KR101903952B1

KR101903952B1 - 흡수성 혈관 필터

Info

Publication number: KR101903952B1
Application number: KR1020137025601A
Authority: KR
Inventors: 미첼 디. 에거스
Original assignee: 아디언트 메디컬, 인코포레이티드
Priority date: 2011-02-28
Filing date: 2012-02-23
Publication date: 2018-10-04
Also published as: CA2828480C; JP6415053B2; CN103458826B; WO2012118696A1; JP2017164508A; AU2016200592B2; BR112013021716B1; JP6996861B2; ES2887230T3; AU2012223607A1; EP2680784A4; KR20140023294A; CN103458826A; AU2016200592A1; CA2828480A1; EP2680784B1; JP2014515626A; EP2680784A1

Abstract

본 발명은 체액의 일시적인 여과를 위해 혈관 내에 배치하기 위한 흡수성 혈관 필터에 관한 것이다. 바람직한 구체예는 이러한 흡수성 혈관 필터를 하대정맥(IVC) 내에 배치하여 제한된 기간 동안 폐색전증을 예방하기 위해 색전을 여과하는 것이다. PE로부터의 보호가 완료되면, 필터는 필터 성분의 흡수 특성에 의해 결정되는 계획된 스케쥴에 따라 생분해된다. 이에 따라, 일시적인 흡수성 혈관 필터는 증가된 심정맥 혈전증, 필터 균열로 인한 이웃 기관의 천자, 및 색전화와 같은 영구적 IVC 필터의 장기간 합병증을 피하면서 또한 금속의 회수가능한 IVC 필터의 제거 요건을 피한다.

Description

흡수성 혈관 필터 {ABSORBABLE VASCULAR FILTER}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2011년 2월 28일자 전자 출원된 발명의 명칭이 "흡수성 혈관 필터"(Mitchell Eggers)인 미국 특허 출원 제13/036,351호 및 2011년 4월 28일자 전자 출원된 발명의 명칭이 "혈관 필터 스텐트"(Mitchell Eggers)인 미국 특허 출원 제13/096,049호의 우선권을 주장하며, 두 출원은 모두 명백히 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 혈관 필터, 더욱 구체적으로 체액의 일시적인 여과를 위해 혈관 내에 배치되는 흡수성 혈관 필터에 관한 것이다. 바람직한 구체예는 필터의 흡수 특성에 의해 결정되는 특정 시간 동안 폐색전증(pulmonary embolism)의 예방을 위해 하대정맥(inferior vena cava)(IVC) 내에 이러한 흡수성 혈관 필터를 배치하는 것이다.

발명의 배경

100,000 내지 300,000명의 미국인들이 미국 내 사망 유발 원인 세번째를 나타내는, 유방암 ALC과 AIDS를 합한 것보다 더 많은 폐색전증(PE)으로 매년 사망한다[1-5]. 유사한 발생률의 PE가 유럽에서는 대략 370,000명의 연간 사망률로 발견된다[6]. 나아가, PE는 처음 24시간을 생존한 외상 환자에 있어서 세번째로 가장 일반적인 사망 원인이다. 모든 입원 환자의 약 25%는 PE가 발병하지 않을 경우 종종 임상적으로 명백하지 않은 소정 형태의 심정맥 혈전증(deep vein thrombosis)(DVT)을 갖는 것으로 추산된다[7]. 평균적으로, DVT의 33%는 증상을 보이는 PE로 진행될 것이며, 이 중 10%는 치명적일 것이다[6].

미국 연방 의무감(US Surgeon General)은 이러한 놀라운 통계를 인지하고, 2008년에 PVT 및 PE를 예방하기 위한 공식적인 행동 강령을 공표하였다[1]. 불행하게도, DVT/PE은 부분적으로는 의료적 치료 후 길어진 휴지 기간으로 인해, 불균형적으로 노인들에 영향을 미친다. 발생률은 50세 미만에서 비교적 낮고(1/100,000), 이후 기하급수적으로 올라가 85세까지 1000/100,000에 이른다[8]. 결과적으로, 미국 연방 의무감은 노령화하는 미국 인구로 DVT/PE 경우의 수적 증가가 보다 우수한 예방이 없을 시 인구 성장을 앞설 수 있음을 선언하였다[1].

DVT로부터 유발되는 PE에 대한 위험 인자는 피르호의 트리아드(Virchow's Triad)에 따른다[9]: (i) 내피 손상(endothelial injury), (ii) 과다응고(hypercoaguability), 및 (iii) 혈역학적 변화(hemodynamic change)(울혈(stasis) 또는 난류(turbulence)). 이에 따라, 특정 위험 인자는 고관절 및 무릎 관절 치환술(hip and knee arthroplasty), 복부, 골반 및 사지 수술, 골반 및 장관골 골절, 연장된 부동성, 예컨대 연장된 병원 체류 및 항공 여행, 마비, 고령, 전 DVT, 암, 비만, COPD, 당뇨 및 CHF를 포함한다. 정형 외과의는 그들의 환자가 예방적 치료가 없을 시 무릎 및 고관절 수술 이후 DVT 및 PE에 대한 40 내지 80%의 위험성을 지니기 때문에 특히 주목한다[10-12].

미국 정형외과 학회(American Academy of Orthopaedic Surgeons)(AAOS)는 PE 예방을 위한 지침을 공표하였다. 기본적으로, 표준적인 위험에 있는 환자들은 수술중 및/또는 수술 직후 기계적 예방 이외에, 아스피린, 저분자량 헵파린(LMWH), 합성 펜타사카라이드, 또는 와파린(warfarin)과 같은 화학적 예방제를 고려해야 한다[13].

아스피린은 증상이 있는 DVT에 29%의 상대 위험 감소율(relative risk reduction)과 치명적인 PE에 58% 상대 위험 감소율을 지닌다[14]. LMWH은 DVT에서의 30% 위험 감소율을 지니며, 고관절 및 무릎 관절 치환술과 같은 고위험군에 비단편형 헵파린보다 더욱 효과적인 것으로 입증되었다[7]. 3개월 동안 2차적인 혈전예방법(thromboprophylaxis)으로서 2 내지 3의 국제 정상화 비율(international normalized ratio)(INR) 결과치를 달성하려는 목적으로 헵파린을 접하게 한 지 24 내지 48 시간내에 개시한 와파린은 플라세보와 비교하여 재발성 정맥 혈전색전증(recurrent venous thromboembolism)(VTE)의 위험을 90% 감소시켰다[15,16]. 다리를 에어 블레더(air bladder)로 반복적으로 압축하는 공기 압축 기구로 구성된 기계적 예방법이 또한 PE의 발병을 감소시키기 위해 항응고제와 함께 사용된다.

예방 기간은 잠재적 DVT의 기원에 의거한다. 예방을 위한 현재의 권장사항은 중간 내지 고위험 수술에 대해 최소 7-10일, 및 다수의 정형 외과 수술에 대해 28-35일 이하로 구성된다. 구체적으로 정형외과적 외상에 대해, DVT 예방은 환자 활동(mobilization)(32%), 입원환자 퇴원(19%)), 수술후 3주(16%>), 수술 후 6주(27%>)까지, 그리고 드문 상황에서 6주 초과(7%) 까지 지속된다[17]. 연구에서는 외상 환자의 80%에게서 손상 후 적어도 한달 동안 과응고(hypercoaguability)가 지속됨을 나타내고 있다[18]. 전 무릎 및 고관절 치환술 및 암 수술과 관련하여, 35일의 예방 치료가 권장된다[12, 19]. 종합하면, 가능한 VTE에 대한 예방적 치료는 종종 외상 또는 대수술 후 6주까지 동안 보장된다.

화학적 예방에 대한 금기사항으로는 활동성 출혈(active bleeding), 출혈 체질(hemorrhagic diathesis), 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke), 신경외과적 수술(neurologic surgery), 과도 외상(excessive trauma), 혈흉(hemothorax), 두개 내 출혈이 있는 골반 또는 하지 골절, 항응고 중단(anticoagulation interruption), 및 최근 수술 받은 DVT/PE 환자를 포함한다.

상기 언급된 항응고 예방을 위해 금기되는 환자 또는 항응고 요법이 실패한 경우에 대해, AAOS, 미국 내과학회(American College of Physician) 및 영국 혈액학회 표준위원회(British Committee of Standards in Haematology)는 모두 하대 정맥(inferior vena cava)(IVC) 필터를 사용할 것을 권장한다[13, 20, 21]. 이들 혈관내 금속 필터는 카테터를 통해 IVC로 배치되어 폐에 이르러 PE를 초래하기 전에 본질적으로 DVT로부터 생기는 색전을 포착한다. 또한, 영국 혈액학회 표준위원회는 항응고가 금기되며 분만 직전(2주 이내)에 광범위 VTE가 진행된 임산부 환자에 IVC 필터 배치를 권장한다.

