KR101842667B1

KR101842667B1 - 신규한 살모넬라균 특이 박테리오파지 st3 및 이를 포함하는 항균 조성물

Info

Publication number: KR101842667B1
Application number: KR1020160123159A
Authority: KR
Inventors: 김영주; 연영은; 한범구; 김현일; 박철세
Original assignee: 주식회사 옵티팜
Priority date: 2016-09-26
Filing date: 2016-09-26
Publication date: 2018-03-27

Abstract

본 발명은 유해세균, 특히 살모넬라균에 특이적인 사멸능을 갖는 신규 박테리오파지 ST3, 상기 박테리오파지를 포함하는 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 항생용 조성물, 사료 첨가용 조성물, 사료, 소독제 또는 세척제 및 상기 박테리오파지를 동물에 투여하는 단계를 포함하는 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 박테리오파지 ST3을 이용한 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법은 기존의 항생제 등의 화학물질에 비해 살모넬라균에 대한 특이성이 매우 높고, 상기 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 감염하여 살모넬라균 내에서 증식함으로써 용균 활성이 우수하고 물리화학적 자극에 강하다는 장점을 가지고 있다. 또한 본 발명의 박테리오파지 ST3은 사람, 동물, 식물 등 세균 외의 다른 숙주에는 감염되지 않으므로, 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성균의 문제점, 식품 내의 항생제의 잔류 문제, 광범위한 숙주범위의 문제점을 해결할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료, 항생용 조성물, 사료 첨가용 조성물, 사료, 소독제, 또는 세척제 분야에서 다양하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 살모넬라균 특이 박테리오파지 ST3 및 이를 포함하는 항균 조성물{Novel Salmonella specific bacteriophage ST3 and antibacterial composition comprising the same}

본 발명은 유해세균, 특히 살모넬라균에 특이적인 사멸능을 갖는 신규 박테리오파지 ST3, 상기 박테리오파지를 포함하는 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 항생용 조성물, 사료 첨가용 조성물, 사료, 소독제 또는 세척제 및 상기 박테리오파지를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

살모넬라(Salmonella spp.)는 일정한 유사 성상을 가지고 있는 군의 세균류에 붙여진 속명으로서 이 명칭은 1885년에 D. E. Salmon이 그의 공동연구자 Theobald Smith와 돼지 콜레라 바실러스균(Cholera bacillus)을 발견한 것을 기념하여 이와 유사한 세균에 대해 일괄적으로 명명한 것이다(1924년). 그 후 1888년 G가 독일에서 발생한 식중독에서 같은 균을 발견하게 되었는데, 이것이 살모넬라 식중독에 대한 최초의 보고가 되었다. 살모넬라는 물이나 토양, 곤충, 공장 표면, 부엌 표면, 동물 분변, 익히지 않은 고기, 가금육, 해산물 등의 환경에 널리 존재하는 흔한 균이다. 특히 가금류와 돼지에 널리 분포한다.

보다 구체적으로, 살모넬라(Salmonella)는 장내세균과에 속하는 그람음성의 통성혐기성 세균으로 아포를 형성하지 않는 간균이다. 살모넬라균은 사람뿐만 아니라 돼지, 소, 닭 등을 비롯한 다양한 가축에 감염되어 질병을 일으키며, 식중독, 위장염, 패혈증, 장염, 살모넬라증 또는 장티푸스를 일으키는 병원성 미생물이며, 더 심한 경우에는 폐렴, 관절염, 유산 등도 발생할 수 있다. 살모넬라 속 균은 현재까지 2,500여종 이상의 혈청형이 보고된 실정이며 동물에 따른 숙주 특이성이 있는 균종(예를 들면 사람에서의 살모넬라 타이피(Salmonella Typhi), 소에서 살모넬라 두블린(Salmonella Dublin), 돼지에서의 살모넬라 콜레라수이스(Salmonella Choleraesuis), 닭에서의 살모넬라 플로럼(Salmonella Pullorum), 살모넬라 갈리나륨(Salmonella Gallinarum))과 숙주 특이성이 없는 균종(살모넬라 티피뮤리움(Salmonella Typhimurim), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella Enteritidis) 등)으로 크게 구분 지을 수 있는데, 이 중 축산물을 통해 사람의 식중독을 일으키는 혈청형은 후자에 해당한다.

