KR101677967B1 - 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상세하게 본 발명의 약학적 조성물은 조골세포의 분화 및 무기질화를 촉진시켜 골 형성을 증진시키므로, 골절 및 골다공증과 같은 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 건강기능식품용 조성물로 유용하다.

Description

아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing and treating bone disease comprising aminobenzoate derivatives}
본 발명은 골 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 아미노벤조에이트 유도체에 관한 것이다.
골 조직은 연골과 골격계를 구성하며 기계적 기능으로 지지와 근 부착의 역할을 하고, 생체기관 및 골수를 보호하는 기능을 하며, 칼슘과 인 이온의 항상성 유지를 위해 이들을 보존하는 기능을 담당한다. 이와 같은 기능을 하는 골 조직은 교원질, 당단백질과 같은 세포 기질과 조골세포, 파골세포 및 골세포 등 여러 종류의 세포들로 이루어진다. 이들 중 파골세포는 조혈모세포로부터 유래한 세포로서 노화된 골의 흡수를 담당하며, 조골세포는 골수 내 간질세포(bone marrow stromal cell)로부터 유래한 세포로서 골 형성에 주된 역할을 담당한다.
파골세포는 마우스의 RAW264.7 단핵구 세포가 RANKL(receptor activator of nuclear factor κB (RANK) ligand)에 의해 다핵 파골세포(multinucleated osteoclasts)로 분화된다. 이러한 분화 과정은 세포 외부의 RANKL이 RANK에 결합하여 미토겐 활성 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK)의 활성을 촉진하고, 이는 NF-κB라는 전사 인자가 핵 내로 들어가서 파골세포 분화와 관련된 TRAP(tartrate-resistant acid phosphatase), MMP-9(matrix metalloproteinase-9), c-Src 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 등의 발현을 증가시킴으로써 가능한데, 이러한 과정으로 형성된 다핵 파골세포는 무기질 골(mineralized bone)을 흡수하는 역할을 한다. 또한, RANKL이 RANK에 결합하면 TRAF6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)의 활성을 촉진시켜 MAPK, 또는 NF-κB, AP-1, NFATc1과 같은 전사인자들의 활성을 촉진시킨다(Lee ZH, Kim HH. Signal transduction by receptor activator of nuclear factor kappa B in osteoclasts. Biochem Biophys Res Commun. 2003 May 30, 305, 211-4). 따라서 RANKL에 의해 활성화되는 신호전달 경로의 차단은 골다공증을 비롯한 골 질환의 치료를 위한 치료적 접근 방법 중의 하나로 인지되고 있다.
한편, 조골세포는 간엽줄기세포에서 기원하여 형성되는데 조골세포의 분화에 의한 칼슘 형성과 같은 무기질화는 뼈의 세기를 유지시켜 줄 뿐만 아니라, 신체 전체의 칼슘 및 호르몬 대사의 항상성에도 매우 중요한 기능을 하고 있다. 조골세포의 분화에 의한 칼슘 형성은 비타민 D 및 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone) 등에 의해 조절되며, 조골세포의 분화에 의한 골 형성은 세포내에서 뼈 형태형성 단백질(bone morphogenetic protein, BMP), Wnt, MAP 키나아제, 칼시뉴린-칼모듈린 키나아제(calcineurin-calmodulin kinase), NF-κB, AP-1 등의 다양한 신호전달 체계의 상호작용(cross-talk)에 의해 조골세포의 분화와 관련된 알칼리성 포스파타제(alkaline phosphatase, ALP)가 초기 분화단계에서 합성된 후, 무기질화와 관련된 오스테오폰틴(osteopontin), 오스테오칼신(osteocalcin), 타입 I 콜라겐 등이 합성됨으로써 이루어진다고 알려져 있다(Pittenger, M. F.; Mackay, A. M.; Beck, S. C.; Jaiswal, R. K.; Douglas, R.; Mosca, J. D.; Moorman, M. A., Simmonetti, D. W.; Craig, S.; Marshak, D. R. Multilineage Potential of Adult Human Mesenchymal Stem Cells. Science 1999, 284, 143-147). 즉, 알칼리성 포스파타제의 활성을 촉진하는 화합물들은 골세포의 분화를 촉진하게 되어 골 질환의 치료제의 타겟이 될 수 있다.
