KR101752929B1 - 초임계 ｃｏ２ 함침 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중합성 제약 담체를 활성물질로 함침하는 일괄 (batch) 방법에 관한 것이며, 다음의 연속 단계들을 포함하는 것을 특징으로 한다: a) 활성물질 및 고체 형태이며, 초임계 CO2에 비-용해성이고 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아닌 비-다공성 중합성 제약 담체 혼합단계; b) 물 결여 상태에서, 교반 없는 정적 방식으로, 단계 a)에서 얻은 혼합물 및 초임계 CO2 를 80 내지170 bar 압력 및 31 내지 90℃ 온도에서 1 내지 6 시간 동안 접촉시키는 분자 확산 수행 단계; c) 단계 b)에서 수득된 비정질체의 활성물질로 함침된 비-다공성이며, 고체 형태인 중합성 제약 담체 회수 단계, 및 본 방법은 추가 용매 없이 구현된다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 획득되며, 활성물질은 비정질체이고 수용성이며 중합성 제약 담체는 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아니고 초임계 CO2에 불용성인 것을 특징으로 하는, 활성물질로 함침된 비-다공성 고체 형태의 중합성 제약 담체에 관한 것이다.

Description

초임계 ＣＯ２ 함침 방법{METHOD FOR IMPREGNATION WITH SUPERCRITICAL CO2}
본 발명은 초임계 CO2를 이용하여 중합성 제약 담체를 활성 물질로 함침하는 방법에 관한 것이다.
초임계 CO2를 이용한 함침방법들은 이미 선행기술에 기재되어 있다. 그러나, 어떠한 선행기술도 중합성 담체, 특히, 결합제보다는 붕해제로 통상 더욱 알려진 중합성 담체 유형에 무관하게 사용할 수 있고, 수성매질에서의 용해성과 무관하게 임의 유형의 활성물질에 사용할 수 있는, 신속하고도 구현이 용이한 방법을 기술하고 있지 않다.
이러한 측면에서, Manna 등 (The Journal of Supercritical Fluids, Volume 42, Issue 3, October 2007, pages 378-384) 논문에는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 케토프로펜으로 함침하는 연속방법이 기재된다. 그러나, 적용된PVP는 가교되어 있지 않다. 비-가교 PVP는 적용된 함침방법과는 무관하게 안정화 비정질체를 획득하기 위한 잘 알려진 결합제이다. 더욱이, 기재 방법은 CO2에서 활성물질 용해도와 관련되므로 매우 느리다 (한번 실험 = 5 일). 따라서 본 발명에 의한 방법과는 달리 초임계 CO2에 불용성인 활성물질 적용에는 적합하지 않다. 더욱이, 본 방법에서, 케토프로펜 및 PVP와의 사전 혼합단계가 없고, 오히려 사전 혼합은 활성물질 및 초임계 CO2 간에 이루어진다. Ugaonkar 등 논문(International. Needham Journal of Pharmaceutics, Volume 333, Issues 1-2, 21 March 2007, pages 152-161)은 카르바마제핀의 결정질체에서 비정질체로의 전환에 대한 n-scCO2 효과에 대하여 기재한다. 그러나, 본 기재 방법은 초임계 CO2가 아닌 근-초임계 CO2로 칭하는 액체 CO2 (P= 63 bar, T= )를 사용한다. 더욱이, 각각의 실험 전에, 저자들은 중합체를 80°C에서 16 시간 동안 "사전-건조"하고, 이로써 본 방법을 지연시킨다. 표 1에 제시된 DRX 결과들에 의하면, 상당하지만 부분적인 비정질화는 저분자량 PVP, 즉 비-가교 PVP로만 얻어진다. 이러한 결과들은 감소가 매우 제한적인 DSC 결과에서 확인된다. 본 논문에서 기재된 결과들에서 관찰되는 상당한 분석적 가변성은 큰 중합체 입자들 및 활성물질 사이의 상당한 입자크기 차이로 설명된다. 용해도 차이는 사소하고 담체 존재 여부에 따라 달라진다 (처리군 및 비-처리군 사이 차이가 없다). 저자들은 부분적 비정질체가 안정화된 것을 입증하지 못한다. 저자들은 CO2/중합체 상호작용으로 비정질화 (160쪽)가 가능하고 중합체 사슬 유연성이 아주 중요하다고 결론지었다. 이러한 측면에서, 따라서 저자들은 (비-가교 PVP와 같은) 충분한 사슬 유연성을 가지는 중합체들만이 담체 함침 과정에서 활성물질 비정질화를 달성할 수 있다고 기술한다. 이러한 측면에서, 저자들에 따르면, 논문 기재 방법을 임의의 담체 및 특히 가교 PVP와 같은 상대적으로 강성인 사슬의 중합체들로는 사용할 수 없을 것이다.
Banchero 등 (The Journal of 초임계 Fluids, In Press, Corrected Proof, Available online 30 January 2009) 논문은 초임계 용매를 이용하여 피록시캄으로 PVP를 함침하는 방법을 기재한다. 그러나, 본 개시 방법은 특히 느리다: 20-48 시간. 더욱이, 사용 압력이 너무 높다: 약 300 bar. 작동 온도도 그러하다: 약 100℃. 마지막으로, 사용된 PVP는 비-가교 PVP로, 적용된 함침방법과는 무관하게 활성물질의 안정화 비정질체를 수득하기 위한 잘 알려진 결합제이다.
Albertini 등 (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 56 (2003) p 479-487) 논문에서 담체들로서 b-락토스, PVP K12 및 PVP K90을 사용하고 수증기(60℃, 진공)로 단순히 과립화하여 피록시캄을 비정질화 하는 방법이 기재된다. 본 방법으로 비정질화가 1년 동안 안정화되었다 (또한 387 쪽에서, 저자들은 비-가교 PVP는 잘 알려진 활성물질 결정화의 억제제로 적시한다).
