KR101984317B1 - 치환된 나트륨-1h-피라졸-5-올레이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 심혈관 및 혈액 질환 및 신장 질환의 치료 및/또는 예방용 및 상처 치유 촉진용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 나트륨-1H-피라졸-5-올레이트 {SUBSTITUTED SODIUM-1H-PYRAZOLE-5-OLATE}
본 출원은 나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도 및 질환, 특히 심혈관 및 혈액 질환 및 신장 질환의 치료 및/또는 예방용 및 상처 치유 촉진용 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물인, 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올 (에놀 형태; 화학식 Ia) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (케토 형태; 화학식 Ib)은 WO 2008/067871에 공지되어 있다.
Figure 112013043316791-pct00001
화학식 I의 화합물은 HIF-프롤릴-4-히드록실라제의 억제제로서 작용하고, 이러한 작용의 특정 메커니즘의 결과로서, 비경구 또는 경우 투여 후, 예를 들어 에리스로포이에틴과 같은 HIF 표적 유전자의 생체내 유도, 및 예를 들어 적혈구 생성과 같은 그것 때문에 유발되는 생물학적 과정의 생체내 유도를 유도한다.
화학식 I의 화합물은 흡습성이어서, 통상의 환경 조건 (20-35℃, 대기압)에서, 20% rh를 초과하는 대기 상대 습도에서도 약 6 중량% 이하의 물을 흡수한다. 30% rh의 대기 습도에서는, 6 중량%의 물의 흡수가 거의 완료된다. 대기 습도가 30% rh 미만으로 떨어지는 경우, 화학식 I의 화합물은 포함하고 있던 물의 일부분을 방출한다. 이러한 물의 흡수 또는 물의 방출은 화학식 I의 화합물을 포함한 의약의 제조 또는 의약에서의 사용에 있어서 화학식 I의 화합물의 취급, 예를 들어 칭량 조작, 및 화학식 I의 화합물의 일정하고, 안정되고, 한정된 형태의 제조를 더 어렵게 만든다. 특히, 이것은, 화학식 I의 화합물의 일정 농도를 유지하기 위해서는 대기 습도를 제어하고 조절하기 위한 조치가 필요하기 때문에, 예를 들어 정제, 과립 또는 드링크 용액제와 같은, 화학식 I의 화합물을 포함한 투여형의 제조 동안에 기술적인 경비를 증가시킨다.
현재, 화학식 I의 화합물에 비해, 결정적인 이점을 가진 나트륨 염을 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 II의 화합물에 상응하는, 화합물 나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트를 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112013043316791-pct00002
본 발명의 맥락에서, 나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (화학식 II의 화합물)는 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다.
화학식 II의 화합물의 본 발명에 따른 사용은, 공지된 화학식 I의 화합물에 비해, 대기 습도가 변하는 경우에도 물의 흡수 또는 방출과 관련하여 상당히 더 높은 안정성이 달성되는 것을 보장한다. 나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (화학식 II의 화합물)는 0.5 중량% 미만의 물을 포함하고, 흡습성이지 않고, 통상의 환경 조건 (20-35℃, 대기압) 하에 90% rh 이하의 높아진 대기 습도에서도 그의 물 함량이 오로지 최소 정도, 즉 0.5 중량% 미만으로만 변한다. 기술적으로, 즉 칭량 조작 동안 및 특히 예를 들어 과립, 드링크 용액제 또는 정제와 같은 투여형에서 화학식 II의 화합물의 일정 농도를 보장해야 하는 경우에, 화학식 II의 화합물이 취급하기에 상당히 더 용이하다. 또한, 화학식 I의 화합물에 비해, 화학식 II의 화합물은 더 높은 수 용해도를 갖는다.
더욱이 본 발명은 화학식 I의 화합물을, 적절한 경우, 염기를 첨가하여, 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 나트륨 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112013043316791-pct00003
화학식 I의 화합물을, 적절한 경우, 염기를 첨가하여, 용매 중에서 수산화나트륨 수용액과 반응시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 바람직하다.
화학식 I의 화합물을 트리에틸아민을 첨가하여 용매 중에서 수산화나트륨 수용액과 반응시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다.
수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 나트륨 염과의 반응은 일반적으로 용매 중에서, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃의 온도 범위에서, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 70℃의 온도 범위에서, 대기압에서 수행한다. 얻은 현탁액으로부터, 화학식 II의 화합물을 -20℃ 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서, 대기압에서 여과에 의해 단리하고, 후속적으로 건조시킨다.
염기를 첨가하여 반응을 수행하는 경우, 화학식 I의 화합물을 일반적으로 먼저 용매 중에서 유기 염기를 첨가하여 20℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃의 온도에서, 대기압에서 용해시키고, 이어서 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 나트륨 염을 첨가함으로써 20℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃의 온도에서, 대기압에서 화학식 II의 화합물을 침전시킨다. 얻은 현탁액으로부터, 화학식 II의 화합물을 -20℃ 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서, 대기압에서 여과에 의해 단리하고, 후속적으로 건조시킨다.
