JP2022017355A - アデノシン誘導体を含む糖尿病性腎症の予防及び治療用薬学的組成物 - Google Patents
アデノシン誘導体を含む糖尿病性腎症の予防及び治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
学的組成物に関する。
的に深刻な疾患として認識されている。最近、数十年の間に疾患発病と死亡との主な原因
が、栄養過剰/欠乏と漸進的な慢性炎症性疾患に変わっている。慢性腎臓疾患の増える発
病率は、このような転換の一面である(非特許文献001.Schieppati A,
& Remuzzi G)。透析や移植のような腎臓代替療法を必要とする慢性腎臓疾患
を経験している患者の状態を末期腎臓病(end stage renal disea
se、ESRD)と言う。
、DN)とは、糖尿によって誘発される合併症であって、高血糖によって腎臓の糸球体が
損傷されながら、糸球体濾過率が低下し、タンパク尿が表われるなど腎臓機能が低下する
疾患を意味する。このような糖尿病性腎臓疾患は、透析が要求される末期腎臓病患者の原
因疾患のうち、最も多い部分を占めており、その深刻性が台頭しつつある。
アンジオテンシン受容体遮断剤(angiotensin receptor bloc
kers、ARBs)とアンジオテンシン変換酵素(angiotensin conv
erting enzyme、ACE)抑制剤とを単独あるいは併合投与する治療法が広
く使われている(非特許文献002.Brenner BM,Cooper ME et
al;非特許文献003.Lewis EJ,Hunsicker LG et al
;非特許文献004.Nakao N,Yoshimura A et al;非特許文
献005.MacKinnon M,Shurraw S et al)。しかし、この
ような治療剤さえも、一部の慢性腎臓疾患患者で末期腎臓病の開始を遅延させるか、糸球
体濾過率(GFR)の減少を抑制するのに効果があるだけであり、ほとんどの慢性腎臓疾
患患者に対しては、その効果が微小である(6.Vilayur E,& Harris
DCH)。
stem、RAS)抑制剤の限界点を克服することができる新たな治療剤として、下記化
学式Aのアデノシン誘導体が提案された。
(EMT)と細胞外基質(ECM)の蓄積とを抑制し、TGF-β1によるコラーゲンI
mRNA発現を抑制する効果があって、慢性腎臓疾患及び腎臓線維化に対する予防また
は治療効果があると報告された。
たアデノシン誘導体の効能データは、片側尿路閉塞(UUO)モデルを通じて得られた結
果であって、片側尿路閉塞モデルは、腎臓線維化の機転や抗線維化薬物スクリーニングに
は良い実験モデルであるが、糖尿病によって発生する糖尿病性腎臓疾患を治療することが
できる実験モデルとしては適しないために、前述したアデノシン誘導体が、糖尿病性腎臓
疾患に対して有意的な効能を示すかに対する信頼性が不確実であるという問題がある。
体(A3 adenosine receptor、A3AR)拮抗剤(antagon
ist)を最初に研究して、糸球体損傷、タンパク尿のような糖尿病性腎症に対する抑制
効能がありながらも、生体内での吸収率、生体利用率などのPK特性に優れた新規なアデ
ノシン誘導体化合物を合成することにより、本発明を完成した。
デノシンA3受容体拮抗剤として作用するアデノシン誘導体を含む薬学的組成物を提供す
るところにある。
的課題は、下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
学的組成物は、下記化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成
分として含む。
は選択的に1または2以上のC6~C10のアリールで置換された直鎖状または側鎖状の
C1~C5のアルキル、非置換されるか、独立して、または選択的にハロゲン及び直鎖状
または側鎖状のC1~C4のアルコキシ基が、1または2以上に置換されたベンジルまた
はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、Yは、Hまたはハロゲン元素であ
る)。
用経口投与剤は、下記化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む
。
は選択的に1または2以上のC6~C10のアリールで置換された直鎖状または側鎖状の
C1~C5のアルキル、非置換されるか、独立して、または選択的にハロゲン及び直鎖状
または側鎖状のC1~C4のアルコキシ基が、1または2以上に置換されたベンジルまた
はヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、Yは、Hまたはハロゲン元素であ
る)。
ジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide、DMSO)、ポリエチ
レングリコール(Polyethylene glycol、PEG)及び蒸留水からな
る群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含みうる。
内に充填される。
予防または治療することができるアデノシンA3受容体拮抗剤として作用することができ
て、糖尿病性腎症の予防及び治療に非常に適している。
り、経口投与剤として剤形化時に、保管安定性に優れて、糖尿病性腎症の予防及び治療の
ための経口投与に非常に適した薬学的組成物として使われる。
な効果が、本明細書内に含まれている。
