KR20100123379A - 벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 벤즈아마이드 유도체를 함유하는 골 소실 억제 및 골 생성 촉진용 약학 조성물은 골다공증, 골절, 치주질환, 골성장 장애, 파제트병, 골전이암 및 류마티스 관절염 등과 같은 골 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112009029262600-PAT00001
상기 식에서, R1 내지 R5, A 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물{BENZAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING BONE DISEASES COMPRISING THE SAME}
본 발명은 벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
건강한 개체에서 조골세포(osteoblastic cell)에 의해 만들어지는 뼈의 양은 파골세포(osteoclastic cell)에 의해 제거되거나 재흡수되는 뼈의 양과 균형 있게 유지된다. 하지만, 이러한 두가지 세포에서 불균형이 일어날 경우 골 질환이 발생하는데, 여성의 경우 폐경 후 척추에서 매년 약 5%의 뼈 손실이 나타나며 이로 인해 쉽게 골절이 발생하는 것이 그 대표적인 예이다. 이러한 증상은 에스트로겐 결핍에 기인하는 것으로 알려져 있으나 에스트로겐 손실이 어떤 방식으로 뼈 재흡수를 증가시키는 지에 관한 기작은 아직까지도 연구 중에 있다.
골다공증 치료법으로는 뼈골절의 위험을 감소시키기 위하여 뼈 질량을 유지시키거나 증가시키는 방법을 사용하는데, 이는 (1) 뼈 재흡수 속도를 감소시키거나 (2) 뼈 형성 속도를 증가시키는 것에 의해, 또는 (3) 이 두 방법을 함께 사용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 구체적으로, 뼈 재흡수를 막기 위해서는 에스트로겐(estrogen), 인터그린 αvβ3 길항제(antagonist), 카텝신(cathepsin) K 억제제, 및 OPG/RANKL/RANK 시스템의 억제제가 연구되고 있다. 뼈 형성 속도를 증가시키기 위해서는 새로운 부갑상선 호르몬 생성물, 부갑상선 호르몬의 분비를 조절하는 칼슘센싱 수용체(calcium sensing receptor) 길항제, 선택적인 남성호르몬 수용체 조절제(selective androgen receptor modulators; SARMs), 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogues), 인슐린 유사(insulin-like) 성장 요소, 프로테오좀(proteosome) 억제제, 및 TGF-β 등이 연구되고 있다.
뼈 손실을 늦추는 기존의 치료법으로는 에스트로겐, 비스포스포네이트, 칼시토닌 및 라록시펜과 같은 화합물의 투여가 알려져 있다. 하지만, 이러한 화합물들은 장기간 투여시 부작용이 발생할 뿐 아니라, 이들은 성숙한 파골세포의 활성에 직접적으로 연관된다. 예를 들어, 에스트로겐은 파골세포의 사멸을 야기하며, 칼시토닌은 파골세포가 뼈의 표면으로부터 수축되고 떨어지도록 한다(Hughes et al., Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp. Hematol. 23:500-506, 1995). 유사하게, 비스포스포네이트는 파골세포 활성을 감소시키고, 그의 형태를 변형시키며, 파골세포의 사멸을 증가시킨다(Parfitt et al., J. Bone Miner Res. 11:150- 159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology 137:4685-4690, 1996).
현재 사용되고 있는 골다공증 치료제 화합물로는 비스포스포네이트 제제, 호르몬 제제, 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다.
이들 중 가장 큰 비중을 차지하고 있는 비스포스포네이트 제제는, 알레드로네이트(머크사), 리사드로네이트(호프만 라록사), 졸레드로네이트(노바티스사, 유럽특허 제 275821호), 이반드로네이트(호프만 라록사, 미국특허 제4942157호), 미노드로네이트(야마노우치사, 유럽특허 제354806호) 등이 시판 중이거나 임상 시험 중이다. 하지만, 이들 약제는 위장막의 흡수율이 10% 이하로 저조할 뿐 아니라, 식전에 반드시 다량의 물과 함께 먹어야 하며, 복용 후 식도염을 유발할 수 있으며, 최근에는 이들 약물의 장기복용시 골괴사 발생이 증가한다는 보고가 발표된 바 있다.