수산화나트륨 및 수산화나트륨 수용액 및 나트륨 염을 화학식 I의 화합물에 대해 0.8 내지 2 몰 당량의 몰비로 사용한다. 바람직하게는, 수산화나트륨 및 수산화나트륨 수용액 및 나트륨 염을 화학식 I의 화합물에 대해 1.0 내지 1.4 몰 당량의 몰비로 사용한다.
적합한 나트륨 염에는, 예를 들어 유기 산의 염, 예컨대 카르복실산나트륨, 예컨대, 예를 들어 아세트산나트륨 또는 시트르산나트륨, 또는 무기 산의 염, 예컨대, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨 또는 염화나트륨이 있다.
적합한 용매에는 저급 알콜, 예컨대, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, 1-펜탄올, 또는 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴, 또는 톨루엔, 또는 1,4-디옥산 또는 언급한 용매의 혼합물, 또는 물과 언급한 용매의 혼합물이 있다. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 또는 물과 언급한 용매의 혼합물이 바람직하다. 1:1 내지 50:1 (v/v) 비의 물과 메탄올의 혼합물 또는 물과 에탄올의 혼합물이 특히 바람직하고, 7:3 내지 30:1 (v/v) 비의 물과 메탄올의 혼합물이 매우 특히 바람직하다.
적합한 유기 염기는 3급 아민, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 트리에틸아민이 바람직하다. 유기 염기를 화학식 I의 화합물에 대해 0 내지 4 몰 당량의 비로 사용한다. 바람직하게는, 유기 염기를 화학식 I의 화합물에 대해 0.7 내지 1.5 몰 당량의 비로 사용한다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 제조는 하기 반응식에 의해 설명할 수 있다.
반응식
Figure 112013043316791-pct00004
도 1: 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 IR 스펙트럼
도 2: 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 라만(Raman) 스펙트럼
도 3: 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 UV/VIS 스펙트럼
도 4: 화학식 II의 화합물의 1H NMR 스펙트럼
도 5: 화학식 I의 화합물의 1H NMR 스펙트럼
도 6: 화학식 II의 화합물의 13C NMR 스펙트럼
도 7: 화학식 I의 화합물의 13C NMR 스펙트럼
도 8: 화학식 II의 화합물의 질량 스펙트럼
도 9: 화학식 I의 화합물의 질량 스펙트럼
도 10: 화학식 II의 화합물의 X-선 회절도(diffractogramm)
도 11: 화학식 I의 화합물의 X-선 회절도
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 약리학적 작용의 예측불가능한, 유용한 스펙트럼을 보여준다. 따라서, 인간 및 동물에서 질병의 치료 및/또는 예방용 의약으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 HIF 프롤릴 4-히드록실라제의 특정 억제제로서 구별된다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은, 그의 약리학적 특성에 기초하여, 심혈관 질환, 특히 심기능부전, 관동맥성 심질환, 협심증, 심근 경색증, 뇌졸중, 동맥경화증, 본태성 폐 고혈압증, 악성 고혈압증 및 말초 동맥 폐쇄성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 추가로 혈액 생성 장애, 예컨대, 예를 들어 특발성 빈혈, 신성 빈혈 및 종양 질환을 수반하는 빈혈 (특히 화학 요법에 의해 유발되는 빈혈), 감염 (특히 HIV 감염) 또는 또 다른 염증성 질환, 예컨대, 예를 들어 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 실혈의 결과로서의 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 비타민 결핍성 빈혈 (예를 들어 비타민 B12 결핍의 결과로서 또는 엽산 결핍의 결과로서), 재생불량성 및 무형성 빈혈 또는 용혈성 빈혈의 치료를 돕거나, 또는 철 이용 장애의 결과로서의 빈혈 (철적모구성 빈혈) 또는 다른 내분비 장애 (예: 갑상선기능저하증)의 결과로서의 빈혈의 치료를 돕는데 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 추가로 수술 전 자가수혈용 혈액 수득을 목표로 적혈구용적률을 높이는데 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 외과적 시술, 특히 인공 심폐기를 사용한 심장 상의 시술 (예: 우회로 수술, 심장 판막 이식술), 목동맥 상의 시술, 대동맥 상의 시술 및 두개모의 관통 또는 기구에 의한 개방을 포함한 시술 후 허혈 및 그의 후유증의 수술-관련 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 추가로 상처 치유의 촉진 및 회복 시간의 단축을 목표로 외과적 시술의 사례에서 일반적인 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 뇌의 급성 및 지연성 허혈 상태의 후유증 (예: 뇌졸중, 출산 질식)의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 추가로 암의 치료 및/또는 예방 및 암의 치료 과정에서, 특히, 세포증식억제제, 항생제 및 방사선조사를 이용한 치료 후에 발생하는 건강 상태 손상의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 추가로 류마티스 유형의 질환 및 자가면역 질환으로서 간주되는 다른 질환 형태의 치료 및/또는 예방, 및 특히 이러한 질환의 약물 치료 과정에서 발생하는 건강 상태 손상의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 눈의 질환 (예: 녹내장), 뇌의 질환 (예: 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 만성 통각), 만성 신장 질환, 신기능부전 및 급성 신기능부전의 치료 및/또는 예방 및 상처 치유의 촉진을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 특히 더 노년층에서 증가한 정도로 발생하는 악액질 만큼의 전반적인 신체 쇠약의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 추가로 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 진성 당뇨병 및 그의 후유증, 예컨대, 예를 들어 당뇨병성 거대- 및 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증 및 신경병증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 예를 들어 심장, 폐 및 간의 섬유증 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 또한 미숙아의 망막병증 (망막증 미성숙아)의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 사용하여, 질환, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 그 자체로, 또는 필요한 경우 다른 활성 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공한다. 