KR101944441B1 - 노화의 효과를 중화시키기 위한 경구 제제 - Google Patents

노화의 효과를 중화시키기 위한 경구 제제 Download PDF

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제이미 루이스 바게르
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스콧 비. 퍼거슨
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Abstract

본 명세서에서 기술된 바와 같은 경구 제제는 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함할 수 있고, 여기서 이들 각각은 개체에 투여될 때 개체에서 노화의 효과를 중화시키고 및/또는 예방하는데 효과적인 양으로 존재한다. 노화의 효과는 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 포함할 수 있다.

Description

노화의 효과를 중화시키기 위한 경구 제제{ORAL FORMULATIONS FOR COUNTERACTING EFFECTS OF AGING}
관련된 출원
본 출원은 2010년 5월 24일자 제출된 U.S. 특허가출원 No. 61/347,789에 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본 발명에 전체로서 참고문헌으로 편입된다.
배경기술
노화 과정이 생물체 수준에서 자신을 드러낼 수 있는 한 가지 방법은 성적 능력, 대사 효율과 수용력, 인식 능력, 그리고 감각 동적 범위 (sensory dynamic range)를 비롯한 다수의 분야에서 감퇴하는 기능이다. 이런 감퇴의 근원적인 기초가 아직 완전하게 이해되고 있지는 않지만, 이들은 종종, 기관과 조직에서 노화-관련된 변화에 부분적으로 기인하는 것으로 인정된다. 가령, 인간과 설치류 심장에서 노화-관련된 변화에는 근세포 (myocyte)의 숫자에서 감소, 근세포 비대, 심장 섬유증 (cardiac fibrosis), 리포푸신 색소 (lipofuscin pigment) 축적, 근소포체 막 (sarcoplasmic reticulum membrane)을 교차하는 칼슘 수송 (calcium transport)에서 감소, 그리고 아드레날린성 자극 (adrenergic stimulation)에 대한 반응에서 변화가 포함된다. 집합적으로, 이들 변화는 노화-관련된 심장 질환의 원인이 될 수 있다.
이런 변화는 차례로, 조직을 구성하고 기관 체계 (organ system)에서 그들의 기능에 기여하는 다양한 세포 유형에서 변화의 함수일 수 있다. 세포의 활성, 구조, 그리고 정체는 유전자 발현에 의해 조절되는, 특정한 단백질 구획 (protein complement)으로부터 발생한다, 이와 같이, 세포 구조와 기능에서 노화-관련된 변화는 아마도, 유전자 발현에서 변화의 기초가 된다. 이런 이유로, 노화는 유전자 기능에서 반영될 수 있다.
유전자 발현을 측정하는 더욱 정교해진 방법을 통해, 노화의 유전적 상관현상 (genetic correlate)을 확인하는 것이 가능해졌다. 가령, 전체 게놈 전사 프로파일링 (whole genome transcriptional profiling), DNA 마이크로어레이, 그리고 정량적 PCR (qPCR)의 이용에 의해, 노화의 전사적 생물마커를 확인하고 그들의 발현에 대한 노화의 효과를 정량하는 것이 가능하다. 이런 이유로, 이들 효과를 지체시키는 또는 중화시키는 개입 (intervention)은 생물체 노화를 중화시키는데 유익할 수 있다.
본 발명의 요약
한 구체예에 따르면, 경구 제제는 석류 추출물 (pomegranate extract), 인삼 추출물 (panax ginseng extract), 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함할 수 있고, 여기서 이들 각각은 개체에 투여될 때 개체에서 노화의 효과를 중화시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 상기 구체예의 한 양상에서, 제제는 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 중에서 한 가지보다, 개체에서 이들 효과를 중화시키는데 훨씬 효과적이다. 다른 구체예에서, 경구 제제는 약 0.09 wt% 내지 약 80.32 wt%에서 석류 추출물; 약 13.46 wt% 내지 약 99.67 wt%에서 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis); 그리고 약 0.19 wt% 내지 약 67.72 wt%에서 인삼 추출물을 포함할 수 있다.
한 구체예에 따르면, 개체에서 노화의 효과를 중화시키는 방법은 석류 추출물, 인삼 추출물, 및/또는 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함하는 경구 제제의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 한 양상에서, 제제의 효과량의 투여는 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 중에서 한 가지의 동일한 양을 투여하는 것보다, 개체에서 이들 효과를 중화시키는데 더욱 효과적이다.
다른 구체예에서, 개체의 근육 조직에서 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 중화시키는 방법은 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함하는 경구 제제의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 개체의 뇌 조직에서 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 중화시키는 방법은 석류 추출물을 포함하는 경구 제제의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
예시적 구체예에 관한 상세한 설명
본 발명을 기술하고 청구함에 있어서, 하기 용어가 이용될 것이다.
단수 형태는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서 가령, "담체"에 대한 지시는 하나 또는 그 이상의 이런 담체에 대한 지시를 포함하고, 그리고 "부형제"에 대한 지시는 하나 또는 그 이상의 이런 부형제에 대한 지시를 포함한다.
본 명세서에서, "노화 (aging)"와 "노쇠 (senescence)"는 시간의 흐름에서 생존 생물체 내에서 일어나는 변화의 축적을 의미하기 위해 교체가능하게 이용될 수 있다. 이런 변화는 유전자와 세포 기능에 영향을 주는 변화에서부터 기관, 기관 시스템, 또는 완전한 생물체의 기능에 영향을 주는 변화까지 범위에서 변할 수 있다. 노쇠는 특히, 생물체가 생물학적 성숙을 달성한 이후에 일어나고, 그리고 생물체의 최종 사망 때까지 진행될 수 있는 변화를 지칭한다. 본 명세서에서, 용어 "노화의 효과"는 특히, 유전자 기능에서 노화-관련된 변화, 예를 들면, 개별 유전자의 전사에서 변화, 그리고 유전자 군의 전사적 프로필 (transcriptional profile)을 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "노화의 생물마커"는 일반적으로, 노화됨에 따라 발현의 변화가 지속적으로 관찰되는 유전자 또는 유전자 군, 그리고 이들의 전사적 산물을 지칭한다. 이런 유전자와 유전자 군은 "유전자 생물마커"로서 지칭될 수 있는 반면, 전사적 산물은 "전사적 생물마커"로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서, "상향-조절" 및 "하향-조절"은 각각, 일부 신호 또는 조건에 통상적으로 대응한, 하나 또는 그 이상의 유전자, 그리고 결과적으로, 이들 유전자에 의해 인코딩된 단백질(들)의 증가된 또는 감소된 발현을 지칭한다. 노화의 생물마커에 대한 특정 지시에서, 상향-조절과 하향-조절은 각각, 노화에 대응한 증가 또는 감소를 지칭한다.
