KR101943574B1 - 커큐민 유도체 화합물을 포함한 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents
커큐민 유도체 화합물을 포함한 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDFInfo
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Abstract
식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 고혈압 예방 또는 개선용 건강기능식품, 및 및 이를 이용한 방법을 제공한다. 이에 따르면, 식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 혈관 수축을 저해함으로써 혈압을 낮출 수 있으므로, 고혈압을 예방, 완화, 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
Description
커큐민 유도체 화합물을 포함한 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다.
고혈압은 심장 및 혈관 기능 손상에 의해 혈압이 정상 범위보다 높은 만성질환을 말하는 것으로, 수축기 혈압이 140 mmHg 이상이거나 확장기 혈압이 60 mmHg 이상인 경우. 고혈압 치료에서, 혈관 기능 이상, 특히 혈관의 수축 기능 조절이 중요하다. 칼슘은 혈관 수축에 있어 매우 중요한 물질로서, 혈관 평활근 세포 내에서 칼모듈린(calmodulin)과 복합체를 형성한 후 미오신 경쇄 키나제(myosin light chain kinase: MLCK)를 활성화시킨다. 활성화된 MLCK는 미오신 경쇄를 인산화시켜 혈관 수축을 유발한다. 전압-작용 칼슘 채널(Voltage-Operated Calcium channel)은 혈관 평활근 내 칼슘을 조절하는 주요한 칼슘 통로 중 하나이고, 이를 저해하는 니페디핀(nifedipine), 암로디핀(amlodipine) 등이 고혈압 치료제로 사용되고 있다. 그러나, 장기 치료를 기본으로 하는 고혈압 치료의 특성상 수많은 부작용이 동반되고, 실제 고혈압 치료를 받는 환자 중 약 34%가 고혈압 치료제에 의한 부작용을 호소하고 있다.
커큐민은 강황((turmeric, Curcuma longa)의 주성분으로, 강황 또는 커큐민은 항산화, 항염증, 신경 보호, 및 항암 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 최근에는 강황 또는 커큐민이 심혈관계 질환 및 심혈관계 질환 관련 생존능에 효과가 있다고 알려져 있다(Wongcharoen et al., Int. J. Cardiol., 2009, vol.133, p.145-151). 그러나, 혈관 긴장도(vascular tone)에 대한 커큐민 또는 그의 유도체의 활성은 알려진 바가 없다.
따라서, 혈관 수축의 조절 효과가 우수하고, 독성 및 부작용이 없는 고혈압 치료제를 개발할 필요가 있다.
커큐민 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
커큐민 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
커큐민 유도체 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 고혈압을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[식 1]
상기 식 1에서, X는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20 알케닐기, 또는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20 알키닐기일 수 있다. 상기 X는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20 알케닐기일 수 있다.
상기 식 1에서, R1, R2, R3, 및 R4은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 아미노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지20의 방향족고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭고리기 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C6 내지 C20의 아릴기일 수 있다. 상기 R1 및 R3은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 알킬기일 수 있다. R2는 수소일 수 있다. R4는 수소일 수 있다.
상기 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다.
치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1 내지 C20의 알콕시, C2 내지 C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C20 알킬기, C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기, C6 내지 C20 아릴기, C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기, C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 C1 내지 C20, C1 내지 C15, C1 내지 C10, 또는 C1 내지 C5인 알킬기일 수 있다. 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸 등을 들 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 상기 C2-C20의 알케닐기는 예를 들면, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알케닐기일 수 있다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 상기 C2-C20의 알키닐기는 예를 들면, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알키닐기일 수 있다. 알키닐의 비제한적인 예로는 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 이소프로피닐 등을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 포함한다. 상기 C6-C30의 아릴기는 예를 들면, C6 내지 C15, 또는 C6 내지 C10인 아릴기일 수 있다. 아릴의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 또는 테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분재 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(strereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 "용매화물(solvate)"는 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 초산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 식 1의 화합물은 시클로커큐민일 수 있다. 상기 식 1의 화합물, 예를 들어 시클로커큐민은 분리, 정제, 합성, 또는 이들의 조합인 화합물일 수 있다.