이러한 살모넬라균은 동물에 감염시 세포 내에 침투하여 증식하고 감염하는 경우가 많아 항생제나 약제, 기타 생균제가 침투하여 작용하기는 어려우며, 분리되는 살모넬라균 또한 약제에 내성을 가지고 있는 경우가 많아 항생제나 약제로 예방하기는 어렵다. 특히, 살모넬라균은 오염된 개체들을 통해 수직 또는 수평 감염이 원인이 되므로 계사나 돈사 내 감염시 높은 폐사율을 나타냄으로서 농가에 심각한 경제적 손실을 초래할 수 있다.

한편, 박테리오파지(bacteriophage)는 특정 세균을 감염시켜 감염된 세균의 성장을 억제하고 저해하는 세균 특이적 바이러스를 의미한다. 박테리오파지는 박테리아에 감염(infection)한 후 박테리아 세포 내부에서 증식을 하고, 증식 후 자손 박테리오파지들이 박테리아 밖으로 나올 때 숙주인 박테리아의 세포벽을 파괴하는 방식으로 박테리아를 사멸시키는 능력을 갖고 있다. 박테리오파지의 박테리아 감염 방식은 매우 특이성이 높아서 특정 박테리아에 감염할 수 있는 박테리오파지의 종류는 일부로 한정된다. 즉, 특정 박테리오파지는 특정 범주의 박테리아에만 감염할 수 있고 이로 인하여 특정 박테리오파지는 특정 박테리아만을 사멸시키며 다른 박테리아에는 영향을 주지 않는다. 따라서 최근 세균성 질환의 대처 방안으로 박테리오파지(bacteriophage)의 활용이 크게 주목을 받고 있다. 자연 친화적 방식의 선호로 인하여 박테리오파지에 대한 관심은 어느 때보다 높다고 할 수 있다. 특히 2000년 이후에 항생제 내성균의 증가로 인하여 기존 항생제의 한계성이 나타나고, 기존 항생제의 대체 물질로의 개발 가능성이 부각되면서 다시 박테리오파지가 항-박테리아제로 주목을 받고 있다.

현재 돼지 및 가금류의 사육에 있어서 중요한 문제가 되고 있는 살모넬라균에 의한 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 신규한 박테리오파지에 대한 연구는 여전히 부족한 실정이다. 따라서 살모넬라균에 특이적인 용균활성을 갖는 박테리오파지 및 이의 응용에 대한 기술 개발이 필요하다.

KR특허등록번호 10-1432872

이에 본 발명자들은 살모넬라균에 특이적인 용균활성을 갖는 박테리오파지를 분리하고 분리된 박테리오파지의 형태적 및 유전적 특성을 분석하여 상기 박테리오파지가 살모넬라균을 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 살모넬라균에 특이적인 사멸능을 갖는, 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 박테리오파지 ST3을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 항생용 조성물, 사료 첨가용 조성물, 사료, 소독제 또는 세척제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 박테리오파지 ST3을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 살모넬라균에 특이적인 사멸능을 갖는, 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 박테리오파지 ST3을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 항생용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 사료 첨가용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 소독제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 박테리오파지 ST3을 포함하는, 세척제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 박테리오파지 ST3을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 박테리오파지 ST3을 이용한 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법은 기존의 항생제 등의 화학물질에 비해 살모넬라균에 대한 특이성이 매우 높고, 상기 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 감염하여 살모넬라균 내에서 증식함으로써 용균 활성이 우수하고 물리화학적 자극에 강하다는 장점을 가지고 있다. 또한 본 발명의 박테리오파지 ST3은 사람, 동물, 식물 등 세균 외의 다른 숙주에는 감염되지 않으므로, 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성균의 문제점, 식품 내의 항생제의 잔류 문제, 광범위한 숙주범위의 문제점을 해결할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료, 항생용 조성물, 사료 첨가용 조성물, 사료, 소독제, 또는 세척제 분야에서 다양하게 사용될 수 있다.

도 1은 박테리오파지 ST3의 살모넬라균에 대한 용균반 형성 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 박테리오파지 ST3의 전체 유전자를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 전자 현미경을 통해 박테리오파지 ST3의 형태학적 특성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 박테리오파지 ST3의 단백질 패턴을 SDS-PAGE를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 박테리오파지 ST3의 pH 안정성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 박테리오파지 ST3의 열 안정성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 살모넬라균에 특이적인 사멸능을 갖는, 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 박테리오파지 ST3를 제공한다.

본 발명에서, 용어 "박테리오파지(bacteriophage)"는 특정 세균에 감염하여 당해 세균의 성장을 억제하고 저해하는 세균 특이적 바이러스로, 단일 혹은 이중 사슬의 DNA 또는 RNA를 유전 물질로 포함하는 바이러스를 의미한다.