골수 안에는 혈액을 재구성할 수 있는 조상세포들 뿐 아니라 연골을 비롯한 지방, 근육, 뼈 등의 조직을 재생할 수 있는 조상세포들이 포함되어 있다. 따라서 골수로부터 간엽 줄기세포를 분리하여 연골세포로의 분화 및 증식을 유도하게 되면 연골조직의 손상부위에 사용할 수 있는 충분한 수의 연골세포를 확보할 수 있다. 간엽 줄기세포로부터 연골세포로의 분화 기제는 아직 완전히 밝혀져 있지는 않으나 trnasforming growth factor-β1 (TGF-β1)와 bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) 등의 성장인자들이 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. BMP-2와 TGF-β는 둘 다 TGF-β superfamily에 속하며 연골세포의 증식, 분화, 그리고 세포외 기질의 축적을 유도하는 강력한 조절인자로 알려져 있다. BMP-2는 근골격계의 형태, 특히 연골분화에 있어 기존에 잘 알려진 조정자이다. BMP-2는 골 치유에 대한 동물 모델에서 시험되어 왔고 생체 내에서연골과 뼈 형성을 모두 유도하는 것으로 알려졌다. 또한 BMP-2는 생체외 연골의 발달에 관여하는 것으로 추정되어 왔다. 분자 수준에서 BMP-2는 뼈에서 TIMP-1 유전자의 발현을 자극하고 콜라게나제-3 유전자의 발현을 억제하는 반면, 관절연골에서는 프로테오글리칸의 합성을 자극하는 것으로 보고되었다. BMP-2는 또한 성장판의 연골분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다(Vicki Rosen, "BMP2 signaling in bone development and repair" Cytokine & Growth Factor Reviews, 20, 475, 2009). 이와 같이, BMP-2의 발현을 촉진시키면 골형성 및 성장에 유용한 점이 알려져 있으며, 재조합 BMP-2는 골절치료 등의 목적으로 미국 FDA 승인을 받은 바 있다(Khosla, S., et al., J. Clin. Invet. 118, 421, 2008).
상기와 같이 골형성은 파골세포(osteoclast)에 의한 골 흡수(bone resoprtion)와 조골세포(osteoblast)에 의한 골 형성(bone formation)의 대등한 작용에 의한 리모델링 과정(bone remodeling)이 지속적으로 조절됨으로써 유지된다. 그러나, 파골세포의 과도한 활성이나 조골세포의 활성 저하는 골형성의 리모델링 과정에서 불균형을 초래하여, 생체 내에서 파골세포와 조골세포와의 평형을 깨뜨려 골질환을 유발할 수 있다.
골 질환의 대표적인 예인 골다공증은 골 형성과 골 흡수의 평형이 깨져 골 밀도가 약화되어 일어나는 질환으로, 현재 미국에서만 약 천만명이 이미 골다공증 질환을 앓고 있으며, 1천 8백만명이 골다공증의 위험에 놓여 있다. 또한, 일생 동안 여성 2명중 1명, 남성의 경우 8명중 1명이 골다공증과 관련된 골절을 경험하며, 이미 2백만명 이상의 미국 남성들이 골다공증 질환을 앓고 있다. 미국에서는 골다공증과 관련된 질병과 골절로 인한 직접적인 지출이 매년 140억 달러에 달하고 있으며, 국내에서의 경우에도 약 400 백만명이 골다공증에 걸려있거나 그 위험에 있다. 이는 노령화 사회로 접어들면서 더 증가할 것으로 추정되어, 이로 인한 사회적 지출과 가족구성원의 정신적, 경제적 지출이 클 것으로 예상된다.