본 명세서에서, "제제"와 "조성물"은 교체가능하게 이용될 수 있고, 그리고 2가지 또는 그 이상의 요소, 또는 물질의 조합을 지칭한다. 일부 구체예에서, 조성물은 담체 또는 기타 부형제, 어쥬번트 등과 공동으로 활성 작용제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "효과량"은 조성물 내에 포함될 때, 의도된 조성적 또는 생리적 효과를 달성하는데 충분한 성분의 양을 지칭한다. 따라서 "치료 효과량"은 활성 작용제가 효과적인 것으로 알려져 있는 질환의 치료 또는 예방에서 치료 결과 (therapeutic result)를 달성하기 위한 활성 작용제의 비-독성, 하지만 충분한 양을 지칭한다. 다양한 생물학적 인자가 의도된 과제를 수행하는 물질의 능력에 영향을 줄 수 있는 것으로 이해된다. 이런 이유로, "효과량" 또는 "치료 효과량"은 일부 경우에, 이런 생물학적 인자에 좌우될 수 있다. 게다가, 치료 효과의 달성이 당분야에 공지된 평가를 이용하여 의사 또는 다른 숙련된 의료 인력에 의해 측정될 수 있긴 하지만, 치료에 대한 개별 편차와 반응은 치료 효과의 달성을 주관적 결정으로 만들 수 있는 것으로 인정된다. 효과량의 결정은 의과학과 약학 분야에서 통상적인 지식 범위 내에 있다.
본 명세서에서, "제약학적으로 허용되는 담체"와 "담체"는 교체가능하게 이용될 수 있고, 그리고 개체에 전달 목적으로 특정한 투약 제제 (dosage formulation)를 달성하기 위해 생물활성제 (bioactive agent) 또는 영양제 (nutritional agent)가 합동될 수 있는 임의의 비활성, 제약학적으로 허용되는 재료를 지칭한다. 일반적 원리로서, 담체는 생물활성제를 실질적으로 분해시키거나, 또는 달리 유해한 영향을 주는 방식으로 생물활성제와 반응하지 않아야 한다.
본 명세서에서, "코르디셉스(Cordyceps) 균류" 또는 "코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)"는 이들의 모든 무정생식형, 균주, 그리고 하이브리드를 비롯한 균류 종 코르디셉스 시넨시스(Cordyceps sinensis)를 지칭한다.
본 명세서에서, "파에실로미세스 헤이팔리(p. hepiali) 또는 "헤이팔리 (hepiali)"는 이들의 모든 균주와 하이브리드를 비롯한 균류 파에실로미세스 헤이팔리(Paecilomyces hepiali)를 지칭한다.
본 명세서에서, "히르수텔라 시넨시스(h. sinensis)" 또는 "히르수텔라(hirsutella)"는 이들의 모든 균주와 하이브리드를 비롯한 균류 히르수텔라 시넨시스(Hirsutella sinensis)를 지칭한다.
본 명세서에서, "부형제"는 개체에 전달을 목적으로 특정한 투약 제제를 달성하기 위해, 또는 특정한 능력 성질 (performance property)을 갖는 제형을 제공하기 위해 활성 작용제 및 담체와 합동될 수 있는 실질적으로 비활성 물질을 지칭한다. 가령, 부형제는 접합제, 윤활제, 등을 포함할 수 있지만, 활성 작용제 및 담체를 특정적으로 제외한다.
본 명세서에서, "개체"는 본 명세서에서 기술된 조성물 또는 방법의 실행으로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물을 지칭한다. 가장 빈번하게는, 개체는 인간일 것이다.
본 명세서에서, "투여" 및 "투여하는"은 활성 작용제, 또는 이를 내포하는 조성물이 개체에 제공되는 방식을 지칭한다. 투여는 당분야에 널리-공지된 다양한 루트, 예를 들면, 경구와 비-경구 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에서, "경구 투여"는 약물을 포함하는 경구 제형의 삼킴, 씹음, 또는 빨아들임에 의해 달성될 수 있는 투여 루트를 지칭한다. 공지된 경구 제형의 실례에는 정제, 캡슐, 캐플릿, 분말, 과립, 음료, 시럽, 엘릭시르, 과자, 또는 다른 식품 등이 포함된다.
농도, 양, 용해도, 그리고 기타 수치 데이터는 본 명세서에서 범위 형식으로 제공될 수 있다. 이런 범위 형식은 단지 편의와 간결을 위해 이용되고, 그리고 범위의 한계로서 명백하게 언급된 수치 값뿐만 아니라, 마치 각 수치 값과 하위-범위가 개별적으로 언급된 것처럼 모든 개별 수치 값 또는 상기 범위 내에 포함된 하위-범위를 포함하도록 유연하게 해석되는 것으로 이해된다.
가령, 0.5 내지 400의 농도 범위는 0.5와 400의 명백하게 언급된 농도 범위뿐만 아니라, 상기 범위 내에 개별 농도, 예를 들면, 0.5, 0.7, 1.0, 5.2, 8.4, 11.6, 14.2, 100, 200, 300, 그리고 하위-범위, 예를 들면, 0.5-2.5, 4.8-7.2, 6-14.9, 55, 85, 100-200, 117, 175, 200-300, 225, 250, 그리고 300-400 등을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 해석은 기술되는 범위의 폭 또는 특징에 상관없이 적용된다.
본 명세서에서, 용어 "약"은 치수, 공식화, 파라미터, 그리고 다른 수량과 특징은 정확하지 않고 정확할 필요도 없지만, 기술된 바와 같이, 공차 (tolerance), 환산 계수 (conversion factor), 반올림 (rounding off), 측정 오차 (measurement error) 및 당업자에게 공지된 기타 인자를 반영하여 개산(槪算)되고 및/또는 더욱 크거나 더욱 작을 수 있다는 것을 의미한다. 게다가, 달리 특정되지 않으면, 용어 "약"은 범위 및 수치 데이터에 관한 상기 논의와 일관되게, "정확하게"를 명백히 포함할 것이다.
본 명세서에서, 복수의 품목, 구조적 요소, 조성적 요소, 및/또는 재료는 편의를 위하여 공통 목록에서 제공될 수 있다. 하지만, 이들 목록은 마치 목록의 각 구성원이 독립되고 독특한 구성원으로서 개별적으로 확인된 것처럼 해석되어야 한다. 따라서 이런 목록의 어떤 개별 구성원도 반대로 지시되지 않으면, 단지 공통 군에서 그들의 제시에 기초하여 동일한 목록의 임의의 다른 구성원의 실질적 등가물로서 해석되지 않는다.
개체에서 노화의 효과를 중화시키는 방법은 이런 결과를 제공하는데 효과적인 활성 작용제를 포함하는 경구 제제의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 개체에서 노화의 효과를 중화 또는 지체시키기 위한 경구 제제는 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 지체 또는 중화시키는데 효과적인 하나 또는 그 이상의 활성 작용제를 포함할 수 있다. 한 구체예에 따라서, 이런 경구 제제는 석류 추출물, 그리고 선택적으로, 인삼 추출물, 및/또는 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함할 수 있고, 이들 각각은 개체에 투여될 때, 개체에서 노화의 효과를 중화시키는데 효과적인 양으로 존재한다.