용어 "고혈압(hypertension)"에서, "혈압"은 혈액이 혈관 벽에 가하는 힘을 말한다. 혈압을 읽을 때에는 수축기 혈압(최고혈압)과 확장기 혈압(최저혈압)으로 나누어서 읽는다. 수축기 혈압은 심장이 수축하면서 혈액을 내보낼 때 혈관에 가해지는 압력이고, 확장기 혈압은 심장이 확장(이완)하면서 혈액을 받아들일 때 혈관이 받는 압력이다. 고혈압은 18세 이상의 성인에서 수축기 혈압이 140 mmHg 이상이거나 확장기 혈압이 90 mmHg이상인 경우를 말한다. 고혈압은 크게 두 가지로 분류할 수 있는데, 원인 질환이 밝혀져 있고 이에 의해 고혈압이 발생하는 경우를 이차성 고혈압이라고 하며, 원인 질환이 발견되지 않는 경우를 본태성(일차성) 고혈압이라고 한다. 고혈압이 지속되면 동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥류, 관상동맥 질환, 심부전, 좌심실 비대, 뇌허혈 발작, 뇌졸중, 치매(특히, 혈관성 치매), 신장 질환 증의 합병증이 발생할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 혈관 수축을 저해하기 위한 것일 수 있다. 상기 혈관 수축의 혈관은 내막(내피 세포), 내막(평활근 세포), 및 외막(결체 조직)으로 이루어진다. 상기 약학적 조성물은 혈관 내막의 수축을 저해할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 혈관 평활근에서 칼슘의 농도를 조절하기 위한 것일 수 있다. 혈관 평활근에서 칼슘의 농도는 칼슘 채널에 의해 조절될 수 있다. 상기 칼슘 채널은 L-유형 칼슘 채널일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 칼슘 채널을 저해하기 위한 것일 수 있다. 상기 칼슘 채널은 전압 개폐(Voltage-gated) 칼슘 채널 또는 리간드-개폐(ligand-gated) 칼슘 채널일 수 있다. 상기 전압 개폐 칼슘 채널은 L("long-lasting")-유형 칼슘 채널, P("Purkinje")-유형 칼슘 채널, Q-유형 칼슘 채널, N("Neural")-유형 칼슘 채널, R("Residual")-유형 칼슘 채널, 또는 T("Transient")-유형 칼슘 채널일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 제2 고혈압 치료제를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 고혈압 치료제는 이뇨제, 안지오텐신-전환효소 저해제(angiotensin-converting-enzyme inhibitor: ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker: ARB), 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker: CCB), 아드레날린 수용체 길항제(Adrenergic receptor antagonist: ARA), 혈관확장제(vasodilator), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 레닌(renin) 저해제, 알도스테론 수용체 길항제(aldosterone receptor antagonist), 알파-2 아드레날린 수용체 작용제(alpha-2 adrenergic receptor agonist), 엔도텔린 수용체 차단제(endothelin receptor blocker), 및 고혈압 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 이뇨제는 예를 들어 부메타니드(bumetanide), 에타크린산(ethacrynic acid), 푸로세미드(furosemide), 토르세미드(torsemide), 에피티지드(epitizide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 클로로티아지드(chlorothiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 인다파미드(indapamide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 메톨라존(metolazone), 아밀로리드(amiloride), 트리암테렌(triamterene), 및 스피로노락톤(spironolactone)이다. 상기 칼슘 채널 차단제는 암로디핀(amlodipine), 실니디핀(cilnidipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 레브암로디핀(levamlodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem), 및 베라파밀(verapamil)이다. 상기 ACEI는 예를 들어 카프토프릴(captopril), 에나라프릴(enalapril), 포시노프릴( fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴( quinapril), 라미프릴(ramipril), 트란도라프릴(trandolapril), 및 베나제프릴( benazepril)이다. 상기 ARB는 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 및 피마사르탄(fimasartan)이다. 