KR20110041710A - 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물에 관한 것으로, 이러한 생약 추출물은 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하고, 이러한 세포노화 과정에서 발현이 증가하는 p53 단백질 발현을 억제함으로써 노화 관련 질환, 예를들어 피부노화, 류마티스성 관절염, 골관절염, 간염, 만성 피부손상 조직, 동맥경화, 전립샘 증식증 및 간암 등과 같은 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
대황, 대계근, 차전자, 계피, 육계, 귀전우, 유근피, 편축, 해당근, 아드리아마이신, 노화
Description
본 발명은 수많은 노화 관련 질환에 유용하게 사용될 수 있는 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물에 관한 것이다.
세포노화는 정상 체세포가 일정 횟수 분열한 후 더 이상 분열하지 못하는 현상으로, 개체 및 조직의 노화에 기여하며, 세포의 비정상적인 증식과 암 형성을 억제하는 중요한 기전이다.
세포노화는 반복되는 체세포의 분열로 인해 염색체의 끝 부분인 텔로미어가 짧아지므로 생기거나, 암유전자 또는 암억제 유전자의 활성 증가, 과다한 산화스트레스, 자외선이나 방사선 조사, 항암제와 같은 세포독성 물질, 염증반응 등에 의해서도 생긴다.
노화된 세포는 모양이 커지고, 편평해지며, 핵에 이질염색질이 증가하고, 세포질에 공포가 많아지는 형태학적 특징과 함께, SA-β-gal (senescence-associated β-galatosidase) 활성이 증가하며, p53, p16INK4, p21과 같은 세포성장을 억제하는 단백질들의 양이 많아지고, 인슐린양성장인자 결합단백질 (insulin-like growth factor binding proteins; IGFBPs), 인터루킨-6 (interleukin-6), 전환성장인자-β (transforming growth factor-β; TGF-β), 인터페론 (interferon)과 같은 여러 가지 염증 단백질들을 분비한다.
이와 같이 여러가지 요인들에 의해 세포노화가 유도되지만, 망막모세포종 (retinoblastoma; Rb)과 p53 암억제인자 신호전달과정이 세포노화를 조절하는 중요한 기전인 것으로 알려져 있다.
세포노화는 단순히 개체나 조직의 노화에 기여할 뿐만 아니라, 여러가지 다양한 질병의 병인에 중요한 역할을 한다. 사람의 조직 특히 피부와 간에는 나이가 증가함에 따라 노화세포가 증가하는 것으로 알려져 있다. 자외선은 피부노화를 유도하는 대표적인 자극으로, 자외선에 의해 피부의 섬유아세포와 각질세포의 세포노화가 유도되며, 이러한 세포들의 노화가 결국 자외선에 의한 피부손상의 발생에 기여하게 된다.
그리고 피부 궤양 부위에서는 섬유아세포의 노화 정도가 피부 궤양의 치료와 예후에 중요한 역할을 하기도 한다. 아울러 노화세포는 류마티스성 관절염, 골관절염, 간염, 만성 피부손상 조직, 동맥경화 혈관조직 등과 같은 염증성 병변 조직에서 많이 관찰된다. 또한, 전립샘 증식증과 간염, 간암 등에서도 세포노화 현상이 관찰된다.
이와 같이 노화세포가 축적되면 노화세포는 잘 분열하지 못하므로 손상된 조직이 적절히 복구되지 못할 뿐만 아니라, 주위 조직을 분해하는 효소나 염증성 싸이토카인 등을 분비하므로 조직의 손상을 가속시키므로, 노화와 관련된 질병의 병 인에 기여한다.
이와 같이 세포노화가 노화와 관련된 여러가지 질병의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 알려지면서, 세포노화 조절을 통하여 관련 질병을 예방하고 치료하고자 하는 연구가 활발하다. 그 중에서 세포노화를 조절할 수 있는 물질을 탐색하여, 이를 질병의 예방과 치료에 활용하고자 하는 연구가 일부 보고되고 있다.
세포노화를 조절하는 것으로 알려진 물질로는 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine)과 같은 항산화제, SIRT1 활성을 증가시키는 것으로 알려진 붉은 포도주에 많이 들어 있는 레스베라트롤(resveratrol) 등이 대표적이다.