소정의 생물체에서, 노화의 생물마커로서 기능하는 유전자와 유전자 산물을 확인할 수 있다. 특정 유전자와 유전자 군의 발현은 생물체가 노화됨에 따라서, 때때로 극적으로 변하는 것으로 관찰된다. 이들 유전자는 가용한 방법에 의해 그들의 전사적 산물을 분석함으로써 확인될 수 있다. 노화의 특정 생물마커는 생물체에 좌우될 수 있다. 다시 말하면, 노화-관련된 효과를 보이는 유전자의 정체는 종마다 상이할 수 있다. 이에 더하여, 생물마커의 정체 및 각 생물마커의 발현에 대한 노화-관련된 효과의 정도는 생물체에서 조직 유형 간에 상이할 수 있다. 가령, 유전자 또는 유전자 군은 뇌 조직에서 더욱 적은 노화-관련된 효과, 그리고 다른 조직에서 노화-관련된 효과 없음을 나타내면서 근육 조직에서 노화의 일관된 생물마커일 수 있다.
유전자 발현에 대한 노화의 효과는 부분적으로, 유전자 그 자체, 특히 유전자와 연관된 기능에 의존한다. 이런 이유로, 일부 유전자에서 발현은 노화됨에 따라 상향-조절되는 반면, 다른 유전자에서 발현은 노화됨에 따라 하향-조절되는 것으로 관찰된다. 이에 더하여, 관찰되는 상향-조절 또는 하향-조절의 정도는 유전자 마다 상이할 수 있는데, 일부는 극적인 변화를 나타내는 반면, 다른 것들은 더욱 미묘하지만 여전히 유의미한 변화를 나타낸다. 유전자 발현은 조직 마다 상이할 수 있다. 가령, 유전자, 예를 들면, PPAR알파는 노화됨에 따라 간에서 상향-조절되지만, 노화됨에 따라 골격근에서 하향-조절될 수 있다.
본 발명자들은 본 명세서의 구체예에 따른 제제가 노화의 유전적 생물마커 사이에 노화-관련된 변화를 중화시키는데 효과적이라는 것을 발견하였다. 특정한 양상에서, 노화-관련된 상향-조절을 나타내는 유전자에서, 제제는 상기 상향-조절을 감소시키거나 반전시킬 수 있다. 다른 양상에서, 제제는 노화-관련된 하향-조절을 나타내는 유전자에서 이런 하향-조절을 감소시키거나 반전시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 다수의 상이한 조직에서 노화-관련된 효과를 중화시키도록 선택된 복수의 상이한 활성 작용제를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 개체의 노화와 연관된 유전자 발현에서 변화를 중화시키는 방법은 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함하는 제제의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이런 변화는 시험관내에서 일어날 수 있다. 일부 양상에서, 인삼 추출물 및 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 성분은 선택적이고, 그리고 어느 한쪽 또는 다른 한쪽 또는 둘 모두 원하는 결과를 달성하기 위해 첨가될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 성분은 공동으로 제공될 때 증강된 효과를 나타낼 수 있다. 특정 양상에서, 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)의 조합을 내포하는 제제는 성분의 개별 효능에 기초하여 기대되는 것보다, 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 중화시키는데 더욱 효과적이다. 가령, 제제의 양은 석류 추출물, 인삼 추출물, 또는 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 중에서 한 가지의 동일한 양보다, 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 중화시키는데 더욱 효과적일 수 있다. 다른 실례에서, 제제의 양은 이들 성분 중에서 2가지의 동일한 양보다 더욱 효과적일 수 있다.
생물체에서 노화의 생물마커를 결정하기 위해, 고밀도 올리고뉴클레오티드 어레이 (high-density oligonucleotide array)를 이용하여 복수의 유전자에 대한 mRNA 수준을 모니터링함으로써, 전반적인 유전자 발현 프로필을 획득할 수 있다. 더욱 구체적으로, 올리고뉴클레오티드 어레이는 증가하는 연령의 개체로부터 샘플을 분석하는데 이용될 수 있고, 그리고 결과의 신호는 검출된 유전자 중에서 어떤 것이 노화됨에 따라 변화된 발현을 나타내는 지를 확증하기 위해 비교될 수 있다. 이러한 접근법을 이용하여, 유전자 생물마커를 확인하고, 또한 노화-관련된 효과를 정량할 수 있다. 게다가, 얼마다 다양한 치료가 이들 노화-관련된 효과를 변화시킬 수 있는 지를 확증할 수 있다. 가령, 다양한 종에서 최대 수명 (maximum lifespan)을 증가시키고 노화 과정의 복합 양상을 늦추는 것으로 밝혀진 한 가지 치료는 식이 칼로리 제한 (dietary caloric restriction)이다. 하지만, 저-칼로리 식습관을 고수하는 것은 종종 힘들고, 그리고 비타민 결핍과 영양실조의 위험을 유발하기 때문에, 이것은 노화를 중화시키기 위해 폭넓게 이용가능한 접근법이 되지 못한다. 본 명세서에서 기술된 작용제는 유전자 발현에 대한 노화-관련된 효과의 감소에서 칼로리 제한과 동등하거나 이를 초과하여 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 작용제를 포함하는 경구 제제는 넓은 범위의 개체에게 이용가능한 항-노화 적도 (anti-aging measure)를 제공할 수 있다.
경구 제제는 효과량의 석류 추출물을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 석류 추출물은 전체 제제의 약 0.09 wt% 내지 약 80.32 wt%로 존재할 수 있다. 더욱 특정한 구체예에서, 석류 추출물은 약 3.0 wt% 내지 약 20.0 wt%로 존재할 수 있다. 이보다 더욱 특정한 구체예에서, 석류 추출물은 약 6.5 wt% 내지 약 8.0 wt%로 존재한다. 제제에 이용된 석류 추출물은 공지된 추출 방법에 의해 석류 과일로부터 획득될 수 있다. 특정한 실례에서, 석류 추출물은 뜨거운 물로 신선한 가압된 전체 석류 과일 고형물 (푸니카 그라나툼(Punica granatum), Wonderful cultivar)로부터 추출된다. 본 발명자들은 석류 내에 존재하는 폴리페놀이 유전자 발현에 대한 노화-관련된 효과를 효과적으로 중화시키는 것을 비롯한 다수의 건강 이점을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 최소한 85% 석류를 내포한다.
폴리페놀.
경구 제제는 또한, 효과량의 균류 코르디셉스 시넨시스(Cordyceps sinensis)을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)는 전체 제제의 약 13.46 wt% 내지 약 99.67 wt%로 제제 내에 존재한다. 더욱 특정한 구체예에서, 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)는 약 50.0 wt% 내지 약 95.0 wt%로 존재한다. 이보다 더욱 특정한 구체예에서, 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)는 약 83.0 wt% 내지 약 89.0 wt%로 존재한다. 본 발명자들은 코르디셉스 시넨시스(Cordyceps sinensis) 역시 유전자 발현에 대한 노화-관련된 효과를 중화시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 코르디셉스(Cordyceps) 균류의 균사체 (mycelium)에서 발견된 2가지 무정생식형 균주, 히르수텔라 시넨시스(h. sinensis) 및 파에실로미세스 헤피알리(p. hepiali)는 코르디셉스(Cordyceps) 균류와 연관된 유익한 결과를 제공하는데 효과적이고, 그리고 인공 배양된 균사체로부터 획득될 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 파에실로미세스 헤피알리(p. hepiali) 및/또는 히르수텔라 시넨시스(h. sinensis), 또는 대안으로, 이들의 추출물 중에서 최소한 한 가지를 포함할 수 있다.