상기와 같은 골 질환을 치료하기 위해서는 파골세포와 조골세포의 균형을 조절하는 것이 필요하며, 이에 대한 치료제로 크게 골흡수 억제제와 골형성 자극제가 있다. 이들 중 골 형성 자극제에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있으나 골 형성 자극제로 인한 골밀도 강화가 반드시 골절의 감소를 의미하지는 않으므로 임상적으로 널리 사용되기 위해서는 좀 더 많은 연구가 필요하다. 뿐만 아니라, 골 형성을 자극하기 위한 제제로서 조골세포를 활성화시키기 위한 촉진제 및 파골세포의 골 흡수를 억제하기 위한 억제제는 일반적으로 환자에게 장기 투여하여야 하기 때문에 독성이 적고 경구투여가 가능한 것이 바람직하므로 이에 대한 연구가 절실히 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 현재 사용되고 있는 골다공증 치료제의 대부분은 골 흡수 억제제인 것을 감안하여 조골세포의 골형성 기전에 관심을 가지고 조골세포의 분화를 촉진하는 화합물을 찾고자 예의 노력한 결과, 아미노벤조에이트 유도체(aminobenzoate derivatives)가 조골세포의 분화를 촉진함으로써 골 질환의 예방 및 치료 효과를 가지는 것을 확인하고 발명을 완성하였다.
본 발명은 골 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112012020392957-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 COX이고,
X는 C1-C6 알킬, 페닐, 피리디닐 또는 몰폴리닐이고,
R2는 C1-C6 알킬이다.
본 발명에서 사용된 용어 '알킬'이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 아미노벤조에이트 유도체의 대표적인 예는 하기와 같다:
1) 메틸 4-아미노벤조에이트,
2) 이소프로필 4-아미노벤조에이트,
3) 부틸 4-아미노벤조에이트,
4) 부틸 4-아세트아미도벤조에이트,
5) 부틸 4-벤즈아미도벤조에이트,
6) 부틸 4-(니코틴아미도)벤조에이트 및
7) 부틸 4-(몰폴린-4-카복스아미도)벤조에이트.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 아미노벤조에이트 유도체는 천연 공급원으로부터 분리되거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적인 개질에 의해 제조하거나, 또는 공지의 제조방법에 의해 당업자가 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하거나, 상업적으로 제조된 상품일 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 예시적인 제조방법을 설명하면 다음과 같다:
[반응식 1]
Figure 112012020392957-pat00002

상업적으로 손쉽게 구할 수 있는 화학식 2로 표시되는 4-아미노벤조인산을 출발물질로 하여 황산과 함께 목적으로 하는 R2 치환기를 가진 알콜과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻고, 탄산칼륨과 함께 목적으로 하는 R1 치환기를 가진 카보닐클로라이드와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 아미노벤조에이트 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 아미노벤조에이트 유도체는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하거나 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, '약학적으로 허용가능한 염'은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조골세포 및 파골세포의 불균형으로 인해 유발되는 골 관련 질환에 제한없이 사용될 수 있다. 본 발명에서 용어, '골 질환의 예방 또는 치료'란 상기 골 질환의 예방 및 완전한 또는 부분적인 치료를 포함한다. 이는 또한 골 질환 증상의 감소, 개선, 그 증상의 고통 경감, 골 질환 발생율 감소 또는 치료결과를 증가시키는 환자의 어떠한 다른 변화를 포함한다.
상기 질환의 예로는 골 성장장애, 골절, 과도한 파골세포의 골 흡수에 의한 골다공증(osteoprosis), 파제트병(Paget disease), 치주질환(periodontal disease), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 전이성 암(metastatic cancers) 등과 같은 병리학적 골 질환으로 골 파괴를 촉진하는 질환이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게, 본 발명의 조성물은 조골세포의 분화 또는 활성을 촉진하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용된 용어 '조골세포(osteoblast)'란, 중간엽 줄기세포에서부터 분화하여 생성되는 세포로 골질을 만들어 골밀도를 증가시키는 역할을 하는 세포를 의미한다.
