KR101966772B1 - 락토바실러스 루테리 cs 132(kctc 11452bp) 또는 이의 배양물을 포함하는 구강병원균 억제조성물 - Google Patents
락토바실러스 루테리 cs 132(kctc 11452bp) 또는 이의 배양물을 포함하는 구강병원균 억제조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서는 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는 구강병원균 억제 조성물이 개시된다. 본 발명에 따른 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP)는 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)에 우수한 항균활성을 가지면서도 내산성, 내담즙성 및 항생제 내성이 우수한 특성을 갖는다.
Description
본 발명은 구강병원균 억제조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 포함하는 구강병원균 억제조성물을 포함하는 항생용 약학적 조성물에 관한 것이다.
사람의 구강 내에는 약 400 종류 이상의 세균이 번식하고 있으며, 그 균 수는 약 100억 여개에 달한다. 구강 내의 세균은 사람의 타액에 섞이게 되는데, 일정 시간이 경과한 이후의 타액에는 10^6 CFU/ml 수준의 균이 검출된다. 이러한 세균 중에는 치아의 우식증, 치은염과 치주염 또는 구내염을 유발하는 세균이 포함될 수 있다.
충치를 일으키는 원인은 여러 가지가 복합적으로 작용하고 있는 것으로 밝혀져 있지만 가장 중요한 것은 치태이다. 치태에는 여러 세균이 섞여 있는데, 특히 내산성 연쇄상 구균과 유산균이 많고 그 중에서 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans)가 주요 충치균으로 알려져 있다. 이같은 스트렙토코쿠스 뮤탄스는 치아의 표면에 부착하여 성장하면서 음식물 내의 당을 이용하여 산을 생성하여 치아를 부식시키고 동시에 치아 골세포에 침입하여 각종 치조골 부식과 잇몸병을 발생시킨다.
한편, 유산균(lactic acid bacteria)은 탄수화물을 분해를 하고, 이를 이용하여 유산을 만드는 세균으로서, 산소가 적은 곳에서 잘 증식하는 통성 혐기성균 또는 편성 혐기성균이다. 유산균은 5개 속으로 구분할 수 있는데, 스트렙토코커스(Streptococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 루코노스탁(Leuconostoc), 비피도박테리아(Bifidobacteria) 및 페디오코커스(Pediococcus)로 나뉜다. 연쇄상 구균인 스트렙토코커스 속 미생물은 동형발효균으로, 우유를 발효시켜 유산을 생성함으로써 부패균이나 병원균을 억제하는 것으로 알려져 있다. 락토바실러스 속 미생물은 애시도필린(acidophillin)을 생산하여 이질균, 살모넬라균, 포도상구균 등의 유해균의 성장을 저해하고, 설사 원인균의 증식을 억제하여 장내균총을 정상화함으로써 설사를 멈추게 하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
이 중, 락토바실러스 속 미생물은 동형 또는 이형발효를 하는 유산간균으로, 유제품이나 채소의 발효과정에서 흔히 볼 수 있는 균이며, 쌍구균인 루코노스탁 속 미생물은 이형 발효를 하며 채소류의 발효에 주로 관여한다. 비피도박테리아 속 미생물은 산소가 있는 곳에서는 생육하지 못하는 편성 혐기성균으로, 당을 발효하여 유아에게 유용하게 대사될 수 있는 L(+)형의 유산을 생성한다. 페디오코커스 속 미생물은 사련균의 형태를 가지는 동형 발효균으로, 김치나 절임 식품에 존재하며 소시지 등의 육류 발효에 관여한다.
이러한 유산균은 장내 pH를 산성으로 유지시켜 대장균이나 크로스트리디움(Clostridium sp.)과 같은 유해균의 번식을 억제하고 설사와 변비를 개선할 뿐 아니라, 비타민 합성, 항암작용, 혈청 콜레스테롤 저하 등의 역할을 한다.
특히, 유산균은 장의 점막과 상피세포에 강하게 결합할 수 있는 특정 단백질을 가지고 있어 유해 세균의 성장을 막는 정장 작용에 많은 도움을 준다. 또한, 유산균은 대식세포의 증식을 촉진하여 대식세포의 장내 유해 세균에 대한 인지능력, 살균능력 등을 강화시키고, 면역 관련 물질의 분비를 촉진하여 면역증강 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Gabriela perdigon et al., J. of food Protection 53:404-410, 1990; Katsumasa sato et al., Microbiol. Immunol., 32(7):689-698, 1988).
