JP6965429B2 - アデノシン誘導体を含む糖尿病性腎症の予防及び治療用薬学的組成物 - Google Patents

アデノシン誘導体を含む糖尿病性腎症の予防及び治療用薬学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、糖尿病性腎症の予防または治療に有用に使われるアデノシン誘導体を含む薬学的組成物に関する。
慢性腎臓疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）は、全世界的に深刻な疾患として認識されている。最近、数十年の間に疾患発病と死亡との主な原因が、栄養過剰／欠乏と漸進的な慢性炎症性疾患に変わっている。慢性腎臓疾患の増える発病率は、このような転換の一面である（非特許文献００１．Ｓｃｈｉｅｐｐａｔｉ Ａ，＆ Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｇ）。透析や移植のような腎臓代替療法を必要とする慢性腎臓疾患を経験している患者の状態を末期腎臓病（ｅｎｄ ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＥＳＲＤ）と言う。
慢性腎臓疾患の一種である糖尿病性腎症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ、ＤＮ）とは、糖尿によって誘発される合併症であって、高血糖によって腎臓の糸球体が損傷されながら、糸球体濾過率が低下し、タンパク尿が表われるなど腎臓機能が低下する疾患を意味する。このような糖尿病性腎臓疾患は、透析が要求される末期腎臓病患者の原因疾患のうち、最も多い部分を占めており、その深刻性が台頭しつつある。
いまだに糖尿病性腎症治療剤として許可を受けた薬物がないが、症状の緩和目的としてアンジオテンシン受容体遮断剤（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ、ＡＲＢｓ）とアンジオテンシン変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ、ＡＣＥ）抑制剤とを単独あるいは併合投与する治療法が広く使われている（非特許文献００２．Ｂｒｅｎｎｅｒ ＢＭ，Ｃｏｏｐｅｒ ＭＥ ｅｔ ａｌ；非特許文献００３．Ｌｅｗｉｓ ＥＪ，Ｈｕｎｓｉｃｋｅｒ ＬＧ ｅｔ ａｌ；非特許文献００４．Ｎａｋａｏ Ｎ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ａ ｅｔ ａｌ；非特許文献００５．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ Ｍ，Ｓｈｕｒｒａｗ Ｓ ｅｔ ａｌ）。しかし、このような治療剤さえも、一部の慢性腎臓疾患患者で末期腎臓病の開始を遅延させるか、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の減少を抑制するのに効果があるだけであり、ほとんどの慢性腎臓疾患患者に対しては、その効果が微小である（６．Ｖｉｌａｙｕｒ Ｅ，＆ Ｈａｒｒｉｓ ＤＣＨ）。
これにより、レニン−アンジオテンシン（ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ、ＲＡＳ）抑制剤の限界点を克服することができる新たな治療剤として、下記化学式Ａのアデノシン誘導体が提案された。
［化Ａ］
Figure 0006965429
前述したアデノシン誘導体は、尿管を閉鎖させた動物の腎臓で上皮細胞−間葉細胞移行（ＥＭＴ）と細胞外基質（ＥＣＭ）の蓄積とを抑制し、ＴＧＦ−β１によるコラーゲンＩ ｍＲＮＡ発現を抑制する効果があって、慢性腎臓疾患及び腎臓線維化に対する予防または治療効果があると報告された。
しかし、前述したアデノシン誘導体には、複数種の限界点が存在するが、まず、前述したアデノシン誘導体の効能データは、片側尿路閉塞（ＵＵＯ）モデルを通じて得られた結果であって、片側尿路閉塞モデルは、腎臓線維化の機転や抗線維化薬物スクリーニングには良い実験モデルであるが、糖尿病によって発生する糖尿病性腎臓疾患を治療することができる実験モデルとしては適しないために、前述したアデノシン誘導体が、糖尿病性腎臓疾患に対して有意的な効能を示すかに対する信頼性が不確実であるという問題がある。
これにより、本発明者らは、糖尿病性腎症の予防及び治療剤としてアデノシンＡ３受容体（Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ａ３ＡＲ）拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）を最初に研究して、糸球体損傷、タンパク尿のような糖尿病性腎症に対する抑制効能がありながらも、生体内での吸収率、生体利用率などのＰＫ特性に優れた新規なアデノシン誘導体化合物を合成することにより、本発明を完成した。
本発明が解決しようとする課題は、糖尿病性腎症を予防または治療することができるアデノシンＡ３受容体拮抗剤として作用するアデノシン誘導体を含む薬学的組成物を提供するところにある。
本発明の課題は、前述した技術的課題に制限されず、言及されていないさらに他の技術的課題は、下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
前記課題を解決するための本発明の一実施例による糖尿病性腎症の予防または治療用薬学的組成物は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む。
［化1］
Figure 0006965429