EAST(Eastern Association for Surgery of Trauma)는 추가로 증가된 출혈 위험 및 연장된 부동화 상태에 있는 외상 환자에게서 예방적 IVC 필터가 배치될 것을 권장한다[22]. 이러한 예방적 권장사항은 IVC 배치가 진행된 중증 다발성외상(polytrauma)을 가진 환자에게서 낮은 비율의 PE를 나타내는 연구에 따른다[23-25]. 실제로, 1999년 49,000개의 유닛에서 2007년 167,000개의 유닛으로, 2012년에는 259,000개의 유닛으로 예상되는, 전체 IVC 필터 사용량의 급속도 성장 징후는 회수가능한 IVC 필터를 이용하는 예방제 시장이다[26, 27].

주로 IVC 배치를 위한 예시적인 혈관 필터는 미국 특허 제4,425,908호; 미국 특허 제4,655,771호, 미국 특허 제4,817,600호; 미국 특허 제5,626,605호; 미국 특허 제6,146,404호; 미국 특허 제6,217,600호 B1; 미국 특허 제6,258,026호 B1; 미국 특허 제6,497,709호 B1;미국 특허 제6,506,205호 B2; 미국 특허 제6,517,559호 B1; 미국 특허 제6,620,183호 B2; 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0176888; 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0193209; 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0267512; 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0267515;미국 특허 출원 공개 번호 2006/0206138 A1; 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0112372 A1; 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0027481 A1; 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0192543 A1; 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0299403 A1;미국 특허 출원 공개 번호 2010/0016881 A1; 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0042135 A1; 및 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0174310 A1에 개시되어 있다.

IVC 필터 효능은 수개의 클래스 I 및 II 증거 연구에서 입증되었다[22, 28-30]. 설치된 대부분의 초기 필터는 내피화(endothelialization)가 7 내지 10일 이내로 일어나서 생명을 위협하는 출혈, IVC의 절개, 및 혈전증을 유도하는 되돌릴 수 없는 혈관 손상 없이 대부분의 모델을 제거하는 것을 불가능하게 하기 때문에, 영구 고정물인 것으로 예상되었다. 이들 영구적 필터는 PE를 예방하였지만, 이들은 시간 경과시 실제적으로 DVT 재발 위험성을 증가시키는 것으로 나타났다.

특히, PE의 예방을 위한 IVC 필터의 사용에 관한 코크란(Cochrane)의 보고서[31]는 IVC 필터 집단에 의한 DVT 발생률이 거의 두배 증가한 데코우서스 (Decousus) 등[32]에 의한 레벨 I 무작위 배정 임상 시험을 인용하고 있다: (i) 2년에 상기 필터 집단에서 재발하는 DVT 발생률 21% 대 비-필터 LMWH 집단에서의 12%(p = 0.02), 및 (ii) 8년에 상기 필터 집단에서 재발하는 DVT 발생률 36% 대 비-필터 LMWH 군에서의 15%(p = 0.042)[33]. 그러나, 필터가 PE의 발생률을 감소시켰으며; 최초 12일이 지나 상기 필터 집단에서는 단지 1% PE가 발생하였고, 이에 대해 비-필터 집단에서는 5% PE가 발생하였다(p = 0.03). 조사된 어떠한 기간에서도 치사율에서는 통계적으로 유의한 차이가 보여지지 않았다. 명백하게도, 영구적 IVC 필터에 의한 감소된 PE의 초기 이점은 치사율에서의 어떠한 차이 없이 DVT의 증가에 의해 상쇄되는 것이다.

연장된 IVC 필터 배치를 위한 DVT의 증가된 발생률 이외에, 6% 내지 30% 발생률로 필터 폐색 뿐만 아니라 필터 이동(3% 내지 69%), 정맥 부전(venous insufficiency)(5% 내지 59%), 및 혈전 후 증후군(post thrombotic syndrome)(13% 내지 41%)이 보고되었다[34-36]. 혈종(hematoma), 감염, 기흉(pneumothorax), 성대 운동 장애(vocal cord paralysis), 뇌졸중(stroke), 공기 색전증(air embolism), 오배치(misplacement), 경사 동정맥루(tilting arteriovenous fistula), 및 우발적인 경동맥 천자(inadvertent carotid artery puncture)를 포함하는 삽입으로부터의 합병증의 발생률이 4% 내지 11%이다[37].

보다 최근에 시판된 일시적인 또는 회수가능한 IVC 필터는 PE 위험성이 진정되면 제거되고, 이에 따라 영구적 필터의 많은 해로운 합병증을 피하도록 의도되었다. 회수가능한 필터는 유연한 후크, 접을 수 있는 구성요소, 및 용이한 회수로의 구속되지 않은 레그(leg)를 특징으로 한다. 불행하게도, 이와 동일한 특징은 원치 않는 필터 이동, 피로 파괴(fatigue failure), IVC 관통, 간정맥 및 폐동맥으로의 절편 이동, 필터 경사 및 대사성 색전(metallic emboli)을 유발하였다[38-43]. 2005년 이래로, 328개의 기구 이동, 146개의 기구 탈착(대사성 혈전), 70개의 IVC 천자, 및 56개의 필터 균열을 포함하는 921개의 부정적인 필터 사건이 FDA에 보고되었다[44]. 말단 기관에 색전을 일으키는 50개월에 걸쳐 25% 균열률을 지닌 Bard Recovery 필터와 같은 일부 회수가능한 브랜드는 걱정스러운 실패율을 나타낸다. 심장으로 색전을 일으키는 필터 균열의 71%는 생명을 위협하는 심실성 빈맥(ventricular tachycardia), 압전(tamponade) 및 일부 경우에 급사를 초래하였다. 대안의 회수가능한 모델인 Bard G2는 24개월에 걸쳐 12% 균열률을 유도하였다[45]. 이러한 기구 균열의 만연은 내재 시간에 정비례하는 것으로 가정된다.

이들 실패 및 그 밖의 실패는 FDA로 하여금 2010년 8월에 "FDA는 회수가능한 IVC 필터를 지닌 보살피고 있는 환자를 담당하는 이식 내과의사 및 임상의는 PE로부터의 보호가 더 이상 필요하지 않는 즉시 필터를 제거하는 것을 고려하라고 권장한다"는 공문을 발표하게 조장하였다[44]. 이러한 타입의 회수가능한 필터가 수개월 시간 내에 제거되는 것이 의도되지만, 다수의 연구에서는 회수가능한 IVC 필터를 지닌 환자의 대략 70% 내지 81%가 필터 제거를 위해 병원에 되돌아오지 않았으며, 이에 따라 수천 수백명의 환자를 연장된 회수가능한 IVC 필터 배치의 생명을 위협하는 부작용에 노출시키는 것으로 나타내고 있다[41, 44, 46-48]. 이들 환자는 후속 조치를 받지 않거나, 필터가 합병증 없이 제거되는 것을 거부한다.

발명의 요약

본 발명은 유체를 여과하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 특정 구체예는 신체 혈관 내 색전을 포착하고 억제함으로써 폐색전증을 일시적으로 예방하는 신규의 흡수성 혈관 필터를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에 따른 흡수성 혈관 필터는 영구적, 일시적 및 임의적 IVC 필터를 포함하는 통상적인 모든 혈관 필터에 비해 여러 가지 이점을 지닌다. 가장 중요하게는, 본원에 기재된 흡수성 혈관 필터는 필터 제거가 필요하지 않게 하는 흡수성 필터 물질을 선택함으로써 이루어진 계획된 스케쥴에 따라 혈관 내에서 서서히 생분해된다. 또한, 흡수성 혈관 필터 엘리먼트는 이동하고 종종 단편화되는 통상적인 금속 IVC 필터에 의해 나타나는 것과 같이 신중히 계획된 분해시에 말단 기관에 나쁜 영향을 미치지 않는 비금속성 합성 폴리머로부터 제조된다. 또한, 흡수성 혈관 필터의 비교적 짧은 체류 시간(수개월)으로 인해, 통상적인 장기간 IVC 필터에 의해 보여진 DVT의 기이한 증가가 회피되는 것이 가능하다.