상기 ARA는 예를 들어 아테놀롤(atenolol), 메토프로롤(metoprolol), 나도롤(nadolol), 네비보롤(nebivolol), 옥스프레노롤(oxprenolol), 핀도롤(pindolol), 프로프라노롤(propranolol), 티모롤(timolol), 독사조신(doxazosin), 펜토라민(phentolamine), 인도라민(indoramin), 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine), 프라조신(prazosin), 테라조신(terazosin), 톨라졸린(tolazoline), 부신도롤(bucindolol), 카르베디롤(carvedilol), 및 라베타롤(labetalol)이다. 상기 혈관확장제는 예를 들어 소듐 니트로프루시드(Sodium nitroprusside) 및 히드라라진(Hydralazine)이다. 상기 레닌 저해제는 예를 들어 알리스키렌(Aliskiren)이다. 상기 알도스테론 수용체 길항제는 예를 들어 에프레레논(eplerenone) 및 스피로놀락톤(spironolactone)이다. 상기 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 예를 들어 클로니딘(clonidine), 구아나벤즈(guanabenz), 구안파신(guanfacine), 메틸도파(methyldopa), 목소니딘(moxonidine), 구아네티딘(guanethidine), 메카밀아민(mecamylamine), 및 레세르핀(reserpine)이다. 상기 엔도텔린 수용체 차단제는 예를 들어 보센탄(Bosentan)이다. 상기 고혈압 백신은 예를 들어 CYT006-AngQb이다.
상기 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카르보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
다른 양상은 상기 식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
다른 양상은 상기 식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 개체는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다. 상기 개체는 고혈압을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 제2 고혈압 치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 고혈압 치료제는 식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별 또는 순차로 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
본 명세서에서 "포함"이라는 용어는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 추가 또는/및 개재할 수 있음을 나타내도록 사용된다.
식 1의 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 혈관 수축을 저해함으로써 혈압을 낮출 수 있으므로, 고혈압을 예방, 완화, 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 PE 또는 세로토닌으로 혈관 수축을 유도한 경우, 강황 추출물 또는 각 성분의 처리에 따른 혈관 수축 비율(90 mM K+에 의한 혈관 수축 수준에 대한 %)을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 혈관 내피를 제거한 대동맥 고리에서 세로토닌으로 혈관 수축을 유도한 경우 시클로커큐민에 따라 혈관 수축 비율을 나타낸 그래프이고, 도 2b는 1차세로토닌 또는 시클로커큐민의 존재에 따른 혈관 평활근 세포의 미오신 경쇄 및 인산화된 미오신 경쇄를 검출한 면역블로팅 이미지와 그 결과를 분석한 그래프이고, 도 2c는 시클로커큐민에 의한 혈관 평활근의 세포내 칼슘 농도를 나타내는 이미지 및 이를 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 2d 및 도 2e는 각각 고농도 (60 mM) K+ 및 Bay K8644로 혈관 수축을 유도한 경우 시클로커큐민의 농도에 따른 혈관 수축을 나타내는 그래프이다.
도 3a는 세척 시험의 모식도 및 혈관 수축 정도를 나타내는 그래프이고, 도 3b는 시클로커큐민에 의한 세척 전후의 혈관 수축 정도를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 시클로커큐민 또는 MMA3 +로 처리된 대동맥 고리의 TUNEL 염색의 이미지이고, 도 4b는 시클로커큐민 또는 리소포스파티딜콜린(LPC)로 처리된 대동맥 고리에서 시클로커큐민 농도에 따른 누출된 LHD의 양(Δ흡광도)를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 혈관 내피를 제거한 대동맥 고리에서 세로토닌으로 혈관 수축을 유도한 경우 시클로커큐민에 따라 혈관 수축 비율을 나타낸 그래프이고, 도 2b는 1차세로토닌 또는 시클로커큐민의 존재에 따른 혈관 평활근 세포의 미오신 경쇄 및 인산화된 미오신 경쇄를 검출한 면역블로팅 이미지와 그 결과를 분석한 그래프이고, 도 2c는 시클로커큐민에 의한 혈관 평활근의 세포내 칼슘 농도를 나타내는 이미지 및 이를 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 2d 및 도 2e는 각각 고농도 (60 mM) K+ 및 Bay K8644로 혈관 수축을 유도한 경우 시클로커큐민의 농도에 따른 혈관 수축을 나타내는 그래프이다.