（前記式において、Ａは、ＯまたはＳであり、Ｒは、非置換されるか、独立して、または選択的に１または２以上のＣ６〜Ｃ１０のアリールで置換された直鎖状または側鎖状のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換されるか、独立して、または選択的にハロゲン及び直鎖状または側鎖状のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基が、１または２以上に置換されたベンジルまたはヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、Ｙは、Ｈまたはハロゲン元素である）。
前記糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病のうち１つ以上によるものである。
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式Ｂで表される化合物であり得る。
［化Ｂ］
Figure 0006965429
前記他の課題を解決するための本発明の一実施例による糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
［化１］
Figure 0006965429
（前記式において、Ａは、ＯまたはＳであり、Ｒは、非置換されるか、独立して、または選択的に１または２以上のＣ６〜Ｃ１０のアリールで置換された直鎖状または側鎖状のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換されるか、独立して、または選択的にハロゲン及び直鎖状または側鎖状のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基が、１または２以上に置換されたベンジルまたはヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、Ｙは、Ｈまたはハロゲン元素である）。
前記糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病のうち１つ以上によるものである。
前記経口投与剤は、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＭＣ）、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）及び蒸留水からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含みうる。
前記経口投与剤は、賦形剤として０．５ｗｔ％メチルセルロースを含みうる。
前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、粉末状にカプセル内に充填される。
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式Ｂで表される化合物であり得る。
［化Ｂ］
Figure 0006965429
その他の実施例の具体的な事項は、詳細な説明及び図面に含まれている。
本発明のアデノシン誘導体は、糸球体損傷やタンパク尿などを誘発する糖尿病性腎症を予防または治療することができるアデノシンＡ３受容体拮抗剤として作用することができて、糖尿病性腎症の予防及び治療に非常に適している。
また、経口投与時に、薬物の吸収に優れ、体内毒性がほとんどなくて、生体親和的であり、経口投与剤として剤形化時に、保管安定性に優れて、糖尿病性腎症の予防及び治療のための経口投与に非常に適した薬学的組成物として使われる。
本発明の実施例による効果は、以上で例示された内容によって制限されず、さらに多様な効果が、本明細書内に含まれている。
実験例１で実験動物の糸球体及び糸球体間質の組織学的変化を観察した写真である。 実験例１で実験動物の糸球体体積と糸球体間質断面積との変化を測定した結果を示すグラフである。 実験例１で実験動物の糖尿病性腎臓損傷に対する指標を測定した結果を示すグラフである。 実験例２で実験動物のタンパク尿及び細尿管の損傷程度を測定した結果を示すグラフである。 実験例２で実験動物の糸球体の損傷程度を観察した写真である。 実験例２で実験動物の糸球体及び糸球体間質の体積と面積とを測定したグラフである。 実験例２で実験動物の腎臓の線維化程度を観察した写真及び面積を測定した結果を示すグラフである。 実験例２で実験動物の腎臓線維化の指標（コラーゲンIV、ＰＡＩ−１及びＴＧＦ−β）に対してｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示すグラフである。 実験例２で免疫染色を通じて実験動物の腎臓での炎症反応程度を観察した写真である。 実験例２で実験動物に対して炎症反応の指標（ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−α、ＮＬＲＰ３及びＦ４／８０）のｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示すグラフである。 実験例２で免疫染色を通じて酸化性ストレスの指標として使われている８−ｏｘｏ−ｄＧの免疫染色写真及び面積を示すグラフである。 実験例２で酸化性ストレスの指標として使われているＬＰＯの腎臓組織及び尿中含量を測定した結果を示すグラフである。 実験例２で実験動物の腎臓の脂質蓄積程度を観察した写真である。 実験例２でＯｉｌ−Ｒｅｄ Ｏを用いて実験動物の腎臓で脂質が蓄積された面積を測定した結果を示すグラフである。 