도 1a는 흡수성 포착 엘리먼트의 단계적 순차적 생분해를 포함하는 흡수성 혈관 필터의 일 구체예의 절단 등각투영도(cut-away isometric view)이다.
도 1b는 상세히 나타낸 도 1a의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 1c는 포착 엘리먼트의 근위 부분이 생흡수/생분해된, 차후 시점에서의 도 1b의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 1d는 포착 엘리먼트의 근위 및 중간 부분이 생흡수/생분해되어 원위 부분만 남아 있는, 차후 시점에서의 도 1c의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 le는 가장 먼 시점에서 도 1b의 포착 엘리먼트의 완전한 생흡수/생분해를 나타낸다.
도 2a는 또한 흡수성 포착 엘리먼트의 단계적 순차적 생분해를 도시한 흡수성 혈관 필터의 또 다른 구체예의 개략적인 단면도이다.
도 2b는 도 2a에 도시된 흡수성 필터의 흡수성 포착 엘리먼트의 확대된 단부도이다.
도 2c는 혈관내 필터 설치 시점에서의 도 2b의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 2d는 내측 포착 링 엘리먼트가 생흡수/생분해된 차후 시점에서의 도 2c의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 2e는 원주-설치된 포착 엘리먼트가 생흡수/생분해된 차후 시점에서의 도 2d의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 2f는 두개의 원주-설치된 포착 엘리먼트가 생흡수/생분해된 차후 시점에서의 도 2e의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 2g는 단지 하나의 원주-설치된 포착 엘리먼트가 생흡수/생분해 후에 남아 있는 차후 시점에서의 도 2f의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 2h는 가장 먼 시점에서 완전히 생흡수/생분해된 도 2b의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 3a는 색전과 같은 물질을 여과하기 위한 스텐트에 부착된 복수의 포착 엘리먼트를 포함하는 혈관 필터의 일 구체예의 절단 등각투영도이다.
도 3b는 상세히 나타낸 도 3a의 포착 엘리먼트를 도시한 것이다.
도 4a는 포착 엘리먼트의 상이한 직경 및 유효 기간에 기초한 순차적 분해를 도시한 웨빙된(webbed) 패턴의 폴리디옥사논 봉합사(polydioxanone suture) 사이즈 3-0, 2-0, 0, 및 1로부터 구성된 흡수성 혈관 필터이다.
도 4b는 사이즈 2-0 만 사용된 것을 제외하고 도 4a의 웨빙된 디자인과 유사한 디자인의 폴리디옥사논 봉합사로부터 구성된 흡수성 혈관 필터이다.
도 4c는 통상의 IVC 필터의 전형적인 방사상 패턴의 폴리디옥사논 봉합사 사이즈 2-0로부터 구성된 흡수성 혈관 필터이다.
도 4d는 포착 엘리먼트의 상이한 직경에 기초한 순차적 분해를 도시한 방사상 패턴의 폴리디옥사논 봉합사 사이즈 3-0, 2-0, 0, 및 1로부터 구성된 흡수성 혈관 필터이다.
도 5는 13주에 시작하여 주당 1 내지 2개의 포착 엘리먼트를 잃어서 22주에 최종 붕해에 도달하는 필터의 순차적 분해를 나타내는 0, 7, 13-22주에서의 시험관내 시험 동안 도 4a에 제공된 흡수성 필터의 사진을 나타내다.
도 6은 시험관내 시험 동안의 시간에 대한 폴리디옥사논 포착 엘리먼트의 평균 파단시 하중(kg/스트랜드)의 그래프이다.
도 7은 시간에 대한 최초 강도의 백분율로서 폴리디옥사논 포착 엘리먼트 강도 보유율의 그래프이다.
도 8은 시험관내 시험 동안의 시간에 대한 폴리디옥사논 포착 엘리먼트의 영률(Young's modulus) 그래프이다.
도 9a는 압축된 모드의 필터를 지닌 카테터-기반 시스템을 사용하여 흡수성 혈관 필터를 설치하는 바람직한 방법을 나타내는 개략적인 단면도이다.
도 9b는 완전히 팽창된 모드로 필터를 배치하기 위해 외측 피복을 슬라이딩시키면서 카테터-기반 시스템을 사용하여 흡수성 혈관 필터를 배치하는 것을 상세히 나타내는 개략적인 단면도이다.
도 9c는 카테터-기반 설치 시스템의 외측 피복을 제거하면서 흡수성 혈관 필터를 안정화시키기 위해 사용되는 중앙의 안정화 로드 또는 피스톤을 제거하는 것을 상세히 나타내는 개략적인 단면도이다.
도 9d는 혈관내 색전의 존재 하에서의 흡수성 혈관 필터의 작동을 도시한 것이다.
도 9e은 흡수성 혈관 필터의 완전한 생분해/생흡수 후의 혈관을 나타낸다.
도 10a은 포착 바스켓과 통합된 편조 또는 직조된 스텐트로 구성된 흡수성 혈관 필터의 구체예를 나타낸다.
도 10b은 도 10a에 도시된 흡수성 혈관 필터의 관련 평면도이다.
도 11은 흡수성 혈관 필터의 스텐트부를 포함하는 흡수성 엘리먼트의 편조(braid) 또는 직조(weave)의 확대도이다.
도 12는 통합된 흡수성 혈관 필터에 대한 스텐트부 및 포착 바스켓 둘 모두를 포함하는 흡수성 엘리먼트의 편조 또는 직조의 확대도이다.
도 13a는 단일 합성 필라멘트로 직조된 통합된 흡수성 IVC 필터의 사진이다.
도 13b는 도 13a에 제시된 통합된 흡수성 IVC 필터의 단부도 사진이다.

이제 본 발명의 구체예들이 도면 및 사진을 참조하여 상세히 기술될 것이며, 이들은 당해 기술자들이 본 발명을 실시할 수 있도록 예시적인 실시예로서 제시되는 것이다. 특히, 하기의 도면 및 실시예는 본 발명의 범위를 단일 구체예로 제한하는 것을 의미하지 않으며, 기재되거나 예시된 엘리먼트 중 일부 또는 전부를 교체함으로써 다른 구체예가 가능하다. 어디에서든지 편리하게, 동일한 도면 부호는 동일하거나 유사한 부분을 언급하도록 도면 전체에 사용될 것이다. 이들 구체예의 특정 엘리먼트가 공지된 구성요소를 사용하여 부분적으로 또는 완전히 시행될 수 있는 경우, 본 발명을 이해하는데 필요한 이러한 공지된 구성요소의 그러한 부분들 만이 기술될 것이고, 이러한 공지된 구성요소의 다른 부분에 대한 상세한 기재는 본 발명을 모호하게 하지 않도록 생략될 것이다. 본 명세서에서, 단일 구성요소를 나타내는 구체예는 제한적인 것으로 간주되지 않아야 하며, 오히려 본 발명은 본원에서 명백하게 다른 식으로 언급하지 않는 한, 복수의 동일한 구성요소를 포함하는 다른 구체예를 포함하는 것으로 의도되며, 그 역도 성립한다. 또한, 출원인은 이와 같이 명백하게 언급하지 않는 한 명세서 또는 특허청구범위에서의 어떠한 용어에 흔치 않거나 특수한 의미를 두고자 하지 않는다. 또한, 본 발명은 예시에 의해 본원에 언급된 구성요소에 대한 현재 및 미래의 기지의 등가물을 포함한다.

도 la 내지 1e에 도시된 구체예와 관련하면, 흡수성 혈관 필터(1)는 복수의 흡수성 필터 포착 엘리먼트(30-32, 40-41)를 지지하기 위한 외측 원주 엘리먼트(2)로 구성된다. 포착 엘리먼트는 바람직하게는 예기치 않은 색전을 일으키는 전체 필터의 동시 탈착을 피하기 위해 순차적인 방식으로 생리적으로 흡수 및/또는 분해되도록 의도적으로 설계된다. 순차적 분해는 상이한 흡수 프로파일, 직경 및/또는 유효 기간을 지닌 흡수성 폴리머를 선택함으로써 조절될 수 있다. 추가로, 흡수성 연결부(absorptive linkage)가 혼입되어 흡수 동안 탈착 지점으로서 작용할 수 있다. 순차적 생흡수/생분해가 도 1b 내지 1e에 도시되며, 여기서 분해는 근위 포착 엘리먼트(30)에서 시작하여, 중간부 포착 엘리먼트(31)로 진행하고, 끝으로 도 1e에 도시된 바와 같이 완전 생흡수/생분해로 이어진다.