도 3a는 세척 시험의 모식도 및 혈관 수축 정도를 나타내는 그래프이고, 도 3b는 시클로커큐민에 의한 세척 전후의 혈관 수축 정도를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 시클로커큐민 또는 MMA3 +로 처리된 대동맥 고리의 TUNEL 염색의 이미지이고, 도 4b는 시클로커큐민 또는 리소포스파티딜콜린(LPC)로 처리된 대동맥 고리에서 시클로커큐민 농도에 따른 누출된 LHD의 양(Δ흡광도)를 나타내는 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
시클로커큐민의
혈관 수축 활성의 확인
1.
강황
추출물 및 그의 성분의 준비
인증된 강황(Curcuma longa (Turmeric)) 식물을 준비하고, 증거 표본(Voucher specimen)을 조선 대학교의 식물 표본실(한국, 광주)에 보관하였다. 강황의 건조 분말에 70%(v/v) 에탄올을 가하고 약 70℃ 내지 약 80℃에서 약 3 시간 동안 추출하고, 추출 과정을 3회 반복하였다. 추출물을 감압 하에서 여과 및 농축시킨 후, 동결건조 시켰다. 수득된 분말은 사용하기 전까지 -20℃에서 보관하였다. 보관된 강황 분말을 DMSO에 용해시켜 실험에 사용하였다.
커큐민(98% 순도)은 Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA)에서 구입하고, 시클로커큐민(95.6% 순도)는 Chromadex Inc. (Irvine, CA, USA)에서 구입하고, 나머지 강황 성분인, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민, p-히드록시신남산, 비사쿠론, 4-데히드록시비사쿠론, 2-히드록시-1,3,5,10-비사몰라테트라엔-9온, (+)-ar-투메론, 및 베타-시토스테롤은 한국 국가 한약재 평가기술 과학화 연구사업단(National Center for Standardization of Herbal Medicines)에서 강황 추출물의 기타 성분(>98% 순도)을 제공하였다.
2.
강황
추출물 및
강황
추출물의 성분에 의한 혈관 수축 효과
약 250 g 내지 300 g의 수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트(SamTako, 한국)를 준비하고, 항온 항습의 환경, 및 12 시간의 명암 주기에서 래트를 1 주일 동안 순화시켰다. 준비된 래트의 목을 잘라 희생시키고, 방혈하였다. 래트를 해부하고, 래트의 대동맥을 절단하고 얼음 위에서 약 3 내지 4 mm의 길이의 고리 절편으로 절단하였다. 준비된 대동맥 고리계(aortic ring system)를 95% O2/5% CO2 공기 혼합물로 지속적으로 포화시키고 37℃로 유지된 크렙스-링거액(115.5 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 2.5 mM CaCl2, 25 mM NaHCO3, 및 11.1 mM 글루코스, pH 7.4)로 채워진 근절편 수축 실험장치(organ bath)에 두었다. 근육의 긴장도의 변화는 Grass FT03 force transducer(Grass Instrument Co., USA)로 측정하고, AcqKnowledge III(BIOPAC Systems Inc., USA)를 사용하여 기록하였다.