実験例３で実験動物に対して、それぞれ尿中アルブミン、ネフリン及び８−イソプロスタン（８−ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎ）の数値を測定した結果を示すグラフである。 実験例３で実験動物に対して、それぞれ尿中アルブミン、ネフリン及び８−イソプロスタン（８−ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎ）の数値を測定した結果を示すグラフである。 実験例３で実験動物に対して、それぞれ尿中アルブミン、ネフリン及び８−イソプロスタン（８−ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎ）の数値を測定した結果を示すグラフである。 実験例３で実験動物の腎臓の炎症反応及び線維化減少程度に対する組織学的所見及び関連指標に対するｍＲＮＡ発現量を示すグラフである。 実験例３で実験動物の腎臓の炎症反応及び線維化減少程度に対する組織学的所見及び関連指標に対するｍＲＮＡ発現量を示すグラフである。 実験室で培養したマウス由来糸球体足細胞及び細尿管上皮細胞の培養液に高ブドウ糖、アンジオテンシンII及び遊離脂肪酸を添加して、炎症及び線維化反応を誘発させた後に化学式Ｂの化合物を投与して、炎症及び線維化反応の抑制の有無を観察した結果である。
本発明の利点及び特徴、そして、それらを果たす方法は、添付される図面と共に詳細に後述されている実施例を参照すれば、明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現され、単に本実施例は、本発明の開示を完全にし、当業者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。
本発明において、用語、「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野で通常の方法によって製造された塩を意味し、このような製造方法は、当業者に公知されている。具体的に、前記薬学的に許容可能な塩は、薬理学的または生理学的に許容される次の無機酸と有機酸及び塩基から誘導された塩を含むが、これに限定されるものではない。適した酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マイレン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含みうる。適した塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、またはカリウム、アルカリ土類金属、例えば、マグネシウムを含みうる。
本発明で使われる用語「１型糖尿」とは、膵膓でインスリンを生成することができないか、少量のみ分泌して、血糖が調節されない状態を意味し（インスリン依存型糖尿）、「２型糖尿」とは、分泌されたインスリンが正しく機能せず、高血糖状態が持続することを意味する（インスリン非依存型糖尿）。
本発明において、「予防」とは、組成物の投与によって糖尿病性腎症の症状を抑制させるか、発病を遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、組成物の投与によって糖尿病性腎症による症状が好転するか、有利に変更されるあらゆる行為を意味する。
本発明で使われる用語「ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）」は、下記化学式Ｃの（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メタノールの化学構造を有するアンジオテンシンII受容体拮抗剤であって、一般的には、高血圧治療剤として広く使われているが、糖尿病性腎症の進行緩和のために使われている物質である。
［化Ｃ］
Figure 0006965429
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するアデノシン誘導体を提供する。
［化１］
Figure 0006965429
前記式において、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｒは、非置換されるか、独立して、または選択的に１または２以上のＣ６〜Ｃ１０のアリールで置換された直鎖状または側鎖状のＣ１〜Ｃ５のアルキル、非置換されるか、独立して、または選択的にハロゲン及び直鎖状または側鎖状のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基が、１または２以上に置換されたベンジルまたはヒドロキシカルボニルで置換されたベンジルであり、
Ｙは、Ｈまたはハロゲン元素である。
望ましくは、
前記Ａは、ＯまたはＳであり、
前記Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ナフチルメチル、ベンジル、独立して、または選択的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基からなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されたベンジル、またはトルイル酸（ｔｏｌｕｉｃ ａｃｉｄ）であり、
前記Ｙは、ＨまたはＣｌである。
さらに望ましくは、
前記Ａは、ＯまたはＳであり、
前記Ｒは、メチル、エチル、１−ナフチルメチル、ベンジル、２−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、３−ブロモベンジル、３−ヨードベンジル、２−メトキシ−５−クロロベンジル、２−メトキシベンジルまたは３−トルイル酸であり、