後述されている実施例を参照すれば、明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される
実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現され、単に本実施例は
、本発明の開示を完全にし、当業者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるもの
であり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。
って製造された塩を意味し、このような製造方法は、当業者に公知されている。具体的に
、前記薬学的に許容可能な塩は、薬理学的または生理学的に許容される次の無機酸と有機
酸及び塩基から誘導された塩を含むが、これに限定されるものではない。適した酸の例と
しては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マイレン酸、リン酸、グリコ
ール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸などを含みうる。適した塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、例え
ば、ナトリウム、またはカリウム、アルカリ土類金属、例えば、マグネシウムを含みうる
。
か、少量のみ分泌して、血糖が調節されない状態を意味し(インスリン依存型糖尿)、「
2型糖尿」とは、分泌されたインスリンが正しく機能せず、高血糖状態が持続することを
意味する(インスリン非依存型糖尿)。
るか、発病を遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、組成物の投与によって糖
尿病性腎症による症状が好転するか、有利に変更されるあらゆる行為を意味する。
ブチル-4-クロロ-1-{[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4
-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル}メタノールの化学構造を有するアン
ジオテンシンII受容体拮抗剤であって、一般的には、高血圧治療剤として広く使われてい
るが、糖尿病性腎症の進行緩和のために使われている物質である。
して含有するアデノシン誘導体を提供する。
リールで置換された直鎖状または側鎖状のC1~C5のアルキル、非置換されるか、独立
して、または選択的にハロゲン及び直鎖状または側鎖状のC1~C4のアルコキシ基が、
1または2以上に置換されたベンジルまたはヒドロキシカルボニルで置換されたベンジル
であり、
選択的にF、Cl、Br、I、及びC1~C3のアルコキシ基からなる群から選択される
1または2以上の置換基で置換されたベンジル、またはトルイル酸(toluic ac
id)であり、
-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、3-ブロモベンジル、3-ヨードベンジル、
2-メトキシ-5-クロロベンジル、2-メトキシベンジルまたは3-トルイル酸であり
、
る。
-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
ジルアミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
ミノ)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
ヒドロチオフェン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル)安息香酸;
ェン-3,4-ジオール;
リン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
ン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
ン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
ン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオール;
-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール;及び
-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール。
された方法によって合成される。
態で使用することができる。前記塩としては、薬学的に許容される多様な有機酸または無
機酸によって形成された酸付加塩が有用である。適した有機酸としては、例えば、カルボ
ン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコー
ル酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸、マイレン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、
ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫
酸などを使用し、適した無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸などのハロゲン酸またはリ
ン酸などを使用することができる。
ではなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水化物及び溶媒化物をいずれも含