Gong 등 (Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Volume 48, Issue 4, 1 December 2008, pages 1112-1119) 논문에는 초임계 CO2을 이용하여 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 인도메타신으로 함침하는 방법이 개시된다. 그러나, 본 방법은 초임계 CO2 이용 단계에서 교반(180 rpm)이 수반된다: 이로 인하여 본 방법은 가압 교반 시스템이 필요하므로 매우 높은 추가 비용으로 인하여 경제적으로 가능성이 없다. 또한, 오토클레이브가 부분적으로 채워져야 분말 주위로 초임계 CO2 를 혼합할 수 있다 (가압 챔버에서 분말 직접 혼합을 위한 비용은 너무 높다). 더욱이, 본 기재 방법에서, 매우 높은 온도: 110℃ 및 130℃에서 실험하여야 비정질화를 얻을 수 있을 뿐이다 (이러한 온도는 활성물질 용융점 (160℃) 과 매우 비슷하다).
본 발명자들은 예기치 않게 선행기술의 문제점들이 없고, 특히 중합성 제약 담체 유형에 무관하게, 특히 활성물질 결정화 억제제로 알려지지 않은 담체들 사용에 적합한, 활성물질들 유형에 무관하게, 예를들면 수성매질에 용해되는 활성물질들에 적합한, 활성물질이 안정화 비정질체가 되도록 제약적 중합성 담체를 활성물질로 함침시키는 간단하고 용이한 새로운 방법을 발명하였다. 이러한 방법은 초임계 CO2를 이용한 정적 방식의 분자 확산 단계를 포함한다.
이러한 단계를 이용한 방법들은 선행기술에 이미 기재되어 있다. 그러나, 선행기술들은 초임계 CO2 외 다른 용매 없이 본 발명에 의한 중합성 제약 담체, 특히 비-다공성 담체를 함침하기 위하여 교반없이 사용될 수 없다.
이러한 측면에서, 특허출원 WO03/043604는 정적 방식의 분자 확산 단계로 구성되는 다공성 기재에 활성물질을 내포하는 방법을 기재한다. 그러나, 이러한 방법은 활성물질 및 다공성 기재 간 복합체 (또는 포접화합물)를 얻을 수 있고 활성물질로 함침되는 중합성 담체를 얻는 것은 아니다. 더욱이, 사용되는 기재는 시클로덱스트린으로 다공성이며 중합성 담체가 아니다. 뿐만 아니라, 본 방법은 매우 특정 활성물질들, 즉 다공성 기재가 용해되는 수성매질에 거의 녹지 않는 활성물질과 사용될 수 있을 뿐이다. 더욱이, 본 방법은 분자 확산 단계가 최소한 16 시간으로 상대적으로 느리다. 마지막으로, 이러한 방법은 초임계 CO2로 복합체를 세척하는 단계를 필수적으로 포함하므로, 본 방법을 더욱 더디게 한다.
특허출원 WO20047/096284은 정적 방식의 분자 확산 단계를 포함하는 용해성 분자착물들 제조방법을 기재한다. 그러나, 이러한 방법은 활성물질 및 호스트 분자 간 착물을 수득하는 것이고 활성물질로 함침되는 중합성 담체를 얻는 것은 아니다. 사실, 착화는 호스트 분자 공동에 게스트 분자 (이 경우 활성물질)가 내포된 것이다. 정수 Ks로 결정되는 착화 균형에 의해 결정된다. 따라서 호스트 분자는 반드시 공동을 가져야 하며 따라서 다공성이고, 본 발명에 의한 중합성 제약 담체 경우는 그렇지 않다. 더욱이, 호스트 분자는 시클로덱스트린으로 중합성 담체가 아니다. 뿐만 아니라, 본 방법은 필수적으로 초임계 CO2 이외에 예를들면 물과 같은 분산제라 칭하는 용매를 포함한다. 예시들에서 보이는 바와 같이, 이러한 조제가 없으면 분자착물들 형성이 방해된다. 따라서, 본 발명에 의한 방법과는 달리 분자 확산 단계 이후 건조 분말을 직접 획득할 수 없다. 또한, 본 방법은 매우 특정한 활성물질들, 즉 호스트 분자가 용해되는 수성매질에 거의 녹지 않는 활성물질에 대하여만 사용될 수 있을 뿐이다.
미국특허 제6,414,050호는 초임계 CO2을 이용하여, 중합체 기재 및 생체기능성 물질 기재 접촉에 의한 조성물 제조방법을 개시한다. 그러나, 본 접촉 단계에서 선택된 압력 및 온도 조건은 중합체 점도를 낮추어 가소화 (즉 연화) 또는 용융 및/또는 팽창시킬 수 있는 정도이다. 따라서 이러한 조건은 너무 가혹하고 육안으로 보아 중합체 구조의 가시적 변화가 있다. 더욱이, 수득 조성물은 중합체 액화로 인하여, CO2가 제거될 때, 고화 과정에 있는 중합체에 거품이 형성되므로 다공성이다. 뿐만 아니라, 모든 예들에서, 접촉 단계는 교반을 수반하며, 이는 별도 비용이 발생하므로 산업화에 문제가 된다. 더욱이, 활성물질의 물리적 형태 변화가 없고, 즉 본 기재 방법으로 이러한 활성물질의 비정질화가 이루어지지 않는다. 더욱이, 초임계 CO2와의 접촉 단계는 교반 하에서 진행되므로 활성물질 및 중합체 사이 사전 혼합이 없다. 마지막으로, 분말을 획득하기 위하여는, 수득된 생성물을 분무 노즐을 통하여 분무할 필요가 있고 이는 본 방법을 복잡하게 할 수 있다.