前記Ｙは、ＨまたはＣｌである。
本発明による前記化学式１で表されるアデノシン誘導体の望ましい例は、次の通りである。
１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（３−クロロベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（３−ブロモベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（３−ヨードベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（２−クロロベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（２−メトキシベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
８）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（ナフタレン−１−イルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
９）３−（（２−クロロ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）安息香酸；
１０）２−（２−クロロ−６−メチルアミノ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
１１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
１２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（３−クロロベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
１３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（３−ブロモベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
１４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（３−ヨードベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール；
１５）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−（３−ブロモベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；及び
１６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（３−ヨードベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
本発明によるアデノシン誘導体は、大韓民国登録特許第１０−１３９６０９２号に記載された方法によって合成される。
本発明による前記化学式１で表されるアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。前記塩としては、薬学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成された酸付加塩が有用である。適した有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マイレン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使用し、適した無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸などのハロゲン酸またはリン酸などを使用することができる。
本発明による前記化学式１で表されるアデノシン誘導体は、薬学的に許容可能な塩だけではなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水化物及び溶媒化物をいずれも含みうる。
本発明は、前記化学式１で表される化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩を含むアデノシン誘導体を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防及び／または治療用薬学的組成物を提供する。
前記糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病のうち１つ以上によるものである。
前記糖尿病性腎症は、糸球体及び糸球体間質損傷、細尿管損傷、タンパク尿、腎臓線維化、炎症、酸化性ストレス及び脂質蓄積のような腎臓損傷を含むだけではなく、それを引き起こし得るあらゆる疾病、疾患、症状なども含みうる。
前記化学式１で表されるアデノシン誘導体の望ましい例は、下記化学式Ｂで表される化合物である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−６−（３−クロロベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールであり得る。
［化Ｂ］
Figure 0006965429
本発明の糖尿病性腎症の予防及び／または治療用薬学的組成物は、経口投与剤で剤形化される。