한편, 유산균은 생균제로서 섭취가 용이한 식품 첨가제 등으로 이용되고 있다. 유산균을 생균제로 섭취하는 경우 구강을 통하여 섭취하는 것이 일반이라 할 것이데, 이러한 체내 유익한 유산균들 중 충치균 성장 억제 활성이 우수한 유산균을 발굴하고 이를 이용할 수 있다면, 장내 미생물환경 개선과 더불어 건강한 구강 환경을 조성할 수 있으므로 구강용 의약품뿐만 아니라 식품의 제조에도 안심하고 사용할 수 있을 것이다.
본 발명은 구강내 존재할 수 있는 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)에 우수한 항균활성을 가지면서도 내산성, 내담즙성 및 항생제 내성이 우수한 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 포함하는 구강병원균 억제조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 것으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일양상에 따르면 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는 구강병원균 억제 조성물이 제공될 수 있다.
또한, 상기 구강병원균은 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 또는 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 균주를 103 - 109 cfu/ml로 함유하거나 락토바실러스 루테리 균주의 배양액을 상기 조성물 총 부피에 대해 10~30%의 부피비로 함유하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명은 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는 구강병원균 억제를 위한 건강 기능성 식품을 제공할 수 있다.
본 발명은 구강내 존재할 수 있는 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)에 우수한 항균활성을 가지면서도 내산성, 내담즙성 및 항생제 내성이 우수한 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 포함하는 구강병원균 억제조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 것으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1 내지 도 4는 병원성 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis) 에 대한 103, 105, 107 및 109 cfu/ml 농도의 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP), 락토바실러스 루테리 Probio-16, 락토바실러스 애시도필러스(L. acidophilus), 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus) GG, 스트렙토코커스 패시움(Streptococcus faecium)의 항균효과를 나타낸 도면이다.
도 5 내지 도 7은 병원성 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis) 에 대한 103, 105, 107 및 109 cfu/ml 농도의 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP), 락토바실러스 루테리 Probio-16, 락토바실러스 애시도필러스(L. acidophilus), 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus) GG, 스트렙토코커스 패시움(Streptococcus faecium)의 구강 내 불용성 글루칸의 생성 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 8은 MRS 배지에서 0.3% bile extract 및 여러 pH 조건 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132 및 CS 232의 성장을 비교한 막대그래프이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 9는 MRS-한천 배지에서 항생제 Penicillin G, Ampicillin 및 Amoxicillin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 10은 MRS-한천 배지에서 항생제 Neomycin, Kanamycin 및 Streptomycin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 11은 MRS-한천 배지에서 항생제 Erythromycin 및 Vancomycin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 12는 MRS-한천 배지에서 항생제 Nalidixic acid 및 Rifampicin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 13은 MRS-한천 배지에서 항생제 Chloramphenicol 및 Tetracycline 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 14는 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트의 게놈 DNA가 에리트로마이신 및 반코마이신 내성 유전자를 포함함을 확인한 사진이다(Marker: 100bp size marker; vanA 및 vanB: Vancomycin 내성 유전자; Erm(A),Erm(B) 및 Erm(C): Erythromycin 내성 유전자).
도 5 내지 도 7은 병원성 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis) 에 대한 103, 105, 107 및 109 cfu/ml 농도의 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP), 락토바실러스 루테리 Probio-16, 락토바실러스 애시도필러스(L. acidophilus), 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus) GG, 스트렙토코커스 패시움(Streptococcus faecium)의 구강 내 불용성 글루칸의 생성 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 8은 MRS 배지에서 0.3% bile extract 및 여러 pH 조건 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132 및 CS 232의 성장을 비교한 막대그래프이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 9는 MRS-한천 배지에서 항생제 Penicillin G, Ampicillin 및 Amoxicillin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 10은 MRS-한천 배지에서 항생제 Neomycin, Kanamycin 및 Streptomycin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 11은 MRS-한천 배지에서 항생제 Erythromycin 및 Vancomycin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 12는 MRS-한천 배지에서 항생제 Nalidixic acid 및 Rifampicin 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 13은 MRS-한천 배지에서 항생제 Chloramphenicol 및 Tetracycline 유무 하에서 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트 및 S.facium의 생존율을 비교한 것이다(표준편차는 각 막대의 상부에 나타나 있고, 실험은 복수 실험을 세 번 반복수행-duplicate three times- 되었다).