경구 제제는 인삼 추출물을 더욱 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 인삼 추출물은 전체 제제의 약 0.19 wt% 내지 약 67.72 wt%로 제제 내에 존재한다. 더욱 특정한 구체예에서, 인삼 추출물은 약 1.0 wt% 내지 약 20.0 wt%로 존재한다. 이보다 더욱 특정한 구체예에서, 인삼 추출물은 약 3.5 wt% 내지 약 5.0 wt%로 존재한다. 인삼은 투여되는 개체에서 이의 효과를 매개하는 수준의 활성 진세노사이드를 포함한다. 한 양상에서, 추출물은 인삼 뿌리의 하나 또는 그 이상의 부분으로부터 얻을 수 있다. 자연적으로, 인삼 주근 (ginseng main root)은 1.0의 Rg1 사포닌 (프로토파낙사트리올, protopanaxatriol) 대(對) 사포닌 Rb1 (프로토파낙사디올, protopanaxadiol)의 진세노사이드 비율을 내포한다. 대조적으로, 덜 풍부한 인삼 근모 (ginseng root hair)는 더욱 높은 농도의 Rb1을 갖고, ~4.6의 Rb1/Rg1을 결과한다. 진세노사이드 Rb1은 평온, 감소된 불안, 신체 활동 (physical performance), 그리고 정신 집중과 같은 이점을 제공할 수 있는 반면, 과도한 수준의 Rg1은 덜 긍정적인 부작용에 기여하는 것으로 생각된다. 특정 구체예에서, 주근 추출물 및 근모 추출물은 Rb1의 수준을 증가시키면서 Rg1의 수준을 제어하고, 따라서 원하는 Rb1/Rg1 비율을 유지하기 위해 혼합될 수 있다. 결과는 부작용 없이, 정신과 신체 활동을 뒷받침하고 항-스트레스 이점을 제공하는, 생물학적 활성 진세노사이드 Rb1과 Rg1의 비율을 갖는 인삼 추출물이다. 특정 구체예에서, 경구 제제 내에 존재하는 인삼 추출물은 약 3: 1 내지 약 5: 1의 비율에서 진세노사이드 Rb1 및 진세노사이드 Rg1을 포함한다. 더욱 특정한 구체예에서, Rb1 대(對) Rg1 비율은 약 4.5:1 내지 약 4.7:1이다.
경구 제제는 특정 투약 섭생 (dosage regimen)에 따라서 활성 작용제의 효과량을 제공하도록 조제될 수 있다. 본 발명의 경구 제제는 원하는 일일량에 따른 각각의 활성 작용제를 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 약 140 mg 내지 약 200 mg 석류 추출물, 약 70 mg 내지 약 130 mg 인삼 추출물, 그리고 약 1800 mg 내지 약 2200 mg 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 내포하는 제형으로 제공된다. 다른 양상에서, 경구 제제는 체중당 기초 (per body weight basis)에서 원하는 양의 활성 작용제를 전달하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 투여는 개체의 종 (가령, 포유동물 개체, 또는 더욱 구체적으로, 인간 개체)뿐만 아니라, 다른 인자, 예를 들면, 성별, 연령, 의학적 상태 등에 기초하여 구성될 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 제제의 효과량은 약 0.15 mg/kg 내지 약 30.0 mg/kg의 석류 추출물, 약 0.35 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 인삼 추출물, 그리고 약 15.0 mg/kg 내지 약 150.0 mg/kg의 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함하는 일일량을 개체에 전달한다. 주요 성분, 예를 들면, 석류 추출물, 인삼, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 이외에, 추가의 활성 작용제가 제제 내에 포함될 수 있다. 이들은 특히 노화에도 효과적인 작용제뿐만 아니라, 개체에 투여될 때 다른 건강 이점을 제공하는 작용제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 오미자(Schizandra berry) 추출물, 포도(whole grape) 추출물, 코엔자임Q10, 홍경천(Rhodiola rosacea) 추출물, 타트 체리(Tart cherry) 추출물, 그리고 L-카르니틴 주석산염 중에서 최소한 한 가지를 포함할 수 있다. 이들 작용제는 각각, 그들을 일반적으로 건강 보조제 (health supplement) 및 특정한 실례로서 항-노화 제제 내에 포함에 적합하도록 만드는 유익한 성질을 갖는다. 하지만, 상기 목록은 전체인 것으로 의도되지 않고, 그리고 당분야에 공지된 다른 제약학적으로 허용되는 첨가제가 제제 내에 포함에 고려된다. 특정한 실례에서, 추가 활성제는 노화의 효과를 중화시키는데 기여하는 효과를 제공하도록 선택된다.
경구 제제는 경구 투여에 적합한 임의의 전달 또는 투약 형태로 제조될 수 있다. 가령, 제제 내에 활성 작용제는 액상 담체와 합동되고, 이후 액상 형태를 제조하기 위해 농축되거나 희석될 수 있다. 대안으로, 활성 작용제는 건조되고, 가공되고, 그리고 고형 제형의 제조를 위해 적절한 재료, 예를 들면, 충전제, 정제화제 (tabletting agent), 가소제 (plasticizer) 등과 합동될 수 있다. 식품 분야와 제약 분야에 공지된 고형과 액상 제형, 예를 들면, 캡슐, 정제, 분말, 음료, 웨이퍼, 과자, 츄어블, 겔, 페이스트, 엘릭시르, 시럽, 드롭스, 마름모꼴정제 등이 이용되는 것으로 고려된다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 감미료와 풍미제를 선택적으로 포함할 수 있는 분말로 가공되고, 그리고 물 또는 다른 액체에서 용해되어 음료가 산출된다. 다른 특정한 구체예에서, 경구 제제는 가공되고 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐 내에 배치된다.
경구 제제는 전달 형태를 제조하기 위해 필요한 경우에, 하나 또는 그 이상의 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 다양한 제형을 만들기 위한 제약 업계와 식품 업계에서 통상적으로 공지된 다양한 부형제가 이용될 수 있다. 이들에는 예로써, 액상 담체, 용매, 충전제, 접합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 그리고 착색제가 포함된다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 식품 등급 검, 고결 방지제, 레시틴, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카 겔, 풍미제, 그리고 감미료 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다. 식품 등급 검에는 잔탄 검 및 구아 검이 포함된다. 고결 방지제에는 제한 없이, 이산화실리콘 (silicon dioxide), 스테아르산 (stearic acid), 인산 삼칼슘 (tricalcium phosphate), 규산칼슘 (calcium silicate), 알루미늄화규산 나트륨 (sodium aluminosilicate), 탄산마그네슘 (magnesium carbonate), 활석 (talc), 벤토나이트 (bentonite), 페로사이안화나트륨 (sodium ferrocyanide), 페로사이안화칼륨 (potassium ferrocyanide), 그리고 인산골 (bone phosphate)이 포함된다.