本発明による糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤は、前記化学式１で表される化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩を含み、さらに賦形剤を含みうる。
前記糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病のうち１つ以上によるものである。
前記賦形剤は、メチルセルロース（ＭＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、蒸留水（Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ、ＤＷ）、カプセル剤などからなる群から選択される１つ以上であり得る。前記賦形剤の望ましい例は、０．５ｗｔ％のメチルセルロースであり得る。
経口投与剤は、前記化学式１で表される化合物及び／またはその薬学的に許容可能な塩が粉末状または賦形剤に溶解された溶液状にカプセル剤内に充填されたものである。
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式Ｂで表される化合物であり得る。
［化Ｂ］
Figure 0006965429
本発明の糖尿病性腎症の予防及び／または治療用薬学的組成物は、患者に経口投与される。望ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間など多数の因子を考慮して適切に選択されうる。
本発明のアデノシン誘導体は、先天的に糖尿病が誘導される動物モデルを利用した実験で糸球体及び糸球体間質損傷、細尿管損傷、タンパク尿、腎臓線維化、炎症、酸化性ストレス及び脂質蓄積のような糖尿病性腎臓損傷に対する抑制効能と（実験例１及び実験例２参照）、インスリンを分泌する細胞の損傷によるインスリン欠乏性１型糖尿病性腎臓損傷に対しても、抑制効能を示したことがあるために（実験例３及び実験例４参照）、糖尿病性腎症の予防及び／または治療に非常に適した薬学的組成物として使われる。
以下、本発明の理解を助けるために、実施例を挙げて詳細に説明する。但し、下記の実施例は、当業者に本発明をより完全に説明するために提供されるものであり、本発明の内容を例示するだけなので、本発明の範囲が、下記の実施例に限定されるものではない。
＜実験例１＞本発明のアデノシン誘導体の２型糖尿病性腎臓損傷に対する抑制効能の実験（１）
本発明のアデノシン誘導体の２型糖尿病モデルで腎臓損傷抑制効能を調べるために、下記のような動物実験を行った。
レプチン受容体（ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）遺伝子の点突然変異（ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ）によって先天的に２型糖尿病を誘発する８週齢のｄｂ／ｄｂ糖尿マウスに化学式Ｂの化合物を毎日それぞれ１．５、５及び１０ｍｇ／ｋｇずつ１２週間投与した。１２週投与後に溶媒対照群と試験物質投与群との腎臓を摘出して糸球体（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ）の組織学的変化を観察し、尿中アルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）及びＬＰＯ（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）の数値やネフリン（ｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ＮＧＡＬ、ＴＧＦ−β、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）IV、フィブロネクチン（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）、ＭＣＰ−１及びＩＣＡＭ−１に対するｍＲＮＡ発現量を腎臓損傷に対する指標として設定して、腎臓に対する保護効果を測定した。糖尿病が誘発されないｄｂ／ｍマウスを対照群として追加して、溶媒のみを投与して、前記項目を観察及び測定した。
前記各指標のうち、尿中アルブミン数値は、タンパク尿、ネフリン減少は、足細胞の損傷、ＮＧＡＬ増加は、細尿管損傷、ＴＧＦ−β増加は、線維化、炎症性サイトカイン（ＭＣＰ−１、ＩＣＡＭ−１）増加は、炎症反応、ＬＰＯ数値は、酸化性ストレスを意味する。
糸球体の形態学的分析は、腎臓組織をＰＡＳ（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｃｈｉｆｆ）染色後、５０個ずつ任意に選定して、イメージ分析器で定量して統計を出す方式で実施し、尿中アルブミンとＬＰＯは、電気泳動及びＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）を用いて検出し、ｍＲＮＡ発現は、リアルタイム（ｒｅａｌ ｔｉｍｅ）ＰＣＲで分析した。
図１は、前述した実験による糸球体及び糸球体間質（ｍｅｓａｎｇｉａｌ）の組織学的変化を観察した写真であり、図２は、糸球体の体積（ｖｏｌｕｍｅ）と糸球体間質の断面積（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ａｒｅａ）との変化を測定した結果を示すグラフである。図３は、前述した糖尿病性腎臓損傷に対する指標を測定した結果を示すグラフである。