도 14는 락토바실러스 루테리 CS 132, CS 232, 퍼거트의 게놈 DNA가 에리트로마이신 및 반코마이신 내성 유전자를 포함함을 확인한 사진이다(Marker: 100bp size marker; vanA 및 vanB: Vancomycin 내성 유전자; Erm(A),Erm(B) 및 Erm(C): Erythromycin 내성 유전자).
본 발명의 목적 및 효과, 그리고 그것들을 달성하기 위한 기술적 구성들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 그리고 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기증을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있다. 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 또는 "구비"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
실시예 1. 본 발명에서 분리한 락토바실러스 루테리 CS 132의 충치균에 대한 항균 활성
1. 유산균주의 배양
건강한 남성 지원자를 모집하여 그 분변을 수집하였다. MRS 배지를 선택 배지(selection medium)로 사용하여 모든 카탈라아제 음성 균주를 선별하여 이후의 연구에 사용하였다. 균주의 동정은 박테리오스코피(morphology), 그람 염색, 15℃ 및 45℃에서의 성장 및 다양한 탄소원에서의 발효시험을 수행하여 Bergey's Manual에 제시된 바와 같은 락토바실러스의 특징에 근거하여 수행하였다. 또한, 분리물은 형태학적 검시 및 API-50 CHL 테스트 키트(bioMerieux Vitek Inc., Hazel Wood, MO, USA)에 의한 생화학적 프로파일에 근거하여 동정되었다.
morphology를 분석하기 위하여, 그람, 스포어 및 캡슐 염색을 실시하였고, 그 결과 분리된 균은 그람 양성의 세균으로 호기, 혐기적인 조건에서 동시에 성장하며 포자를 형성하지 않고, 운동성이 없으며, 간균의 형태를 띠었다. 최종 선발된 2 균주는 16S rDNA 염기서열에 기초한 분자계통분류학적 분석을 실시한 결과, 락토바실러스 루테리 표준 균주와 95%의 16s rDNA 상동성을 보여주어 락토바실러스 루테리로 동정하였다. 상기 균주 중 락토바실러스 루테리 CS 132은 2009년 1월 6일자로 한국생명공학연구원 유전자은행에 기탁된 것이다(기탁번호 KCTC 11452BP).
2. 대조구로 사용된 4종의 유산균의 배양
본 연구에서는 락토바실러스 루테리 CS 132 이외에 락토바실러스 루테리 Probio-16, 락토바실러스 애시도필러스(L. acidophilus), 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus) GG, 스트렙토코커스 패시움(Streptococcus faecium)인 4종의 유산균주를 사용하였다.
락토바실러스 루테리 Probio-16의 경우, 미생물보존센터에 기탁된 균주를 기탁자가 동의하여 사용하였으며, 락토바실러스 애시도필러스(L. acidophilus), 락토바실러스 람노서스( L. rhamnosus) GG, 스트렙토코커스 패시움(Streptococcus faecium)는 한국 세포주은행 및 ATCC에서 구매하여 사용하였다(표 1). 각 균주는 동결건조된 형태로 도착하여 MRS 아가 배지에서 16-20시간 동안 배양한 후 콜로니가 생성되면 MRS 액체 배지에 접종하여 다시 16-20시간 동안 배양하였다.
아래 표 1은 본 발명에 사용된 5종의 유산균 및 3종의 병원성 균주를 나타낸 것이다.
| Strain | Accession No. | Isolation | ||
| Origin | Location | |||
| Lactic acid bacteria | L. reuteri CS 132 | KCTC 11452BP | Human | feces |
| L. reuteri Probio-16 | KCCM 10214 | Porcine | feces | |
| L. acidophilus | ATCC 43121 | Human | infant | |
| L. fhamnosus GG | ATCC 53103 | Human | feces | |
| S. faecium | DSM 20160 | Human | intestine | |
| Pathogenic bacteria | Candida albicans | ATCC 20408 | Human | oral cavity |
| Porphyromonas gingivalis | ATCC 33277 | Human | oral cavity | |
| Streptococcus mutans | NCTC 10449 | Human | oral cavity | |
3. 병원성 균주의 배양
3종의 병원성 균주(Candida albicans, Porphyromonas gingivalis,Streptococcus mutans)는 ATCC 등에서 구매하여 사용하였으며, 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)는 5% horse blood가 함유된 blood agar plates(Columbia Blood Agar Base, Alpha BioScience, Baltimore, USA)에 도말한 후, 16-20 시간 동안 배양하고 Todd-Hewitt broth (Oxid, Hampshire, England)에 접종하여 16-20 시간 동안 배양하였다. 캔디다 알비칸스(Candida albicans)는 Sabourad Maltose Agar (Becton, Dickinson and Complany, Sparks, USA) 배지에 도말한 후, 16-20℃에서 배양하고 Sabourad Maltose broth 배지에 접종하여 16-20시간 동안 배양하는데, 혐기적 환경(10% H2, 5% CO2 및 85% N2; 37℃)에서 배양하였다. 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)는 Brucella agar (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, Md.)에 도말한 후, 16-20℃에서 배양하고 Brucella broth 배지에 접종하여 16-20시간 동안 혐기적 환경(10% H2, 5% CO2 및 85% N2; 37℃)에서 배양하였다.