구체적인 일 실시예에서, 본 발명의 아미노벤조에이트 유도체를 포함하는 조성물을 조골세포에 처리하자 조골세포 분화 초기단계의 분화 표지 인자인 알칼리성 포스파타제(ALP, alkaline phosphatase), BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, BMP-9 및 조골세포 분화 후기 단계의 분화 표지 인자인 오스테오칼신(OCN, osteocalcin)의 활성이 현저하게 증가하는 것을 확인하였다(도 1 내지 3). 즉, 본 발명의 조성물은 ALP 활성 증가를 통해 OCN의 활성을 촉진할 수 있으며, 이를 통하여 궁극적으로 조골세포의 분화 및 활성을 촉진할 수 있어, 조골세포의 분화 및 활성 억제에 따라 유발되는 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 아미노벤조에이트 유도체를 0.01 내지 1 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ALP(alkaline phosphatase), BMP-2(Bone morphogenetic protein 2), BMP-4(Bone morphogenetic protein 4), BMP-6(Bone morphogenetic protein 6), BMP-7(Bone morphogenetic protein 7), BMP-9(Bone morphogenetic protein 9) 및 OCN(osteocalcin)으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상의 발현 촉진용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112012020392957-pat00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 COX이고,
X는 C1-C6 알킬, 페닐, 피리디닐 또는 몰폴리닐이고,
R2는 C1-C6 알킬이다.
본 발명에서 사용된 용어 'ALP(alkaline phosphatase)'는 알칼리성 인산가수분해 효소를 의미하는 것으로, 각 조직세포의 세포질 내에 널리 분포하고 있다. 건강인에게 있어서 양성지수는 220±30이고, 저하하는 경우에 만성골수성 백혈병, 적백혈병이 나타날 수 있고, 상승하는 경우 골수섬유증, 골경화증 또는 유백혈병이 나타날 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 'BMP(Bone morphogenetic protein)'는 뼈형성단백질로서, 뼈 형성에 직접적으로 관여하는 단백질을 의미한다. 현재까지 9 종류의 BMP가 알려져 있으며, BMP-1을 제외하고 모두 TGF-β 수퍼패밀리에 속한다. BMP를 근육 내에 이식하면 먼저 연골이 형성되고, 연골조직에 모세혈관이 침입하면 연골이 흡수되어 골조직과 골수로 치환하여 근육 내에 이소성 골조직이 형성되는 것으로 알려져 있다.
구체적인 일실시예에서, 본 발명의 아미노벤조에이트 유도체를 세포에 처리한 경우, BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-7 및 BMP-9의 발현이 증가하였다(도 3 및 4).
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112012020392957-pat00004
상기 식에서,
R1은 수소 또는 COX이고,
X는 C1-C6 알킬, 페닐, 피리디닐 또는 몰폴리닐이고,
R2는 C1-C6 알킬이다.
즉, 본 발명의 조성물은 골 질환의 예방 또는 개선을 위하여 골 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 질환의 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '개선'이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한 본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 조골세포의 분화 및 무기질화를 촉진시켜 골 형성을 증진시키므로, 골절 및 골다공증과 같은 골 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은, 본 발명 일실시예에 따른 알칼리성 포스파타제의 활성을 분석한 실험 결과이다(화합물 1~4: 화합물 1~4를 각각 처리한 군).
도 2는, 본 발명 일실시예에 따른 알칼리성 포스파타제의 활성을 분석한 실험결과이다(화합물 3~7: 화합물 3~7을 각각 처리한 군).
도 3은, 본 발명 일실시예에 따른 BMPs 및 OCN의 발현을 분석한 실험결과이다.
도 4는, 본 발명 일실시예에 따른 BMP-2 및 BMP-7의 웨스턴 블로팅 결과이다.
이하 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되지는 않는다.
실시예 1: 아미노벤조에이트 유도체(화합물 3 내지 7)의 합성
본 발명의 화합물 1 및 2는 상업적으로 구입하여 사용하였으며, 화합물 3 내지 7의 아미노벤조에이트 유도체들은 4-아미노벤조인산을 출발물질로 하여 목적으로 하는 R2 치환기를 가진 R2-OH를 황산과 함께 반응시키고 이어서 목적으로 하는 R1 치환기를 가진 카보닐클로라이드(R1C(O)Cl)를 탄산칼륨과 함께 반응시켜 아미노벤조에이트 유도체를 합성하였다. 구체적으로 사용한 R1, R2 및 최종 합성된 아미노벤조에이트 유도체들(화합물 3 내지 7)은 하기 표 1과 같다.