특허출원 WO 94/18264는 초임계 CO2를 이용하여 활성물질로 중합체를 함침하는 것에 대하여 기술하고 있다. 그러나, 이러한 함침을 실행하기 위하여, 아마도 물, 특히, 포괄적으로 활성물질 용해제인 액체가 혼합물에 첨가된다. 더욱이, 예들에서, 활성물질은 용액상태이고 (예들 24-26, 46, 127쪽) 고체가 아니다. 또한, 물이 없는 즉 액체를 첨가하지 않은 표의 예들 2 및 4에서, 별도의 두 플라스크들, 또는 같은 플라스크에서, 60℃ 및 13.8 MPa에서, 흰색으로 남아있는 비드의 함침은 없다.
따라서, 본 방법은 액체 특히 물이 없는 상태에서의 구현에는 적합하지 않다.
그러나, 액체가 존재하면 함침 방법 종료 시 이를 제거하여야 하는 문제가 있다.
출원 WO 99/25322는 초임계 CO2 를 이용하여 가교화 폴리비닐 피롤리돈 또는 가교화 소듐 클리콜레이트 전분을 케토프로펜과 같은 활성물질들로 연속적인 방법에 의해 함침하는 것이 기술된다.
활성물질이 먼저 초임계 유체에 용해되고 중합체에 첨가된다. 이런 유형의 방법의 문제점은 초임계 CO2에 용해되는 활성물질들에 대하여만 사용될 수 있다는 것이다.
더욱이, 문헌 D2에는 정적 방식이 개시되지만, 예들에서는 동적 방식만이 기재된다.
상기 출원에 기재된 데이터에 기초하면 1 kg을 처리하기 위하여 필요한 CO2 양을 알 수 있다. 예 1에서, 저자는 1.225g의 니메술리드를 5g의 가교 PVP에 함침한다. 이를 위하여, 43kg의 CO2 (액체 CO2 밀도 = 약 0.9kg /리터), 즉 35톤의 CO2/활성물질kg이 사용된다.
예 2에서, 저자는 1.06g의 아시클로비르를 5g의 가교 메타크릴레이트에 함침한다. 이를 위하여, 130kg의 CO2 (액체 CO2 밀도 = 약 0.9kg /리터), 즉 122톤의 CO2/ 활성물질kg이 사용된다.
A. Bounaceur 등 (J. of Supercritical fluids 41 (2007) 429-439) 논문에 의하면, 순수한 CO2에서 케토프로펜 몰분율은 약 y = 4.1Ｘ10-5 (200 bar, 65℃) 이다. 따라서, 상기 문헌에 기초한 케토프로펜을 함침하기 위하여, 최소한 4.3 톤의 CO2/ 활성물질kg을 사용할 필요가 있다.
따라서 사용되어야 할 CO2 량이 너무 많아 엄청난 CO2 비용으로 인하여 본 방법은 산업화 될 수 없다.
따라서, 본 발명자들은 초임계 CO2을 이용한 정적 방식의 분자 확산 단계 장점을 가지며 아래와 같은 선행기술의 단점들이 없는 방법을 찾았다:
- 다공성 담체 사용의 필요성 또는
- 예를들면 과다한 단계들로 인한 (초임계 CO2로 추가적 세척 또는 노즐로 분무)너무 지연된 방법, 또는
- 중합체를 액화 또는 최소한 연화시키는 또는 방법을 지연시키는 너무 격렬한 온도 및 압력 조건 또는
- 분자 확산 단계 과정에서의 교반 적용,
- 과량의 CO2 이용 또는
- CO2 외에 다른 유체의 필수적 존재.
따라서, 본 발명은 중합성 제약 담체를 활성물질로 함침하는 일괄 (batch) 방법에 관한 것이며, 다음의 연속 단계들을 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) 활성물질 및 고체 형태이며, 초임계 CO2에 비-용해성이고 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아닌 비-다공성 중합성 제약 담체 혼합단계;
b) 물 결여 상태에서, 교반 없는 정적 방식으로, 단계 a)에서 얻은 혼합물 및 초임계 CO2 를 80 내지170 bar 압력 및 31 내지 90℃ 온도에서 1 내지 6 시간 동안 접촉시키는 분자 확산 수행 단계,
c) 단계 b)에서 수득된 비정질체의 활성물질로 함침된 비-다공성이며, 고체 형태인 중합성 제약 담체 회수 단계, 및 본 방법은 추가 용매 없이 구현된다.
본 발명에 의한 방법을 적용하면, 1kg의 AS 처리에 필요한 CO2 량은 분말의 부피밀도 및 함침된 활성물질량에만 의존한다.
이러한 측면에서, 다음과 같이 가정하면:
분말 부피밀도 = 500g/리터
함침된 활성물질 함량 = 20%
단지 10kg의 CO2/활성 물질 kg이 사용된다.
이러한 측면에서, 본 방법은 특허출원 WO99/25322에 기재된 방법보다 케토프로펜에 대하여는 400 배 및 아시클로비르에 대하여는 12,000 배 적은 CO2를 사용하여 수행될 수 있다. 이에 따라 "용매" 비용을 줄이고 필요한 투자를 상당히 줄일 수 있다.
본 발명의 범위에서, 사용되는 중합성 제약 담체는 비-다공성이다. 따라서, 시클로덱스트린 또는 케이지 형상의 분자착물을 형성할 수 있는 호스트 분자는 아니다. 사실, 본 발명에 의한 방법으로 수득되는 생성물은 담체 및 활성물질 간 복합체가 아니라 활성물질로 함침되는 담체이다. 따라서 수득 생성물은 중합성 제약 담체 및 활성물질 간 분자 수준의 고상 분산체이며 다공성 담체 공동에 활성물질이 삽입된 것이 아니다. 이러한 측면에서, 중합성 담체를 함침하는 활성물질은 비정질체이다. 따라서, 특히, 활성물질의 물리적 변화가 함침 과정에서 일어난다.
본 발명에 의하면, 용어 "중합성 담체"는 긴 사슬을 가지는 임의의 중합성 담체를 의미한다. 따라서, 시클로덱스트린 또는 락토스와 같은 올리고머는 아니다. 특히, 본 발명에 의한 중합성 담체의 중합체 사슬은 최소한 10 단위들 예를들면 최소한 20 단위들을 포함한다.