이와 같이 조작되는, 포착 엘리먼트의 순차적 생흡수/생분해는 다수의 합성 물질로 달성될 수 있다. 요망하는 필터 내재 시간에 맞추도록 흡수성 필터 물질을 선택하는 것을 목표로 한다. 앞서 배경기술 부분에 따라, 외상 후 PE 또는 대수술과 함께 PE를 예방하기 위해 IVC 필터에 대해 6주의 필터 내재 시간이 적합할 것이다. 포착 엘리먼트를 형성하는데 사용될 수 있는 합성 물질은 하기를 포함한다:

폴리디옥사논(PDO, PDS) - 다수의 반복되는 에테르-에스테르 단위의 무색 결정질 생분해성 합성 폴리머. 봉합사 형태로, PDS II(Ethicon, Somerville, NJ) 사이즈 4/0 및 보다 작은 사이즈는 2, 4, 및 6 주에 각각 60%, 40%, 및 35%의 그것의 인장 강도를 유지한다. PDS II 사이즈 3/0 및 보다 큰 사이즈에 대해, 그것은 2, 4, 및 6 주에 각각 80%, 70%, 및 60%의 그것의 인장 강도를 유지한다. 6주 동안 권취 지지물(wound support)을 제공하는 것 이외에, PDS II 봉합사는 가수분해를 통해 183 내지 238일에 완전히 흡수되어 IVC 필터 적용을 위한 강력한 후보가 되게 한다. 기본적으로, 흡수는 처음 90일에 최소이고, 본질적으로 6개월에 완료된다. 최종적으로, PDS는 미생물에 대해 낮은 친화성을 지니며, 최소의 조직 반응을 지닌다.

폴리트리메틸렌 카보네이트(Maxon) - 흡수 프로파일은 PDS와 유사하나 파단 강도(breaking strength)가 약간 더 높음. Maxon(Covidien, Mansfield, MA)은 2, 4, 및 6 주에 각각 81%, 59%, 및 30%의 그것의 인장 강도를 유지하고, 180 내지 210일에 완전히 가수분해된다.

폴리글락틴 910(Vicryl) - 락타이드 및 글리콜라이드(폴리글락틴 370)의 코폴리머로 코팅된, 편조된 멀티필라멘트. 봉합사 형태로, Vicryl(Ethicon) 사이즈 6/0 및 보다 큰 사이즈는 2, 3, 및 4주에 각각 75%, 50%, 및 25%의 그것의 인장 강도를 유지하고, 56 내지 70일에 완전히 흡수된다.

폴리글리콜산(Dexon) - 폴리글리콜산으로부터 제조되고, 폴리카프롤레이트로 코팅된 폴리글락틴과 유사함. Dexon은 폴리글락틴과 유사한 인장 강도 및 흡수 프로파일을 지닌다.

폴리글레카프론 25(모노크릴) - 글리콜라이드 및 e-카프롤락톤의 합성 코폴리머. 모노크릴(Ethicon)은 1 및 2 주에 각각 50% 내지 70% 및 20% 내지 40%의 그것의 인장 강도를 유지하고, 91 내지 119일에 완전히 흡수된다.

폴리락티코글리콜산(PLGA) - 모노머 글리콜산 및 락트산의 코폴리머. PLGA의 상이한 형태 및 특성은 중합을 위해 글리콜라이드에 대한 락타이드의 비를 조절함으로써 제조될 수 있다. 다른 합성의 흡수성 물질과 같이, PLGA는 모노머 비율에 의거하는 흡수 프로파일로 가수분해에 의해 분해되어, 글리콜라이드의 함량이 높을 수록, 분해가 더 빠르다. 그러나, 50:50 코폴리머는 2개월에 가장 빠른 분해를 나타낸다. 폴리머는 체내에서 분해되어 둘 모두 일반적인 생리적 물질인 락트산 및 글리콜산을 생성하기 때문에, PLGA는 최소의 전신 독성(systemic toxicity)을 일으킨다.

또한, 폴리 L-락트산(PLA)은 락트산으로부터 제조된 폴리머이나 상당한 수명을 지닌다. 연부 조직 압박(soft tissue approximation)시, PLA는 28주 동안 온전히 남아 있으며, 52주 내에 완전히 흡수된다.

PE 보호 기간 이후 순차적으로 분해시키기 위해 포착 엘리먼트를 조작하는 것의 예로서, 근위 포착 엘리먼트(30,41)는 PDS II 사이즈 4/0(0.15mm 직경)으로 제조될 수 있고, 중간 포착 엘리먼트(31,40)는 사이즈 2/0(0.3mm 직경)으로 제조될 수 있으며, 끝으로 원위 포착 엘리먼트(32)는 사이즈 2(0.5mm) PDS II 봉합사로 제조될 수 있다.

복수의 포착 엘리먼트를 조립하는 것의 대안으로서, 혈관 필터는 흡수성 또는 비-흡수성 복합 메쉬로 제조될 수 있다. 메쉬 포착 시스템에 대한 후보는 폴리프로필렌, 예컨대 C-QUR(Atrium Medical Corp. Hudson NH), PROCEED(Ethicon, Somerville, NJ)의 경우와 같은 폴리디옥사논에 의해 캡슐화된 폴리프로필렌, Bard Sepramesh IP Composite(Davol, Inc., Warwick, RI)의 경우와 같은 폴리글리콜산 섬유로 공동-편직된 폴리프로필렌, Parietiex Composite(Covidien, Mansfield, MA)의 경우와 같은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 및 DUALAMESH(W. Gore & Assoc. Inc., Flagstaff, AZ)에 사용된 ePTFE를 포함한다.

흡수성 혈관 필터의 포착 엘리먼트를 지지하고, 카테터로부터의 팽창시 혈관 내 필터 정위를 유지시키는 역할을 하는 도 1, 2 및 3에서의 원주 엘리먼트(2)와 관련하여, 상기 기재된 바와 같은 흡수성 물질 또는 비-흡수성 물질이 사용될 수 있다. 비-흡수성 물질은 본질적으로 흡수성 포착 엘리먼트의 수명을 충분히 초과하며 지속되는 영구적 스텐트로서 역할을 할 것이다. 이는 혈관이 개방 유지에 지원을 필요로 하는 경우에 중요한 선택사항일 수 있다. 두 타입의 원주 엘리먼트(2) 모두 배치시 필터 정위를 유지하기 위한 미늘(barb)(79)(도 2와 관련)을 포함할 수 있다. 원주 엘리먼트를 구성하기에 타당할 듯한 비-흡수성 물질은 Nitinol, Elgiloy, Phynox, 316 스테인레스강, MP35N 합금, 티탄 합금, 백금 합금, 니오븀 합금, 코발트 합금, 및 탄탈럼 와이어를 포함한다.

도 2a-2h는 흡수성 포착 엘리먼트(60-64)가 임의적 미늘(79)을 지닌 혈관 벽(70)에 대해 유지되는 단순한 원주 엘리먼트(2)에 설치되어 있는, 흡수성 혈관 필터의 또 다른 구체예를 예시하고 있다. 여기서, 다시 원주 엘리먼트(2)는 상기 기술된 것과 같은 흡수성 또는 비-흡수성 물질로 제조될 수 있다. 포착 엘리먼트 어셈블리(65)의 확대된 단면도가 도 2b에 도시된다. 포착 엘리먼트의 순차적 분해는 선택된 흡수성 물질의 직경을 달리함으로써 달성됨을 유의하라. 예를 들어, 내측 포착 엘리먼트(60)는 시간 t₁에서 도 2d에 도시된 바와 같이 가장 빠른 흡수를 유도하는 PDS II 4/0(0.15mm 직경)이고, 이후 도 2e의 t₂에서 PDS II 3/0(0.20mm 직경)인 포착 엘리먼트(61)가 분해되고, 이후 도 2f의 t₃에서 PDS II2/0(0.30mm 직경)인 포착 엘리먼트(62)가 분해되고, 이후 도 2g의 t₄에서 PDS II 0(0.35mm 직경)인 포착 엘리먼트(63)가 분해되고, 끝으로 도 2h의 t₅에서 PDS II 1(0.40mm 직경)로 구성된 마지막 포착 엘리먼트(64)가 분해된다. 이들 치수가 특정 예를 나타내기는 하지만, 대략 0.1mm 내지 0.7mm 내에 있는 어떠한 직경도 충분할 것이다. 전체적으로, 분해의 점진적인 진행은 의도적으로 외상 및 대수술 적용에 대해 6주의 예방 기간(prophylactic window) 후에 설계된다.