4. Agar overlay interference test
5종의 유산균 각각 1 ml의 현탁액(suspension)을 MRS broth에서 정지상(stationary phase)까지 키운 후에 글루코스를 포함한 melted MRS agar와 혼합하여 Petri dish에 붓고, 혐기성 조건에서 37℃, 20시간 동안 배양하였다. 스트렙토코커스 뮤탄스는 TH broth에서, 캔디다 알비칸스는 SAB broth에서, 포르피로모나스 긴기발리스는 TSB broth에서 배양한 후에 광학밀도(500nm)가 0.2가 되도록 조정하여 분리된 Bertani tray의 웰로 옮겼다. 멸균된 Steers steel-pin replicator를 이용하여 Bertani tray에 담근 후에 각 균주를 한천 플레이트로 옮겼다. 대조군으로 L.reuteri CS 132 이 없는 한천 플레이트에 각 균주를 옮겼다. 모든 플레이트는 혐기성 조건에서 37℃, 20시간 동안 배양하여 평가하였다.
5. 불용성 글루칸의 광학밀도(Optical density of insoluble glucan)
1회용 큐벳에 스트렙토코커스 뮤탄스, 캔디다 알비칸스, 포르피로모나스 긴기발리스를 배지에서 배양(L. reuteri CS 132의 존재 및 부재)하였고, 24시간 후에 불용성 글루칸이 생성된 양을 확인하기 위하여 550nm spectrophotometer를 이용하여 측정하였다.
6. pH 측정
MRA agar 배지를 40℃까지 온도를 낮춘 후 CS 132을 103 cfu/ml 첨가하여 제조한 후 그 위에 M17, SAB 그리고 TSB agar를 부어 굳힌 후, 24시간 배양하고 pH를 측정하였다.
본 발명에서는 신규한 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 계열의 유산균을 사람의 분변에서 분리, 배양하였으며 항암능뿐만 아니라 충치균에 대한 항균활성을 확인하였다. 분리된 유산균의 충치균에 대한 항균활성을 평가하기 위해 항균활성을 가진다고 알려진 4개의 유산균주와 함께 평가하였다(표 1).
청결하지 못한 구강 내에는 다양한 세균들이 서식하고 있으며 이들 세균은 구강 내에서 다양한 질환을 야기시킨다. 스트렙토코커스 뮤탄스는 충치환자들에게서, 포르피로모나스 긴기발리스는 치은염과 치주염 환자들에게서, 캔디다 알비칸스는 구강 내 구내염 환자들에게서 주로 발견되는 세균으로 구강질환을 일으키는 것으로 보고되었다. 이에 분변에서 분리한 유산균과 항균활성이 있는 것으로 보고된 4종을 포함하여 총 5종의 균주로 구강내 질환을 야기하는 균주들에 대한 항균활성의 평가와 분리된 유산균의 항생제로서의 사용 가능 여부를 확인하고자 하였다.
각 유산균들을 증류수로 연속 희석하는 방법으로 103, 105, 107, 109 cfu/ml가 되도록 희석하여 3종의 세균과 동시 배양하여 세균의 증식을 억제하는지 확인하였다. 그 결과 103cfu/ml에서 S. faecium이 C. albicans에서 약한 항균활성을, L.reuteri Probio-16이 P. gingivalis와 S. mutans에서 약한 항균활성을, L. reuteri CS 132은 세 균주 모두에서 약한 항균활성을 보였다(표 2, 도 1-도 4). 105cfu/ml에서는 S.faecium이 C. albicans에서 약한 항균활성을, L. rhamnosus GG은 세 균주 모두에서 약한 항균활성을, L. acidophilus는 P. gingivalis와 S. mutans에서 약한 항균활성을, L. reuteri Probio-16이 P. gingivalis와 S. mutans에서 약한 항균활성을, L. reuteri CS 132은 세 균주 모두에서 약한 항균활성을 나타내었다(표 2, 도 1-도 4). 사용된 5가지 균주 중 저농도에서도 모든 병원균에 약한 항균활성을 보였다(도 1-도 4).