본 발명에 의하면, 용어 "제약 담체"는 제약적, 영양학적 또는 수의학적 매질에 사용될 수 있는 임의의 담체를 의미한다. 특히, 이것은 희석, 결합, 도포, 부착방지, 붕해, 가소, 용해, 윤할, 안정, 고결방지, 방습, 맛 차폐 또는 충전, 방출 프로필 변경 (예를들면, 서방) 제제 등으로 기능하는 담체를 포함할 수 있다.
하나의 특정 실시예에서, 담체는 셀룰로스 중합체, 예를들면, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이프로멜로스, 특히 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 또는 카르복시메틸 셀룰로스, 왁스, 식물성 또는 합성검, 예를들면 구아검, 아라비아고무, 잔탄 또는 카로브콩검, 폴리에틸렌글리콜, 프탈화 (phthalic) 중합체 예를들면 셀룰로스 아세토-프탈레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈, 전분 또는 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 특히, 담체는 다당류 및/또는 폴리오스를 포함하지 않는다. 또 다른 특정 실시예에서, 중합성 제약 담체는 셀룰로스 중합체, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 특히 예를들면 나트륨의 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 의한 중합성 제약 담체는 주위 온도에서 따라서 본 발명에 의한 방법의 단계 a)에서 고체 형태이다. 더욱이, 단계 b)에서, 중합성 담체가 고체 형태로 남아있고 액화되지 않는 유리전이점(Tg) 및 용융점(Tf)을 가진다. 따라서, 본 단계에서 중합성 담체의 팽창 또는 가소화는 일어나지 않는다. 그러나, 단계 b)에서 중합체 사슬 이동도는 증가하여, 활성물질이 중합성 담체로 침투할 수 있고 따라서 활성물질과의 함침이 가능하다.
본 발명에 의한 중합성 담체는 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아니다. 실제로, 이러한 담체는 이미 활성물질 결정화 억제제로 공지되어 있고 따라서 본 발명에 의한 방법을 이용하여 함침될 필요가 없다. 더욱이, 이들 중합체 사슬들 이동도가 특히 중요하다. 본 발명에 의한 방법은 중합체 사슬들이 특히 주위 온도에서 상대적으로 부동성인 예를들면 가교 PVP와 같은 중합성 제약 담체에 관한 것이다.
본 발명에 의한 방법에서 사용될 수 있는 중합성 제약 담체는 수성매질에서 특히 불용성이다.
예상치 못하게, 본 발명자들은 본 발명에 의한 방법이 사용된 중합성 제약 담체의 기능성을 과다 표출할 수 있다는 것을 알았다. 실제로, 담체가 예를들면 붕해제인 경우 (예를들면 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 본 발명에 의한 방법을 적용하여 활성물질로 함침 후, 붕해 성능이 상당히 향상된다 (즉 거의 2배). 더욱이, 놀랍게도 붕해제로 작용하는 제약적 중합성 담체를 활성물질로 함침하고 안정화 비정질체의 활성물질을 얻을 수 있다.
용어 "활성물질"은, 본 발명에 의하면, 수성매질에 용해되거나 거의 용해되지 않는 임의의 활성물질을 언급하는 것이다. 따라서 본 방법은 수성매질에 거의 녹지 않는 활성물질들에 한정되지 않는다. 따라서 함침 목적은 수성매질에 활성물질 용해도를 높이는 것일 뿐 아니라, 실질적으로 활성물질의 안정화 비정질체를 얻기 위한 것이다. 이러한 측면에서, 특히, 비정질체가 안정화되지 않는 활성물질이 사용될 수 있다. 하나의 특정 실시예에서, 단계 a)에서, 활성물질은 결정질체이다. 더욱이, 단계 c)에서, 활성물질은 비정질체이다. 따라서, 활성물질 비정질화는 단계 b)에서, 즉 중합성 제약 담체를 물질로 함침하는 과정에서 발생한다. 활성물질은 제약적 (예를들면 진통제, 해열제, 아스피린 및 이의 유도체, 항생제, 소염제, 항궤양제, 항고혈압제, 신경이완제, 항우울제, 치료 활성을 가지는 올리고핵산, 치료 활성을 가지는 펩티드 및 치료 활성을 가지는 단백질 포함), 화장품학적 또는 영양학적 성분 또는 이의 혼합물일 수 있다. 특히, 활성물질은 초임계 CO2에서 불용성이다 (예를들면 빈플루닌).
용어 "수성매질에 거의 녹지 않는 활성물질"은, 본 발명에 의하면, 수성매질에 거의 녹지 않거나 불용성이며 특히 최소한 20ug/ml 미만의 용해도를 가지는 임의의 활성물질을 의미한다.
특히, 본 발명에 의한 활성물질은 아닐리드 유도체, 에피포도필로톡신 유도체, 미녹시딜, 피록시캄, 발레르산, 옥탄산, 라우르산, 스테아르산, 티아프로펜산, 오페프라졸, 에코나졸, 미코나졸, 케토코나졸, 아스테미졸, 시클로벤지프린, 니메술리드, 이부프로펜, 테페나딘, 돔페리돈, 나프록센, 에플루시미베, 케토프로펜, 빈플루닌, 밀나시프란, 페노피브레이트, 황산나트륨 일수화물, 황산나트륨 칠수화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 특히 케토프로펜, 빈플루닌, 밀나시프란, 페노피브레이트, 황산나트륨 일수화물, 황산나트륨 칠수화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 의한 방법은 특히 다음의 함침에 유리하다:
- 메틸 셀룰로스, 가교 PVP, HPMC 및 카르복시메틸 셀룰로스에서 선택된 담체에서 케토프로펜 함침,
- 카르복시메틸 셀룰로스에서 빈플루닌 함침,
- HPMC 또는 메틸 셀룰로스에서 밀나시프란
용어 "초임계 CO2" 는, 본 발명에 의하면, 임계 값 이상의 온도 및 압력에서 사용되는 CO2 를 의미한다.