본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라 티피뮤리움에 대해 용균활성이 탁월하고 다른 살모넬라균, 예를 들어 살모넬라 갈리나륨 또는 살모넬라 엔테리티디스 등도 약하게 용균시킬 수 있다. 상기 박테리오파지 ST3은 50-60nm의 크기로, 정이십면체의 머리를 가지며 꼬리가 있는 형태인 사이포비리데(Siphoviridae)에 속함을 확인하였으며, 단백질 패턴 분석 결과 90 kDa, 80 kDa, 60 kDa, 40 kDa, 그리고 37 kDa의 단백질을 포함하고, 전체 염기서열 분석 결과 42,266 bp의 크기를 갖고 GC함량이 50%, 전체 ORFs의 수는 58개임을 확인하였으며 그 전체 염기서열을 서열번호 1로 표시하였다. 또한 상기 박테리오파지 ST3은 열 및 pH에 대한 안정성이 우수한 특성을 가지고 있다.

박테리오파지 ST3은 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 전체 유전자의 전체 또는 일부로서 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 서열번호 1로 표시되는 염기서열, 및 상기 염기서열의 기능적 동등물로 이루어질 수 있다. 상기 기능적 동등물이란 염기서열의 변형, 치환의 결과, 상기 서열번호 1로 표시되는 염기서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 1로 표시되는 염기서열과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 서열을 의미한다.

상기와 같은 살모넬라균 특이적 용균활성, 내산성, 내염기성 및 내열성은 본 발명의 박테리오파지 ST3을 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 및 치료용 조성물 및 상기 박테리오파지 ST3을 유효성분으로 포함하는 다양한 제품에 적용함에 있어, 다양한 온도 및 pH 범위의 적용이 가능하게 한다.

본 발명의 박테리오파지 ST3은 도축장 및 양돈농장 부근의 하수로부터 시료를 채취하여 분리한 박테리오파지로서, 박테리오파지 ST3으로 명명하고 2016년 7월 1일에 한국미생물보존센터에 기탁번호 KFCC11670P로 기탁하였다.

본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 특이적인 사멸능을 가지므로, 상기 균들에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 상기 살모넬라균은 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella Typhimurium), 살모넬라 갈리나륨(Salmonella Gallinarum), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella Enteritidis), 살모넬라 타이피(Salmonella Typhi), 살모넬라 파라타이피(Salmonella Paratyphi) 또는 살모넬라 센다이(Salmonella Sendai)일 수 있으며, 바람직하게는 살모넬라 티피뮤리움, 살모넬라 갈리나륨 또는 살모넬라 엔테리티디스일 수 있으며, 가장 바람직하게는 살모넬라 티피뮤리움일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게, 상기 살모넬라균에 의한 감염성 질병은 식중독, 장티푸스, 살모넬라증, 가금티푸스 및 장염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella Typhimurium)은 음식물이나 물에 의해 경구 감염되고, 병원성은 경구적으로 소장 내에 침입하여 장관 조직을 포함한 여러 기관에서 증식하여 염증을 일으키는 균으로, 특이적으로 식중독, 장티푸스, 살모넬라증을 일으키나, 살모넬라 티피뮤리움에 의한 질병은 상기 예에 제한되지 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 살모넬라 갈리나륨(Salmonella Gallinarum)은 주로 모계전염 되는 균으로, 특이적으로 가금티푸스를 일으키나, 살모넬라 갈리나륨에 의한 질병은 상기 예에 제한되지 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella Enteritidis)는 주로 경구감염에 의하여 장관에 감염 장소를 가지고, 복통, 설사, 구토 등의 증상을 발현시키는 병원균으로, 특이적으로 식중독, 장염을 일으키나, 살모넬라 엔테리티디스에 의한 질병은 상기 예에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 1.0x10⁶ ~ 1.0x10¹⁰ PFU/mL의 박테리오파지를 포함하며, 바람직하게는 1.0x10¹⁰ PFU/mL의 박테리오파지를 포함한다. 본 발명에 사용된 용어, "PFU (plaque forming unit)"는 박테리오파지가 플라크를 형성하는 것을 수치화한 단위이다.

본 발명의 용어 "예방"이란 조성물의 투여로 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질병의 증세가 호전되거나 상기 질병의 억제 또는 경감 및 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로오스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 질환 부위에의 도포 또는 분무하는 방법으로 이용할 수 있으며, 그 밖에 비강 분무, 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 투여할 수도 있으며, 비경구 투여의 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여를 이용하여 투여할 수 도 있다.