혈관 수축에 대한 효과를 조사하기 위해, 준비된 대동맥 고리를 강황 추출물 또는 10 종의 25 μM의 강황 성분으로 처리하고, 아드레날린 수축성 작용제인 페닐레프린(phenylephrine: PE)(Sigma Chemical Co.)을 첨가하여 혈관 수축을 유발하였다. 음성 대조군으로 DMSO를 사용하였고, 양성 대조군으로 25 μM의 에모딘(emodin)을 사용하였다. 강황 추출물 또는 각 성분의 처리에 따른 혈관 수축 수준은 90 mM K+에 의해 유도된 기본 수축 반응에 대한 백분율로 산출하고, PE의 농도(M)에 따른 혈관 수축 수준(%)을 도 1a 내지 도 1c 나타내었다(C.L.: 강황 추출물, *: 음성대조군에 대해 p<0.05).
도 1a에 나타난 바와 같이, 1 ㎎/㎖의 강황 추출물은 PE-유도된 혈관 수축을 유의하게 저해하였다. 또한, 도 1b에 나타난 바와 같이, 강황의 10 종의 성분 중 데메톡시커큐민(demethoxycurcumin)과 시클로커큐민(cyclocurcumin)이 PE-유도된 혈관 수축을 유의하게 저해하였다. 특히, 도 1c에 나타난 바와 같이, 시클로커큐민은 농도 의존적으로 PE-유도된 혈관 수축을 강하게 저해하였고, 약 25 μM의 농도에서 PE-유도된 혈관 수축을 거의 저해하였다. 시클로커큐민의 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)는 14.9 ± 1.0 μM이고, 커큐민의 IC50은 >100 μM으로, 시클로커큐민이 커큐민에 비해 PE-유도된 혈관 수축의 억제 효과가 더 우수하였다.
한편, 시클로커큐민의 혈관 수축 저해 활성이 PE와 다른 유형의 혈관 수축 작용제인 세로토닌(5-히드록시트립트아민: 5-HT)에서도 나타나는지 확인하기 위해, 대동맥 고리에 시클로커큐민을 처리한 후, 세로토닌 크레아티닌 술페이트 sulfate(Sigma Chemical Co.)를 가하였다. 대동맥 고리의 혈관 수축 수준을 산출하고, 그 결과를 도 1d에 나타내었다. 도 1d에 나타난 바와 같이, 세로토닌으로 혈관 수축을 유도한 경우에도, 시클로커큐민의 혈관 수축 저해 활성이 확인되었다. 따라서, 시클로커큐민은 작용제-수용체의 상호작용이라기보다 수축 시스템 자체를 표적으로 하는 것으로 확인되었다.
3.
시클로커큐민의
혈관 수축 저해 활성의 메커니즘의 확인
(1) 혈관 평활근-의존성 수축에 대한 효과
혈관 긴장성은 혈관 평활근-의존성 수축과 혈관 내피-의존성 이완 간의 균형에 의해 조절된다. 시클로커큐민의 혈관 수축 저해 활성의 메커니즘을 밝히기 위해, 대동맥 고리의 내막 표면을 면봉으로 살살 문질러 혈관 내피를 제거한 대동맥 고리계를 준비하였다.
2.에 기재된 바와 같은 방법으로, 혈관 내피를 제거한 대동맥 고리에 시클로커큐민을 가하고, 세로토닌으로 혈관 수출을 유도하였다. 음성 대조군으로 DMSO를 사용하고, 양성 대조군으로 25 μM의 에모딘을 사용하였다. 혈관 수축 수준을 산출하고, 그 결과를 도 2a에 나타내었다.
도 2a에 나타난 바와 같이, 시클로커큐민의 저해 활성은 혈관 내피 세포가 없는 대동맥 고리에서도 유지되었다. 따라서, 시클로커큐민은 혈관 평활근의 혈관 수축을 표적으로 한다는 것을 암시한다.