용어 "정적 방식" 이란, 본 발명에 의하면, 모든 시약들이 동시에 존재하고 반응이 진행되도록 하는 반응 또는 방법을 의미한다. 예를들면, 본 발명의 단계 b)에서, 단계 a)에서 얻어진 혼합물 및 초임계 CO2 는 오토클레이브에 놓이고 수 시간 동안 반응을 방치한다. 생성물 중량은 반응 과정에서 변하지 않는다. 이와는 달리, 동적 방식에서는, 반응 또는 생성이 진행되면서 시약들이 첨가된다. 동적 방식에서 유체 순환 또는 교반이 자주 동반된다. 생성물 중량은 생성 과정에서 변한다.
더욱이, 본 발명에 의한 방법은 일괄 (batch)방법이다. 이러한 측면에서, 단계 b) 개시에서 함침에 필요한 모든 성분들이 하나로 첨가되고 단계 b) 종료에서 함침된 중합성 담체가 수득된다.
단계 b)개시 및 종료 사이에 어떠한 성분도 첨가되거나 제거되지 않는다.
하나의 특정 실시예에서, 함침된 중합성 제약 담체에서 활성물질 및 중합성 제약 담체의 중량비는 1 내지 60%, 특히 1 내지 50%, 더더욱 20 내지 35%, 예를들면 10 내지 35%이다.
본 발명에 의한 방법의 단계 a)는 교반 없이 수행되는 분자 확산 단계 이전에 양 성분들 (중합성 제약 담체 + 활성물질)의 긴밀한 혼합을 가능하게 하므로 매우 중요하다. A 및 B의 "긴밀한 혼합물” 이라는 용어는 A 및 B가 균일하게 분포된 혼합물을 의미한다. 따라서 단계 a)는 단계 b) 지속 시간을 줄일 수 있다. 특히, 본 단계는 혼합기 예를들면 드럼 혼합기, 대류식 혼합기, 유동식 또는 정적 혼합기일 수 있다.
특히, 단계 a)에서 활성물질은 고체 형태이고, 더욱 구체적으로는 분말 형태, 예를들면 결정질체이다. 하나의 특정 실시예에서 단계 a)에서, 활성물질 및 중합성 제약 담체는 고체 형태, 특히 분말 형태이다. 따라서 단계 a)종료 시에 얻어진 혼합물은 예를들면 물리적 혼합물, 특히 건조 분말이다.
특히, 단계 a)는 주위 온도 및 압력에서 실행된다.
본 발명에 의한 방법 단계 b)는 중합성 제약 담체의 함침을 가능하게 한다. 초임계 CO2 사용으로 함침된 중합성 제약 담체 생성물에서 제거하여야 할 유기 용매 사용을 피할 수 있다.
하나의 특정 실시예에서, 단계 b)는 폐쇄 반응기, 특히 오토클레이브에서 실시될 수 있다. 단계 a)에서 얻어진 혼합물은 CO2를 동반하거나 연속하여 CO2와 함께 본 반응기로 도입된다. CO2는 가스 형태로 도입된다. 이후 반응기가 닫히고 가압되고 CO2가 초임계 형태로 되고 중합성 제약 담체가 액화 또는 연화되지 않고 활성물질로 함침될 수 있는 시간 동안 필요한 온도로 설정된다. 실제로, 단계 b)내내, 중합성 제약 담체는 고체 형태 특히 분말 형태로 남아있다. 중합성 제약 담체의 구조가 육안으로는 가시적 변화를 일으키지 않는다. 특히, 활성물질이 고체 형태 특히 분말 형태이면, 단계 b) 내내 활성물질 역시 고체 형태 특히 분말 형태로 남아있고 육안으로 활성물질의 구조의 가시적 변화를 관찰할 수 있다.
하나의 특정 실시예에서, 단계 b)에서 온도는 40 내지 85℃, 예를들면 50 내지 80℃이다.
또 다른 특정 실시예에서, 단계 b)에서 압력은 100 내지 160 bar, 예를들면 150 bar이다.
또 다른 특정 실시예에서, 단계 b)이후 초임계 CO2로 세척 단계 및/또는 건조 단계 및/또는 특히 노즐을 이용한 분무 단계가 없다.
하나의 특정 실시예에서, 단계 b)에서 접촉 시간은 1 내지 3 시간, 예를들면 2 시간이다.
본 발명에 의한 방법의 단계 b)는 교반 없이 수행되므로, 본 방법은 쉽게 산업화될 수 있다. 실제로, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 제약 담체들은, 특히 단계 b) 내내 담체가 고체 형태로 유지되기 때문에, 고압 반응기에서 교반을 적용하는 것은 실험실 규모에서만 가능하고 (수 리터의 반응기 사용) 산업적 규모에서는 그렇지 않다. 실제로, (대기압에 있는) 모터 회전을 (고압에 있는) 교반 축으로 전달하기 위하여, "통상의" 밀폐방법으로는 기밀성이 제공될 수 없다. 따라서, 자석 구동이 적용된다: 자석이 다른 자석을 구동하고, 이는 교반 토크 관점에서 가능성에 한계가 있다.
본 발명의 범위 내에서, 본 방법은 추가 용매 없이 실시될 수 있다. 특히 본 발명에 의한 단계 b)에서 물이 결여된다. 단계 a)에서 수득된 혼합물은 건성이다. 유사하게, 단계 b) 종료 시 수득 생성물은 건식이다.
이러한 측면에서, 본 발명의 단계 b)에서 제공되는 유일한 용매는 초임계 CO2이다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 방법은 초임계 CO2 이외 어떠한 다른 유체, 예를들면, 액체, 예를들면 물 없이 수행된다.
이러한 측면에서, 본 발명의 하나의 특정 실시예에서, 특히 단계 b)에서 존재하는 성분들은: 활성물질, 제약 담체 및 초임계 CO2이다.