R1 R2 합성된 아미노벤조에이트 유도체 NMR DATA
화합물 3 H (CH2)3CH3
Figure 112012020392957-pat00005
 1H NMR (CDCL3) : 7.97(2H, m), 7.07(2H, d, J = 8.5), 4.3(2H, t, J = 6.6), 1.74(2H, m), 1.47(2H, m), 0.98(3H, t, J = 7.4).
화합물 4 COCH3 (CH2)3CH3
Figure 112012020392957-pat00006
 1H NMR (CDCL3) : 7.99(2H, m), 7.58(2H, d, J = 8.5), 7.32(1H, s), 4.30(2H, t, J = 3.1), 2.2(3H, s), 1.74(2H, m), 1.46(2H, m), 0.97(3H, t, J = 7.4).
화합물 5 benzoyl (CH2)3CH3
Figure 112012020392957-pat00007
 1H NMR (CDCL3) : 8.07(2H, m), 7.87(2H, m), 7.74(2H, m), 7.58(1H, m), 7.52(2H, m), 4,32(2H, t, J = 6.6), 1.76(2H, m), 1.48(2H, m), 0.99(3H, t, J = 7.4).
화합물 6 (pyridin-3-yl)carbonyl (CH2)3CH3
Figure 112012020392957-pat00008
 1H NMR (CDCL3) : 9.66(1H, s), 9.32(1H, s), 8.78(1H, s), 8.57(1H, m), 8.05(2H, d, J = 8.7), 7.91(2H, m), 4.32(2H, t, J = 6.5), 1.75(2H, m), 1.47(2H, m), 0.98(3H, t, J = 7.4).
화합물 7 morpholinocarbonyl (CH2)3CH3
Figure 112012020392957-pat00009
 1H NMR (CDCL3) : 7.96(2H, m), 7.44(2H, m), 6.71(1H, s), 4.28(2H, t, J = 6.6), 3.74(4H, m), 3.49(4H, m), 1.73(2H, m), 1.46(2H, m), 0.97(3H, t, J = 7.4).
실시예 2: 세포 독성 평가
간엽줄기세포인 C2C12 세포주(ATCC CRL-1772)를 10% FBS, 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신이 포함된 DMEM 배지(하이클론(Hyclone)사 제품)에서 배양하면서 2일 간격으로 배지를 교체하였다. 이후, 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 1 × 103 세포/웰이 되도록 넣고, 24시간 후에 화합물 1 내지 7을 각각 웰에 처리한 후 1일 혹은 3일째에 CCK-8 키트(도진도사, 일본)를 이용하여 조골 세포의 증식을 분석하였고, 그 결과, 농도 30 μM까지 세포 독성이 없음을 확인하였다.
실시예 3: 조골세포의 알칼리성 포스파타제(alkaline phosphatase)의 활성 분석
BMP-2가 조골세포의 알칼리성 포스파타제인 ALP의 활성을 증가시키는지를 확인하고, 화합물 1 내지 7이 상기 BMP-2의 ALP 활성을 증가시킴으로써, 골형성 유도 효과를 나타내는지 확인하기 위하여 ALP 활성 시험을 수행하였다.