(2) 혈관 평활근 세포에서
미오신
경쇄의
인산화에 대한 효과
혈관 수축은 미오신 경쇄(myosin light chain: MLC)의 인산화에 의해 야기되므로, 시클로커큐민이 미오신 경쇄의 인산화에 영향을 미치는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, MLC의 인산화는 1차 배양된 래트 혈관 근육 세포에서 관찰하였다. 1.에서 준비된 대동맥 고리의 내피와 외막을 제거하였다. 대동맥을 잘게 자르고 콜라게나제와 엘라스타제를 사용하여 조직에서 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cell: VSMC)를 분리하였다. T-25 플라스크에서 배양한 VSMC를 시클로커큐민으로 30 분 동안 인큐베이션하고, 10-5 M의 세로토닌을 가하고 10 분 동안 인큐베이션하였다. VSMC를 수득하고 프로테아제/포스파타제 저해제 칵테일(Thermo Scientific)을 함유하는 RIPA 완충액(Thermo Scientific)에서 얼음 위에서 용해시켰다. 세포 잔여물을 14000g에서 10 분 동안 원심분리하여 제거하였다. 세포 추출물을 항-MLC 항체(Cell Signaling Technology Inc.), 항-pMLC(phospho-myosin light chain) 항체(Cell Signaling Technology Inc.)를 사용하여 면역블로팅을 수행하였다. 면역블로팅 결과는 Chemidoc XRS system (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 분석하였다. 면역블로팅 이미지와 그 결과를 분석한 그래프를 도 2b에 나타내었다(*: 대조군에 대해 p<0.05, #: 5-HT 처리군에 대해 p<0.05).
도 2b에 나타난 바와 같이, MLC에 대한 pMLC의 비율이 세로토닌을 처리한 경우에 비해 시클로커큐민을 처리한 경우에 유의하게 감소하였다.
(3) 혈관 평활근 세포 내 칼슘 농도에 대한 효과
미오신 경쇄의 인산화와 혈관 수축은 세포내 칼슘 수준의 작용제-유도성 증가에 의해 개시되므로, 세포내 칼슘 농도의 증가에 대한 시클로커큐민의 효과를 1차 혈관 평활근 세포에서 확인하였다.
구체적으로, 세포내 칼슘 수준은 fura-2를 사용한 형광 측정 및 디지탈 이미지화 방법으로 측정하였다. 내피와 외막을 제거한 후, 대동맥 고리를 잘게 다지고, 평활근 세포를 콜라게나제(Worthington Biochemical Corp.)와 엘라스타제(Worthington Biochemical Corp.)를 사용하여 조직으로부터 분리하였다. 덮개유리 위에서 배양한 혈관 평활근 세포에 시클로커큐민을 가하고 30 분 동안 인큐베이션하였다. 준비된 세포를 1 μM fura-2/AM 및 1%(w/v) 우태아 혈청 알부민을 함유한 생리 염 용액(140 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM NaHCO3, 1.8 mM CaCl2, 1.4 mM MgCl2, 1.2 mM NaH2PO4, 11.5 mM 포도당, 및 10 mM HEPES, pH 7.4)에 가하고, 60 분 동안 인큐베이션하였다. 덮개유리를 현미경의 과융해(superfusion) 챔버에서 마운팅(mount)하고, 생리 염 용액으로 과융해시켰다(2 ㎖/분). 모든 실험은 33℃에서 수행하였다. 세포는 S Fluor 40x (NA 1.30, 오일) 대물렌즈(Nikon, Melville, NY, USA) 및 Evolve EMCCD 카메라(Photometrics, Tucson, AZ, USA)가 장착된 Nikon Eclipse Ti-U 도립 현미경을 사용하여 이미지화하였다. 조명은 Sutter DG-4 필터 변환기(Sutter Instruments, Novato, CA, USA)로 제공하였다. fura-2에 대한 여기 및 방출 파장은 각각 340/380 nm 및 535 nm이었다. 이미지를 수득하고 Meta Imaging System (Molecular Devices, West Chester, PA, USA)으로 분석하고, 그 결과를 도 2c에 나타내었다(*: 대조군에 대해 p<0.05).
도 2c에 나타난 바와 같이, 시클로커큐민은 용량-의존적 방식으로 세포내 칼슘의 유입을 저해하였다.