특정 이론에 한정됨 없이, 일정한 유전자의 발현에 대한 노화의 효과는 생물체 수준에서 노쇠의 징후표명 (manifestation)에 연관되는 것으로 예상된다. 달리 말하면, 노화의 유전적 생물마커의 전사적 산물은 노화됨에 따라 악화되는 생리적 기능에 관여하는 것으로 생각된다. 이런 이유로, 개체에 제제를 투여함으로써 획득된 유전자 발현에 대한 노화 효과의 지체 역시 개체에서 생리적 결과에서 현실화될 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 제제는 노화의 효과, 예를 들면, 신체 활력과 지구력, 성적 능력, 성적 수용력, 에너지 대사, 인식 기능, 수면 지속 기간과 수면 질, 기억 형성과 기억력 등에서 노화-관련된 감퇴를 중화시킨다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 경구 제제는 개체에서 특정 조직에서 또는 복수의 조직에서 노화의 효과를 중화시킬 수 있다. 한 양상에서, 상기 제제는 특정 조직에서 관찰되는 노화의 생물마커에서 유전자 발현에서 노화의 효과를 감소시키거나 반전시킬 수 있다. 이러한 효과는 개체에 제제의 투여에 의해, 또는 대안으로, 조직을 제제로 직접적으로 처리함으로써 산출될 수 있다. 다른 양상에서, 제제는 특정 조직에서 나타나는 생리적 기능에 대한 노화-관련된 효과를 중화시킬 수 있다. 또 다른 양상에서, 제제는 상기 기능에 기여하는 하나 또는 그 이상의 조직에 작용함으로써, 생물체 수준에서 기능에 대한 노화의 효과를 중화시킬 수 있다. 상이한 유형의 감퇴하는 기능은 특정 조직 또는 시스템에서 악화에 관련될 수 있다. 가령, 감소된 체력 (physical strength)과 지구력 (endurance)은 부분적으로, 근육 조직 및 전반적인 대사 수용력에서 노화-관련된 효과로부터 발생할 수 있고, 감소된 인식 기능은 뇌의 관련된 부위에서 변화에 관련될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 경구 제제는 뇌, 골격근, 심장 근육, 생식선 조직, 연결 조직, 피부, 소화기계, 그리고 내분비선이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 특정 조직에서 특정한 항-노화 효과를 제공하는 작용제를 포함할 수 있다.
본 발명의 이들 양상은 하기 예시적인 구체예에 의해 더욱 예증된다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 간주되지 않고, 당업자가 본 발명을 실시하는데 단지 보도(補導)하기 위해 배치된다. 실행 (implementation)의 형태, 용법 및 상세에서 다수의 변형이 발명적 능력 (inventive faculty)의 발휘 없이, 그리고 본 발명의 원리와 개념으로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서 본 발명은 하기에 진술된 청구항에 의해서만 한정되는 것으로 의도된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 구체예에 따른 제제가 제공되는 생쥐에서 지구력 (endurance)을 운반제 단독이 제공되는 생쥐에서와 비교하는 막대그래프이다;
도 2는 구체예에 따른 제제가 제공되는 생쥐에서 간 글리코겐 함량을 운반제 단독이 제공되는 생쥐에서와 비교하는 막대그래프이다;
도 3은 도 2에서 묘사된 생쥐 군에서 골격근 글리코겐 함량을 비교하는 막대그래프이다;
도 4는 도 2에서 묘사된 생쥐 군에서 골격근 초산화물 함량을 비교하는 막대그래프이다; 그리고
도 5는 도 2에서 묘사된 생쥐 군에서 골격근 내에 미토콘드리아 산화성 인산화 단백질 수준을 비교하는 막대그래프이다.
실시예
실시예 1 - 골격근 (비복근)에서 유전자 발현에 대한 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과 검사, 일반적 프로토콜
C57BL/6J 생쥐는 18월령에서 획득되고, 구두상자 케이지에서 개별적으로 사육되고, 그리고 주당 24 그램 (-84 kcal)의 AIN-93M 사료 (월요일과 수요일에 7 그램 및 금요일에 10 그램)가 제공되었다. 21월령에서 시작하여 25월령까지 계속하여, 생쥐는 AIN93M 사료 (노(老) 대조, OC)에 유지되거나, 또는 코르디셉스 시넨시스(Cordyceps sinensis) (킬로그램 사료당 3.063 그램)로 보충된 AIN93M 사료에 배정되었다. 소(少) 대조 C57BL/6J 생쥐 (YC)는 6주령에서 획득되고 5월령까지 AIN93M 사료에 유지되었다. 특정된 연령에서, 조직은 생쥐의 비복근 골격근으로부터 수집되고, 액체 질소에서 급속 냉동되고, 그리고 후기 분석을 위해 -80℃에서 보관되었다.
유전자 발현 프로파일링은 노화 및/또는 코르디셉스(Cordyceps) 치료에서 변하는 개별 유전자 및 유전자의 기능적 부류를 확인하는데 이용되었다.
전체 RNA는 TRIZOL™ 시약 (Life Technologies, Grand Island, NY)을 이용함으로써 냉동된 조직으로부터 추출되었다. 폴리아데닐레이트 [폴리(A)+] RNA는 올리고(dT)-연결된 oligotex 수지 (Qiagen, Valencia, CA)로 전체 RNA로부터 정제되었다. 1 마이크로그램의 폴리(A)+ RNA는 T7 RNA 중합효소 프로모터 (Genset, La Jolla, CA)를 내포하는 올리고(dT) 프라이머와 함께 Superscript Choice System™ (Life Technologies)을 이용함으로써 이중-가닥 (double-stranded) cDNA (dscDNA)로 전환되었다. dscDNA는 페놀클로로포름-이소아밀 알코올로 추출되고 펠릿 페인트 침전매제 (pellet paint coprecipitant) (Novagen)로 침전되었다. 비오틴-표지된 RNA는 BioArray™ High Yield RNA Transcript Labeling Kit (Enzo, Farmingdale, NY)를 이용함으로써 시험관내에서 합성되었다. 비오틴-표지된 안티센스 cRNA는 RNeasy 친화성 칼럼 (Qiagen)을 이용하여 정제되고, 그리고 무작위로 단편화되었다. 10 ㎍의 단편화된 cRNA를 내포하는 혼성화 칵테일 (200 ㎕)은 생쥐 1.0 Gene ST™ 어레이 (Affymetrix, Santa Clara, CA) 내로 주입되었다. 유전자 칩은 45℃ 오븐에서 60 rpm에서 16시간 동안 배치되었다. 혼성화 이후, 유전자 칩은 세척되고, 그리고 유체 스테이션 (fluidic station) (모델 800101, Affymetrix)에서, 항체를 이용한 신호 증폭 프로토콜 (signal amplification protocol)로 염색되었다. DNA 칩은 Hewlett-Packard GeneArray™ 스캐너 (모델 900154, Affymetrix)를 이용함으로써 3 ㎛의 해상도 (resolution)에서 2회 스캐닝되고, 그리고 평균화된 이미지는 추가 분석에 이용되었다.