상기 비강 분무의 경우 일정량의 박테리오파지 ST3을 물에 희석하여 분무기나 분무 시스템을 통해 비강으로 흡수되도록 할 수 있다. 상기 비강 분무를 위한 비강 분무제 또는 호흡기용 제형으로는 에어로졸제 등을 들 수 있다.

상기 비강 분무제 또는 호흡기용 제형은, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말을 분산시키기 위한 추진제 및/또는 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 적합한 도포, 분무 및 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 대상이 되는 동물 및 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감음성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사나 수의사는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 경구 투여용 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로렌지, 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제제화할 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위해, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유를 포함할 수 있으며, 캡슐 제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 함유할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 비경구 투여용 제형으로는, 피하주사, 정맥주사 또는 근육 내 주사 등의 주사용 형태, 좌제 주입방식 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있다. 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "항생용 조성물"은 약제 형태로 개체에게 제공되어 균을 사멸시킬 수 있는 제제를 의미하며, 방부제, 살균제, 항생제 및 항균제를 총칭하는 것이다.

상기 개체는 인간을 포함한 포유동물, 바람직하게는 돼지, 소, 말, 양 등을 모두 포함하는 가축류 또는 가금류이다. 본 발명의 박테리오파지 ST3은 기존 항생제에 비하여 살모넬라균에 대한 특이성이 매우 높으므로, 유익균은 죽이지 않고, 특정 병원균만 사멸시킬 수 있고, 약물 내성 내지 저항성을 유도하지 않아, 기존의 항생물질에 비하여 제품수명(life cycling)이 긴 신규 항생제로서 이용될 수 있다.

축산, 수산업에서 사용되는 사료 첨가용 항생제는 질병의 예방 목적으로 사용되고 있는데, 예방 목적의 항생제 투여는 내성균 발생 가능성을 높이고 가축에 잔류하는 항생제가 사람에게 전달될 수 있어서 문제이다. 항생제가 육류를 통해 인체에 흡수되면 항생제 내성을 유발해 질병의 확산을 부를 수도 있다. 또한, 사료에 섞어 먹이는 항생제의 종류가 많고 이는 다제 내성균 발생 확률이 높아지는 문제점이 있기 때문에 좀 더 자연 친화적이면서도 기존의 항생제의 사용에서 발생한 문제를 해결할 새로운 사료 첨가용 항생물질로서 본 발명의 상기 박테리오파지 ST3을 이용할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 사료 첨가용 조성물을 포함하는 사료를 제공할 수 있으며, 본 발명의 사료는 박테리오파지를 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합시키거나, 사료 제조 시 직접 첨가시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 사료 내 박테리오파지는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 바람직하게는 건조된 분말형태이다. 건조방법은 통풍건조, 자연건조, 분무건조 및 동결건조가 가능하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 박테리오파지는 분말형태로 사료 중량의 0.05 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 성분비로 혼합될 수 있다. 또한, 상기 사료는 본 발명의 박테리오파지 외에 사료의 보존성을 높일 수 있는 통상의 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 사료 첨가용 조성물에는 비병원성의 다른 미생물이 추가로 첨가될 수 있다. 첨가될 수 있는 미생물로는 단백질 분해 효소, 지질 분해효소 및 당 전환 효소를 생산할 수 있는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)와 같은 고초균, 소의 위와 같은 혐기적 조건에서 생리적 활성 및 유기물 분해능이 있는 락토바실러스 균주(Lactobacillus sp.), 가축의 체중을 증가시키며 우유의 산유량을 늘리고 사료의 소화 흡수율을 높이는 효과를 보여주는 아스퍼질러스 오리자에(Aspergillus oryzae)와 같은 사상균 및 사카로미세스 세레비지에 (Saccharomyces cerevisiae)와 같은 효모로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 박테리오파지 ST3을 포함하는 사료에는 식물성으로는 곡물류, 근과류, 식품가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류, 곡물부산물류 등이 있으며, 동물성으로는 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질, 동물성 플랑크톤류, 남은 음식물 등이 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 사료 첨가용 조성물에는 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등이 포함될 수 있고, 효용 증대를 위하여 사료에 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백태질소화합물, 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제, 올리고당 등이 있으며, 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 박테리오파지 ST3을 포함하는, 음용수 첨가제를 제공한다.

본 발명의 음용수 첨가제는 상기 박테리오파지 ST3 또는 이를 포함하는 조성물을 음용수 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료 또는 음용수에 혼합하는 방식으로 사용되거나, 음용수 제조 시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다. 상기와 같이 음용수에 혼합하여 공급함으로써 지속적으로 살모넬라균의 숫자를 감소시킬 수 있는 효과가 있다.