아울러 식물 추출물로부터 세포노화를 조절할 수 있는 물질을 동정하고 분리하여 항노화 성분으로 개발하므로 화장품과 건강 기능성 식품 등에 활용하고자 하는 연구가 보고 되고 있고, 예를들어 여뀌 (Persicaria hydropiper; whole plant), 터리풀 (Filipendula glaberrima; root), 수련 (Nymphaea tetragona; root), 동백 (Camellia japonica; leaf) 추출물 등이 보고되어 있다.
그러나 이러한 연구는 대부분 섬유아세포에 자외선을 조사하여 세포손상을 유도한 후, 조직손상을 일으키는 것으로 잘 알려진 MMP (matrix metalloproteinase)의 활성을 억제하는 물질을 탐색한 것으로, 실제 세포노화를 억제하는 효과를 가지고 있을 것이라는 직접적인 증거는 없다.
한편, 아드리아마이신은 항암제의 일종으로 높은 농도에서는 세포를 죽이지만, 낮은 농도에서는 세포노화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 그리고 세포노화를 확인하는 가장 일반적인 방법은 SA-β-gal 염색법으로 노화된 세포는 세포질이 파란색으로 염색된다.
따라서, 본 발명에서는 생약 추출물로부터 사람의 섬유아세포, 혈관내피세포, 혈관평활근세포 등 여러 세포들에서 세포노화를 억제하는 효능 물질을 찾기 위하여, 각 세포에서 아드리아마이신에 의해 세포노화가 유도되는 과정에서 SA-β-gal 활성 염색을 억제하는 물질을 조사함으로써, 직접적으로 세포노화를 억제하는 효능을 가진 생약 추출물을 발굴하고자 하였다.
본 발명자들은 799종의 생약 추출물로부터 사람의 섬유아세포, 혈관내피세포 또는 혈관평활근세포의 세포노화를 특이적으로 억제하는 효능을 가진 생약 추출물을 선별함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명의 목적은 사람의 섬유아세포, 혈관내피세포 또는 혈관평활근세포의 세포노화를 특이적으로 억제하는 효능을 가진 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물과 건강식품을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물을 제공한다.
상기 생약 추출물은 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약에 물, 에틸아세테이트, 클로로포름, 헥산, C1-C4 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매를 이용하여 추출할 수 있고, 바람직하게는 물, 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매를 이용하여 추출할 수 있다.
상기 생약 추출물은 섬유아세포, 혈관내피세포 및 혈관평괄근세포로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 세포 노화를 억제하며, 특히 아드리아마이신에 의한 세포노화를 효과적으로 억제할 수 있다.
이러한 세포노화 억제효과는 SA-b-gal 활성염색으로, 세포독성은 MTT법과 세포 수를 측정하여 조사하였고, 더불어 아드리아마이신에 의한 세포노화 과정에서 발현이 증가하는 p53 단백질 발현 억제 유무를 웨스턴 블롯으로 조사하였다.
그 결과, 사람 섬유아세포에서는 대황 (Rhei rhizoma), 대계근 (Cirsii Radix), 차전자 (Plantaginis semen)가 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하였고, 사람 혈관내피세포에서는 계피(Cinnamoni cortex)와 육계(Cinnamoni cortex spissus)가 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하였으며, 사람 혈관평활근세포에서는 귀전우 (Euonimi lignum suberalatu), 유근피 (Salicis radicis cortex), 편축 (Polygoni avicularis herba), 해당근 (Chaenomelis langenariae radix)이 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하였다.
상기 약학조성물은 노화 관련 질환을 치료하거나 예방할 수 있고, 특히 피부노화, 류마티스성 관절염, 골관절염, 간염, 만성 피부손상 조직, 동맥경화, 전립샘 증식증 및 간암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 질환을 치료할 수 있지 만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 생약 추출물을 함유하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예 를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 생약 추출물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1 내지 100mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 생약 추출물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 생약 추출물을 인체에 투여하는 경우, 천연 추출물인 관계로 다른 합성 의약품에 비하여 부작용의 우려가 없으며, 본 발명의 생약 추출물을 랫트에 경구투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)이 적어도 2g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판명되어 그 안정성이 확보되어 있 다.