도 3a 및 b에 도시된 구체예와 관련하여, 혈관 필터(1)는 복수의 접힐 수 있는 필터 포착 엘리먼트(60-64)를 지지하기 위해, 그리고, 혈관 개방(vessel patency)을 유지시키기 위해 외측 원주 스텐트(2)로 구성된다. 포착 엘리먼트는 의도적으로 카테터에 기초한 설치를 위해, 그리고 말단 기관 손상을 피하기 위해 접힐 수 있도록 설계된다. 지지 스텐트(2)는 높낮이가 있는 지지 구조물(3)에 의해 지지되는 인공 혈관 이식편(artificial vascular graft)으로서 제조되는 것으로 도시되어 있다. 흡수가능하거나 비-흡수성 필터 포착 엘리먼트로 구성될 수 있는 이러한 혈관 필터는 영구적, 일시적 및 임의적 IVC 필터를 포함하는 통상적인 모든 혈관 필터에 비해 다양한 이점을 지닌다. 가장 중요하게는, 혈관 필터가 혈관 개방을 제공하는 것 이외에 포착 엘리먼트에 대한 원주 마운트(circumferential mount)로서 역할을 하는 스텐트로 제조되고, 미늘이 있는 지지대를 지닌 금속 필터의 내피화 특성을 피한다는 것이다. 따라서, 금속 지지대로부터 고유의 혈관 손상으로 인해 금속 IVC 필터에 의해 관찰되는 DVT의 발생 정도의 증가가 제거될 가능성이 있다.

도 3a의 원주 스텐트 엘리먼트(2)는 혈관 개방을 유지하고 팽창시 혈관 내 고정된 필터 정위를 유지하는 것 이외에, 혈관 필터의 포착 엘리먼트를 지지하는 역할을 한다. 흉부 관내인공삽입물(thoracic endoprostheses)로서 통상적으로 사용되는 다수 타입의 스텐트가 사용될 수 있다. 이러한 스텐트는 Gore TAG, Medtronic Talent and Valiant Systems, 및 Cook Zenith TX2 System을 포함한다. 특히, Gore TAG는 Nitinol 지지 구조물과 결합된 플루오로폴리머(팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌 PTFE 및 플루오르화된 에틸렌 프로필렌 또는 FEP)로 제조된 인공 혈관 이식편으로 구성된다. 대안적으로, 혈관 필터의 스텐트 구성요소는 니켈-티타늄 합금(Nitinol), 코발트-크롬-니켈 합금(Elgiloy), 코발트-크롬-니켈-몰리브덴 합금(Phynox), 316 스테인레스강, MP35N 합금, 티타늄 합금, 백금 합금, 니오븀 합금, 코발트 합금, 및 탄탈럼 와이어를 사용하는 지지 구조물(인공 혈관 이식편 없이) 만으로 제조될 수 있다.

순차적으로 분해되는 흡수성 혈관 필터의 특정 구체예가 여러 가지 폴리디옥사논 봉합사(사이즈 3-0, 2-0, 0, 및 1)로 구성되고, 시험되고, 평가되었으며, 도 4a에 도시된다. 이 필터는 도 2b에 도시된 것보다 높은 밀도의 웨빙(webbing)을 특징으로 하여 보다 작은 색전을 포착하였다. 폴리디옥사논이 상처 접근 적용에서 입증된 장력 유지율(tension retention) 및 흡수 특성에 근거하여 바람직한 후보 폴리머였다. IVC와 유사한 25.4mm id을 지닌 Tygon 롱 플렉스 라이프타임 관(Tygon long flex lifetime tubing)(Saint-Gobain Performance Plastics, Akron, OH)을 혈관 벽에 대해 사용하였으며, 여기서 폴리디옥사논은 도시된 다양한 필터 패턴으로 제조되었다.

도 4a는 흡수 동안 전체 필터의 동시 탈착을 피하도록 순차적 또는 단계적 흡수를 위해 의도적으로 설계된 웨빙된 포착 엘리먼트를 나타낸다. 여기서, 유효 기간을 달리하는 것 이외에, 다양한 직경의 폴리디옥사논(사이즈 3-0, 2-0, 0 및 1) 스트랜드가 사용되어 흡수를 완결시키기 위한 시간을 다르게 하였다. 흡수성 폴리머가 흡수 동안에 응력 지점에서 초기에 파괴되기 때문에, 웨빙된 필터는 길이 D/2로 8 조각, 그리고, 사이즈 D/4로 8조각으로 붕해되도록 설계되었으며, 여기서 D는 혈관의 내경이다. 순환시 폴리머 필터 포착 엘리먼트의 자유 플로팅 노출을 최소화하기 위해 단계적이거나 순차적인 개별적 붕해가 목적이다. 도 4b는 비교용으로 동일하게 웨빙된 디자인이지만 균일하게 사이징된 폴리디옥사논 봉합사에 의한 것이다. 도 4c는 통상적인 금속 IV 필터와 유사하나 순차적 흡수를 위해 상이한 직경의 봉합사를 나타내는 방사상 필터 디자인이다. 끝으로, 도 4d는 폴리디옥사논 사이즈 2-0으로만 구성된 방사상 디자인이다.

혈관 필터 적용을 위해 흡수성 폴리머를 평가하기 위한 1차 종점(endpoint)은 시간의 함수로서 파단시 하중이었다. 도 4에 도시된 흡수성 필터 이외에, 주 1회 파괴 인장 시험을 위한 여러 흡수성 폴리머 후보로 수개의 시험 셀을 제조하였다. 파단시 하중의 1차 종점, 및 수 개의 2차 종점: (i) 최대 응력(인장 강도), (ii) 최대 스트레인(파단시 신장률 %), (iii) 파단시 에너지, 및 (iv) 영탄성률 이외에 응력 대 스트레인 그래프를 얻기 위해 주당 간격으로 MTESTQuattro 소프트웨어(Norwood, MA)에 의해 ADMET eXpert 7601 인장 시험 기계를 사용하여 폴리머 특징화를 수행하였다. ADMET 기계를 3cm/min의 크로스헤드 속도(crosshead speed)로 작동시켰으며, 고해상도 1001b 하중 셀 및 2KN 공압 그립퍼(pneumatic gripper)를 갖추게 하였다.

시험 셀로 꿰매어진 흡수성 폴리머(포착 엘리먼트를 나타냄) 후보를 인간 심장 생리를 모방하도록 조작된 폐쇄 순환 시스템에 임베딩시켰다. 주 1회 간격으로, 시스템을 정지시켜 각각의 사이즈 및 타입의 봉합사를 축출하여 파괴 인장 시험을 수행하였다. 대조군으로서, 동일한 흡수성 봉합사를 37℃에서 유지된 정적 완충 배쓰(static buffer bath)(StableTemp digital utility bath, Cole-Parmer, Vernon Hill, IL)에 잠기게 하고, 또한 주 1회를 기본으로 하여 시험하였다. 순환 시스템의 증가된 열역학이 포착 엘리먼트의 흡수율 및 인장 강도 손실 둘 모두를 촉진시키는 것으로 추정된다.

폐쇄 순환 시스템은 IVC를 시뮬레이팅한 가요성의 25.4 mm id Tygon 관 내측에 꼭 맞는, od 26.7 mm을 지닌 얇은 벽의 ¾" PVC로 구성되었다. 상기 순환 시스템의 심장은 심장의 심실 작용을 시뮬레이팅한 Harvard Apparatus 대형 동물 맥동형 혈액 펌프(large animal pulsatile blood pump)(Holliston, MA)였다. Harvard Apparatus 혈액 펌프는 최소의 예방 보수로 22주 동안 거의 지속적으로 작동되었다((913K L 펌핑됨).

심박수(heart rate)는 60 bpm로, 1회 박출량은 60 내지 70 ml로, 수축/확장 지속 비율(systolic/diastolic duration ratio)은 35%/65%로 조정되었고, 수축기 혈압은 120 mmHg(뇌 및 전신 색전증을 예방하기 위해 동맥 필터에 대해 시뮬레이팅된 상태) 내지 5mmHg (PE를 예방하기 위해 IVC 필터에 대해 시뮬레이팅된 상태)에서 변화하였다.

업스트림 및 다운스트림 센서 매니폴드로부터 실시간 측정을 이용할 수 있었다. 시험 중인 흡수가능 필터로부터 업스트림에 있는 센서는 디지털 온도, 유량(L/min), 총 유량(L) 및 압력(mmHg)를 포함하였다. 다운스트림 기기는 산소(%)의 실시간 측정치, 총 용존 고형물(TDS, ppt), 및 pH를 포함하였다. TDS 모니터링은 크기가 20 마이크론 미만인 흡수 부산물을 평가하기 위해 포함되었고, 다운스트림의 80 마이크론 인-라인 필터는 필터 및 시험 셀로부터 봉합사의 단편을 포착할 것이다.