みうる。
むアデノシン誘導体を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防及び/または治療用薬
学的組成物を提供する。
化、炎症、酸化性ストレス及び脂質蓄積のような腎臓損傷を含むだけではなく、それを引
き起こし得るあらゆる疾病、疾患、症状なども含みうる。
合物である(2R,3R,4S)-2-(2-クロロ-6-(3-クロロベンジルアミノ
)-9H-プリン-9-イル)テトラヒドロチオフェン-3,4-ジオールであり得る。
される。
化合物及び/またはその薬学的に許容可能な塩を含み、さらに賦形剤を含みうる。
エチレングリコール(PEG)、蒸留水(Distilled water、DW)、カ
プセル剤などからなる群から選択される1つ以上であり得る。前記賦形剤の望ましい例は
、0.5wt%のメチルセルロースであり得る。
が粉末状または賦形剤に溶解された溶液状にカプセル剤内に充填されたものである。
る。望ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間
など多数の因子を考慮して適切に選択されうる。
で糸球体及び糸球体間質損傷、細尿管損傷、タンパク尿、腎臓線維化、炎症、酸化性スト
レス及び脂質蓄積のような糖尿病性腎臓損傷に対する抑制効能と(実験例1及び実験例2
参照)、インスリンを分泌する細胞の損傷によるインスリン欠乏性1型糖尿病性腎臓損傷
に対しても、抑制効能を示したことがあるために(実験例3及び実験例4参照)、糖尿病
性腎症の予防及び/または治療に非常に適した薬学的組成物として使われる。
施例は、当業者に本発明をより完全に説明するために提供されるものであり、本発明の内
容を例示するだけなので、本発明の範囲が、下記の実施例に限定されるものではない。
(1)
記のような動物実験を行った。
mutation)によって先天的に2型糖尿病を誘発する8週齢のdb/db糖尿マ
ウスに化学式Bの化合物を毎日それぞれ1.5、5及び10mg/kgずつ12週間投与
した。12週投与後に溶媒対照群と試験物質投与群との腎臓を摘出して糸球体(glom
erular)の組織学的変化を観察し、尿中アルブミン(albumin)及びLPO
(lipid peroxide)の数値やネフリン(nephrine)、NGAL、
TGF-β、コラーゲン(collagen)IV、フィブロネクチン(fibronec
tin)、MCP-1及びICAM-1に対するmRNA発現量を腎臓損傷に対する指標
として設定して、腎臓に対する保護効果を測定した。糖尿病が誘発されないdb/mマウ
スを対照群として追加して、溶媒のみを投与して、前記項目を観察及び測定した。
傷、NGAL増加は、細尿管損傷、TGF-β増加は、線維化、炎症性サイトカイン(M
CP-1、ICAM-1)増加は、炎症反応、LPO数値は、酸化性ストレスを意味する
。
ff)染色後、50個ずつ任意に選定して、イメージ分析器で定量して統計を出す方式で
実施し、尿中アルブミンとLPOは、電気泳動及びELISA(Enzyme-Link
ed ImmunoSorbent Assay)を用いて検出し、mRNA発現は、リ
アルタイム(real time)PCRで分析した。
変化を観察した写真であり、図2は、糸球体の体積(volume)と糸球体間質の断面
積(fractional area)との変化を測定した結果を示すグラフである。図
3は、前述した糖尿病性腎臓損傷に対する指標を測定した結果を示すグラフである。
5% CMC)のみを投与した糖尿マウスを示し、db/db+LJ2698(1.5m
g/kg)、db/db+LJ2698(5mg/kg)及びdb/db+LJ2698
(10mg/kg)は、それぞれ化学式Bの化合物を毎日1.5、5及び10mg/kg
ずつ12週間投与した糖尿マウスを示す。
投与した糖尿マウスでは、糸球体肥大と血管間質拡張とが有意的に抑制されたことを確認
することができる。
ラーゲンIVのような腎臓損傷に対する指標が、本発明のアデノシン誘導体(化学式Bの化
合物)の投与量に依存的に抑制されたことを確認することができる。
(2)
れているロサルタンとの治療効能を比較するために、下記のような動物実験を行った。
b糖尿マウスに、化学式Bの化合物及びロサルタンをそれぞれ10mg/kg及び1.5
mg/kgの容量で毎日12週間経口投与した。溶媒対照群及び薬物投与群の腎臓を摘出
して糸球体を含んだ腎臓の組織学的変化を観察し、タンパク尿、糸球体濾過率減少、細尿
管損傷、糸球体肥大、腎臓線維化、炎症反応、酸化性ストレス及び脂質蓄積のような腎臓
損傷に対する指標の変化を比較した。
選抜して、イメージ分析器で定量して統計を出す方式で実施し、尿中アルブミンとLPO
は、電気泳動及びELISAを用いて検出し、mRNA発現は、リアルタイムPCRを通
じて定量的に分析した。糸球体濾過率は、Jaffe法を利用した血中及び尿中クレアチ
ニンを測定することで算出し、腎臓内のタンパク質変化は、ウエスタンブロット(wes
tern blot)、ELISA及び免疫組織化学染色法を用いて測定した。
示すグラフであり、図5は、糸球体及び細尿管の損傷程度を観察した写真であり、図6は
、糸球体及び糸球体間質の体積と面積とを測定したグラフである。
線維化の指標(コラーゲンIV、PAI-1、TGF-β及びpicrosirius r
ed)に対してmRNA発現量を測定した結果を示すグラフである。
炎症反応の指標(MCP-1、TNF-α、NLRP3及びF4/80)に対してmRN
A発現量を測定した結果を示すグラフである。