또한, 본 발명은 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 건강식품을 제공한다.
상기 건강식품은 상기 생약 추출물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 상기 생약 추출물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 생약 추출물은 아드라이마이신에 의한 세포노화를 억제하고, 이러한 세포노화 과정에서 발현이 증가하는 p53 단백질 발현을 억제함으로써 노화 관련 질환, 예를들어 피부노화, 류마티스성 관절염, 골관절염, 간염, 만성 피부손상 조직, 동맥경화, 전립샘 증식증 및 간암 등과 같은 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시 예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 재료 준비 및 생약 추출물 제조
1. 재료 준비
사람 섬유아세포, 제대혈관내피세포, 혈관평활근세포는 Lonza (Basel, 스위스)에서 구입하였다. Dubeccos-Modified Eagle's medium (DMEM), 우태아혈청, 항생제 용액 (Penicillin-Streptomycin), 내피세포성장 배양액-2 (endothelial cell growth medium-2, EGM-2), 혈관평활근세포 성장 배양액-2 (smooth muscle cell growth medium-2, SmGM-2)는 Cambrex Bio Science사 (Walkersvill, MD, 미국)에서 구입하였다.
p21과 p53에 대한 항체는 SantaCruz Biotech, Inc. (SantaCruz, CA, 미국)에서 구입하였으며, GAPDH 항체는 한국생명공학연구원 권기선 박사로부터 분양 받았다. 아드리아마이신은 일동제약주식회사 제품을 사용하였다.
2. 생약 추출물 제조
생약 추출물은 한국생명공학연구원 식물추출물 은행으로부터 구입하였다. 생약의 에탄올 추출물 399종 (CA01-001에서 CA01-100, CA02-001에서 CA02-100, CA03-001에서 CA03-100, CA04-001에서 CA04-100)과 약탕기를 이용한 물 추출액 400종 (CW01-001에서 CW01-100, CW02-001에서 CW02-100, CW03-001에서 CW03-100, CW04-001에서 CW04-100)을 사용하였다. 각 추출물들은 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO)에 녹여 세포에 처리하였다.
<실시예 2> 아드리아마이신 처리에 따른 세포노화 유도
1. 세포배양
사람 섬유아세포, 제대혈관내피세포, 혈관평활근세포를 사용하였다. 사람 섬유아세포는 10% 우태아혈청과 1% 항생제 (penicillin 10,000unit/ml, stretomycin 10,000ug/ml) 가 포함된 DMEM 배양액을 이용하여 직경 100 mm 배양접시에 세포를 2 X 105개로 분주한 후, 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하였다. 배양접시의 바닥에 80-90% 정도 세포가 자라면, 트립신-EDTA 용액 (2.5%) 을 처리하여 세포를 분리한 후, 계대 배양하였다.
제대혈관내피세포는 EGM-2, 혈관평활근세포는 SmGM-2를 배양액으로 사용하여 같은 방법으로 세포를 배양하였다. 세포를 계대할 때 마다 세포 수를 측정하여 세포가 몇 회 분열하였는지 조사하였다. 세포의 분열 횟수 (population doubling, PD)는 다음 식으로 조사하였다. PD= log2F/log2I (F=마지막 세포수, I=처음 세포 수). 실험에 사용한 세포들은 분열횟수가 사람 섬유아세포의 경우 40회, 제대혈관내피세포는 30회, 혈관평활근세포는 30회 이하의 것을 사용하였다.
2. 아드리아마이신 처리에 의한 세포노화 유도
직경 100 mm 배양접시에 사람 섬유아세포를 1 X 105개, 제대혈관내피세포와 혈관평활근세포는 2 X 105개 분주하였다. 3일간 37℃의 5% 이산화탄소 배양기에서 배양한 후, 세포 배양액을 제거하였다. 세포를 항생제가 포함된 DMEM 배양액으로 2회 세척한 후, 500 nM 아드리아마이신을 4시간 처리하였다. 세포를 항생제가 포함된 DMEM 배양액으로 3회 세척한 후, 사람 섬유아세포는 10% 우태아혈청과 항생제가 포함된 DMEM 배양액, 제대혈관내피세포는 EGM-2 배양액, 혈관평활근세포는 SmGM-2 배양액으로 배양하였다. 4일 후, senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) 활성 염색으로 세포노화가 유도됨을 확인하였다.