아래 표 2는 본 발명에서 분리된 락토바실러스 루테리 균주의 농도별 처리에 따른 3종의 병원성 균주의 항균 효과를 나타낸 것이다.
| Cell concentration (cfu/ml) |
Strain | Pathogenic bacteria | ||
| C. albicans | P. gingivalis | S. mutans | ||
| 103 | L. reuteri CS 132 | 1 | 1 | 1 |
| L. reuteri Probio-16 | 2 | 1 | 1 | |
| L. acidophilus | 2 | 2 | 2 | |
| L. fhamnosus GG | 2 | 2 | 2 | |
| S. faecium | 1 | 2 | 2 | |
| 105 | L. reuteri CS 132 | 1 | 1 | 1 |
| L. reuteri Probio-16 | 2 | 1 | 1 | |
| L. acidophilus | 2 | 1 | 1 | |
| L. fhamnosus GG | 1 | 1 | 1 | |
| S. faecium | 1 | 2 | 2 | |
| 107 | L. reuteri CS 132 | 0 | 0 | 0 |
| L. reuteri Probio-16 | 1 | 1 | 1 | |
| L. acidophilus | 1 | 1 | 1 | |
| L. fhamnosus GG | 0 | 0 | 0 | |
| S. faecium | 0 | 1 | 1 | |
| 109 | L. reuteri CS 132 | 0 | 0 | 0 |
| L. reuteri Probio-16 | 1 | 1 | 0 | |
| L. acidophilus | 1 | 0 | 0 | |
| L. fhamnosus GG | 0 | 0 | 0 | |
| S. faecium | 0 | 1 | 1 | |
또한, 3종 병원균은 구강 내 당분을 이용하여 불용성 글루칸을 만들어내며 생활하는 것으로 보고되어 있어, 본 연구에서도 3종 병원균이 유산균 존재 하에서 불용성 글루칸을 생성하는지 여부를 확인하였다. 대체적으로 5가지 유산균주 모두 불용성 글루칸의 생성을 억제하고 있는 것을 확인할 수 있었고, 특이할 점은 락토바실러스 루테리 CS 132의 경우 3가지 세균 모두에서 103cfu/ml의 저농도에서도 유의성 있는 감소현상을 보이고 있다(도 5 - 도 7).
또한, 3종의 병원성 균주 모두 산성에서 활성이 활발한 것으로 보고된 바 있으나 pH가 5-7 정도의 중성에서 불용성 글루칸의 생성이 활발하였다. 유산균주는 당을 에너지원으로 젖산을 분비하여 주변을 산성화하는 것으로 보고되었다. 따라서 pH가 5-7보다 낮다면 불용성 글루칸의 생성이 저해될 것으로 생각되어 유산균이 서식하는 장소에서의 산도를 측정하고자 유산균의 pH를 측정하였다. 그 결과 최저 3.6에서 최고 4.5까지 측정되었다. 이는 병원성 세균이 불용성 글루칸을 생성하기 힘든 조건임을 확인하였다(표 3).
아래 표 3은 5종의 유산균 103 cfu/ml을 M17, SAB 및 TSB 배지에서 배양한 후 측정한 최종 pH 결과를 나타낸 것이다.
| Strain | Growth media | ||
| M17 agar | SAB agar | TSB agar | |
| L. reuteri CS 132 | 3.6 | 3.8 | 4 |
| L. reuteri Probio-16 | 4.5 | 4.3 | 4.5 |
| L. acidophilus | 5.2 | 5.3 | 5.3 |
| L. fhamnosus GG | 4.6 | 4.5 | 4.3 |
| S. faecium | 4.8 | 4.6 | 4.5 |
이상의 결과에 의하면 유산균은 병원균이 활동하기 위한 불용성 글루칸의 생성을 억제할 수 있는 환경을 조성하고, 실제 불용성 글루칸의 합성을 저해할 뿐 아니라, 3종의 병원성 균주에 대해 항균활성이 있음을 확인하였으며, 락토바실러스 루테리 CS 132은 대조군 4종의 유산균주보다 월등한 항균활성을 보였음을 확인하였다.