단계 c)는 단계 b)에서 얻어진 함침된 중합성 제약 담체를 회수하고 구분하고 및 선택적으로는 중합성 담체를 함침하지 않은 활성물질 및/또는 함침되지 않은 중합성 제약 담체로부터 분리한다. 이를 위하여, 단계 b)에서 사용된 반응기는 압력이 해제되고 냉각된다. CO2는 가스 형태로 제거된다.
함침된 중합성 제약 담체는 고체 형태이다.
중합성 제약 담체가 단계 b) 개시에 분말 형태이었다면, 함침 후, 즉 단계 b)종료 및 단계 c)에서 여전히 분말 형태로 남는다. 특히, 본 발명에 의한 방법의 단계 b)에서 물이 결여되므로, 얻어진 분말은 건조 분말이다. 따라서, 이러한 분말을 건조할 필요가 없다.
중합성 제약 담체를 함침한 활성물질은 안정화 비정질체이다. 이러한 측면에서, 이러한 활성물질은 보관 기간 내내 특히 최소한 2 개월 동안, 특히 1 년까지 비정질체를 유지한다. 용어 "안정화 비정질체 활성물질"은, 본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 방법으로 처리되지 않은 경우보다 더욱 오랜 기간, 특히 최소한 6 개월, 더욱 상세하게는 최소한 1 년 동안 비정질체로 결정 또는 재결정 경향을 가지는 임의의 활성물질을 언급한다.
활성물질로 함침된 제약 담체는 활성물질이 비정질체로 존재할 필요한 있는 임의의 제약적, 화장품학적 또는 영양학적 조성물 제조에 이용될 수 있다.
특히, 경구 투여용 환제, 정제 또는 캡슐 생산에 이용될 수 있다.
본 발명에 의한 방법은 특히 바람직하게는 제약 담체의 기능성을 증가시킨다. 이러한 측면에서, 적합한 제약 담체를 이용하여, 물에 용해도가 매우 높은 활성물질을 위한 서방성 활성물질을 얻고 또는 물에 거의 녹지 않는 활성물질의 용해도를 높일 수 있다.
또한 본 발명은 활성물질로 함침된 비-다공성 고체 형태의 중합성 제약 담체에 관한 것이며, 상기 본 발명에 의한 방법에 의해 획득되며, 활성물질은 비정질체이고 수용성이며 중합성 제약 담체는 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아니고 초임계 CO2에 불용성인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 특정 실시예에서, 활성물질은 밀나시프란, 특히 염산염 형태이고, 예를들면 (1S, 2R) 거울상이성질체이다.
또 다른 특정 실시예에서, 중합성 제약 담체는 충전제이고, 특히 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
또한 본 발명은 의약품으로 사용되는 밀나시프란으로 함침된 고체 형태의 중합성 제약 담체에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 밀나시프란으로 함침된 고체 형태 특히 (1S, 2R) 거울상이성질체 형태의 중합성 제약 담체에 관한 것이며, 항우울제 및/또는 우울증 치료 용도, 예를들면 심각한 의기소침, 치료저항성 우울증, 정신병적 우울증, 인터페론 치료에 의한 우울증, 우울 상태, 조울증 증후군, 계절성 우울증, 일반건강 관련 우울병 에피소드 및 기분에 영향을 주는 물질들로 인한 우울증, 양극성 정동장애, 정신분열증, 일반적 불안 장애, 망각 (morosis) 및 소모증, 스트레스-관련 장애, 공황발작, 공포증, 외상-후 장애, 사회 공포증, 강박-충동 장애, 행동장애, 약물중독치료, 면역시스템 억제, 피로 및 연관 통증 증후군, 만성피로증후군, 자폐증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면장애, 월경 전 불쾌기분장애, 심혈관 질환, 신경변성질환 및 불안 및 연관 우울증 증후군 (알츠하이머병, 헌팅톤무도병, 파키슨병), 요실금, 섭식장애, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 비만, 감정둔마, 편두통 및/또는 과민성 대장 증후군 및/또는 섬유성 조직염 증후군 치료 용도 및/또는 기타 기능 부전증, 및/또는 정신장애 치료 용도, 특히 중추신경계장애, 더욱 상세하게는 자살충동위험억제용 의약품으로 사용될 수 있다.
하기 예들은 설명을 위한 것이며 제한할 의도는 아니다.
실시예들
실시예 1: 케토프로펜으로
1a 케토프로펜 / 가교 PVP (폴리비닐피롤리돈)
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1g의 케토프로펜 결정질체 (SIGMA) + 2g의 폴리플라스돈 XL 10 (ISP) (본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 초임계 CO2 (SC)로 150 bar, 80℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
1b 케토프로펜 / 메틸 셀룰로스
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1g의 케토프로펜 결정질체 (SIGMA) + 2g의 메토로스 SM 4 (SEPPIC) (본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 SC CO2로 150 bar, 80℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
1c 케토프로펜 / 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1g의 케토프로펜 결정질체 (SIGMA) + 2g의 베네셀 MP 843 HPMC (ASHLAND) (본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 SC CO2로 150 bar, 80℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
1d (비교 실시예) 케토프로펜 / 락토스
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1g의 케토프로펜 결정질체 (SIGMA) + 2g의 락토스 (본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 SC CO2로 150 bar, 80℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
활성물질 (케토프로펜) 비정질화 관련 분석 프로토콜 및 결과들:
시차주사열량측정법 또는 DSC로 물질의 열적 이벤트 (탈수, 결정화, 용융 등)을 관찰한다.
분석들은 METTLER-TOLEDO DSC 유닛에서 수행되었다. 계량 분말을 유닛의 “시료” 도가니에 있는 알루미늄 캡에 올려놓는다. 온도기울기는 20 내지 110℃로 5℃/분 속도로 올린다.