간엽줄기세포인 C2C12 세포주(ATCC CRL-1772)를 10% FBS, 100 U/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신이 포함된 DMEM 배지(하이클론(Hyclone)사 제품)에서 배양하면서 2일 간격으로 배지를 교체하였다. 이후, 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 1×103 세포/웰이 되도록 넣고, 24시간 후에 배지를 분화배지(DMEM에 5% FBS 및 BMP-2 100 ng/ml이 들어간 배지)로 교체하면서 화합물 1 내지 4를 각각 농도 1 uM, 3 uM, 10 uM가 되도록 첨가하였다. 3일후, 배지를 새롭게 교체하면서 화합물 1 내지 4도 재처리하였다. 총 분화 시작 6일차에 ALP 염색을 수행하였다. 구체적으로, 세포를 PBS 용액으로 3회 세척한 후, 10% 포르말린 용액으로 30초간 고정하고 다시 물로 세척하였다. 그 다음, 알칼라인 용액을 넣고 1시간 동안 빛이 차단된 상태로 염색하고 물로 다시 세척하였다. 이때, 알칼라인 용액은 패스트 블루 RR 1 캡슐(시그마사, 85L1-1 키트에 포함된 제품)을 48 ㎖의 물에 녹인 후, 2 ㎖의 나프톨 AS-MX 포스페이트(시그마사, 85L1-1 키트에 포함된 제품)를 첨가하여 제조하였다. 염색된 ALP는 자주색을 나타내었고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
또한, 양성 대조군으로서 BMP-2만을 농도 별(50ng/㎖, 100ng/㎖ 및 200ng/㎖)로 처리하여 ALP의 활성을 시험하였고(도 2의 첫 번째 줄의 6개 캡슐), 화합물 3 내지 7을 농도 별(미처리, 1uM, 3uM, 10uM 및 30uM)로 처리하여 BMP-2가 50ng/㎖ 첨가된 분화배지에서 배양하여 ALP 활성시험을 수행하였다(도 2의 두 번째 줄~여섯 번 째 줄).
그 결과, BMP-2만을 처리한 경우,BMP-2는 농도 의존적으로 ALP의 활성을 증가시켰다(도 2의 첫 번째 줄). 또한, BMP-2 100ng/㎖을 단독 처리시에는 ALP 활성이 낮았으나, 화합물 1 내지 4와 함께 처리한 경우, 화합물의 농도 의존적으로 ALP 활성이 현저하게 증가하였다(도 1 및 2). 특히, 화합물 1 내지 4의 농도 10 uM에서는 BMP-2를 단독으로 200ng/㎖ 처리한 경우보다 우수한 ALP 활성을 나타내었다. 또한, 화합물 5 내지 7도 저농도의 BMP-2 50ng/㎖와 함께 처리할 경우, 우수한 ALP 활성을 나타내었다. 이로써, 화합물 1 내지 7이 BMP-2의 ALP 활성을 유도하고, 나아가 골 형성을 촉진함으로써 골 질환에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
실시예 4: BMPs 및 OCN 발현 분석
마우스의 BMPs, 오스테오칼신(osteocalcin, OCN) 및 대조군인 GAPDH 유전자에 대한 프라이머들은 온라인 프라이머 디자인 프로그램을 이용하여 제작하였다 (RozenS, Skaletsky HJ. 2000. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In Bioinformatics Methods and Protocols : Methods in Molecular Biology, Krawetz S, Misener S (ed), Humana Press: Totowa; 365-386). 사용한 프라이머의 서열은 하기 표 2와 같다.
Target gene Forward (5'-3') Reverse (5'-3')
BMP-2 GCTCCACAAACGAGAAAAGC AGCAAGGGGAAAAGGACACT
BMP-4 CCTGGTAACCGAATGCTGAT AGCCGGTAAAGATCCCTCAT
BMP-6 TTCTTCAAGGTGAGCGAGGT TAGTTGGCAGCGTAGCCTTT
BMP-7 CGATACCACCATCGGGAGTTC AAGGTCTCGTTGTCAAATCGC
BMP-9 CAGAACTGGGAACAAGCATCC GCCGCTGAGGTTTAGGCTG
OCN TATGTGTCCTCCGGGTTCAT GCCCTCTGCAGGTCATAGAG
GAPDH AACTTTGGCATTGTGGAAGG ACACATTGGGGGTAGGAACA
6-웰 플레이트에 C2C12세포를 1×105 세포/웰이 되도록 넣고 24시간동안 배양한 다음, 배지를 분화배지(DMEM에 5% FBS 및 BMP-2 100 ng/ml이 첨가된 배지)로 교체하면서, 화합물 1 내지 4를 각 10 uM씩 첨가하였다. 이후, 3일 뒤에 세포의 총 RNA를 트리졸 시약(라이프 테크놀로지사)으로 추출한 후, 1 ㎍의 RNA와 1 μM 올리고-dT15 프라이머 및 옴니스크립트 역전사효소(Omniscript Reverse Transcriptase)(퀴아젠사)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA를 증류수를 이용하여 50분의 1로 희석한 후, 브릴리언트 SYBR 그린 마스터 믹스(Brilliant SYBR Green Master Mix)(스트라타진사)와 프라이머쌍 20 pmol을 사용하여 스트라타진(Stratagene) Mx3000P 기기로 실시간 PCR을 수행하였다. PCR 반응은 94℃에서 3분간 초기 변성한 후, ① 94℃에서 40초간 변성, ② 60℃에서 40초간 어닐링 및 ③ 72℃에서 1분간 연장하는 사이클(①→②→③)을 45회 반복하고, 마지막 연장을 72℃에서 5분 동안 수행하였다. 증폭된 산물을 2-△△ CT 방법(Livak 등, Methods , 25(4), pp402-408, 2001)을 이용하여 GAPDH 산물로 보정하여 수치화하였으며 대조군(일반 배지의 세포에서의 값)에 대한 상대적인 값으로 나타내었다. 유의성 검증은 t-테스트로 수행하였고 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