(4) L-유형 칼슘 채널에 대한 효과
작용제-유도 칼슘 유입은 L-유형 칼슘 채널의 개통에 의해 주로 달성되므로, 시클로커큐민이 L-유형 칼슘 채널을 저해하는지 여부를 확인하였다.
2.에 기재된 바와 같은 방법으로, 대동맥 고리를 준비하고, 대동맥 고리에 60 mM K+ 또는 L-유형 칼슘 채널 작용제인 Bay K8644를 가하여 혈관 수축을 유도하였다. Bay K8644에 의한 혈관 수축을 유도하기 위해, 15 mM K+ 완충 용액(105 mM NaCl, 15.0 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 2.5 mM CaCl2, 25.0 mM NaHCO3, 0.026 mM EDTA, 및 11.1 mM 글루코스, pH 7.4) 중 10 μM의 Bay K8644(Sigma)를 대동맥 고리에 가하였다. 고농도 (60 mM) K+ 및 Bay K8644로 혈관 수축을 유도한 경우, 시클로커큐민의 농도에 따른 혈관 수축을 도 2d 및 도 2e에 나타내었다(도 2d: 60 mM K+-유도 혈관 수축, 도 2e: Bay K8644-유도 혈관 수축, *: 대조군에 대해 p<0.05).
도 2d 및 도 2e에 나타난 바와 같이, 시클로커큐민은 60 mM K+ (IC50 = 18.5±4.3 μM)또는 Bay K8644(IC50 = 13.5±1.1 μM)로 자극을 가한 대동맥 고리에서 농도-의존적 방식으로 L-유형 칼슘 채널을 저해하였다.
4.
시클로커큐민의
혈관 수축 저해 활성의 가역성
시클로커큐민에 의한 혈관 수축 저해 활성이 가역적인지 여부를 확인하기 위해, 1.에 기재된 바와 같이 대동맥 고리에 시클로커큐민을 가한 후, 세로토닌으로 혈관 수축을 유도하였다(단계 I). 그 후, 시클로커큐민을 함유한 완충액을 세척하고, 4 시간 경과 후에 세로토닌으로 혈관 수축을 다시 유도하였다(단계 II). 양성 대조군으로 혈관 독성 물질인 모노메틸아르손산(Monomethylarsonous acid: MMA3 +)을 사용하였다. 세척 시험의 모식도와 시클로커큐민에 의한 세척 전후의 혈관 수축 정도를 나타내는 그래프를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다(*: 대조군에 대해 p<0.05, #: 세척 전 시클로커큐민 처리군에 대해 p<0.05).
도 3b에 나타난 바와 같이, MMA3 +는 세척 후에도 혈관 수축을 저해한 반면에, 시클로커큐민은 세척 후에는 혈관 수축이 저해되지 않았다. 따라서, 시클로커큐민은 혈관 수축을 가역적으로 저해함을 확인하였다.
5.
시클로커큐민의
세포 독성
(1) 조직학적 평가
시클로커큐민에 의한 비특이적 조직 손상은 TUNEL 분석법으로 확인하였다.
구체적으로, 1.에서 기재된 바와 같이 준비된 대동맥 고리를 100 U/㎖의 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신을 함유한 최소 필수 배지(minimum essential media: MEM)에 담가두었다. 상기 대동맥 고리에 시클로커큐민, MMA3 +, 또는 담체를 가하고 5% CO2 인큐베이터에 서 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 대동맥 고리를 10%(v/v)의 완충된 포르말린 용액에서 고정하고 파라핀에 포매하였다. 말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소-매개 dUTP 틈 말단-표지(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end-labeling: TUNEL) 분석법을 제조자(Chemicon International, Temecula, CA, USA)의 지시에 따라 수행하였다. 포매된 조직을 4 ㎛ 두께의 절편으로 절단하고, 접착성 슬라이드 위에 올려두었다. 절편을 자일렌으로 세척하여 파라핀을 제거한 후 100%, 95%, 80%, 및 70% 에탄올로 연속 재수화(rehydration)시켰다.