실시예 2. 내산성, 내담즙성 및 항생제 내성 특성
1. 사용 균주
L. reuteri CS 132, L. reuteri CS232 및 퍼거트(Foghat, (주)참바이오)는 동결건조된 상태의 것을 사용하였고, Streptococcus faecium 균주는 시중에 시판되고 있는 캡슐(한미약품, 메디락-디에스 장용 캡슐 250mg)을 구입하여 사용하였다. 각 균주는 배지 부피 대비 1/1000 (v/v) 비율로 희석하여 MRS media(Becton Dickinson, Cockeysville, MD)에 접종한 후 37℃, 24시간 배양하였다. 배양된 균주는 동결건조 이전상태의 활성을 유지하기 위하여 접종부터 배양까지 1회 반복하였다. 사용된 배지는 MRS media(Becton Dickinson)를 3차 증류수에 용해하고 121℃, 20분간 멸균한 후 4℃에 보관하고 사용시 37℃로 예열하여 사용하였다.
2. 내담즙성 및 내산성 테스트
2-1: 시험방법
내담즙성은 Park 등(1996)의 방법을 따랐으며 간략히 기술하면, MRS 액체 배지에 0.3% bile extract을 첨가하고, lactobacillus reuteri CS 132, CS232균을 2%씩 접종하여 37℃에서 24시간 동안 배양 하였으며, 배양종료 후 BCP 한천배지에서 생균수를 측정하였다.
내산성 시험은 Clark 등(1996)의 방법을 따랐으며, 간략히 기술하면, 1 N HCl을 증류수에 희석하여 MRS 중성 broth(pH 6.4)와 MRS 산성 broth(pH 1, 3, 4.5)를 준비하고, 37℃ MRS broth에서 24시간 동안 배양된 균주를 각각 107 cfu/mL 수준으로 접종하여 37℃ 에서 3시간 동안 배양하고, BCP 한천배지로 생균수를 측정하였다.
2-2: 시험결과
락토바실러스 루테리 CS 132, CS232 균주의 내담즙성 및 내산성 테스트는 각각 bile extract 0.3%와 pH 1, 3, 4.5 및 pH 6.4에서 성장한 균의 수로 측정하여 실시하였다. 그 결과, bile extract 0.3%의 조건의 내담즙성 테스트에서는 무처리군에서 Lactobacillus reuteri CS 132는 1X109 cfu/ml, Lactobacillus reuteri CS 232는 9.9X108 cfu/ml인 반면 처리군에서는 Lactobacillus reuteri CS 132는 4.7X108 cfu/ml을, Lactobacillus reuteri CS 232는 4.5X108 cfu/ml로 각각 47% 와 45%의 생존률을 보였다(도 8).
이는 Joo(2003)의 bile extract 0.3%를 첨가한 MRS broth에서 kefir(카프카스의 [0048] 산악지대에서 음용되는 발포성 발효유. 우유를 발효시켜 만든 음료)로부터 분리한 유산균이 44%의 생존율을 보인 것과 같은 수준이다.
내산성 측정은 위산과 유사한 pH 조건에서 실시하였다. 그 결과 Lactobacillus reuteri CS 132와 CS232 사이에는 큰 차이를 보이지 않았고, pH 6.4의 경우 두 균주에서 1X109 cfu/ml 와 9.9X108 cfu/ml였던 반면, pH 4.5에서는 9.4 X108 cfu/ml (94%)과 9.0 X108 cfu/ml (90%)을, pH 3에서는 5.0 X108 cfu/ml (50%)과 4.7 X108 cfu/ml (47%)을, pH 1에서는 1.3 X108 cfu/ml (13%)과 1.2 X108 cfu/ml(12%)의 수치를 나타내었다. 상기 결과는 시판되는 요구르트 제조에 많이 사용되고 있는 Bifidobacterium longum 균주가 pH 3에서는 12%의 낮은 생존력을 보였다는 Clark 등(1993)의 결과에 비해 다소 높은 수치로서, 내산성이 높다고 평가할 수 있다.
3. 항생제 내성 테스트
3-1 : 시험방법
사용된 항생제는 총 12종으로 5가지 계열의 항생제를 각각 2-3종씩 선택하여 사용하였다. 각 항생제는 지정된 용매에 용해하여 0.2 um 시린지 필터 (Sartorius, Goettingen, Germany)에 여과하여 사용하였고 다음 사용시까지 -70℃에 보관하였으며 사용량은 표 4에 나타내었다.