예로서 및 바람직하게 언급할 수 있는, 조합에 적합한 활성 화합물은 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 베타 수용체 차단제, 칼슘 길항제, PDE 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 아스피린, 철 보충제, 비타민 B12 및 엽산 보충제, 스타틴, 디기탈리스 (디곡신) 유도체, 종양 화학요법제 및 항생제이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 ACE 억제제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 베타 수용체 차단제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로피딘, 베라파밀 또는 딜티아젬과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 밀리논, 암리논, 피모벤단, 실로스타졸, 실데나필, 바르데나필 또는 타달라필과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레논 또는 칼륨 칸레노에이트와의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 글리세린, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은, 예로서 및 바람직하게는 백금 착물, 예컨대, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴, 알킬화제, 예컨대, 예를 들어 시클로포스파미드 및 클로람부실, 항대사물질, 예컨대, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트, 토포이소머라제 억제제, 예컨대, 예를 들어 에토포시드 및 캄토테신, 항생제, 예컨대, 예를 들어 독소루비신 및 다우노루비신, 또는 키나제 억제제, 예컨대, 예를 들어 소라페니브 및 수니티니브로 이루어진 군으로부터의 종양 화학요법제와의 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은, 예로서 및 바람직하게는 페니실린, 세팔로스포린 또는 퀴놀론, 예컨대, 예를 들어 시프로플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터의 항생제와의 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 통상적으로 하나 이상의 제약상 적합한 불활성의 무독성 보조 물질과 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급한 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이들은, 이러한 목적에 적합한 방식으로, 예컨대, 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐로, 비내로, 설하로, 혀로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막내로, 귀로 또는 이식편이나 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로에 있어서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 신속하게 및/또는 완화된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비결정질 및/또는 용해된 형태로 포함하는 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제 (비-코팅되거나 또는 코팅된 정제, 예를 들어 위액에 대해 저항성이거나 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅제), 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조제, 구강에서 빠르게 붕해되는 캡슐제 (예: 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠릿제, 분말제, 유화액제, 현탁액제, 에어로졸 또는 용액제가 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 거치지 않으면서 (예: 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 달성되거나, 또는 흡수를 포함하면서 (예: 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액제, 현탁액제, 유화액제, 동결건조제 또는 멸균 분말제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 있어서, 예를 들어 흡입 의약 형태 (특히 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비액제, 용액제 또는 분무제, 혀, 설하 또는 구강 투여용 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 진탕 혼합제), 친지질성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예: 패치제), 밀크제, 페이스트제, 폼제, 살포 분말제, 이식편 또는 스텐트가 적합하다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 언급한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 자체 공지된 방식으로 제약상 적합한 불활성의 무독성 보조 물질과 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이러한 보조 물질로는 특히 담체 물질 (예: 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예: 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산화제 또는 습윤제 (예: 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예: 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예: 알부민), 안정화제 (예: 항산화제, 예컨대, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예: 무기 안료, 예컨대, 예를 들어 산화철) 및 향미 및/또는 냄새 교정제가 포함된다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 ㎎/㎏의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우 투여량은 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 약 0.01 내지 20 ㎎/㎏ 및 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개개인의 거동, 제제의 특성 및 투여되는 시점 또는 간격에 따라 상기 언급한 양을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급한 최소량 미만으로도 관리하기에 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급한 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량이 투여되는 경우, 이를 하루에 걸쳐 다수의 개별 용량으로 분배하는 것이 바람직할 수도 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지는 않는다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 중량%이며; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각각의 경우 부피에 대한 것이다.
A. 실시예
약어:
ACN 아세토니트릴
bS 넓은 단일선 (NMR 스펙트럼에서)
D 이중선 (NMR 스펙트럼에서)
DSC 시차 주사 열량 측정법
중량% 중량 퍼센트
M 다중선 (NMR 스펙트럼에서)
n.d. 검출되지 않음
NMR 핵 자기 공명
rh 상대 습도
S 단일선 (NMR 스펙트럼에서)
sec 초
T 삼중선 (NMR 스펙트럼에서)
v/v 부피/부피
δ 굽힘변각 진동
ν 신축 진동
출발 물질:
실시예 1A
메틸 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트
450 g의 에틸 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트를 3.5 ℓ의 메탄올에 용해시키고, 30 g의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 22℃에서 16 h 동안 교반했다. 이어서 모든 용매를 감압 하에 증류하여 제거했다. 이로써 410 g의 표제 화합물을 오일로서 제공했다.