<실시예 3> 아드리아마이신 유도 세포노화 억제 효과 검토
1. 세포 배양 및 생약 추출물 전처리
아드리아마이신에 의해 유도된 세포노화에 실시예에서 준비된 생약 추출물들이 효과가 있는지를 검토하였다. 아드리아마이신을 4시간 처리한 세포들을 트립신-EDTA로 배양접시에서 분리한 후, 96 well 세포배양용기로 10% 우태아혈청과 항생제가 포함된 DMEM 배양액에 섬유아세포는 5,000개/ml, 제대혈관내피세포와 혈관평활근세포는 각각 10,000개/ml이 되도록 한 후, 100 ㎕씩 각 well에 분주하였다.
최종적으로 각 well당 섬유아세포는 500개, 제대혈관내피세포와 혈관평활근 세포는 각각 1,000개씩 분주하였다. 하루 동안 37℃, 5% 이산화탄소배양기에서 배양하였다. 각 well에 10% 우태아혈청과 1% 항생제가 포함된 DMEM 배양액을 100 ㎕씩 더 넣어 준 후, 생약 추출물은 20 ㎕/ml로 처리하였다.
음성 대조군으로 DMSO를, 양성 대조군으로 N-아세틸시스테인을 10 mg/ml로 첨가하였다. 3일 동안 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양한 후, 세포노화 정도는 SA-β-gal (SA-β-galsenescence-associated β-galactosidase) 활성 염색법으로 다음과 같이 검토하였다.
2. SA-β-gal 활성 염색
96 well 배양용기 또는 24 well 배양용기에서 생약 추출물을 3일 동안 처리한 후, 세포를 인산완충액으로 세척하였다. 3.7% 파라포름알데히드로 세포를 고정한 후, 고정액을 제거하였다.
SA-β-gal 염색 용액(40 mM 시트르산/포스페이트 [pH 5.85], 5 mM 포타슘 페로시아니드, 5 mM 포타슘 페리시아니드, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, X-gal 1 mg/ml)을 96 well 배양용기에는 각 well 당 100 ㎕, 24 well 배양용기에는 각 well 당 500 ㎕를 넣어 주었다. 은박지로 싸서 37℃에서 16시간에서 18시간 동안 반응시켰다.
인산완충용액 (PBS)로 2번 세척한 후, 1% 에오진 용액으로 5분간 염색하였다. 인산완충용액으로 2회 세척한 후, 광학현미경으로 파란색으로 염색된 세포를 관찰하였다. SA-β-gal 활성 정도는 총 50 내지 100개의 세포 중에서 세포질에 파 란색으로 염색된 세포 수를 측정하여 백분율 (%)로 표시하였다.
3. 결과
사람 섬유아세포에서는 CW01-047 (Rhei rhizoma, 대황), CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근), CW03-065 (Plantaginis semen, 차전자)가 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하였다 (도 2a). 이 중 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근)은 연속적인 계대 배양을 통해 복제노화가 온 세포의 SA-b-gal 활성을 감소시켜, 복제노화도 억제할 수 있는 것으로 판단되었다 (도 2b).
또한, 사람 혈관내피세포에서는 CA02-011 (Cinnamoni cortex, 계피)과 CA03-035 (Cinnamoni cortex spissus, 육계)가 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하였다 (도 3a).
또한, 사람 혈관평활근세포에서는 CA01-018 (Euonimi lignum suberalatu, 귀전우), CA04-034 (Salicis radicis cortex 유근피), CA04-074 (Polygoni avicularis herba, 편축), CA04-080 (Chaenomelis langenariae radix, 해당근)이 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하였다 (도 4a). 특히 CA04-074 (Polygoni avicularis herba, 편축)는 연속적인 계대 배양을 통해 복제노화가 온 세포의 SA-b-gal 활성을 감소시키므로, 복제노화를 억제하는데도 효과 있는 것으로 판단되었다 (도 4b).