Affymetrix Algorithm™ 소프트웨어를 이용하여 샘플 내에서 mRNA의 존재가 결정되고 프로브 세트 (probe set)의 신호가 계산되었다. 노화됨에 따라 발생하는 발현에서 변화를 확인하기 위해, OC 샘플의 평균 값이 YC의 평균 값과 비교되었다; 코르디셉스(Cordyceps) 치료에서 발현에서 변화를 결정하기 위해, 코르디셉스(Cordyceps)-치료된 샘플의 평균 값이 노화-대응된 OC 샘플에 비교되었다. 개별 유전자에 대한 발현에서 변화가 통계학적으로 유의한 지를 결정하기 위해, 양측 t-검정 (Two-tailed t-test) (등분산 (equal variance)을 추정)이 이용되었다. 발현에서 변화의 크기는 "배수적 변화 (fold change)" (FC) 값으로서 보고되고, 이들은 통계학적 분석을 위한 정규성 가정 (normality assumption)에 적합하도록 로그2-조정되었다. 노화 및/또는 코르디셉스(Cordyceps)에 의해 변화된 유전자의 기능적 부류를 확인하기 위해, Parametric Analysis of Gene set Enrichment (PAGE)가 Kim and Volsky (2005), PAGE: Parametric Analysis of Gene Set Enrichment, BMC Bioinformatics, 6: 144에서 기술된 바와 같이 이용되었다. 이러한 접근법은 유전자 발현에서 변화가 크기 않지만 일관될 때 치료에 의해 조정되는 경로를 확인하는데 유용할 수 있다. 비록 "레벨 3" 또는 그 이상으로부터 주석에만 제한되고, 그리고 10개 이상, 하지만 1000개 이하의 유전자에 의해 표현되긴 하지만, Gene Ontology (GO) 협회 (http://www.geneontology.org)로부터 주석이 개별 유전자를 그들의 기능과 연계시키는데 이용되었다. 분석의 시점에서, 이들 규준에 적합하는 2,884개의 GO 작용 (term)이 존재하였다. PAGE 기술은 또한, 각 GO 작용에 대한 z-스코어를 계산하는데, 양성 값은 GO 작용이 치료에서 상향-조절된다는 것을 지시하고, 그리고 음성 값은 치료에 의한 GO 작용의 하향-조절을 지시한다.
실시예 2 - 행동과 성적 활력에 관련된 골격근 유전자 군에서 노화-관련된 변화에 대항하는 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과
성적 활력과 연관된 골격근에서 기능적 유전자 군에서 발현에 대한 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과는 실시예 1에서 프로토콜을 이용하여 조사되었다. 결과 (연령과 치료에 대한 z-스코어, 통계학적 유의성, 그리고 치료에 기인한 노화-관련된 효과에서 변화)는 표 1에 제시된다:
Figure 112018002833605-pat00001
실시예 3 - 에너지 대사 및 신체 에너지에 관련된 골격근 유전자 군에서 노화-관련된 변화에 대항하는 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과
신체 에너지 및 미토콘드리아 기능과 연관된 기능적 골격근 유전자 군에서 발현에 대한 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과는 실시예 1에서 프로토콜을 이용하여 조사되었다. 결과는 표 2에 제시된다:
Figure 112018002833605-pat00002
실시예 4 - 정신적 활력에 관련된 골격근 유전자 군에서 노화-관련된 변화에 대항하기 위한 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과
정신적 활력과 연관된 기능적 골격근 유전자 군에서 발현에 대한 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과는 실시예 1에서 프로토콜을 이용하여 조사되었다. 결과는 표 3에 제시된다:
Figure 112018002833605-pat00003
실시예 5 - 세포 노화에 관련된 골격근 유전자 군에서 노화-관련된 변화에 대항하는 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과
세포와 유전자 유지 과정과 연관된 기능적 골격근 유전자 군에서 발현에 대한 코르디셉스(Cordyceps) 투여의 효과는 실시예 1에서 프로토콜을 이용하여 조사되었다. 결과는 표 4에 제시된다:
Figure 112018002833605-pat00004
실시예 6 - 노화의 유전자 발현 생물마커에 대한 칼로리 제한과 석류 추출물 투여의 효과의 비교
B6C3F1 하이브리드 생쥐는 획득되고, 구두상자 케이지에서 개별적으로 사육되고, 그리고 주당 24 그램 (~84 kcal)의 AIN-93M 사료 (월요일과 수요일에 7 그램, 그리고 목요일에 10 그램)가 제공되었다. 14월령에서, 생쥐는 30월령 때까지 3가지 치료 군 중에서 한 가지에 배정되었다: 노(老) 대조 (OC), AIN93M 사료에서 유지됨; 칼로리 제한 (CR), 63 kcal/주의 변형된 AIN93M 제제가 제공됨; 석류 (POM), 사료 킬로그램당 128 밀리그램 석류 추출물 (POM Wonderful LLC, Los Angeles, CA)로 보충된 AIN93M 제제. 소(少) 대조 (YC) 생쥐 역시 6주령에서 구입되고 5월령까지 AIN93M 사료에 유지되었다. 특정된 연령에서, 조직은 생쥐로부터 회수되고, 액체 질소에서 급속-냉동되고, 그리고 추후 분석을 위해 -80℃에서 보관되었다.
개입에 의해 전사적 수준에서 노화가 늦춰지는 정도를 정량하는데 이용될 수 있는 노화의 조직-특이적 유전자 발현 생물마커의 패널이 확인되었다. CR 또는 POM이 노화 과정에 대항하는 지를 결정하기 위해, 모든 생쥐 군으로부터 심장 전체, 대뇌 피질 및 비복근 골격근으로부터 분리된 RNA로부터 정량적 실시간 PCR (RT-qPCR) 분석을 수행하였다. CR은 본 실험에서 양성 대조 (positive control)로서 이용되었는데, 그 이유는 칼로리 제한이 다양한 범위의 종에서 생물학적 노화를 지체시키는 유일한 영양적 개입 (nutritional intervention)으로서 폭넓게 인정되고 있기 때문이다. 간단히 말하면, 노화-관련된 변화의 크기가 각 유전자 (OC vs. YC)에 대해 결정되고, 그리고 CR 또는 POM이 노화 변화에 대항하는 정도가 "노화의 예방 퍼센트" (즉, 노화의 100% 예방은 개입이 유전자 발현 수준을 YC 군에서 관찰되는 수준으로 환원시킨다는 것을 지시한다)로서 계산되었다. 각 조직에서, "노화의 예방 퍼센트" 값은 "노화 예방 지수" (API)를 계산하기 위해 모든 유전자 전역에서 평균되었다. 따라서 API는 노화에 대항하는 치료제의 능력의 전반적인 적도를 제공한다.