실시예 2A
메틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 아크릴레이트
522 g의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 400 g의 메틸 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트에 첨가하고, 혼합물을 끓을 때까지 가열했다. 형성된 저-비등 성분을 증류하여 제거했다. 4 h 후, 혼합물을 55℃로 냉각하고, 1050 ㎖의 메틸 tert-부틸 에테르/2-프로판올 (3:1 v/v)을 계량투입했다. 생성된 현탁액을 22℃로 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 여러 차례 세척하고 감압하에 40℃에서 건조시켰다. 이로써 493 g의 표제 화합물을 고형물로서 제공했다.
실시예 3A
1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-1H- 피라졸 -5-올 (에놀 형태; 화학식 Ia) 또는 2-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2- 디히드로 -3H- 피라졸 -3-온 ( 케토 형태; 화학식 Ib)
5.84 g의 트리플루오로아세트산을 210 ㎖의 에틸 아세테이트 중 20 g의 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 24.6 g의 메틸 (2E/Z)-3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 24 h 동안 교반했다. 수득된 현탁액을 0℃로 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 고 흡인 하에 여과한 후 160 ㎖의 물에 현탁시켰다. 4.5 ㎖의 아세트산을 첨가하여 현탁액의 pH를 약 5로 조절하고, 추가 15 분간 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 50 ㎖의 물로 두 번 세척한 후 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 26.0 g (이론치의 79.4%)의 표제 화합물.
화합물 4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 (실시예 번호 16A), 에틸 2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트 (실시예 번호 39A) 및 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (실시예 번호 3A)의 제조는 이미 WO 2008/067871에 기재되어 있다.
4-(6-히드라지노피리미딘-4-일)모르폴린 및 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아크릴레이트로부터 화합물 2-(6-(모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온의 제조 또한 WO 2008/067871 (실시예 번호 71)에 기재되어 있다.
작업 실시예 :
실시예 1
나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-1H- 피라 졸-5- 올레이트 (화학식 II의 화합물)
실시예 1.1
실시예 3A로부터 얻은 화합물 10 g을 50 ㎖의 메탄올/물 (9:1 v/v)에 현탁시켰다. 교반하면서, 3.4 g의 45% 농도 수산화나트륨 수용액을 상기 현탁액에 첨가하고, 추가 50 ㎖의 메탄올/물 (9:1 v/v)을 첨가했다. 현탁액을 50℃로 가온하고 50℃에서 2 h 동안 교반했다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0℃에서 또 다른 1 h 동안 교반하고 여과했다. 수득된 필터 케이크를 메탄올/물 (9:1 v/v)로 세척하고 건조시켰다. 수율: 10.1 g의 화학식 II의 화합물; 6.8 중량%의 Na.
실시예 1.2
실시예 3A로부터 얻은 화합물 5 g을 60 ㎖의 에탄올/물 (1:1 v/v)에 현탁시키고 1.41 g의 45% 농도 수산화나트륨 수용액을 22℃에서 첨가했다. 현탁액을 50℃에서 3 일 동안 그리고 20 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 고형물을 여과하여 제거하고, 10 ㎖의 물로 세척하고 건조시켰다. 수율: 4 g의 화학식 II의 화합물.
실시예 1.3
실시예 3A로부터 얻은 화합물 30.25 g을 150 ㎖의 메탄올/물 (9:1 v/v)에 22℃에서 현탁시켰다. 13.3 ㎖의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온했다. 15 분 후, 거의 투명한 수득된 용액을 여과하고, 필터를 10 ㎖의 메탄올/물 (9:1 v/v)로 세척하고 60℃에서 10.3 g의 45% 농도 수산화나트륨 수용액을 상기 수거된 여액에 천천히 첨가했다. 화학식 II의 화합물의 몇몇 결정을 수득된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 h 동안 교반한 후 0℃로 서서히 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 15 ㎖의 메탄올/물 (9:1 v/v)로 세척하고 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 25.1 g의 화학식 II의 화합물.
실시예 1.4
실시예 3A로부터 얻은 화합물 25 g을 150 ㎖의 메탄올/물 (1:1 v/v)에 현탁시키고, 11 ㎖의 트리에틸아민을 첨가했다. 수득된 용액을 60℃로 가온하고, 8.5 g의 45% 농도 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 수득된 현탁액을 22℃로 서서히 냉각하고, 22℃에서 2 h 동안 교반한 후 0-5℃에서 1 h 동안 교반했다. 여과 후 필터 케이크를 15 ㎖의 메탄올/물 (1:1 v/v)로 세척하고 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 수율: 26 g의 화학식 II의 화합물.
시차 주사 열량 측정법 ( DSC ):
퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 TGA 7 열무게 분석기 및 DSC 7 또는 피리스(Pyris)-1 시차 주사 열량계를 이용하여 서모그램을 얻었다.
DSC 7 또는 피리스 -1 시차 주사 열량계; 제조사: 퍼킨-엘머; 가열 속도: 2 및 20 K/min; 퍼지 가스: 질소; 도가니: 알루미늄 도가니 (기밀 구조 아님); 샘플 제조: 없음.