도 4에 도입된 4개의 흡수성 혈관 필터 후보는 업스트림 관을 따라 직렬로 설치된 반면, 주 1회 파괴 시험을 위한 흡수성 봉합사를 함유하는 5개의 시험 셀은 시험관내 심장 시험 시스템의 다운스트림 부분을 따라 직렬로 설치되었다. 온도 조절 장치를 지닌 288W 가열 테이프가 사용되어 폐쇄 순환 시스템 내를 37℃로 유지시켰다. 끝으로, 순환 유체는 인간 혈액과 유사한 전해질 프로파일을 갖는 pH 7.4의 포스페이트 완충제(Invitrogen, Carlsbad, CA)였다. 안정한 pH를 유지시키려는 노력으로 완충제를 주 1회 교체하였다.

선택된 폴리머의 흡수 및 인장 특성을 순환 시스템 및 대조군 배쓰 둘 모두에서 완전한 강도 저하가 될 때까지 시간의 함수로서 측정하였다. 매주 동안 pH가 7.4에서 평균 6.6으로 감소함에 따라 순환 시스템에서 포스페이트 완충제를 주 1회 교체하였다. 정적 환경에서의 보다 우수한 pH 안정성으로 인해 대조군 배쓰에서는 단지 월 1회 완충제를 교체하였다. 평균 유량은 4.7 L/min였고, 산소는 평균 30%였으며, TDS는 8.8 ppt였다.

웨빙된 흡수성 필터 디자인의 단계적 또는 순차적 흡수가 도 5의 콜라주로 도시된다. 필터가 13주째 중에 붕해되기 시작하여 단계적 방식으로 지속되고, 이후 22주에 완전한 붕해가 이루어질 때까지 주당 단지 1 또는 2개의 포착 엘리먼트가 소실됨을 유의하라. 13주째에 검출된 초기 균열(fracture)은 포착 엘리먼트내 고응력 지점에 위치하였다. 원주 지지물에 설치된 포착 엘리먼트의 정점은 포착 엘리먼트 기부와 비교하여 응력을 두배로 겪기 때문에, 초기 파괴는 정점에서 있게 될 것이다. 혈관 벽에서 필터의 중심까지 연장되는 루프를 형성하는 포착 엘리먼트는 유효 기간이 2012년 1월인 폴리디옥사논 사이즈 1 및 0로 구성되었고, 직경의 4분의 1이 연장된 보다 짧은 포착 엘리먼트는 유효 기간이 2015년 1월인 사이즈 3-0 폴리디옥사논 봉합사로 구성되었다. 13주에 균열된 보다 큰 직경의 봉합사에 비해 보다 작은 직경의 봉합사는 17주에 균열되었기 때문에, 흡수율에서 봉합사의 직경보다는 유효 기간이 보다 큰 역할을 하는 것으로 나타났다. 웨빙된 필터에 대해 길이 D/2의 8개의 엘리먼트 및 길이 D/4의 8개의 엘리먼트의 계획적인 붕해는 파편화 및 단편화로 인해 사실상 보다 작은 부서지기 쉬운 단편을 생성시켰다. 실제로, 다운스트림 80um 필터에 의한 웨빙된 디자인으로부터 포착되는 가장 큰 필터 엘리먼트는 최대 크기의 단편이 5 mm x 0.3 mm인 것으로 나타났다.

아마도, 흡수성 혈관 필터에 사용하는데 고려되는 가장 중요한 특징은 시험관내 순환 시스템에서 폴리디옥사논에 대해 도 6에 도시된 바와 같은 흡수성 폴리머의 강도 보유율 프로파일이다. 도시된 바와 같이, 폴리디옥사논은 초기에 초기 5 내지 6주 동안 주당 대략 5% 미만의 완만한 강도 저하를 나타내고, 이후 주당 20%에 근접하는 급격한 감소가 이어진다. 순환시 초기 5주 동안 보수적 요약으로서, 폴리디옥사논 사이즈 1은 약 10kg 강도를 유지하였고, 사이즈 0은 6kg를 유지하였고, 사이즈 2-0은 4kg을 유지하였고, 사이즈 4-0은 1.5kg을 유지하였다. 유사한 결과가 초기 5주 동안 완충제 배쓰 대조군으로부터 얻어졌다. 그러나, 통계학적 차가 사이즈 0에 대해 5주에 성립되고(p < 0.014), 사이즈 2-0 및 1에 대해 6주에 성립되고(p < 0.021), 7주에 p < 0.011가 성립되었다.

제안된 필터 디자인은 포착 엘리먼트로서 작용하는 다수의 스트랜드를 사용하며, 이에 따라 색전 하중이 N 개의 스트랜드에 걸쳐 분포된다. 그러므로, 동등한 분포를 가정하면, 필터에 의해 수용될 수 있는 실제 색전 하중은 파단시 각각의 스트랜드 하중의 배수, N이다. 결과적으로, 원주 지지물에 고정된 8개의 포착 엘리먼트를 지닌 폴리디옥사논 사이즈 2-0 필터는 32kg의 순(net) 색전 하중을 수용할 것이다.

폴리머에 대해 강도 보유율에 접근하기 위한 대안적인 방법은 도 7에 도시된 바와 같이 시간의 함수로서 퍼센트 강도 보유율을 도표화하는 것이다. 여기서, 모든 폴리디옥사논 사이즈는 최초 5주 동안 서서히 강도를 잃었고, 이후 10주째까지 무시할 정도의 강도로 급격히 흡수되었다. 특히, 시험관내 순환 시스템 내 폴리디옥사논은 Ethicon 제품 문헌에 따라 2주에 80%, 4주에 70%, 6주에 60%를 얻은 Ethicon의 생체내 동물 조직 근사 적용에 비해, 사이즈 2-0 및 보다 큰 사이즈에 대해 2주에 88%, 4주에 85%, 6주에 68%의 평균 강도를 보유하였다.

영탄성률은 흡수성 필터 엘리먼트에 대해 도 8에 도시된 바와 같이 폴리디옥사논에 대해 1.0 내지 2.3 GPa였다. 영률은 완충제로 처리됨에 따라 초기에 감소되고(폴리머가 보다 탄성이 되었음), 6주에 최소에 이르렀으며, 이후 초기 값의 대략 두 배로 증가하였음을 유의하라. 폴리디옥사논에 대한 이러한 영률의 증가는 제로 말기 강도에 도달함에 따라 증가된 취성(brittleness)의 표시이며, 붕해 중에 추가로 관찰되었다. 이러한 특성은 흡수성 필터 적용에 만족스럽게 유리할 수 있다. 예를 들어, 폴리디옥사논이 제로 말기 강도에 도달하고 붕해됨에 따라, 그것은 보다 작고 부서지기 쉬운 단편으로 파편화되고 균열되며, 이로써 잠재적으로 다운스트림 기관에 덜 유해하게 된다. 생체내 말기 단편의 정확한 사이즈를 측정하고, 가능성 있는 폐의 미세-경색물(pulmonary micro-infarcts)을 평가하기 위해 추가의 연구가 요구된다.

시험관내 흡수성 필터 연구로부터의 결론으로, 폴리디옥사논은 6주 이상 동안 색전을 포착하고, 이후 이산화탄소 및 물로의 가수분해를 통해 다음 16주에 걸쳐 신속하게 흡수하는 충분한 강도 보유율을 지닌 흡수성 혈관 필터에 대한 강력한 후보인 것으로 보인다. 특히, 폴리디옥사논 사이즈 2-0은 순환시 5주에 걸쳐 줄 잡아 스트랜드 당 파단시 4kg 하중을 유지하는 것으로 나타났다. 따라서, 8개의 포착 엘리먼트를 포함하는 필터는 32 kg의 색전 하중을 포집하거나, 동등하게는 색전증이 필터를 통해 파괴하는데 1600kgmm의 에너지를 전달해야 할 것이며, 이는 IVC에서의 압력이 단지 5 mmHg(약 0.1psi)인 것을 고려하면 매우 예상밖이다. 또한, 변화된 직경의 포착 엘리먼트 및 유효 기간을 지닌 웨빙된 필터 기하형태는 순차적 또는 단계적 방식으로 붕해되어 순환시 14주에서 22주를 통해 매주 1 또는 2개의 작은 부서지기 쉬운 필터 단편(각각 5 mm x 0.3 mm 미만)을 방출시키는 것으로 나타났다. FDA-승인되고, 비알레르기성 및 비병원성인 것으로 밝혀진 폴리디옥사논과 함께, 카테터-배치된 폴리디옥사논 흡수성 혈관 필터는 폐색전증의 예방에 효율적이고 효과적인 기구일 가능성이 있다.