케토프로펜 용융점은 94℃이고, 용융 엔탈피는 116J/g이다. 비정질화는 본 발명에 따라 "초임계 CO2"로 처리된 후 분말의 활성물질 용융 피크와 대응하는 물질적 혼합물의 피크 비교로 측정된다.
케토프로펜 용융 피크가 완전히 사라지면, 비정질화는 100%로 간주된다.
하기 표 1은, T0 (본 발명에 의한 방법 직후) 또는 2 개월, 4 개월, 7 개월 또는 1 년 보관 후, 본 발명에 의한 중합성 제약 부형제 (실시예 1a, 1b 및 1c) 또는 락토스 (실시예 1d)에 함침된 활성물질 비정질화 % 이다.
비정질화 T0 T0 + 2 개월 T0 + 4 개월 T0 + 7 개월 T0 + 1 개월
실시예 1a 100% 100% 100% 100% 100%
실시예 1b B 100% 100% 100% 100%
실시예 1c 100% 100% 100% 100%
실시예 1d 0%
시료들은 특별한 주의를 기울이지 않고 보관되었다. DSC 분석은 1년에 걸쳐 여러 번 시행되었고 활성물질 비정질체는 실시예 1a, 1b 및 1c의 경우 안정화된다는 것을 보인다.
DSC 분석에 의하면, 실시예 1d의 경우 케토프로펜 비정질화는 0이었다.
담체로서 락토스를 사용하면 안정화된 고체 분산체가 생성되지 않는다. 특허 WO2004/096284에 있는 여러 실시예들에서 시클로덱스트린으로 시행된 모든 실험에서와 유사하게: 본 발명에 의한 방법 단계 b)에서 첨가된 물의 결여는 착화를 억제하고; 따라서, 비정질화는 일어나지 않는다.
락토스 (글루코스 2 단위들) 및 시클로덱스트린 (글루코스 7 단위들)는 올리고당이며 중합체가 아니다.
실시예 1a, 1b 및 1c의 용해 속도 가속화 (초-붕해제)
분석 프로토콜:
100ml 에를렌마이어에, 정확하게 계량된 50mg 순수한 또는 가교 PVP을 함침한 케토프로펜을 넣는다. 50ml 물을 첨가한다. +/- 2℃ 수조에서 400 rpm으로 자석 교반 하에 놓는다. 5, 15 및 30 분에 자석 교반 처리된 2 ml 시료를 취한다. Gelman GHP Acrodisc 0.45um 폴리프로필렌 필터에 이들 시료를 여과시킨다. 용액이 맑아진다.
기체 크로마토그래피로 케토프로펜 함량을 측정한다.
결과들은 하기 표 2에 정리된다:
담체 케토프로펜 % 분석 용해도
(ug/ml)
15 분 30 분 60 분
케토프로펜 / / 173 179 171
물리적 혼합물 가교 PVP XL10 29.3 157 177 172
실시예 1a 가교 PVP XL10 29.3 279 310 311
실시예 1b 메토로스 SM 4 31.21 399 437 459
실시예 1c 베네셀 HPMC 31.65 399 495 556
실시예 1d 락토스 30.13 104 176 183
본 발명에 의한 방법으로 케토프로펜 용해 속도를 개선할 수 있다.
실시예 2: 빈플루닌으로
2a: 빈플루닌 염기/ 카르복시메틸 셀룰로스
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1g의 빈플루닌 염기 결정질체 + 2g의 소듐 크로스카르멜로스 (본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 SC CO2로 150 bar, 50℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
실시예 2a의 용해 속도 가속화 (초-붕해제)
분석 프로토콜:
100ml 에를렌마이어에, 정확하게 계량된 50mg 빈플루닌을 넣는다. 50ml pH 6.8 완충액을 첨가한다. 400 rpm으로 자석 교반 하에 놓는다. 15, 30, 60 및 120 분에 자석 교반 처리된 2 ml 시료를 취한다. Gelman GHP Acrodisc 0.45um 폴리프로필렌 필터에 이들 시료를 여과시킨다. 용액이 맑아진다.
기체 크로마토그래피로 빈플루닌 함량을 측정한다.
결과들은 하기 표 3에 정리된다:
담체 빈플루닌 % 분석 용해도
(ug/ml)
15 분 30 분 60 분 120 분
빈플루닌 염기 / / 252 387 520 606
물리적 혼합물 소듐 크로스카르멜로스 28.9 274 372 416 636
실시예 2a 소듐 크로스카르멜로스 28.9 765 801 854 807
본 발명에 의한 방법으로 빈플루닌 염기 용해 속도를 개선할 수 있다.
실시예 2a의 생체활성도 증가
분석 프로토콜:
실험적 Pk 연구는 랫트에서 수행되었다: 경구 경로의 단일 투여함량, 2mg/kg
투여 매질: 증류수 (Aguettant)
절식 랫트
양성 전기분무 (ESI+) 검출 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피 /질량분석법 /질량분석법) 생체분석법
Kinetica (Thermo Instruments, US)으로 약동학 분석
결과들은 하기 표 4에 정리된다:
시간 (분) 빈플루닌 염기 실시예 2a
0
0.25
0.5
1		 0
19.37
11.75
17.90		 0
39.13
32.30
28.07
2
4
6
8
24		 14.93
13.80
12.03
10.88
2.59		 27.23
28.70
19.93
18.27
3.39
약동학적 인자들
Cmax (ng/ml)
Tmax (h)		 19.37
0.25		 39.13
0.25
AUClast (ng.h/ml)
반감기 (h)
CL (L/h)		 199.80
7.90
8.70		 340.10
6.90
5.40
본 발명에 의한 방법은 빈플루닌 염기의 경구적 생체이용도를 개선할 수 있다(AUC 및 Cmax 증가).