TGA 7 열무게 분석기; 제조사: 퍼킨-엘머; 가열 속도: 10 Kmin-1; 퍼지 가스: 질소, 20-30 ㎖/min; 도가니: 개방형 백금 도가니; 샘플 제조: 없음.
나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 (화학식 II의 화합물)는 용융 없이 300℃ 초과에서 분해된다.
증기 흡착 및 증기 탈착:
히덴 애널리티컬(Hiden Analytical)로부터의 동적 증기 수착 분석기 IGA 소프 (Dynamic Vapour Sorption Analyzer IGA Sorp)를 이용하여 등온 흡습 곡선을 기록했다. 측정 온도는 25℃였다. 샘플 제조가 없었다.
Figure 112013043316791-pct00005
용해도 데이터:
방법: 수현탁액을 25℃에서 16 시간 동안 교반함으로써 시험 물질의 포화 용액을 제조했다. 이어서 수득된 현탁액을 여과하고, 여액 중 함량을 HPLC에 의해 결정했다.
Figure 112013043316791-pct00006
IR 및 라만 분광법:
화학식 II의 화합물의 IR 및 라만 스펙트럼을 측정하기 위해, 다음의 파라미터를 가지고 브루커(Bruker) FT/IR-분광기 IFS 66v 및 브루커 FT/라만 분광기 멀티램(MultiRAM)을 이용했다.
Figure 112013043316791-pct00007
Figure 112013043316791-pct00008
화학식 I의 화합물의 IR 및 라만 스펙트럼을 측정하기 위해, 다음의 파라미터를 가지고 브루커 FT/IR-분광기 베르텍스(Vertex) 80v 및 브루커 FT/라만 분광기 멀티램을 이용했다.
Figure 112013043316791-pct00009
Figure 112013043316791-pct00010
UV / VIS 분광법:
다음의 조건 또는 파라미터를 사용하여 퍼킨 엘머 분광기 (람다(Lambda) 40P) 상에서 UV/VIS 스펙트럼을 측정했다.
큐벳트: 경로 길이 1 ㎝; 석영 유리
파수 범위: 200 - 800 ㎚
슬릿 폭: 1 ㎚
샘플 제조: 약 1 ㎎/100 ㎖ 아세토니트릴/물 1:1
밴드: 화학식 II의 화합물의 경우 285; 249 ㎚ 및 화학식 I의 화합물의 경우 289.3; 248.2 ㎚.
Figure 112013043316791-pct00011
NMR 분광법:
다음의 조건 또는 파라미터를 사용하여 브루커 NMR 분광기 (어드밴스(Advance)) 상에서 NMR 스펙트럼을 기록했다.
Figure 112013043316791-pct00012
Figure 112013043316791-pct00013
각각의 NMR 신호 지정을 포함한 화학식 II의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 구조 화학식
<화학식 II>
Figure 112013043316791-pct00014
<화학식 I>
Figure 112013043316791-pct00015
Figure 112013043316791-pct00016
Figure 112013043316791-pct00017
Figure 112013043316791-pct00018
Figure 112013043316791-pct00019
질량 분석법:
하기 목록으로 기재된 조건 또는 파라미터를 사용하여 워터즈(Waters) 질량 분광기 (ZQ) 상에서 질량 스펙트럼을 기록했다.
Figure 112013043316791-pct00020
Figure 112013043316791-pct00021
Figure 112013043316791-pct00022
원소 분석:
Figure 112013043316791-pct00023
Figure 112013043316791-pct00024
X-선 회절 분석법:
픽셀(PIXcel) 계수기를 포함한 투과형 회절계 패낼리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO) (멀티채널):
방사선: 구리, K 알파
주 모노크로메이터: 초점 X-선 거울
파장 (K1): 1.5406 Å
파장 (K2): 1.5444 Å
발생기 파라미터: 40 ㎸, 40 ㎃
측정 범위: 2-38°
실 조건: 25℃, 40-60% rh
또는
STOE 분말 회절 시스템:
회절계: 투과형
모노크로메이터: 휜 게르마늄 (111)
발생기: 45 ㎸, 35 ㎃
파장: 1.540598 Cu
검출기: 선형 PSD
주사 방식: 투과형/이동형 PSD/고정형 오메가
주사 유형: 2세타:오메가
실 조건: 25℃, 40-60% rh
Figure 112013043316791-pct00025
Figure 112013043316791-pct00026
B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성은 하기 검정법으로 입증될 수 있다.