흡수성 혈관 필터를 바람직하게 설치하는 것은 도 9a-e에 도시된 바와 같이 국소 마취만을 요하는 카테터를 정맥내 삽입하는 것을 통해서이다. 여기서, 필터는 도 9a에 도시된 바와 같이 외측 외피(71) 및 중심 로드 상의 내측 어플레케이터(applicator) 또는 안정화 피스톤(stabilizer piston)(73)으로 구성된 전달 카테터 내에서 접히고 압축된다. IVC 필터 배치를 위해, 전달 카테터가 대퇴 정맥 또는 내목 정맥과 같은 편리한 위치의 환자 혈관에 삽입된다. 이후, 전달 카테터는 요망하는 배치 위치, 흔히 신정맥 아래에 도달할 때까지 전형적으로 가이드 와이어 위에서 혈관계를 통해 공급된다. 이후, 압축된 필터(50)는 외측 외피(71) 활주시 근위 방향으로 팽창하게 되면서 동시에 안정화 로드 및 피스톤(72)을 원위 방향으로 밀어낸다(도 9b 참조). 외측 외피(71)가 필터로부터 멀리 물러서면, 안정화 피스톤(73)은 또한 도 9c에 도시된 바와 같이 수축될 수 있다. 결과적으로, 혈전증 예가 색전(80)을 방출함에 따라, 색전이 혈관 필터에 의해 포착되고, 심장 및 폐로 이동하지 못하도록 예방됨으로써 가능성 있게는 치명적인 PE를 예방한다(도 9d 참조). 필터 사용을 위한 요망하는 예방 기간(많은 적용에서 대략 6주) 후, 필터는 생리적으로 흡수되어 도 9e에 도시된 바와 같이 혈관내 어떠한 외래 물질도 없도록 한다.

통합된 원주 지지물(102) 및 포착 바스켓(101)과 함께 흡수성 혈관 필터(1)의 또 다른 구체예가 도 10a에 도시된다. 여기서, 원주 지지물(102) 및 포착 바스켓(101)은 배치 전에 상기 기술된 바와 같이 카테터에서 압축될 수 있는 방사상 팽창가능한 스텐트와 매우 유사하게 편조되거나 직조된다. 도 10b는 포착 바스켓(101)의 직조 또는 편조를 나타내는 흡수성 혈관 필터의 평면도이다. 직조는 카테터 배치 중 가이드 와이어의 삽입을 허용하도록 명백한 중심(104)을 유지시키는 것으로 도시된다. 이러한 특정 구체예의 주목되는 점은 전체 흡수성 혈관 필터(원주 지지물, 및 포착 엘리먼트로 구성된 포착 바스켓)가 하기에 기술되는 바와 같이 필터 이동을 방지하기 위해 설계된 방사상 힘을 지닌 단일 필라멘트로부터 제조될 수 있다는 것이다.

도 10a 및 b에 도시된 통합된 흡수성 혈관 필터는 선택된 물질, 직조의 교차 엘리먼트의 각 파이(phi)(φ), 및 사용된 사이징에 대한 직경의 정도에 의거하는 크기를 지닌 방사상 힘을 나타내는, 직경으로 팽창가능하고, 압축가능한 관형 필터를 형성한다. 특히, 방사상 힘을 달성하는데 중요한 각은 도 11에서 φ로서 도시된다. 각이 180°에 접근함에 따라 각(φ)이 커질수록, 직조에 의해 제공되는 방사상 힘의 양이 커진다. 전형적으로, φ는 90 내지 180°에서 선택되는 둔각이다.

예시로, 세로방향으로 절삭되고, 표면 상에 평평하게 배치되어 루핑 핀(looping pin)(110) 및 편조 필라멘트(103)을 나타내는 단순한 관통형 편조된 직조(L = 7, P = 4)가 도 11에 도시되어 있다. 기간 Ρτ(도 11에서 직조의 진한 부분 참조)(여기서, P는 사인 곡선의 한 사이클 동안 가로지르는(traversed) 루핑 핀의 수이고, τ는 핀-대-핀 스페이싱임)의 일련의 사인 곡선 파형으로서 직조를 고려하면, 알고리즘은 혈관 필터의 의도된 직경의 원주에 등거리에 걸치는 병렬의 루핑 핀(L)의 제시된 세트에 대해, 각각의 핀이 한번 루핑될 것이고, 최종 루프가 최초 지점에서 끝날 것을 보장하도록 유도될 수 있다.

알고리즘은 원주 루프(L)의 어떠한 요망하는 수에 대해 L, P 및 각(φ) 간의 관계를 나타내기 위해 표 1에 기재된 바와 같은 표에 의해 시각화될 수 있다.

표 1. 편조 파라미터 간의 관계

L/P는 원주 당 가로지르는(traversed) 사인 곡선의 분수를 나타내고, N은 원통의 원주 둘레에서의 총 회전수를 나타낸다. 본질적으로, 직조는 최종 사인곡선이 초기 사인곡선과 동일 위상(in-phase)인 것이 요망되는 최종 루프가 달성될 때까지 고정 증분(fixed increment)에 의해 다른 위상인 사인 곡선을 생성한다. 동일 위상 상태는 프로덕트(product) Nx(L/P)가 정수일 것을 요구한다. 또한, 모든 핀이 루핑되도록 하기 위해, 프로덕트 Nx(L/P)에 의해 형성되는 첫번째 정수가 N = P 경우에 발생해야 한다.

예를 들어, L = 7 및 P = 4인 경우, 표 1의 P = 4 에 상응하는 열에 나타나는 첫번째 정수는 N = 4인 경우이어서, 이러한 L, P, 및 N의 조합은 모든 핀이 사용되고(상부에 걸쳐 7개, 저부에 걸쳐 7개), 최종 직조가 최초 지점에서 종결되는 성공적인 편조(braid)를 제공할 것이다. L이 성공적인 편조를 위해 홀수이어야 함이 입증될 수 있다. 또한, 각(φ)을 φ = 2tan^- ¹(Pπr/Ll)(여기서 r 및 l은 요망하는 필터 원주 지지물(102)의 반경 및 길이임)로서 표현할 수 있는 것으로 나타낼 수 있다. 표 1에서 φ를 계산하기 위해 사용된 r 및 l에 대한 값은 각각 0.625 및 1.5 인치였다. 또한, τ는 관계식 Lτ = 2πr 또는 τ = 2πr/L로부터 용이하게 계산된다.

도 12는 L = 7 및 P = 6인 또 다른 편조 조합이다. 표 1에서 P = 6에 대한 열에서 나타나는 첫번째 정수는 N = 6에 상응하고, 이에 따라 편조는 최초 지점에 성공적으로 종결될 것이고, 모든 L 핀은 일회 루핑됨을 유의한다. 추가로 도 12는 원주 지지물(102)를 지나 필라멘트의 단순한 연속 연장으로서 포착 바스켓(101)을 형성시키는 방법을 도시한 것이다. 원주 지지물의 상부에 걸쳐 교대되는 루핑(looping) 지점에서 보여지는 바와 같이, 원추형 포착 바스켓(101)이 인접하는 루프(105)로부터 루프를 순차적으로 서로 맞물리게 하고, 루프를 정점(106)으로 연장시킴으로써 직조된다. 각각의 연장부(106)로부터의 정점 루프는 함께 결합되어 명백한 중심 정점(104)과 함께 도 10b에 도시된 바와 같은 원추형 포착 바스켓을 나타낼 수 있다. 명백하게는 요망하는 사이즈의 색전을 포착하기에 충분한 패턴 해상도를 얻는데 그 밖의 편조된 패턴이 사용될 수 있다.

상기 예시에서 편의상 7개의 루핑 핀의 세트 만이 고려되었지만, IVC에 대한 흡수성 혈관 필터에 보다 더 유용할 듯한 수는 φ > 100°이면서 17 또는 19가 만족스러울 수 있다. 특히, 통합된 원주 지지물 및 포착 바스켓을 지닌 흡수성 IVC 필터는 L = 17, P = 16, φ = 102°, l = 1.5", r = 0.625", 및 τ = 0.23"인, 도 13a 및 b에 도시된 바와 같은 단일의 10ft 합성 필라멘트(0.5mm 직경)으로 제조되었다. 자가 팽창가능한 IVC 필터는 90도보다 큰 직조 각, 25% 오버사이징된 직경(1" IVC 직경에 맞추기 위해), 및 넓은 직경의 필라멘트(0.5mm)를 선택함으로써 IVC에서의 배치를 유지시키기 위해 충분한 방사상 힘을 제공한다. 대안적으로, 상기 기술된 통합된 흡수성 혈관 필터는 단일 연속 필라멘트가 바람직할 수 있기는 하지만, 다중 본디드(bonded) 필라멘트로 구성될 수 있다.