그 후, 절편을 0.3% H2O2로 처리하여 내재적 퍼옥시다제 활성을 퀀칭(quench)한 후, 20 ㎍/㎖ DNase-프리 Proteinase K로 항원성 에피토프를 복원하였다. 절편을 말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소 시약으로 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하여 자유 3'-OH 말단을 디곡시게닌(digoxigenin)-dUTP로 표지하였다. 함입된 디곡시게닌-접합 뉴클레오티드를 검출하기 위해, 호스라디쉬 퍼옥시다제-접합된 항-디곡시게닌 항체 및 3,3'-디아미노벤지딘(diaminobenzidine: DAB)을 사용하였다. 절편을 항-디곡시게닌-퍼옥시다제로 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하고 DAB로 현상하였다. 절편은 마이어 헤마톡실린(Mayer's hematoxylin)으로 대비염색하였다. 탈수된 절편을 자일렌으로 투명하게 하고 마운팅(mount)하였다. 염색된 조직의 이미지를 도 4a에 나타내었다.
도 4a에 나타난 바와 같이, MMA3 +의 경우 세포자살성 세포가 많이 염색되었으나, 시클로커큐민의 경우 조직 손상이 거의 없었다. 따라서, 시클로커큐민은 혈관 조직에 손상을 유발하지 않았다.
(2)
락테이트
디히드로게나제의
유출
락테이트 디히드로게나제(Lactate Dehydrogenase: LDH)는 락테이트를 피브루산으로 변환시키는 효소이다. 세포가 손상되면 세포 내 LDH가 유출되므로, 시클로커큐민이 혈관 조직에서 LDH을 유출시키는지 여부를 확인하였다.
1.에서 기재된 바와 같이 준비된 대동맥 고리를 시클로커큐민으로 30분 및 양성 대조군으로 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine: LPC)으로 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 반응액을 수집하였다. 50 ㎕의 반응액을 1 ㎖의 Tris-EDTA-NADH 완충액(56 mM 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 5.6 mM EDTA, 0.17 mM β-NADH(Sigma), pH 7.4)에 가하고 37℃에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 100 ㎕의 37℃로 가온한 14 mM 피루베이트 용액(Sigma)을 가하였다. NADH에서 NAD+로의 전환에 의한 340 nm에서의 흡광도 감소를 1 분 동안 측정하여 반응액 중 LDH 활성을 측정하였다. 시클로커큐민 농도에 따른 흡광도 변화를 도 4b에 나타내었다(*: 대조군에 대해 p<0.05).
도 4b에 나타난 바와 같이, 시클로커큐민은 대동맥 고리 조직에서 LDH를 유의하게 유출시키지 않았다. 따라서, 시클로커큐민은 비특이적 세포 독성이 없는 것으로 확인되었다.
Claims (16)
- 하기 식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[식 1]
상기 식 1에 있어서,
X는 C2 내지 C20 알케닐기이고,
R1 및 R3은 서로 독립적으로 C1 내지 C20 알킬기이고,
R2 및 R4는 수소이다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 식 1의 화합물은 시클로커큐민인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 혈관 수축을 저해하기 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 혈관 평활근에서 칼슘의 농도를 조절하기 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 칼슘 채널을 저해하기 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 칼슘 채널은 전압 개폐(Voltage-gated) 칼슘 채널인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 전압 개폐 칼슘 채널은 L-유형 칼슘 채널인 것인 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고혈압 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 예방 또는 치료하는 방법.
- 삭제
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020170020717A KR101943574B1 (ko) | 2017-02-15 | 2017-02-15 | 커큐민 유도체 화합물을 포함한 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020170020717A KR101943574B1 (ko) | 2017-02-15 | 2017-02-15 | 커큐민 유도체 화합물을 포함한 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 |
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| KR20180094429A KR20180094429A (ko) | 2018-08-23 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7279185B2 (en) * | 2001-10-26 | 2007-10-09 | Metaproteonics, Llc | Curcuminoid compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of cyclooxygenase-2 |
-
2017
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