약어:
DMEM 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle Medium)
FCS 소태아 혈청
TMB 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
1. HIF 프롤릴 4- 히드록실라제 억제제의 활성 및 선택성을 결정하기 위한 시험관내 시험
1.a) HIF 프롤릴 히드록실라제 활성의 억제:
히드록실화 HIF는 폰 힙펠-린다우(von Hippel-Lindau) 단백질-엘론긴 B-엘론긴 C 복합체 (VBC 복합체)에 특이적으로 결합한다. 이러한 상호작용은 HIF가 보존 프롤릴 라디칼 상에서 히드록실화된 경우에만 일어난다. 이것은 HIF 프롤릴 히드록실라제 활성의 생화학적 결정을 위한 근거가 된다. 상기 시험은 문헌 [Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal . Biochem . 330 (1), 74-80 (2004)]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
뉴트라비딘(NeutrAvidin) HBC (피어스(Pierce))로 코팅된 투명한 96-웰 미세적정 플레이트를 차단제 카세인과 함께 30 분간 인큐베이션시켰다. 이어서 플레이트를 웰 당 각각 세척 완충제 (50 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 10% (v/v) 차단제 카세인, 0.05% (v/v) 트윈(Tween) 20) 200 ㎕로 3회 세척하였다. 펩티드 바이오틴-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (벨기에 4102 세랭 소재 유로젠텍(Eurogentec))을 세척 완충제 100 ㎕ 중 400 nM의 농도로 첨가하였다. 이 펩티드는 프롤릴 히드록실화에 대한 기질로서 작용하며 미세적정 플레이트에 결합된다. 60 분간 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하고, 차단제 카세인 중의 1 mM 바이오틴과 함께 30 분간 인큐베이션시킨 후, 세척 완충제로 다시 3회 세척하였다.
프롤릴 히드록실라제 반응을 수행하기 위해, 플레이트에 결합된 펩티드 기질을 프롤릴 히드록실라제를 함유한 세포 용해물과 함께 1 내지 60 분간 인큐베이션시켰다. 반응은 실온에서 반응 완충제 (20 mM Tris, pH 7.5, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 μM 내지 1 mM 2-옥소글루타레이트, 10 μM FeSO4, 2 mM 아스코르베이트) 100 ㎕ 중에서 일어났다. 반응 혼합물은 또한 다양한 농도의 시험하고자 하는 프롤릴 히드록실라제 억제제를 함유하였다. 시험 물질은 바람직하게는 1 nM 내지 100 μM의 농도로 사용되나 이에 제한되지 않는다. 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하여 반응을 중지시켰다.
프롤릴 히드록실화의 정량적 측정을 위해, 결합 완충제 (50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl) 80 ㎕ 중 이. 콜라이(E. coli)로부터의 티오레독신 및 VBC 복합체 둘 다를 함유한 융합 단백질을 첨가하였다. 15 분 후, 결합 완충제 중 래빗으로부터의 다클론성 항-티오레독신 항체의 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 추가 30 분 후, 결합 완충제 중 호스래디시 페록시다제에 커플링된 항-래빗 면역글로불린의 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하여 비-결합된 VBC 복합체 및 항체를 제거하였다. 결합된 VBC 복합체의 양을 결정하기 위해, 플레이트를 TMB와 함께 15 분간 인큐베이션시켰다. 1 M 황산 100 ㎕를 첨가하여 발색 반응을 종료시켰다. 450 ㎚에서 광학 밀도를 측정함으로써 결합된 VBC 복합체의 양을 결정하였다. 이는 펩티드 기질 중의 히드록실화된 프롤린의 양에 비례한다.
별법으로, 프롤릴 히드록실화의 검출을 위해 유로퓸 (퍼킨 엘머)에 커플링된 VBC 복합체를 사용할 수 있다. 이 경우, 결합된 VBC 복합체의 양은 시간에 대한 형광에 의해 결정된다. [35S]-메티오닌으로 표지된 VBC 복합체의 사용이 또한 가능하다. 이를 위해, 방사성 표지된 VBC 복합체는 망상적혈구 용해물의 시험관내 전사-번역에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 이 시험에서 HIF 프롤릴 히드록실라제의 활성을 억제하며 0.47 μM (EGLN2/PHD1에 대한 평균) 또는 0.14 μM (EGLN1/PHD2에 대한 평균)의 IC50 값을 갖는다.
1.b) 세포의 기능적 시험관내 시험:
본 발명에 따른 화합물의 활성은 재조합 세포주의 도움으로 정량화하였다. 세포는 인간 폐암종 세포주 (A549, ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 미국 20108 버지니아주 매너서스 소재)로부터 최초 유래하였다. 시험 세포주를 인공 최소 프로모터의 제어 하에 포티누스 피랄리스 루시페라제 (Photinus pyralis luciferase) (이하 루시페라제로 지칭함)의 리포터 유전자를 함유한 벡터로 안정된 방식으로 형질감염시켰다. 최소 프로모터는 TATA 박스의 업스트림에 2개의 저산소증-유발 요소를 포함한다 (문헌 [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem . Biophys . Res . Commun . 296 (2), 343-9 (2002)]). 저산소증의 영향 하에 (예를 들어, 1% 산소의 존재 하에 24 시간 동안 배양시킴) 또는 비-선택적 디옥시게나제 억제제 (예를 들어, 100 μM 농도의 데스페록사민, 100 μM 농도의 염화코발트 또는 1 mM 농도의 N-옥살릴글리신 디에틸 에스테르)의 작용 하에, 시험 세포주는 루시페라제를 생성하며, 이는 적합한 생체발광 시약 (예를 들어, 스테디-글로(Steady-Glo)® 루시페라제 검정 시스템, 미국 53711 위스콘신주 매디슨 소재 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)) 및 적합한 발광분석기의 도움으로 검출 및 정량화할 수 있다.