혐기적으로 배양된 균주를 0.05% L-시스테인이 함유된 MRS 한천 배지에 각 항생제의 농도에 따라 항생제를 희석하여 첨가한 배지(표 4)에 Spectrophotometer로 595 nM에서 흡광도 값이 0.5일때의 균주 200ul를 접종한 후 혐기적 조건에서 37℃, 24시간 동안 배양하였다. 콜로니가 형성되면 콜로니 계수기(Colony counter)를 이용하여 각 배지에서 자란 균주수를 계수하고 그 결과값을 대조군 대비 실험군에서 생존한 세포수를 퍼센트 값으로 수치화 하였다.
사용된 항생제는 5개 계열 12종(표 4)이며, 각각의 농도는 Labia(2008) 등의 방법을 따랐다. 사용된 농도는 고체배지상의 농도이다. 각각의 항생제를 4종의 균주 L. reuteri CS 132, L. reuteri CS 232, Foghat 및 S.facium에 표 4에서와 같은 농도를 처리하고 24시간 배양한 후 세포수를 측정하였다 (표 4는 항생제 및 사용된 농도임).
| 항생제 | 항생제 농도 범위(㎍/ml) | 사용된 농도(㎍/ml) |
| b-Lactam | ||
| penicillin G | 2-64 | 4(2)a |
| ampicillin | 1-32 | 0.5(2) |
| amoxicillin | 2/1-32/16 | 2(2) |
| Aminoglycoside | ||
| neomycin | 2-32 | 16(1) |
| kanamycin | 128-2048 | 256(2) |
| streptomycin | 4-2048 | 256(2) |
| Gram-positive spectrum | ||
| erythromycin | 0.5-64 | 8(1) |
| vancomycin | 2-32 | 4(2) |
| Gram-negative spectrum | ||
| nalidixic acid | 4-46 | 32(1) |
| rifampicin | 1-45 | 5(3) |
| Broad spectrum | ||
| chloramphenicol | 2-64 | 16(2) |
| tetracycline | 2-32 | 4(2) |
| a (1) : (Ouoba et al, 2008), (2) : (Danielsen and Wind, 2003), (3) : (Zhou et al, 2003). |
3-2 : 시험결과
그 결과 b-Lactam 계열 항생제 페닐실린 G에서는 72%, 73%, 54%, 45%의 생존률을, 아목시실린에서는 75%, 73%, 67%, 64%를 보였으나 앰피실린에서는 네 종류 균 모두 0%의 생존률을 보였다(도 9).
아미노글리코시드 계열에서는 네오마이신은 68%, 65%, 54%, 52%의 생존률을, 가나마이신에서는 52%, 51%, 68%, 53% 그리고 스트렙토마이신에서는 65%, 67%, 57%, 48%의 생존률을 보였다 (도 10).
그람 양성 스펙트럼 계열에서는 에리트로마이신은 52%, 51%, 52%, 38%를 반코마이신에서는 45%, 43%, 47%, 35%의 생존률을 보였다 (도 11). 유산균이 그람 양성 세균이며, 반코마이신은 그람 양성계열 세균을 살균할 뿐 아니라 현재 사용되고 있는 항생제 중 가장 강력한 항생제임을 고려할 때, 본원발명의 균주 락토바실러스 루테리 CS 132 및 CS 232가 보여주는 위의 결과는 상당히 높은 수준으로서, 본원발명의 균주가 항생제 내성 특성이 우수함을 시사한다.
그람 음성 스펙트럼 계열에서는 날리디식 산은 68%, 55%, 58%, 52%를, 리팜피신에서 51%, 50%, 43%, 42%의 생존률을 보였다 (도 12).
또한, 브로드 스펙트럼 계열은 클로람페니콜에서 64%, 64%, 62%, 60%의 생존률을, 테트라사이클린에서는 68%, 67%, 0%, 0%의 생존률을 각각 보였다(도 12).
위의 결과에 의하면 사용된 5가지 계열의 항생제에서 앰피실린을 제외한 b-Lactam 계열에서 가장 큰 내성을 보였고, 아미노글리코시드, 브로드 스펙트럼, 그람 음성 및 그람 양성 순으로 내성을 보였다.