る8-oxo-dGの量を比較した写真であり、図12は、さらに他の酸化性ストレス指
標であるLPOの腎臓内の含量及び尿中含量を測定した結果を示すグラフである。
Oil-Red O染色を通じて脂質の面積を測定した結果を示すグラフである。
投与する時に使われた溶媒(0.25% CMC)を投与したマウスを示し、db/m+
LJ2698及びdb/db+LJ2698は、それぞれ化学式Bの化合物を12週間投
与した正常マウス及び糖尿マウスを示す。db/db+Losartanは、ロサルタン
を12週間投与した糖尿マウスを示す。
を投与した糖尿マウスは、RAS抑制剤であるロサルタンを投与した糖尿マウスと類似し
たレベルにタンパク尿、糸球体濾過率減少、細尿管損傷及び糸球体肥大が抑制されたこと
を確認することができる。
応、酸化性ストレス、脂質蓄積も、本発明のアデノシン誘導体(化学式Bの化合物)を投
与した場合とロサルタンを投与した場合とで類似したレベルに抑制された。
体肥大、腎臓線維化などの糖尿病性腎臓損傷に対して投与量依存的にRAS抑制剤と類似
した程度の効能を示すことを確認することができる。
(1)
能を調べるために、下記のような動物実験を行った。
投与して1型糖尿を誘発させた後、化学式Bの化合物を毎日10mg/kg投与する群、
ARBの一種であるLC158809を毎日1.5mg/kg投与する群及び化学式Bの
化合物10mg/kgとLC158809 1.5mg/kgとを毎日併用投与する群に
区分して、総12週間投与した。ストレプトゾトシンを投与していない正常マウス、スト
レプトゾトシン投与後、12週間溶媒のみを投与した糖尿マウス及びストレプトゾトシン
投与後、12週間試験物質を投与した糖尿マウスを対象にして腎臓機能及び腎臓の組織学
的変化などを確認した。
び8-イソプロスタンの数値を測定した結果を示すグラフである。尿中アルブミン、ネフ
リン及び8-イソプロスタン数値は、それぞれタンパク尿、糸球体足細胞(podocy
te)損傷及び酸化性ストレスの指標として測定された。
連指標に対するmRNA発現量を示すグラフである。
が誘発されたマウスを示し、STZ+ARB、STZ+LJ2698及びSTZ+ARB
+LJ2698は、それぞれ化学式Bの化合物、LC158809及び化学式Bの化合物
+LC158809(併用投与)を12週間投与した後の糖尿マウスを示す。
数値は、本発明のアデノシン誘導体(化学式Bの化合物)とARB(LC158809)
を投与した糖尿マウスでいずれも有意的に減少した。この結果を通じて化学式Bの化合物
は、ARBと異なる機転を通じて薬効を示すために、ARBに反応を行わないか、ARB
に耐性を示す患者で代替剤として使用することができる可能性があることを確認すること
ができる。
尿中アルブミンと8-イソプロスタン数値は、本発明のアデノシン誘導体(化学式Bの化
合物)とARB(LC158809)を併用投与した群でさらに顕著なレベルに減少した
が、これは、本発明のアデノシン誘導体とARBが併用投与を通じてシナジー(syne
rgy)効果を示し、本発明のアデノシン誘導体とARBを併用投与する場合に、付加的
な腎臓保護効果を収めることができることを示す。
与した糖尿マウスとARB(LC158809)を投与した糖尿マウスいずれもで腎臓の
炎症反応及び線維化が有意的に減少したことを確認することができる。
の実験(2)
、下記のような生体外(in vitro)実験を行った。
ブドウ糖、アンジオテンシンII及び遊離脂肪酸を添加して、MCP-1、NOX4、コラ
ーゲンIVなどの炎症及び線維化反応を誘発した後、化学式Bの化合物を投与して、炎症及
び線維化反応の抑制の有無を観察した結果である。2種の培養細胞いずれもで抗酸化(N
OX4)、抗線維化(collagen IV)及び抗炎症効果(Nephrin、MCP
-1)を有していることが確認された。
の技術的思想や必須的な特徴を変更せずとも、他の具体的な形態で実施可能であることを
理解できるであろう。したがって、前述した実施例は、あらゆる面で例示的なものであり
、限定的ではないということを理解せねばならない。
Claims (9)
- 前記糖尿病性腎症は、1型糖尿病及び2型糖尿病のうち1つ以上によることである請求
項1に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用薬学的組成物。 - 前記糖尿病性腎症は、1型糖尿病及び2型糖尿病のうち1つ以上によることである請求
項4に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。 - 前記経口投与剤は、メチルセルロース(MC)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、
ポリエチレングリコール(PEG)及び蒸留水からなる群から選択される1つ以上の賦形
剤をさらに含む請求項4に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。 - 前記経口投与剤は、賦形剤として0.5wt%メチルセルロースを含む請求項6に記載
の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。 - 前記化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、粉末状にカプセル
内に充填される請求項4に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。
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