시험 절차: 시험 전날, 세포를 384-웰 또는 1,536-웰 미세적정 플레이트에 정확하게 계산된 양의 배양 배지 (DMEM, 10% FCS, 2 mM 글루타민) 중에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (96% 대기 습도, 5% v/v CO2, 37℃)에 두었다. 시험 날, 시험 물질을 점진적인 농도로 상기 배양 배지에 첨가하였다. 음성 대조군으로서 작용하는 배치의 경우 세포에 어떤 시험 물질도 첨가하지 않았다. 억제제에 대한 세포의 민감도를 결정하기 위한 양성 대조군으로서, 예를 들어 데스페록사민을 100 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 미세적정 플레이트의 웰에 시험 물질을 옮기고 난 6 내지 24 시간 후에, 생성된 광 신호를 발광분석기로 측정하였다. 측정 값의 도움으로 선량/효과 관계를 도시하고, 이는 최대 활성 농도의 절반 (EC50 값으로 불림)을 결정하기 위한 기준으로서 기능한다.
본원에 기재된 시험에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 7 μM의 EC50 값을 갖는다.
1.c) 유전자 발현의 변형에 대한 세포의 기능적 시험관내 시험:
시험 물질로 치료 후 인간 세포주에서 특이적 mRNA의 발현의 변형을 조사하기 위해, 다음의 세포주: 인간 간암 세포 (HUH, 일본 소재 JCRB 세포 은행), 인간 배아 신장 섬유모세포 (HEK/293, 미국 20108 버지니아주 매너서스 소재 ATCC), 인간 자궁경부 암종 세포 (HeLa, 미국 20108 버지니아주 매너서스 소재 ATCC), 인간 배꼽 정맥 내피 세포 (HUVEC, 미국 07073 뉴저지주 이스트 러더포드 소재 캄브렉스(Cambrex))를 6-웰 또는 24-웰 플레이트 상에서 배양시켰다. 시험 물질의 첨가 24 시간 후에, 세포를 인산염-완충 염수로 세척하고 이들로부터 적합한 방법 (예를 들어, 트리졸(Trizol)® 시약, 독일 76131 카를스루에 소재 인비트로겐 게엠베하(Invitrogen GmbH))을 이용하여 전체 RNA를 수득하였다.
통상적인 분석 실험의 경우, 이러한 방식으로 수득한 전체 RNA 중 1 ㎍ 각각을 DNase I로 분해하고, 적합한 역전사효소 반응 (임프롬(ImProm)-II 역전사 시스템, 미국 53711 위스콘신주 매디슨 소재 프로메가 코포레이션)을 이용하여 상보적 DNA (cDNA)로 번역하였다. 이러한 방식으로 수득한 cDNA 배치의 2.5%를 각각의 경우 중합효소 연쇄 반응에 사용하였다. 조사하고자 하는 유전자의 mRNA의 발현 수준은 ABI 프리즘(Prism) 7700 서열 검출 기기 (어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드(Applied Biosystems, Inc.))를 이용한 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응(real time quantitative polymerase chain reaction) (TaqMan-PCR; 문헌 [Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res . 6 (10), 986-94 (1996)])에 의해 조사하였다. 여기서 사용된 프라이머-프로브 조합은 프라이머 익스프레스(Primer Express) 1.5 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드)에 의해 생성되었다. 구체적으로, 에리스로포이에틴, 탄산탈수효소 IX, 락테이트 탈수소효소 A 및 혈관 내피 세포 성장 인자의 mRNA를 조사하였다.
2. 심혈관계에서의 작용 검출을 위한 생체내 시험
2.a) 유전자 발현 변형의 생체내 시험:
적합한 용매에 용해된 시험 화합물을 마우스 또는 래트에게 위관 투여에 의해 경구로, 복강내 또는 정맥내 투여하였다. 통상적인 투여량은 체중 ㎏ 및 투여 당 물질 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 및 300 ㎎이었다. 대조군 동물에게는 용매만 투여하였다. 시험 물질을 투여한 4, 8 또는 24 시간 후에 과량의 이소플루란 및 후속적인 목의 골절로 동물을 희생시키고, 조사하고자 하는 기관을 제거하였다. 기관의 부분을 액체 질소로 마비-동결시켰다. B.1.a) 하에 기재된 바와 같이 기관부로부터 전체 RNA를 수득하고, 이를 cDNA로 번역하였다. 조사하고자 하는 유전자의 mRNA의 발현 수준은 ABI 프리즘 7700 서열 검출 기기 (어플라이드 바이오시스템즈, 인코포레이티드)를 이용한 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응 (TaqMan-PCR; 문헌 [Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res . 6 (10), 986-94 (1996)])에 의해 조사하였다.
본 발명에 따른 물질은 플라시보 대조군과 비교하여 경구 또는 비경구 투여 후에 신장에서 에리스로포이에틴의 mRNA의 상당한 용량-의존적 증가를 야기한다.