<실시예 4> 세포 독성 검토
1. 세포 배양 및 생약 추출물 전처리
아드리아마이신을 4시간 처리한 세포들을 트립신-EDTA로 배양접시에서 분리 한 후, 96 well 세포배양용기로 10% 우태아혈청과 항생제가 포함된 DMEM 배양액에 섬유아세포는 5,000개/ml, 제대혈관내피세포와 혈관평활근세포는 각각 10,000개/ml이 되도록 한 후, 100 ㎕씩 각 well에 분주하였다.
최종적으로 각 well당 섬유아세포는 500개, 제대혈관내피세포와 혈관평활근세포는 각각 1,000개씩 분주하였다. 하루 동안 37℃, 5% 이산화탄소배양기에서 배양하였다. 각 well에 10% 우태아혈청과 1% 항생제가 포함된 DMEM 배양액을 100 ㎕씩 더 넣어 준 후, 생약 추출물은 20 ㎕/ml로 처리하였다. 이때, 상기 생약 추출물은 실시예 3에서 섬유아세포, 제대혈관내피세포 및 혈관평활근세포 각각에서 아드리아마이신 유도 세포노화 억제 효과를 나타낸 생약 추출물을 대상으로 하였다.
음성 대조군으로 DMSO를, 양성 대조군으로 N-아세틸시스테인을 10 mg/ml로 첨가하였다. 3일 동안 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양한 후, 세포의 성장 정도는 다음과 같이 MTT 분석 및 세포 수 측정으로 조사하였다.
2. MTT 분석
96 well 배양용기의 각 well에 0.1% MTT(3-(4, 5-dimethylthiazol-2yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 50 ㎕씩 넣고 3시간 동안 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 반응시켰다. 배양액과 MTT용액을 제거한 후, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 형성된 결정을 녹였다. 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 이용하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였다.
3. 세포 수 측정
24 well 배양용기로 10% 우태아혈청과 1% 항생제가 포함된 DMEM 배양액 500 ㎕에 섬유아세포는 5 x 103, 제대혈관내피세포와 혈관평활근세포는 각각 1 x 104씩 되도록 한 후, 각 well에 분주하였다. 밤새도록 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양한 후, 10% 우태아혈청과 1% 항생제가 포함된 DMEM 배양액 500 ㎕를 더 첨가하였다.
각 추출물을 100 ㎍/ml로 처리한 후, 3일 동안 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하였다. 배양액을 제거하고, 세포를 2.5 x 트립신-EDTA 용액으로 바닥에서 분리한 후, 혈구 측정기(haemacytometer)를 사용하여 세포 수를 측정하였다.
4. 결과
사람 섬유아세포에서는 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근)은 100 ㎍/ml까지 세포 독성이 나타나지 않았으나, CW01-047 (Rhei rhizoma, 대황), CW03-065 (Plantaginis semen, 차전자)는 농도의존적으로 세포독성이 관찰되었다 (도 2c 및 도 2d).
또한, 사람 혈관내피세포에서는 CA02-011 (Cinnamoni cortex, 계피)과 CA03-035 (Cinnamoni cortex spissus, 육계)는 농도 의존적으로 세포 독성이 관찰되었다 (도 3b 및 도 3c). 그러나 CA02-011 (Cinnamoni cortex, 계피)이 CA03-035 (Cinnamoni cortex spissus, 육계)보다 세포 독성이 적었다.
또한, 사람 혈관평활근세포에서는 CA01-018 (Euonimi lignum suberalatu, 귀전우), CA04-034 (Salicis radicis cortex 유근피), CA04-074 (Polygoni avicularis herba, 편축), CA04-080 (Chaenomelis langenariae radix, 해당근)은 농도 의존적으로 세포독성이 관찰되었다 (도 4c 및 도 4d).
<실시예 5> 웨스턴 블롯 분석
1. 세포 단백질 추출
각 세포를 60 mm 배양접시에 1 X 105개로 분주한 후 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하였다. 생약 추출물을 농도별로 1시간 전처리하고, 아드리아마이신 500 nM을 4시간 동안 처리하였다. 배양액을 제거한 후, 인산완충액으로 1회 세척하였다.