Figure 112018002833605-pat00005
Figure 112018002833605-pat00006
Figure 112018002833605-pat00007
데이터에서 확인되는 바와 같이, 석류 추출물의 투여는 노화의 생물마커에서 관찰되는 노화 효과에서 최소한 부분적인 반전을 산출하였다. 또한, 석류 추출물의 전반적인 효과는 생물학적 노화를 지체시키는 것으로 폭넓게 인정되는 개입인 칼로리 제한에 의해 산출된 효과보다 일관되게 컸다.
실시예 7 - 중간-나이 암컷 생쥐에서 지구력에 대한 석류-코르디셉스(Cordyceps)-인삼 제제의 효과
57마리의 18월령 암컷 생쥐는 2가지 군 중 한 가지에 무작위로 배정되었다. 1 군 (n = 29)은 통상적인 사료 ("운반제")가 제공되고, 2 군 (n = 28)은 통상적인 사료 + 석류 추출물, 인삼 및 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)의 혼합물 (800 mg/사료 kg, 위관영양 (gavage)에 의해 전달됨)이 제공되었다. 사양 (feeding)은 7주 동안 지속되었다. 칼로리 섭취 (caloric intake)는 연구 기간 내내 안정된 체중을 유지시키기 위해 처음부터 끝까지 조정되었다. 생쥐는 양쪽 군에서 유사한 칼로리 섭취를 유지하기 위해 한 쌍으로 사양되었다. 7주의 종결 시점에서, 생쥐는 탈진 때까지 5% 하중 수영 검사 (weight-load swimming test)에 의해 시험되었다.
도 1에서 확인되는 바와 같이, 2 군에서 생쥐는 비-치료된 군에서 생쥐보다 평균적으로 22% 길게 수영하는 것으로 관찰되었다 (p = 0.024). 이것은 영양적 혼합물이 중간-나이 암컷 생쥐에서 지구적 운동능력을 증가시킨다는 것을 증명하였다.
실시예 8 - 중간-나이 수컷 생쥐에서 운동에 대한 생리적 반응에 대한 석류-코르디셉스(Cordyceps)-인삼 제제의 효과
32마리의 18월령 수컷 생쥐는 2가지 군 중 한 가지에 무작위로 배정되었다. 1 군 (n = 16)은 통상적인 사료 ("운반제")가 제공되고, 2 군 (n = 16)은 통상적인 사료 + 석류 추출물, 인삼 및 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)의 혼합물 (800 mg/사료 kg, 위관영양 (gavage)에 의해 전달됨)이 제공되었다. 사양 (feeding)은 2주 동안 지속되었다. 칼로리 섭취 (caloric intake)는 연구 기간 내내 안정된 체중을 유지시키기 위해 처음부터 끝까지 조정되었다. 생쥐는 양쪽 군에서 유사한 칼로리 섭취를 유지하기 위해 한 쌍으로 사양되었다. 2주의 종결 시점에서, 생쥐는 탈진 때까지 트레드밀 검사 (treadmill test)에 의해 시험되었다. 생쥐는 트레드밀 검사 직후에 희생되었다; 조직은 회수되고 생화학적 분석을 위해 냉동 보관되었다.
탈진 때까지 운동의 종결 시점에서, 치료 군에서 생쥐는 비-치료 군보다 간 (p< 0.05)과 골격근 글리코겐 (p < 0.05) 둘 모두의 더욱 많은 비축을 가졌다. 도 2와 3에서 확인되는 바와 같이, 탈진 운동 이후에, 치료된 생쥐는 그들의 간 글리코겐 중에서 33% 및 그들의 근육 글리코겐 중에서 6%가 고갈되었다. 대조적으로, 비-치료 군은 그들의 간 글리코겐 중에서 66% 및 그들의 근육 글리코겐 중에서 28%가 고갈되었다. 이들 결과는 상기 치료가 탈진 지구력 운동 동안 간과 근육 글리코겐을 효과적으로 절약한다는 것을 지시한다. 이에 더하여, 도 4에서는 치료된 생쥐가 운동 이후에 근육에서 비-치료 군과 비교하여 36% 낮은 수준의 초산화물로, 운동-유도된 산화 스트레스에 대한 더욱 강한 내성을 나타낸다는 것을 증명한다 (p<0.005). 최종적으로, 도 5에서 확인되는 바와 같이, 골격근에서 치료 군은 대조 군보다 71% 높은 농도의 미토콘드리아 산화성 인산화 (OXPHOS) 단백질 수준을 나타냈다 (p = 0.03).
이들 결과는 영양적 혼합물이 탈진 때까지 트레드밀 검사를 받은 중간-나이 수컷 생쥐에서 대사 효율 및 산화 스트레스에 대한 내성을 증가시킨다는 것을 지시한다. 증가된 대사 효율은 산화성 인산화 (oxidative phosphorylation) 및 글리코겐 절약 (glycogen sparing)에서 증강과 연관된, 지구력 운동 동안 글루코오스 대신에 증가된 지방산 활용에 의해 증명되었다.
실시예 9 - 인간 개체에서 항산화 활성에 대한 석류-코르디셉스(Cordyceps)-인삼 제제의 투여의 효과
57명의 개체 (21명의 남성, 26명의 여성)는 본 연구에 참여를 위해 모집되었다. 이들 개체의 연령 범위는 40-68세이었다. 개체는 2가지 검사 군으로 무작위화되었다: 석류-코르디셉스(Cordyceps)-인삼 제제가 제공된 실험 군 (n=24) 및 위약 군 (n=23). 실험 제제와 위약의 형태와 일일 용량은 상기 실시예 8에서와 동일하였다. 보충은 8주 동안 지속되었다. 항산화 활성에 대한 치료의 효과를 조사하기 위해 각 개체에서 Pharmanex® 바이오포토닉 스캐너 (Nu Skin Co, Provo, UT)를 이용하여 피부 카로티노이드 (carotenoid) 수준이 측정되었다. 치료가 시작되기 이전에 수행된 측정 (Day 0)은 기준선을 제공하고, 그리고 차후 측정은 4주 시점 (Day 28)에 수행되었다. Raman 강도 스코어는 요약되고, 그리고 Day 28에서 군 전역에서, 그리고 Day 0에서부터 Day 28까지의 변화에 대해 비교되었다.
표 8에서는 연구 일자와 군으로 Raman 강도 스코어를 요약한다. 스코어에서 변화는 위약 군에서보다 실험 군에서 훨씬 높았는데, 실험 군은 스코어에서 595의 평균 증가를, 그리고 위약 군은 1777의 평균 감소를 보였다.
Figure 112018002833605-pat00008
실시예 10 - 시험관내에서 인간 골격근 세포에서 유전자 발현에 대한 제제 성분의 평가
Clonetics® 일차 골격근 세포 (cat.# CC-2561)는 384-웰 평판 내로, 배지 (cat.# CC-3160) 및 시약 팩 (트립신, 트립신 중화 용액 및 HEPES 완충된 염수, cat.# CC-5034, Lonza AG, Cologne)와 함께 도말되고, 37℃에서 하룻밤동안 배양되고, 이후 석류 추출물 (수용액 5 mcg/mL), 코르디셉스 시넨시스(Cordyceps sinensis) (수용액 5 mcg/mL), 인삼 추출물 (수용액 5 mcg/mL), 또는 수용액에서 88.1% 코르디셉스 시넨시스(Cordyceps sinensis), 4.4% 인삼 추출물, 그리고 7.5% 석류 추출물의 혼합물 (농도 = 5 mcg/mL)로 처리되었다. 세포는 이후, 24시간 동안 배양되었다.