본 발명에서 음용수는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 음용수를 사용할 수 있다.

살모넬라균에 특이적 사멸능을 갖는 본 발명의 박테리오파지 ST3을 포함하는 소독제는 병원감염을 막기 위한 병원 및 보건용의 소독제로 유용하게 사용될 수 있고 일반 생활 소독제, 식품 및 조리 장소 및 설비의 소독제, 양계장, 축사 등의 건물, 축체, 음수, 깔짚, 난좌, 운반차량, 식기 등의 각종 생육 용품의 소독 등에 사용될 수 있다.

본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 특이적 사멸능을 가지므로, 살모넬라균에 노출되었거나 노출될 가능성이 있는 돼지 또는 가금류의 피부 표면 또는 신체 각 부위 등을 세척하는 용도로도 사용될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "개체"는 인간을 포함한 포유동물, 바람직하게는 가축류를 말하며, 가장 바람직하게는 돼지 또는 가금류을 말하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 용어 "가축류"는 인간에 의하여 순화, 개량되어 사람과 함께 공동생활을 하는 유용한 동물을 지칭하는 개념으로, 조류, 어류, 곤충류, 포유류를 모두 포함하는 개념으로, 상기 가축류는 돼지, 소, 닭, 말, 오리 및 개로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 용어 "가금류"는, 가축 중 조류에 속하는 동물을 총칭하여 이르는 개념이며, 상기 가금류는 닭, 오리, 꿩, 메추리, 타조, 거위 및 칠면조로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 방법은 살모넬라균에 의한 감염성 질병, 예컨대 식중독, 장티푸스, 살모넬라증, 장염, 가금티푸스 등이 발생했거나 발생 가능성이 있는 개체에 박테리오파지 ST3을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법에서 상기 박테리오파지 ST3 또는 조성물은 약학적 제제의 형태로 동물에게 투여되거나, 가축의 사료 또는 음용수에 혼합하여 이를 섭식시키는 방법을 통해 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에서 상기 박테리오파지 ST3 또는 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 동맥 내, 경피, 비측 내, 흡입 등을 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 투여되는 상기 박테리오파지 ST3의 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 개체에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.

이하, 본 발명을 실시예, 제제예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예, 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예, 제제예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 신규한 박테리오파지의 분리 및 배양

1.1 박테리오파지의 스크리닝 및 분리

살모넬라 티피뮤리움(Salmonella Typhimurium)에 특이적인 박테리오파지를 스크리닝 및 분리하기 위해서 용균반 분석을 수행하였다. 시료는 박테리오파지가 존재할 것으로 예상되는 도축장 및 양돈농장 부근의 하수로부터 채취하였으며, 박테리오파지 분리에 사용된 살모넬라 티피뮤리움은 (주)옵티팜에서 분리 동정된 것을 사용하였다.

구체적으로, 채취한 시료를 살모넬라 티피뮤리움과 함께 35℃에서 하룻밤 동안 진탕배양 하였다. 상기 배양액을 4,000 rpm으로 20분간 원심분리한 후, 상등액을 공극(pore) 크기가 0.45 μm인 필터를 이용하여 여과하여 시료 여과액을 얻었다.

전배양된 살모넬라 티피뮤리움 150 μL를 취해서 멸균된 튜브에 넣고 3-5 mL의 LB 탑 아가(top agar)[LB 배지(트립톤 10g/L, 효모 추출물(yeast extract) 5g/L, NaCl 10g/L) + 0.6% 아가]를 첨가하여 잘 혼합한 후 미리 만들어 둔 2% LB 아가 플레이트에 중층하였다. 실온에서 30분간 방치한 후 상기 시료 여과액을 각각 10 μL씩 점적하고, 다시 실온에서 30분간 방치한 후 35℃에서 24시간 동안 배양하여 박테리오파지의 유무를 확인하였다.