실시예 3: 밀나시프란으로
3a 밀나시프란 / 메틸 셀룰로스
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1.5g의 밀나시프란 염산염 (PFM) 결정질체 + 7.5g의 메토로스 SM4 (Seppic) (본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 SC CO2로 150 bar, 80℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
3b 밀나시프란 / HPMC
분말 혼합물: 막자 사발에서 수작업으로 1.5g의 밀나시프란 염산염 (PFM) 결정질체 + 7.5g의 HPMC (베네셀) 본 발명에 의한 방법 단계 a).
혼합물이 들어있는 온도-제어 고압 오토클레이브를 가압하여 SC CO2로 150 bar, 80℃, 2 시간 처리 (본 발명에 의한 방법 단계 b).
오토클레이브 가압을 해제하여 분말 회수 (본 발명에 의한 방법 단계 c).
지연 효과 - 실시예 3a 및 3b의 지연 방출 (제어된 방출 시스템)
분석 프로토콜:
100 ml 에를렌마이어에, 정확하게 계량된 100mg 밀나시프란을 넣는다. 50ml 물을 첨가한다. 400 rpm으로 자석 교반 하에 놓는다. 1, 5, 15, 30 및60 분에 자석 교반 처리된 2 ml 시료를 취한다. Gelman GHP Acrodisc 0.45um 폴리프로필렌 필터에 이들 시료를 여과시킨다. 용액이 맑아진다. 이동상에서 1:5 희석시킨다.
기체 크로마토그래피로 밀나시프란 함량을 측정한다.
결과들은 하기 표 5에 정리된다:
담체 밀나시프란 % 분석 용해도
(g/l)
1 분 5 분 15 분 30 분 60 분
밀나시프란 염산염 / / 10 10.1 10.1 10.1 10.2
실시예 3a 메틸 셀룰로스 16.8 3.2 4.0 5.4 6.7 8.2
실시예 3b HPMC 14.9 0.3 0.6 0.9 1.2 1.7
본 발명에 의한 방법은 밀나시프란 염산염 (완전한 용해성 활성물질)방출을 지연시킬 수 있다.
비교 실시예 4
본 실시예는 특허출원 WO99/25322에 있는 프로토콜에 의해 실시되었다. 본 문서에서, 때로는 활성물질들이 초임계 CO2에서 불용성이므로 "포화 CO2"를 얻기 위한 추출 단계는 제한 단계이다.
밀나시프란 / 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 추출 / 삼출 (percolation)
40 그램의 밀나시프란을 추출 셀에 놓고, 8 그램의 베네셀 MP 843 (히드록시프로필 메틸 셀룰로스)를 셀로부터 칼럼 하류에 놓았다. 150 bar 및 70°C에서 유동율 5kg/시간의 SC CO2 이 3 시간 적용되었다.
칼럼에서 회수된 분말을 HPLC로 분석하였다: 밀나시프란 흔적은 검출되지 않았다. 불용성 활성물질은 추출되지 않았고 따라서 HPMC을 통한 삼출은 없었다.

Claims (15)

  1. a) 활성물질 및 고체 형태이고 초임계 CO2에 비-용해성이고 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아닌 비-다공성 (non-porous) 중합성 제약 담체 혼합단계;
    b) 물 결여 상태에서, 교반 없는 정적 방식으로, 단계 a)에서 얻은 혼합물 및 초임계 CO2를 80 내지 170 bar 압력 및 31 내지 90℃ 온도에서 1 내지 6시간 동안 접촉시키는 분자 확산 수행 단계,
    c) 단계 b)에서 수득된 비정질체의 활성물질로 함침된 비-다공성이고 고체 형태인 중합성 제약 담체 회수 단계로 구성되며, 추가적인 용매 없이 구현되는, 중합성 제약 담체를 활성물질로 함침하는 배치 (batch) 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중합성 제약 담체는 붕해제 및 충전제에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 중합성 제약 담체는 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 함침된 중합성 제약 담체에서 활성물질 및 중합성 제약 담체의 중량비는 1 내지 60%인 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 활성물질은 케토프로펜, 빈플루닌, 밀나시프란, 페노피브레이트, 황산나트륨 일수화물, 및 황산나트륨 칠수화물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 b)에서 온도는 40 내지 85℃인 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 b)에서 압력은 100 내지 160 bar인 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 b)에서 접촉 시간은 1 내지 3시간인 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 a)에서 활성물질은 분말 형태인 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제1항의 방법에 의해 획득되며, 활성물질은 비정질체이고 수용성이며 중합성 제약 담체는 비-가교 폴리비닐피롤리돈이 아니고 초임계 CO2에 불용성인 것을 특징으로 하는, 활성물질로 함침된 비-다공성 고체 형태의 중합성 제약 담체.
  11. 제10항에 있어서, 활성물질은 밀나시프란인 것을 특징으로 하는, 중합성 제약 담체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 담체는 충전제인 것을 특징으로 하는, 중합성 제약 담체.
  13. 제12항에 있어서, 담체는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 중합성 제약 담체.
  14. 제11항에 있어서, 의약품으로 사용되는, 중합성 제약 담체.
  15. 제14항에 있어서, 의약품은 항우울제 및/또는 우울증, 양극성 정동장애, 정신분열증, 일반적 불안 장애, 망각 (morosis) 및 소모증, 스트레스-관련 장애, 공황발작, 공포증, 외상-후 장애, 사회 공포증, 강박-충동 장애, 행동장애, 약물중독치료, 면역시스템 억제, 피로 및 연관 통증 증후군, 만성피로증후군, 자폐증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면장애, 월경 전 불쾌기분장애, 심혈관질환, 신경변성질환, 신경변성질환 연관 불안증, 신경변성질환 연관 우울증 증후군, 요실금, 섭식장애, 폭식증, 신경성 식욕부진증, 비만, 감정둔마, 편두통 및/또는 과민성 대장 증후군 치료 용도 및/또는 섬유성 조직염 증후군 및/또는 기능 부전증 치료 용도, 및/또는 정신장애 치료 용도의 의약품인 것을 특징으로 하는, 중합성 제약 담체.
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