図２及び図３において、ｄｂ／ｍは、正常マウスを示し、ｄｂ／ｄｂは、溶媒（０．２５％ ＣＭＣ）のみを投与した糖尿マウスを示し、ｄｂ／ｄｂ＋ＬＪ２６９８（１．５ｍｇ／ｋｇ）、ｄｂ／ｄｂ＋ＬＪ２６９８（５ｍｇ／ｋｇ）及びｄｂ／ｄｂ＋ＬＪ２６９８（１０ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれ化学式Ｂの化合物を毎日１．５、５及び１０ｍｇ／ｋｇずつ１２週間投与した糖尿マウスを示す。
まず、図１及び図２を参照すれば、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）を投与した糖尿マウスでは、糸球体肥大と血管間質拡張とが有意的に抑制されたことを確認することができる。
また、図３を参照すれば、尿中アルブミン数値やネフリン、ＮＧＡＬ、ＴＧＦ−β、コラーゲンIVのような腎臓損傷に対する指標が、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）の投与量に依存的に抑制されたことを確認することができる。
＜実験例２＞本発明のアデノシン誘導体の２型糖尿病性腎臓損傷に対する抑制効能の実験（２）
本発明のアデノシン誘導体と糖尿病性腎臓疾患の症状を緩和するための目的として使われているロサルタンとの治療効能を比較するために、下記のような動物実験を行った。
糖尿が誘発されない８週齢の正常ｄｂ／ｍマウスと糖尿が誘発される８週齢のｄｂ／ｄｂ糖尿マウスに、化学式Ｂの化合物及びロサルタンをそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇの容量で毎日１２週間経口投与した。溶媒対照群及び薬物投与群の腎臓を摘出して糸球体を含んだ腎臓の組織学的変化を観察し、タンパク尿、糸球体濾過率減少、細尿管損傷、糸球体肥大、腎臓線維化、炎症反応、酸化性ストレス及び脂質蓄積のような腎臓損傷に対する指標の変化を比較した。
糸球体を含んだ腎臓の形態学的分析は、腎臓組織をＰＡＳ染色後、５０個ずつを任意に選抜して、イメージ分析器で定量して統計を出す方式で実施し、尿中アルブミンとＬＰＯは、電気泳動及びＥＬＩＳＡを用いて検出し、ｍＲＮＡ発現は、リアルタイムＰＣＲを通じて定量的に分析した。糸球体濾過率は、Ｊａｆｆｅ法を利用した血中及び尿中クレアチニンを測定することで算出し、腎臓内のタンパク質変化は、ウエスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）、ＥＬＩＳＡ及び免疫組織化学染色法を用いて測定した。
図４は、前述した実験によってタンパク尿及び糸球体濾過率減少程度を測定した結果を示すグラフであり、図５は、糸球体及び細尿管の損傷程度を観察した写真であり、図６は、糸球体及び糸球体間質の体積と面積とを測定したグラフである。
図７は、前述した実験によって腎臓の線維化程度を観察した写真であり、図８は、腎臓線維化の指標（コラーゲンIV、ＰＡＩ−１、ＴＧＦ−β及びｐｉｃｒｏｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ）に対してｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示すグラフである。
図９は、前述した実験によって腎臓の炎症反応程度を観察した写真であり、図１０は、炎症反応の指標（ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−α、ＮＬＲＰ３及びＦ４／８０）に対してｍＲＮＡ発現量を測定した結果を示すグラフである。
図１１は、前述した実験によって腎臓の酸化性ストレス指標の１つとして用いられている８−ｏｘｏ−ｄＧの量を比較した写真であり、図１２は、さらに他の酸化性ストレス指標であるＬＰＯの腎臓内の含量及び尿中含量を測定した結果を示すグラフである。
図１３は、前述した実験によって腎臓の脂質蓄積程度を観察した写真であり、図１４は、Ｏｉｌ−Ｒｅｄ Ｏ染色を通じて脂質の面積を測定した結果を示すグラフである。
図４ないし図１４において、ｄｂ／ｍ及びｄｂ／ｄｂは、それぞれ化学式Ｂの化合物を投与する時に使われた溶媒（０．２５％ ＣＭＣ）を投与したマウスを示し、ｄｂ／ｍ＋ＬＪ２６９８及びｄｂ／ｄｂ＋ＬＪ２６９８は、それぞれ化学式Ｂの化合物を１２週間投与した正常マウス及び糖尿マウスを示す。ｄｂ／ｄｂ＋Ｌｏｓａｒｔａｎは、ロサルタンを１２週間投与した糖尿マウスを示す。
まず、図４ないし図６を参照すれば、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）を投与した糖尿マウスは、ＲＡＳ抑制剤であるロサルタンを投与した糖尿マウスと類似したレベルにタンパク尿、糸球体濾過率減少、細尿管損傷及び糸球体肥大が抑制されたことを確認することができる。
また、図７ないし図１４を参照すれば、２型糖尿を有するマウスの腎臓線維化、炎症反応、酸化性ストレス、脂質蓄積も、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）を投与した場合とロサルタンを投与した場合とで類似したレベルに抑制された。
前記実験例１及び実験例２を通じて、本発明のアデノシン誘導体は、タンパク尿、糸球体肥大、腎臓線維化などの糖尿病性腎臓損傷に対して投与量依存的にＲＡＳ抑制剤と類似した程度の効能を示すことを確認することができる。
＜実験例３＞本発明のアデノシン誘導体の１型糖尿病性腎臓損傷に対する抑制効能の実験（１）
本発明のアデノシン誘導体を１型糖尿病モデル動物に投与して腎臓損傷に対する抑制効能を調べるために、下記のような動物実験を行った。