박테리오파지의 존재를 확인한 시료로부터 박테리오파지를 순수 분리하기 위해서 소프트 아가 오버레이(soft agar overlay)법을 이용하였다. 박테리오파지가 존재하는 것으로 확인된 시료를 식염수로 적절히 희석하여 각 희석단의 시료 희석액 100 μL를 취하고, 대상 세균(살모넬라 티피뮤리움) 배양액 150 μL에 혼합한 후 0.6% LB 탑 아가 3 mL을 첨가하여 잘 혼합한 뒤, 미리 만들어 둔 2% LB 아가 플레이트에 중층하여 방치한 후 35℃에서 24시간 배양하였다. 배양한 각 플레이트에서 형성된 용균반을 확인한 후, 이를 선택하여 400 μL의 SM 완충액 (NaCl 5.8g/L; MgSO₄7H₂O 2g/L; 1M Tris-HCl (pH 7.5) 50 mL)에 현탁하고, 실온에서 4시간동안 방치하였다. 상기 박테리오파지액 100 μL를 0.6% LB 탑 아가와 세균 배양액 500 μL와 혼합한 뒤 150 mm 지름의 LB 플레이트에 분주하여 중층한 후 완전히 용균이 일어날 때까지 35℃에서 배양하였다. 배양이 종료된 후, LB 플레이트에 15 mL의 SM 완충액을 가하고 실온에서 4시간 동안 천천히 교반하면서 박테리오파지 용액을 회수한 후 4,000 rpm으로 20분간 원심분리하여 상등액만 취하고 이를 0.45 μm 필터로 여과하여 최종 박테리오파지 용액을 회수하였다. 이렇게 얻어진 최종 박테리오파지의 용균반을 확인한 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 5-7 mm의 크기를 가지는 용균반을 형성하는 박테리오파지를 확인하였고, 상기 박테리오파지는 살모넬라균 특이적인 용균능을 갖는 박테리오파지임을 확인하였다.

1.2 박테리오파지의 대량 배양 및 정제

상기 실시예　1.1에서 확인한 살모넬라 티피뮤리움 특이적인 박테리오파지를 대량 배양하기 위하여, 1.1에서 회수한 최종 박테리오파지 배양액을 1.0x10⁷ PFU/mL로 희석한 후 전배양된 살모넬라 티피뮤리움 1.0x10¹⁰CFU/mL과 혼합하여 MOI (Multiplicity of infection)가 0.001이 되도록 하여 35℃에서 120 rpm으로 9시간 배양하였다. 배양이 종료된 후 배양액 전량을 6,000 rpm으로 30분간 원심분리하여 상등액을 수득하였고, 이를 0.2 μm 필터로 여과하여 최종 박테리오파지 배양액을 회수하였다. 분리된 박테리오파지를 "박테리오파지 ST3(Bacteriophage ST3)"으로 명명하고, 2016년 7월 1일 한국미생물보존센터 (Korean Culture Center of Microorganisms, 서울, 한국)에 기탁하고 기탁번호 KFCC11670P를 부여받았다.

실시예 2: 박테리오파지 ST3의 전체 유전자 분석

박테리오파지 ST3의 전체 유전자를 분석하기 위해, 박테리오파지 ST3 배양액에 20 mM EDTA, 50 μg/mL의 프로테나아제 K, 0.5% (w/v) SDS를 가한 후, 50℃에서 1시간 동안 정치하였다. 동량의 페놀-클로로포름-이소프로필 알코올 (25:24:1)과 혼합한 후 실온에서 12,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 상등액을 회수하였다. 회수된 상등액을 동일 부피의 페놀-클로로포름-이소프로필 알코올 (25:24:1)과 혼합하여 실온에서 12,000 rpm으로 10분간 원심분리한 후 상등액을 회수하고, 상기 상등액에 3M 소듐 아세테이트를 전체 부피의 10%(v/v)가 되도록 가한 후 혼합하였다. 여기에 2배 부피의 차가운 95% 에탄올을 가하여 혼합한 뒤 -20℃에서 1시간 동안 정치하였다. 반응이 끝난 후 0℃에서 10분간 12,000 rpm으로 원심분리하여 침전물을 획득하였고, 차가운 70% 에탄올로 2회 세척한 뒤 에탄올을 완전히 제거하여 DNA 펠렛을 회수하였다. 회수한 펠렛을 최종 부피가 50 μL가 되도록 TE 완충액 (Tris-EDTA, pH 8.0)에 용해시킨 후 DNA 농도를 측정하였다. 전체 유전자 분석을 위해 PacBioRSII 를 이용하여 유전자 시퀀싱을 시행하였다 (마크로젠, 한국). 시퀀싱 결과로 얻은 박테리오파지 ST3의 유전자 맵을 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 박테리오파지 ST3의 전체 유전자의 크기는 42,266 bp 이며, GC함량이 50%, 전체 ORFs의 수는 58개임을 확인하였다. 분석한 박테리오파지 ST3의 전체 유전자 서열을 서열번호 1로 나타내었다.