RNA는 골격근 세포로부터 분리되고, 그리고 유전자 발현 프로파일링은 유전자 발현에서 전반적인 변화를 측정하기 위해 Affymetrix® Microarray를 이용하여 수행되었다. RNA는 분리되고, 그리고 분광광도계 (spectrophotometer)를 이용하여 농도와 순도에 대해 평가되었다. RNA 샘플은 Affymetrix 3' IVT 표지화 키트와 프로토콜을 이용한 마이크로어레이 분석을 위해 표지되었다. ~45,000개의 전사체를 내포하는 인간 HG U133 Plus 2.0 마이크로어레이가 본 연구에 이용되었다. 모든 과정은 Affymetrix 권장된 프로토콜에 따라서 수행되었다.
데이터는 GeneSpring 마이크로어레이 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. T-검증은 통계학적으로 유의미한 수준에서 조절되는 유전자를 내포하는 데이터세트를 획득하기 위해 수행되었다. 유의미한 배수적 변화 (즉, 2배 이상)를 나타내는 241개의 유전자가 존재하였다. 이들 241개의 유전자 중에서, 187개는 상기 개별 성분 중 하나 또는 그 이상으로 처리하였을 때 유의미한 변화를 보이지 않았다. 이러한 결과는 3가지 성분 모두를 조합하였을 때 상호작용 효과가 발생함을 나타낸다.

Claims (32)

  1. 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 포함하는 경구 제제에 있어서, 이러한 경구 제제는 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 중에서 한 가지보다 크게, 한 개체에서 골격근 유전자 군의 노화-관련 변화에 대항함에 더 효과적인 경구 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 파에실로미세스 헤피알리(p. hepiali) 및 히르수텔라 시넨시스(h. sinensis)에서 선택되는 최소한 한 가지 균주를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 인삼 추출물은 진세노사이드 Rb1 및 진세노사이드 Rg1을 3: 1 내지 5: 1의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 석류 추출물은 최소한 80 wt% 폴리페놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 검, 고결 방지제, 레시틴, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카 겔, 그리고 풍미제로 구성된 군에서 선택되는 최소한 한 가지 첨가제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 오미자(Schizandra berry) 추출물, 포도(whole grape) 추출물, 코엔자임Q10, 홍경천(Rhodiola rosacea) 추출물, 타트 체리(Tart cherry) 추출물, 그리고 L-카르니틴 주석산염으로 구성된 군에서 선택되는 최소한 한 가지 추가 활성제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 캡슐, 정제, 분말, 음료, 웨이퍼, 과자, 츄어블(chewable), 겔, 페이스트, 엘릭시르, 시럽, 드롭스(drops), 그리고 마름모꼴정제로 구성된 군에서 선택되는 제형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 140 mg 내지 200 mg 석류 추출물, 70 mg 내지 130 mg 인삼 추출물, 그리고 1800 mg 내지 2200 mg 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)를 내포하는 제형임을 특징으로 하는 경구 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 노화-관련 변화는 에너지 대사(energy metabolism)의 감소인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 노화-관련 변화는 성적 능력의 감퇴인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 노화-관련 변화는 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  12. 청구항 11에 있어서, 유전자 발현은 노화의 생물마커에 대한 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  13. 청구항 11에 있어서, 유전자 발현은 근육 조직에서 일어나는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  14. 청구항 11에 있어서, 유전자 발현은 뇌 조직에서 일어나는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  15. 청구항 1에 있어서, 제제는 동일한 개체에서 칼로리 제한(caloric restriction)과 동등하거나 이보다 크게, 개체에서 상기 노화-관련 변화에 대항함을 특징으로 하는 경구 제제.
  16. 0.09 wt% 내지 80.32 wt%의 석류 추출물;
    13.46 wt% 내지 99.67 wt%의 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis); 그리고
    0.19 wt% 내지 67.72 wt%의 인삼 추출물을 포함하는,
    골격근 유전자 군의 노화-관련 변화에 대항하는 효과를 가지는 경구 제제.
  17. 청구항 16에 있어서, 석류 추출물은 6.5 wt% 내지 8.0 wt%로 존재하고, 인삼 추출물은 3.5 wt% 내지 5.0 wt%로 존재하고, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis)는 83.0 wt% 내지 89 wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  18. 삭제
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 노화-관련 변화는 에너지 대사의 감소인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  20. 청구항 16에 있어서, 상기 노화-관련 변화는 성적 능력의 감퇴인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  21. 청구항 16에 있어서, 상기 노화-관련 변화는 유전자 발현에서 노화-관련된 변화를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  22. 청구항 21에 있어서, 유전자 발현은 노화의 생물마커에 대한 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  23. 청구항 21에 있어서, 유전자 발현은 근육 조직에서 일어나는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  24. 청구항 21에 있어서, 유전자 발현은 뇌 조직에서 일어나는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  25. 청구항 16에 있어서, 제제는 동일한 개체에서 칼로리 제한과 유사하거나 이보다 크게, 개체에서 노화-관련 변화에 대항하는 효과를 가짐을 특징으로 하는 경구 제제.
  26. 청구항 16에 있어서, 경구 제제의 양은 석류 추출물, 인삼 추출물, 그리고 코르디셉스 시넨시스(c. sinensis) 중에서 한 가지의 동등량보다 크게, 개체에서 골격근 유전자 군의 노화-관련 변화에 대항하는 효과를 가짐을 특징으로 하는 경구 제제.
  27. 청구항 16에 있어서, 파에실로미세스 헤피알리(p. hepiali) 및 히르수텔라 시넨시스(h. sinensis)에서 선택되는 최소한 한 가지 균주를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  28. 청구항 16에 있어서, 인삼 추출물은 진세노사이드 Rb1 및 진세노사이드 Rg1을 3: 1 내지 5: 1의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  29. 청구항 16에 있어서, 석류 추출물은 최소한 80 wt% 폴리페놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  30. 청구항 16에 있어서, 검, 고결 방지제, 레시틴, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카 겔, 그리고 풍미제로 구성된 군에서 선택되는 최소한 한 가지 첨가제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  31. 청구항 16에 있어서, 오미자(Schizandra berry) 추출물, 포도(whole grape) 추출물, 코엔자임Q10, 홍경천(Rhodiola rosacea) 추출물, 타트 체리(Tart cherry) 추출물, 그리고 L-카르니틴 주석산염으로 구성된 군에서 선택되는 최소한 한 가지 추가 활성제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  32. 청구항 16에 있어서, 캡슐, 정제, 분말, 음료, 웨이퍼, 과자, 츄어블, 겔, 페이스트, 엘릭시르, 시럽, 드롭스, 그리고 마름모꼴정제로 구성된 군에서 선택되는 제형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
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