세포 용해 용액(25mM Tris-HCl [pH 7.6], 150mM NaCl, 1% 트립톤 X-100, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 1mM 소듐 바나데이트, 5mM NaF, 프로테아제 저해제 or 1mM PMSF)을 50 ㎕를 넣었다. 세포 긁게를 이용하여 용액과 세포를 모은 후 미세원침관으로 옮겼다. 얼음에서 30분간 반응시키면서 매 10분마다 용액을 진탕하였다. 12,000 xg에서 10분간 원침하여 상청액을 새 튜브로 옮겼다.
용액 속의 단백질 양은 우혈청알부민을 표준단백질로 사용하여 BCA(bicinchoninic acid) 법 (Pierce Biotechnology Inc., Rockford IL, 미국) 으로 정량하였다.
2. 웨스턴 블롯 분석
단백질 (30 μg)을 10% SDS-폴리아크릴아마이드 겔에서 전기영동하여 분리하였다. 니트로셀룰로스 막으로 단백질을 이동시킨 후, 5% 전지분유가 포함된 Tween-20-Tris 완충 생리식염수(TTBS)에서 1시간 동안 반응시켰다. 니트로셀룰로 스 막을 p53 또는 p21에 대한 일차항체가 포함된 5% 전지분유-TTBS 용액에서 밤새도록 반응시켰다.
TTBS 용액으로 3회 세척 한 후, horseradish peroxidase가 결합된 2차 항체와 3시간 반응시켰다. TTBS로 막을 5분씩 5회 세척 한 후, enhanced chemiluminescence 용액을 이용하여 p53 또는 p21의 양을 측정하였다.
각 항체와 반응한 특정 단백질의 양은 LAS-3000 영상장치 (Fujifilm Corp., Stanford, CT, 미국)을 사용하여 측정하였다. 각 실험에 동일한 양의 단백질이 사용되었음은 GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogease) 항체를 사용하여 확인하였다.
3. 결과
사람 섬유아세포에서는 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근), CW01-047 (Rhei rhizoma, 대황), 및 CW03-065 (Plantaginis semen, 차전자) 모두 농도의존적으로 p53의 단백질 발현을 억제하였다 (도 2e).
또한, 사람 혈관내피세포에서는 CA02-011 (Cinnamoni cortex, 계피) 및 CA03-035 (Cinnamoni cortex spissus, 육계) 모두 농도의존적으로 p53의 단백질 발현이 억제되었다 (도 3d).
또한, 사람 혈관평활근세포에서 CA01-018 (Euonimi lignum suberalatu, 귀전우), CA04-034 (Salicis radicis cortex 유근피), CA04-074 (Polygoni avicularis herba, 편축), CA04-080 (Chaenomelis langenariae radix, 해당근)이 모두 농도의존적으로 p53의 단백질 발현을 억제하였다 (도 4e).
<실시예 6> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
6주령의 특정병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 3 마리씩의 동물에 실시예 1에 따라 조제된 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근), CW01-047 (Rhei rhizoma, 대황), CW03-065 (Plantaginis semen, 차전자), CA02-011 (Cinnamoni cortex, 계피), CA03-035 (Cinnamoni cortex spissus, 육계), CA01-018 (Euonimi lignum suberalatu, 귀전우), CA04-034 (Salicis radicis cortex 유근피), CA04-074 (Polygoni avicularis herba, 편축) 및 CA04-080 (Chaenomelis langenariae radix, 해당근)을 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 0.5g/㎏, 1g/㎏ 및 2g/㎏의 용량으로 1회 단회 경구투여하였다.
상기 추출물의 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 생약 추출물을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 생약 추출물은 랫트에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으므로, 안전한 물질로 판단되었다.
이하, 본 발명의 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근)을 함유하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근) 300 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근) 50 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근) 50 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2㎖) CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근) 50 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 함유하여 제조하였다.