실시예 3: 박테리오파지 ST3의 형태학적 특성

박테리오파지 ST3의 형태학적 특성을 알아보기 위해, 그리드를 고정한 뒤 0.01%의 BSA 용액 (Bovine serum albumin) 10 μL를 처리하고 10 초 후 필터 페이퍼로 제거하였다. 준비된 박테리오파지 ST3을 10 μL 취하여 그리드 위에 분주하고 1~2분간 방치 후 필터 페이퍼로 제거하는 과정을 2회 반복한 뒤, 포스포텅스텐산(phosphotungstic acid) 용액 10μL를 시료를 처리한 그리드 위에 처리하고 5분간 방치 한 후 필터 페이퍼로 제거하는 과정을 2회 반복하여 염색한 다음 투과전자현미경 (Carl Zeiss transmission electron microscope, 80 kV, 120,000~200,000)으로 검경하였으며 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타낸 바와 같이, 박테리오파지 ST3은 50-60 nm의 크기로, 정이십면체의 머리를 가지며 꼬리가 있는 형태인 사이포비리데 (Siphoviridae)에 속함을 확인하였다.

실시예 4: 박테리오파지 ST3의 단백질 패턴 분석

박테리오파지 ST3의 단백질 패턴을 분석하기 위해, 1.0x10¹⁰PFU/mL로 준비된 박테리오파지 ST3 40 μL를 10 μL의 5X 로딩 완충액과 혼합하고, 10분간 끓인 다음 12.5% SDS-PAGE를 수행하였다. SDS-PAGE 수행 후 단백질 전기영동 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 박테리오파지 ST3은 90 kDa, 80 kDa, 60 kDa, 40 kDa, 그리고 37 kDa 크기의 주요 단백질을 가지는 것을 확인하였다.

실시예 5: 박테리오파지 ST3의 다양한 세균에 대한 감염성 조사

박테리오파지 ST3의 다양한 세균에 대한 감염성을 조사하였다.

박테리오파지 ST3의 살모넬라균 티피뮤리움(Salmonella Typhimurium)에 대한 감염성을 소프트 아가 오버레이법을 통해 확인한 결과를 표 1에 나타내었다.

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 박테리오파지 ST3은 살모넬라 티피뮤리움에 대해 탁월한 용균활성을 나타냄을 확인하였다.

또한, 다른 살모넬라 속 균주를 포함하는 다양한 세균에 대해서 용균활성을 나타내는지 확인하기 위하여 ㈜옵티팜에서 분리하여 보유하고 있는 균주와 미생물 자원센터 등에서 분양받은 균주를 대상으로 소프트 아가 오버레이법을 통해서 감염성을 확인하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2에 나타낸 바와 같이, 살모넬라 티피뮤리움 외에도 다른 미생물을 대상으로 감수성 검사를 진행한 결과, 박테리오파지 ST3은 살모넬라 갈리나륨, 살모넬라 엔테리티디스에서도 약하게 용균성을 가지는 것을 확인하였으며, 살모넬라 티피뮤리움에서 가장 높은 활성을 갖는 것을 확인하였다. 그러나 Escherichia coli 종이나 Bacillus cereus , Lactobacillus plantarum 등 다른 속의 세균에 대해서는 용균활성이 없는 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 특이적으로 용균활성을 나타내는 박테리오파지임을 확인하였다.

실시예 6: 박테리오파지 ST3의 pH 안정성 조사

박테리오파지 ST3의 pH 안정성을 확인하기 위하여, 다양한 pH 범위 (pH 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11)에서 박테리오파지의 수를 측정하였다. 소듐 아세테이트 완충액, 소듐 포스페이트 완충액, Tris-HCl을 이용하여 각각의 pH에 맞게 조제한 후 1 mL로 분주하여 준비하였다. 1.0x10¹⁰PFU/mL로 준비한 박테리오파지 ST3 배양액 10 μL을 상기 용액에 첨가하여 2시간 동안 상온에서 방치하였다. 방치 후 각 반응액을 단계 희석하여 소프트 아가 오버레이법에 의한 타이터(titer) 측정을 수행한 결과를 도 5에 나타내었다.

도 5에 나타낸 바와 같이, pH 4-11의 범위에서는 박테리오파지 ST3이 2시간 동안 안정한 것으로 확인되었으며, pH 2에서는 박테리오파지의 수가 3 log, pH 3에서는 2 log가 감소됨을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 pH 4-11의 범위에서 안정함을 확인하였으므로, 박테리오파지 ST3은 pH 안정성이 우수한 박테리오파지임을 알 수 있다.