그 결과, 도 3에서 나타나듯이, 본 발명의 화합물을 미처리한 군(-)과 비교하여 본 발명의 화합물을 처리한 경우, Fold change가 대부분 증가하였으며, 특히 화합물 4는 농도 10 μM에서 BMP-2의 경우 4배 이상, BMP-6는 10배 이상, BMP-7는 3배 이상, BMP-9의 경우 약 15배, 및 OCN의 경우 30배 이상이나 발현이 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 4에서 확인할 수 있듯이 화합물 4의 웨스턴 블로팅 결과, BMP-2 단독 처리시 보다, 화합물 4와 BMP-2의 병용 투여시 발현이 현저하게 증가되는 것을 나타내었으며, 이로써 화합물 4가 BMP-2 신호전달 관련한 골형성을 유도하는 것을 확인하였다.
<110> Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY <120> Pharmaceutical composition for preventing and treating bone disease comprising aminobenzoate derivatives <130> PA110905KR <160> 14 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-2 forward primer <400> 1 gctccacaaa cgagaaaagc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-2 reverse primer <400> 2 agcaagggga aaaggacact 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-4 forward primer <400> 3 cctggtaacc gaatgctgat 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-4 reverse primer <400> 4 agccggtaaa gatccctcat 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-6 forward primer <400> 5 ttcttcaagg tgagcgaggt 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-6 reverse primer <400> 6 tagttggcag cgtagccttt 20 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-7 forward primer <400> 7 cgataccacc atcgggagtt c 21 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-7 reverse primer <400> 8 aaggtctcgt tgtcaaatcg c 21 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-9 forward primer <400> 9 cagaactggg aacaagcatc c 21 <210> 10 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMP-9 reverse primer <400> 10 gccgctgagg tttaggctg 19 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> OCN forward primer <400> 11 tatgtgtcct ccgggttcat 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> OCN reverse primer <400> 12 gccctctgca ggtcatagag 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH forward primer <400> 13 aactttggca ttgtggaagg 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH reverse primer <400> 14 acacattggg ggtaggaaca 20

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 1) 메틸 4-아미노벤조에이트,
    2) 이소프로필 4-아미노벤조에이트,
    3) 부틸 4-아세트아미도벤조에이트,
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 성장장애, 골절 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 조골세포의 분화 또는 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, 상기 아미노벤조에이트 유도체를 0.01 내지 1 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 치료는 ALP(alkaline phosphatase), BMP-2(Bone morphogenetic protein 2), BMP-4(Bone morphogenetic protein 4), BMP-6(Bone morphogenetic protein 6), BMP-7(Bone morphogenetic protein 7), BMP-9(Bone morphogenetic protein 9) 및 OCN(osteocalcin)으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상의 발현 촉진에 의해 달성되는 것인 조성물.
  7. 1) 메틸 4-아미노벤조에이트,
    2) 이소프로필 4-아미노벤조에이트,
    3) 부틸 4-아세트아미도벤조에이트,
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 성장장애, 골절, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
KR1020120025772A 2012-03-13 2012-03-13 아미노벤조에이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 KR101677967B1 (ko)

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