正常マウスにストレプトゾトシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ、ＳＴＺ）を５日間投与して１型糖尿を誘発させた後、化学式Ｂの化合物を毎日１０ｍｇ／ｋｇ投与する群、ＡＲＢの一種であるＬＣ１５８８０９を毎日１．５ｍｇ／ｋｇ投与する群及び化学式Ｂの化合物１０ｍｇ／ｋｇとＬＣ１５８８０９ １．５ｍｇ／ｋｇとを毎日併用投与する群に区分して、総１２週間投与した。ストレプトゾトシンを投与していない正常マウス、ストレプトゾトシン投与後、１２週間溶媒のみを投与した糖尿マウス及びストレプトゾトシン投与後、１２週間試験物質を投与した糖尿マウスを対象にして腎臓機能及び腎臓の組織学的変化などを確認した。
図１５ないし図１７は、前述した実験によって、それぞれ尿中アルブミン、ネフリン及び８−イソプロスタンの数値を測定した結果を示すグラフである。尿中アルブミン、ネフリン及び８−イソプロスタン数値は、それぞれタンパク尿、糸球体足細胞（ｐｏｄｏｃｙｔｅ）損傷及び酸化性ストレスの指標として測定された。
図１８及び図１９は、腎臓の炎症反応及び線維化減少程度に対する組織学的所見及び関連指標に対するｍＲＮＡ発現量を示すグラフである。
図１５ないし図１９において、Ｃｏｎｔｒｏｌ及びＳＴＺは、正常マウス及び１型糖尿が誘発されたマウスを示し、ＳＴＺ＋ＡＲＢ、ＳＴＺ＋ＬＪ２６９８及びＳＴＺ＋ＡＲＢ＋ＬＪ２６９８は、それぞれ化学式Ｂの化合物、ＬＣ１５８８０９及び化学式Ｂの化合物＋ＬＣ１５８８０９（併用投与）を１２週間投与した後の糖尿マウスを示す。
図１５ないし図１７を参照すれば、尿中アルブミン、ネフリン及び８−イソプロスタン数値は、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）とＡＲＢ（ＬＣ１５８８０９）を投与した糖尿マウスでいずれも有意的に減少した。この結果を通じて化学式Ｂの化合物は、ＡＲＢと異なる機転を通じて薬効を示すために、ＡＲＢに反応を行わないか、ＡＲＢに耐性を示す患者で代替剤として使用することができる可能性があることを確認することができる。
特に、図１５及び図１７に示されたように、タンパク尿と酸化性ストレスの指標である尿中アルブミンと８−イソプロスタン数値は、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）とＡＲＢ（ＬＣ１５８８０９）を併用投与した群でさらに顕著なレベルに減少したが、これは、本発明のアデノシン誘導体とＡＲＢが併用投与を通じてシナジー（ｓｙｎｅｒｇｙ）効果を示し、本発明のアデノシン誘導体とＡＲＢを併用投与する場合に、付加的な腎臓保護効果を収めることができることを示す。
図１８及び図１９を参照すれば、本発明のアデノシン誘導体（化学式Ｂの化合物）を投与した糖尿マウスとＡＲＢ（ＬＣ１５８８０９）を投与した糖尿マウスいずれもで腎臓の炎症反応及び線維化が有意的に減少したことを確認することができる。
＜実験例４＞培養細胞を利用した本発明のアデノシン誘導体の腎臓損傷に対する抑制効能の実験（２）
本発明のアデノシン誘導体の培養細胞に対する抗炎症及び抗線維化効能を調べるために、下記のような生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）実験を行った。
図２０は、実験室で培養したマウス由来糸球体足細胞及び細尿管上皮細胞の培養液に高ブドウ糖、アンジオテンシンII及び遊離脂肪酸を添加して、ＭＣＰ−１、ＮＯＸ４、コラーゲンIVなどの炎症及び線維化反応を誘発した後、化学式Ｂの化合物を投与して、炎症及び線維化反応の抑制の有無を観察した結果である。２種の培養細胞いずれもで抗酸化（ＮＯＸ４）、抗線維化（ｃｏｌｌａｇｅｎ IV）及び抗炎症効果（Ｎｅｐｈｒｉｎ、ＭＣＰ−１）を有していることが確認された。
以上、添付図面を参照して、本発明の実施例を説明したが、当業者ならば、本発明のその技術的思想や必須的な特徴を変更せずとも、他の具体的な形態で実施可能であることを理解できるであろう。したがって、前述した実施例は、あらゆる面で例示的なものであり、限定的ではないということを理解せねばならない。

Claims (7)

  1. 下記化学式Ｂで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む糖尿病性腎症の予防または治療用薬学的組成物；
    [化１]
    ［化Ｂ］
    Figure 0006965429
    。
  2. 前記糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病のうち１つ以上によることである請求項１に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用薬学的組成物。
  3. 下記化学式Ｂで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤；
    [化２]
    ［化Ｂ］
    Figure 0006965429
    。
  4. 前記糖尿病性腎症は、１型糖尿病及び２型糖尿病のうち１つ以上によることである請求項３に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。
  5. 前記経口投与剤は、メチルセルロース（ＭＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び蒸留水からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む請求項３に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。