실시예 7: 박테리오파지 ST3의 열 안정성 조사

박테리오파지 ST3의 열 안정성을 확인하기 위하여, 다양한 온도 범위 (40℃, 50℃, 60℃, 그리고 70℃)에서 박테리오파지의 수를 측정하였다. 박테리오파지 ST3 배양액 (1.0x10⁸PFU/mL) 5 mL을 멸균된 튜브에 분주한 후 박테리오파지를 첨가하여 2시간 동안 각 온도에서 방치하였다. 방치 후 각 반응액을 단계 희석하여 소프트 아가 오버레이법에 의한 타이터 측정을 수행한 결과를 도 6에 나타내었다.

도 6에 나타낸 바와 같이, 40℃에서 70℃의 범위에서는 30분까지 안정한 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 내열성이 우수한 박테리오파지임을 알 수 있다.

상기 실험으로부터 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 대한 특이성이 매우 높고, 살모넬라균에 감염하여 살모넬라균 내에서 100배 이상 증식함으로써 용균 활성이 우수하고 물리화학적 자극에 강하다는 장점을 가지고 있음을 확인하였다. 또한 본 발명의 ST3은 사람, 동물, 식물 등 세균외의 다른 숙주에는 감염되지 않으므로, 항생제의 오남용으로 인한 항생제 내성균의 문제점, 식품 내의 항생제의 잔류 문제, 광범위한 숙주범위의 문제점을 해결할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 박테리오파지 ST3은 살모넬라균에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료, 항생용 조성물, 사료 첨가용 조성물, 사료, 소독제, 또는 세척제 분야에서 다양하게 사용될 수 있다.

비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.

이하 본 발명의 박테리오파지 ST3을 포함하는 감염성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아니고 단지 이를 구체적으로 설명하고자 함이다.

제제예 1: 의약품의 제조

1.1 주사제의 제조

박테리오파지 ST3 1 × 10⁶ PFU/mL

주사용 멸균 증류수 적량

pH 조절제 적량

통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2 mL) 상기의 성분 함량으로 제조한다.

1.2 액제의 제조

박테리오파지 ST3 1 × 10⁶ PFU/mL

설탕 20g

이성화당 20g

레몬향 적량

정제수를 가하여 전체 1,000 mL로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.

1.3 정제의 제조

박테리오파지 ST3 1 × 10⁶ PFU/mL

옥수수전분 100mg

유당 100mg

스테아린산 마그네슘 2mg

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

한국미생물보존센터(국내)

KFCC11670P

20160701

<110> Optipharm.CO.,LTD <120> Novel Salmonella specific bacteriophage ST3 and antibacterial composition comprising the same <130> 1-17P <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 42266 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> Bacteriophage ST3 <400> 1 accaaccatc cctgacagcg tgcgccgggt gaagttgtat acgatgccgc ccgcctcgta 60 ttctgcctga cgcgcttcgc cgtaggcttt atctggctca ttcaggccga cgttacgtaa 120 gtagccaacc aggtctccgg caagcgcatg gcgcaccttc tgccatttcg gtgcgtagtg 180 cagccattcg cggtgcttgg tttttacgcc agaaccctgg ccgtttgctg ttaacattta 240 ataatcctct taaagtgcaa aagtaaccgg gatatgggaa acaggtttaa ccaacggcat 300 ttcataagca atagggtatc ctgtcgcgtc gttctggtgg tcgttgccgc ttgtcttatc 360 cggtataccg tttttatcgt aagcctgttg ctccaggcaa cgtgctgtaa ccgggcaagc 420 ctgctcgttg accattaatc taccagactc cagcgcttta ttcaccgatg ctacacggtc 480 tttaacagca gggttaaccg atttcacccg tatctcgaaa ccagcgttct gtaattgggc 540 aatatccgac atactggcat cagtcgattt acggttcttg ccgctggcgt ccgggtacat 600 gacgatgtgg tggccgtgtc gtttccaccg ctcggtaatc tccctgacca 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Claims

살모넬라균 중 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella Typhimurium)에 특이적인 사멸능을 갖는, 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어진 박테리오파지 ST3 (기탁번호 KFCC11670P).
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제1항의 박테리오파지 ST3을 포함하는, 항생용 조성물.
제1항의 박테리오파지 ST3을 포함하는, 사료 첨가용 조성물.
제8항의 사료 첨가용 조성물을 포함하는, 사료.
제1항의 박테리오파지 ST3을 포함하는, 소독제.
제1항의 박테리오파지 ST3을 포함하는, 세척제.
제1항의 박테리오파지 ST3을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella Typhimurium)에 의한 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법.