2.b) 혈청에서의 에리스로포이에틴 수준의 결정:
적합한 용매 중의 시험 물질을 마우스 또는 래트에게 일일 1회 또는 2회 복강내 또는 경구 투여하였다. 통상적인 투여량은 체중 ㎏ 및 투여 당 물질 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 및 300 ㎎이었다. 플라시보 대조군 동물에게는 용매만 투여하였다. 물질을 투여하기 전 및 마지막 투여 4 시간 후, 단시간 마취 하에 동물로부터 안와후 정맥 얼기 또는 꼬리 정맥으로부터 혈액을 취했다. 리튬 헤파린을 첨가하여 혈액이 응고되지 않도록 하였다. 원심분리에 의해 혈장을 수득하였다. 혈장 내 에리스로포이에틴의 함량을 제조자의 지침에 따라 에리스로포이에틴-엘리사(ELISA) (콴티킨(Quantikine)® 마우스 에포(Epo) 면역분석법, 미국 미네아폴리스 소재 알앤디 시스템즈, 인코포레이티드(R&D Systems, Inc.))의 도움으로 결정하였다. 측정값을 마우스 에리스로포이에틴에 대해 보고된 참조 측정치의 도움으로 pg/㎖로 전환시켰다.
본 발명에 따른 물질은 출발값 및 플라시보 대조군과 비교하여 경구 및 비경구 투여 후에 혈장 에리스로포이에틴의 상당한 용량-의존적 증가를 야기한다.
2.c) 말초 혈액의 세포 조성의 결정:
적합한 용매 중의 시험 물질을 마우스 또는 래트에게 수일 동안 일일 1회 또는 2회 복강내 또는 경구 투여하였다. 통상적인 투여량은 예를 들어, 체중 ㎏ 및 투여 당 물질 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 및 300 ㎎이었다. 대조군 동물에게는 용매만 투여하였다. 연구 종료시, 단시간 마취 하에 동물로부터 눈 모서리의 정맥 얼기 또는 꼬리 정맥으로부터 혈액을 취하고, 시트르산나트륨을 첨가하여 혈액이 응고되지 않도록 하였다. 적합한 전자 측정 장치에서 혈액 샘플 내 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 농도를 결정하였다. 망상적혈구의 농도는 이 목적에 적합한 염색 용액 (늄브레흐트 소재 카베 라보르테크닉(KABE Labortechnik))으로 염색된 혈액 도말표본의 도움으로 각각의 경우 1000개 적혈구의 현미경 스크리닝에 의해 결정하였다. 적혈구용적률의 결정을 위해, 적혈구용적률용 모세관에 의해 안와후 정맥 얼기로부터 혈액을 취하고, 이 목적에 적합한 원심분리기에서 모세관을 원심분리한 후 적혈구용적률 값을 수동으로 판독하였다.
본 발명에 따른 물질은 출발값 및 플라시보 대조군과 비교하여 경구 및 비경구 투여 후에 적혈구용적률, 적혈구 총수 및 망상적혈구의 상당한 용량-의존적 증가를 야기한다.
C. 제약 조성물에 대한 작업 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 제약 제제로 전환될 수 있다.
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 ㎎, 락토스 (일수화물) 50 ㎎, 옥수수 전분 (천연) 50 ㎎, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루트비히스하펜 소재 바스프(BASF)) 10 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎.
정제 중량 212 ㎎, 직경 8 ㎜, 곡률 반경 12 ㎜.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 수중 5% (w/w) 농도의 PVP 용액과 함께 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 스테아르산마그네슘과 5 분간 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스를 사용하여 압착시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기 참조). 압착에 대해 권장된 값으로서 15 kN의 압착력을 사용하였다.
경구 투여용 현탁액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 ㎎, 에탄올 (96%) 1000 ㎎, 로디겔(Rhodigel)® (미국 펜실베이니아주 소재 FMC로부터의 크산탄 검) 400 ㎎ 및 물 99 g.
경구용 현탁액제 10 ㎖는 본 발명에 따른 화합물 100 ㎎의 개별 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 종료될 때까지 상기 혼합물을 대략 6 h 동안 교반하였다.
경구 투여용 용액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 ㎎, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구용 용액제 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 ㎎의 개별 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 조작을 계속하였다.
i.v. 용액제 :
본 발명에 따른 화합물을 생리적으로 허용가능한 용매 (예를 들어, 등장성 염수 용액, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 멸균 여과하여 멸균 및 발열원이 없는 주사 용기 내로 옮겼다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 II의 화합물에 상응하는 나트륨 1-[6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트.
    <화학식 II>
    Figure 112013043316791-pct00027
  2. 제1항에 있어서, 하기 X-선 분말 회절분석을 갖는 결정질 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 화합물:
    Figure 112017108199156-pct00040
  3. 하기 화학식 I의 화합물을 염기를 첨가하여 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액 또는 나트륨 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112017108199156-pct00041
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 염기를 첨가하여 용매 중에서 수산화나트륨 수용액과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 트리에틸아민을 첨가하여 용매 중에서 수산화나트륨 수용액과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는, 심혈관 질환, 심기능부전, 빈혈, 만성 신장 질환 또는 신기능부전의 치료 또는 예방을 위한 의약.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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