따라서, 본원발명의 균주는 일반적으로 많은 사용빈도를 보이고 있는 항생제에 높은 내성을 가질 뿐 아니라 본 균주와 같은 그람 양성세균에 특이적으로 살균하는 것으로 보고된 에리트로마이신과, 사용되고 있는 항생제 중 가장 강한 항생제인 반코마이신에서도 상당한 항생제 내성 특성을 보였다. 이에 본원에서 개발된 균주를 이용하여 무분별한 항생제 사용으로 인하여 야기되는 체내 항생제 잔류 문제에 대처할 수 있고, 식품이나 사료첨가제 등의 용도뿐만 아니라, 항생제와 같은 유해물질에 내성을 갖는 유산균을 제품화함으로써 장내 세균군집의 균형을 회복시키고 세균군집의 대사산물 등을 이용하여 노화, 면역, 영양, 감염 등에 지대한 영향을 미치는 인자들을 제거함으로써 건강을 개선, 유지하고자 한다.
4. 항생제 내성유전자 확인
4-1 : 시험방법
항생제에 내성을 유도하는 유전자의 유무를 PCR 기법을 이용하여 확인하였다. 배양된 균주를 Genomic DNA Prep Kit for Bacteria (Solgent, 대전광역시 유성구)를 이용하여 DNA를 수확하고, 수확된 DNA와 PCR premix(Bioneer, 대전광역시 대덕구) 그리고 프라이머(표 5)를 이용하여 PCR을 수행한다. 실험 조건은 통상적인 방법에 의해 진행하였으나 어닐링 온도는 표 5를 따랐다.
| 항생제 | 내성 유전자 | 프라이머 | 어닐링 온도(℃) |
| Vancomycin | VanA | 5′-AAC AAC TTA CGC GGC ACT-3′ | 55 |
| 5′-AAA GTG CGA AAA ACC TTG C-3′ | |||
| VanB | 5′-GAT ATT CAA AGC TCC GCA GC-3′ | 55 | |
| 5′-TGA TGG ATG CGG AAG ATA CC-3′ | |||
| Erythromycin | erm(A) | 5′-AAG CGG TAA AAC CCC TCT GAG-3' | 55 |
| 5′-TCA AAG CCT GTC GGA ATT GG-3′ | |||
| erm(B) | 5′-CAT TTA ACG ACG AAA CTG GC-3′ | 52 | |
| 5′-GGA ACA TCT GTG GTA TGG CG-3′ | |||
| erm(C) | 5′-CAA ACC CGT ATT CCA CGA TT-3′ | 48 | |
| 5′-ATC TTT GAA ATC GGC TCA GG-3′ |
4-2 : 시험결과
L. reuteri CS 132, L. reuteri CS 232 그리고 Foghat 유산균이 그람 양성 스펙트럼 계열의 항생제인 에리트로마이신과 반코마이신에 대한 내성유전자 포함 여부를 PCR 기법을 이용하여 확인하였다. 에리트로마이신은 Erm(A), Erm(B)와 Erm(C) 유전자를, 반코마이신은 van(A)와 van(B) 유전자의 존재 여부를 확인하였으며 이를 위해 표 5의 프라이머를 사용하였다. 그 결과 L. reuteri CS 132에서는 Erm(A), Erm(B)와 Erm(C) 유전자가 비교적 강하게 발현되었으며 L. reuteri CS 232와 foghat에서는 발현은 되었지만 L. reuteri CS 132와 비교하여 다소 낮은 발현 양상을 보였다. van(A) 와 van(B) 유전자도 L. reuteri CS 132에서는 강한 발현 양상을 보였으나 L. reuteri CS 232와 foghat에서는 다소 낮은 양상을 보였다 (도 13 참조).
본 명세서와 도면에는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 개시하였으며, 비록 특정 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 발명의 이해를 돕기 위한 일반적인 의미에서 사용된 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예 외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.
Claims (4)
- 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 및 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)의 구강병원균을 억제하는 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 균주를 103 - 109 cfu/ml로 함유하거나 락토바실러스 루테리 균주의 배양액을 상기 조성물 총 부피에 대해 10~30%의 부피비로 함유하는 것을 특징으로 하는 구강병원균을 억제하는 조성물.
- 락토바실러스 루테리 CS 132(KCTC 11452BP) 또는 이의 배양물을 유효성분으로 포함하는, 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 및 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)의 구강병원균을 억제하기 위한 건강 기능성 식품.
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