<제제예 5> 액제의 제조
통상의 액제의 제조방법에 따라 적량의 정제수에 CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근) 100 mg, 이성화당 10 g 및 만니톨 5 g을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 후 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
<제제예 6> 건강식품의 제조
CW02-007 (Cirsii Radix, 대계근) 200 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
도 1은 수많은 생약 추출물로부터 세포노화 억제 활성을 지닌 생약 추출물을 선별하는 공정을 도식화한 모식도이고,
도 2a 내지 도 2e는 사람 섬유아세포에서 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하는 생약 추출물의 효능을 검토한 것으로서, 도 2a 및 도 2b는 각각 세포노화 및 연속적인 계대배양을 통한 복제노화에 대한 생약 추출물의 SA-β-gal 활성염색 억제활성을 검토한 것이고, 도 2c 및 도 2d는 세포독성을 각각 MTT 분석 및 세포수 측정으로 검토한 것이고, 도 2e는 p53 단백질 발현 억제활성을 검토한 것이고,
도 3a 내지 도 3d는 사람 혈관내피세포에서 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하는 생약 추출물의 효능을 검토한 것으로서, 도 3a는 세포노화에 대한 생약 추출물의 SA-β-gal 활성염색 억제활성을 검토한 것이고, 도 3b 및 도 3c는 세포독성을 각각 MTT 분석 및 세포수 측정으로 검토한 것이고, 도 3d는 p53 단백질 발현 억제활성을 검토한 것이고,
도 4a 내지 도 4e는 사람 혈관평활근세포에서 아드리아마이신에 의한 세포노화를 억제하는 생약 추출물의 효능을 검토한 것으로서, 도 4a 및 도 4b는 각각 세포노화 및 연속적인 계대배양을 통한 복제노화에 대한 생약 추출물의 SA-β-gal 활성염색 억제활성을 검토한 것이고, 도 4c 및 도 4d는 세포독성을 각각 MTT 분석 및 세포수 측정으로 검토한 것이고, 도 4e는 p53 단백질 발현 억제활성을 검토한 것이다.
Claims (6)
- 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 생약 추출물은 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약에 물, 에틸아세테이트, 클로로포름, 헥산, C1-C4 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매를 이용하여 추출한 것을 특징으로 하는 노화 억제용 약학조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 생약 추출물은 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약에 물, 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매를 이용하여 추출한 것을 특징으로 하는 노화 억제용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 생약 추출물은 섬유아세포, 혈관내피세포 및 혈관평괄근세포로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 세포 노화를 억제하는 것을 특징으로 하는 노화 억제용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 약학조성물은 피부노화, 류마티스성 관절염, 골관절염, 간염, 만성 피부손상 조직, 동맥경화, 전립샘 증식증 및 간암으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 질환을 치료하는 것을 특징으로 하는 노화 억제용 약학조성물.
- 대황(Rhei rhizoma), 대계근(Cirsii Radix), 차전자(Plantaginis semen), 계피(Cinnamoni cortex), 육계(Cinnamoni cortex spissus), 귀전우(Euonimi lignum suberalatu), 유근피(Salicis radicis cortex), 편축(Polygoni avicularis herba) 및 해당근(Chaenomelis langenariae radix)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 건강식품.
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|---|---|---|---|
| KR1020090098669A KR20110041710A (ko) | 2009-10-16 | 2009-10-16 | 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 노화 억제용 약학조성물 |
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|---|---|
| KR (1) | KR20110041710A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014038872A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Industry-Academic Cooperation Foundation,Yeungnam University | Composition for inhibiting cellular senescence comprising loliolide |
| KR20140110376A (ko) * | 2013-03-07 | 2014-09-17 | (주)아모레퍼시픽 | 꽃초 추출물을 함유하는 피부 외용제 조성물 |
| KR101503600B1 (ko) * | 2013-08-27 | 2015-03-19 | 영남대학교 산학협력단 | 삼백초로부터 분리된 에리스로-오스트로바이리그난-6을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 억제용 조성물 |
-
2009
- 2009-10-16 KR KR1020090098669A patent/KR20110041710A/ko active Search and Examination
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| KR101503600B1 (ko) * | 2013-08-27 | 2015-03-19 | 영남대학교 산학협력단 | 삼백초로부터 분리된 에리스로-오스트로바이리그난-6을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 억제용 조성물 |
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