  6. 前記経口投与剤は、賦形剤として０．５ｗｔ％メチルセルロースを含む請求項５に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。
  7. 前記化学式Ｂで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、粉末状にカプセル内に充填される請求項３に記載の糖尿病性腎症の予防または治療用経口投与剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022017355A (ja) * 2017-07-07 2022-01-25 フューチャー メディスン カンパニー リミテッド アデノシン誘導体を含む糖尿病性腎症の予防及び治療用薬学的組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101805400B1 (ko) * 2017-03-21 2017-12-07 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 녹내장 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR102667692B1 (ko) * 2020-12-11 2024-05-21 서울대학교산학협력단 1'-호모아데노신 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 저아디포넥틴혈증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20240013997A (ko) * 2022-07-22 2024-01-31 서울대학교산학협력단 아데노신 수용체에 작용하는 리간드 내지 이를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1578758A4 (en) * 2002-10-25 2009-09-30 Us Gov Health & Human Serv PURE NUCLEOSIDES
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7825126B2 (en) * 2004-09-09 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Purine derivatives as A3 and A1 adenosine receptor agonists
KR20080076382A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
KR101396092B1 (ko) 2007-03-07 2014-05-15 미합중국 정부, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 써비스 내셔널 인스티투트 오브 헬쓰 아데노신 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US9018371B2 (en) 2007-03-07 2015-04-28 Fm Therapeutics Co., Ltd. Adenosine derivatives, method for the synthesis thereof, and the pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of the inflammatory diseases containing the same as an active ingredient
KR101207755B1 (ko) * 2010-02-02 2012-12-03 이화여자대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물
KR20120082045A (ko) * 2011-01-13 2012-07-23 정영조 영구자석에 의한 회전력 발생장치
KR101323413B1 (ko) * 2012-07-26 2013-10-29 이화여자대학교 산학협력단 (2ｒ,3ｒ,4ｓ)-2-(2-클로로-6-(3-아이도벤질아미노)-9ｈ-퓨린-9-일)-테트라하이드로싸이오펜-3,4-다이올 및 이의 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20150284357A1 (en) * 2012-10-24 2015-10-08 Gregory R. Thatcher Compositions and methods for treating estrogen-related medical disorders
US20170216244A1 (en) * 2014-03-06 2017-08-03 Yale University Methods for treating diabetic nephropathy
KR101820909B1 (ko) * 2017-07-07 2018-01-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022017355A (ja) * 2017-07-07 2022-01-25 フューチャー メディスン カンパニー リミテッド アデノシン誘導体を含む糖尿病性腎症の予防及び治療用薬学的組成物

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