본 발명이 특정 예시적인 구체예를 참조하여 기술되었지만, 통상의 기술자들에게는 본 발명의 보다 광범위한 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변경이 이들 구체예에 대해 이루어질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다.

참고문헌

Claims

필터를 혈관에 접착 또는 고정(securing)하기 위한 원주 엘리먼트(circumferential element); 및
제한된 기간 동안 혈관에 흐르는 물질을 포착하거나 저하시키기 위한, 원주 엘리먼트에 고정된 복수의 흡수성 포착 엘리먼트(absorbable capture element);
를 포함하는 흡수성 필터로서,
원주 엘리먼트는 충분한 반경 방향 힘(radial force)을 제공하여 혈관 내 배치를 유지하고, 흡수성 물질로부터 제조되며,
원주 엘리먼트는 제 1 격자 간격(lattice spacing)을 갖는 것을 특징으로 하고, 흡수성 포착 엘리먼트는 제 2 격자 간격을 갖는 것을 특징으로 하며, 제 1 격자 간격은 원주 엘리먼트 둘레에 필터의 원주 격자 간격을 포함하고, 제 2 격자 간격은 필터의 세로축을 가로지르는 복수의 흡수성 포착 엘리먼트에 의해 형성된 필터의 횡단 격자 간격을 포함하며, 제 1 격자 간격은 제 2 격자 간격보다 작고,
원주 엘리먼트 및 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 완전히 흡수가능한, 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 포착 바스켓(capture basket)을 형성하는 흡수성 필터.
제 2항에 있어서, 원주 엘리먼트와 포착 바스켓이 단일, 연속적인 흡수성 필라멘트로 구성된 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트 개개는 복수의 흡수성 포착 엘리먼트와 짜여진 내부 포착 엘리먼트를 통해 인접한 흡수성 포착 엘리먼트와 연결된 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가, 필터 분해가 근위(proximal) 포착 엘리먼트로부터 시작되어, 그 후 중간 부분 포착 엘리먼트 및 원위(distal) 포착 엘리먼트로 순차적인 순서로 진행되어 순차적으로 감소하도록 구성된, 근위 포착 엘리먼트, 중간 부분 포착 엘리먼트, 및 원위 포착 엘리먼트를 포함하는 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 폴리디옥사논, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리글락틴, 폴리글리콜산, 폴리 L 락트산, 폴리글레카프론, 폴리글리톤 및 폴리락티코글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수성 물질로부터 제조되는 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 흡수성 봉합사(absorbable suture)인 흡수성 필터.
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제 1항에 있어서, 원주 엘리먼트가 폴리디옥사논, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리글락틴, 폴리글리콜산, 폴리 L 락트산, 폴리글레카프론, 폴리글리톤, 또는 폴리락티코글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수성 물질로부터 제조되는 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 원주 엘리먼트가 혈관으로의 부착을 위한 앵커 엘리먼트(anchor element) 또는 미늘(barb)을 포함하는 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 원주 엘리먼트가 항응고를 위한 생활성 표면을 함유하는 흡수성 필터.
제 1항에 있어서, 원주 엘리먼트가 스텐트(stent)인 흡수성 필터.
혈관과 접촉하는 흡수성 원주 엘리먼트; 및
제한된 기간 동안 혈관에 흐르는 물질을 포착하기 위한, 원주 엘리먼트에 고정된 복수의 흡수성 포착 엘리먼트를 포함하고,
원주 엘리먼트는 제 1 격자 간격을 갖는 것을 특징으로 하고, 흡수성 포착 엘리먼트는 제 2 격자 간격을 갖는 것을 특징으로 하며, 제 1 격자 간격은 원주 엘리먼트 둘레에 필터의 원주 격자 간격을 포함하고, 제 2 격자 간격은 필터의 세로축을 가로지르는 복수의 흡수성 포착 엘리먼트에 의해 형성된 필터의 횡단 격자 간격을 포함하며, 제 1 격자 간격은 제 2 격자 간격보다 작고,
복수의 흡수성 포착 엘리먼트가, 필터 분해가 근위 포착 엘리먼트로부터 시작되어, 그 후 중간 부분 포착 엘리먼트, 원위 포착 엘리먼트, 및 원주 엘리먼트로 순차적인 순서로 진행되어 순차적으로 감소하도록 구성된, 근위 포착 엘리먼트, 중간 부분 포착 엘리먼트, 및 원위 포착 엘리먼트를 포함함으로써, 시간 경과에 따라 혈관 내 포착 엘리먼트의 동시적인 방대한 방출을 피하며,
복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 흡수성 봉합사(absorbable suture)이고,
원주 엘리먼트 및 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 완전히 흡수가능한, 흡수성 필터.
제 15항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 흡수성 포착 바스켓을 형성하고, 포착 바스켓이 폴리디옥사논, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리글락틴, 폴리글리콜산, 폴리 L 락트산, 폴리글레카프론, 폴리글리톤, 및 폴리락티코글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로부터 제조되는 흡수성 필터.
제 15항에 있어서, 복수의 흡수성 포착 엘리먼트가 흡수성 포착 바스켓을 형성하고, 포착 바스켓이 생체적합성 메쉬(biocompatible mesh)인 흡수성 필터.
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제 15항에 있어서, 원주 엘리먼트가 폴리디옥사논, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리글락틴, 폴리글리콜산, 폴리 L 락트산, 폴리글레카프론, 폴리글리톤 또는 폴리락티코글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수성 물질로 제조되는 흡수성 필터.
제 15항에 있어서, 원주 엘리먼트가 혈관으로의 부착을 위한 앵커 엘리먼트 또는 미늘을 포함하는 흡수성 필터.
제 15항에 있어서, 원주 엘리먼트가 항응고를 위한 생활성 표면을 함유하는 흡수성 필터.
제 15항에 있어서, 원주 엘리먼트가 스텐트인 흡수성 필터.
제한된 기간 동안 혈관에 흐르는 물질을 포착하기 위한 흡수성 포착 바스켓이 통합되어 있는 혈관과 접촉하는 편조된(braided) 원주 엘리먼트를 포함하고,
원주 엘리먼트는 제 1 격자 간격을 갖는 것을 특징으로 하고, 흡수성 포착 바스켓은 제 2 격자 간격을 갖는 것을 특징으로 하며, 제 1 격자 간격은 원주 엘리먼트 둘레에 필터의 원주 격자 간격을 포함하고, 제 2 격자 간격은 필터의 세로축을 가로지르는 상기 포착 바스켓에 의해 형성된 필터의 횡단 격자 간격을 포함하며, 제 1 격자 간격은 제 2 격자 간격보다 작고,
원주 엘리먼트 및 흡수성 포착 바스켓이 완전히 흡수가능한, 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 편조된 원주 엘리먼트 및 포착 바스켓이 단일의 연속적인 흡수성 필라멘트로 구성되는 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 편조된 원주 엘리먼트 및 포착 바스켓이 복수의 흡수성 필라멘트로 구성되는 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 통합된 원주 엘리먼트 및 포착 바스켓이 폴리디옥사논, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리글락틴, 폴리글리콜산, 폴리 L 락트산, 폴리글레카프론, 폴리글리톤, 및 폴리락티코글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수성 물질로부터 제조되는 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 편조된 원주 엘리먼트가 카테터를 통한 침습성 배치(invasive deployment)를 최소로 수용하기 위해 직경으로 팽창가능하고 압축가능한 관형 특징을 제공하도록 편조되는 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 혈관 루멘에 가해지는 편조된 원주 엘리먼트의 반경 방향 힘이 원주 엘리먼트를 포함하는 편조된 엘리먼트와의 교차 각; 원주 엘리먼트의 물질 조성 및 사이즈; 및 원주 엘리먼트의 외경 중 하나 이상에 기초하여 선택되는 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 포착 바스켓이 원주 엘리먼트에 원위에 있는 인접 루프로부터 루프를 순차적으로 서로 맞물리게 하고, 주기적 방식으로 루프를 정점으로 연장시킴으로써 형성되어 편조의 주기성에 의해 결정되는 필터 해상도(filter resolution)를 지닌 원추형 포착 바스켓을 형성하는 흡수성 필터.
제 26항에 있어서, 원주 엘리먼트 및 포착 바스켓 중 하나 이상이 항응고를 위한 생활성 표면을 함유하는 흡수성 필터.
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