호르몬 제제로는 라록시펜(릴리사), 드롤록시펜(화이자사, 유럽특허 제54168호), 라소폭시펜(화이자사, 국제특허공개 제WO 97/16434호), FC-1271(호모스메디칼사와 오리온사, 국제특허공개 제WO 96/7402호), TES-424(리간드사와 웨이어스사, 미국특허 제5948755호) 등이 있으나, 유방암 및 자궁암의 길항 작용을 지니고 있어 사용상의 제한이 있다.
또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이면서 투여방법이 까다롭고, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 골다공증의 치료보다는 예방에 국한된다는 단점이 있다.
한편, Runx2(Runx domain transcription factor) 유전자가 골분화에 깊은 관 련이 있다는 것이 밝혀졌다. Runx2는 조골세포의 분화의 초기 표현형질인 알칼라인포스파테이즈(ALP)와 후기 표현형질인 오스테오칼신(OC)의 발현을 조절하는 중요한 전사인자이다(Ducy, P. et al., Cell 89:747-754, 1997; Mundlos, S. et al., Cell 89:773-779, 1997; Komori, T. et al., Cell 89:755-764, 1997 및 Otto, F. et al., Cell 89:765-771, 1997). 상기 Runx2 발현은 BMP에 의해서 활성화된 신호전달매체인 Smads에 의하여 조절된다(Lee, K. S., et al., Mol. Cell Biol. 20:8783-8792, 2000). 또한 smurf1(Smad ubiquitin regulatory factor 1)이 유비퀴틴 매개된 Runx2의 단백질 분해의 원인분자이며, 조골세포의 전구세포에서 Smurf1이 과발현되면 BMP에 의한 신호전달과 조골세포의 분화를 저해하는 것으로 보고되어 있다(Zhao, M. et al., J. Biol. Chem. 279:12854-12859, 2004 및 Zhao, M. et al., J. Biol. Chem. 278:27939-27944, 2003). 조골세포를 활성화시키는 Runx2가 탈아세틸화하여 유비퀴틴화되면 프로티오좀에 의해 분해되는데, 탈아세틸화를 억제하는 히스톤디아세틸라제(histon deacetylase, HDAC) 저해제를 처리하면 Runx2의 전사활성이 증가되어 골형성을 촉진시킨다고 보고되어 있다(대한민국특허공개 제2007-0118986호).
그러나, 아직까지 벤즈아마이드 유도체의 골 소실 억제 및 골 생성 촉진과 관련된 생물학적 유용성에 대해서는 보고된 바가 없다. 이에, 본 발명자들은 벤즈아마이드 유도체가 골 소실 억제 및 골 생성을 촉진시키는 효과를 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 골다공증, 골절, 치주 질환, 골성장 장애, 파제트병, 골전이암 및 류마티스 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법을 제공한다.
상기 또다른 목적을 달성하기 위하여, 상기 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 골 소실 억제 및 골 생성 촉진용 약학 조성물은 골다공증, 골절, 치주질환, 골성장 장애, 파제트병, 골전이암 및 류마티스 관절염 등과 같은 골 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure 112009029262600-PAT00002
상기 식에서,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
A는 -(CH2)5- 또는
Figure 112009029262600-PAT00003
이며;
Z는 OH 또는
Figure 112009029262600-PAT00004
이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체로서 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) N-(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
2) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-페닐-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
3) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(5-피리미디닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
4) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-피리디닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
5) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-아미노페닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
6) N-(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
7) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-페닐-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
8) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-4,5-다이메톡시-3-(5-피리미디닐)-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
9) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-피리디닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
10) N-(2-아미노페닐)-4-((3-(3-아미노페닐)-4,5-다이메톡시-2-메틸-벤즈아 미도)메틸)벤즈아마이드;
11) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(4-트라이플루오르메틸페닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
12) N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3,5-다이플루오르페닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
13) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드;
14) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐-벤즈아마이드;
15) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드;
16) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(3-피리디닐)-벤즈아마이드;
17) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(4-피리디닐)-벤즈아마이드;
18) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-4-브로모-3-메틸벤즈아마이드;
19) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐-벤즈아마이드;
20) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드;
21) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(3-피리디닐)-벤즈아마이드;
22) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(4-피리디닐)-벤즈아마이 드;
23) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(5-피리미디닐)-벤즈아마이드;
24) N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(3,5-다이메틸페닐)-벤즈아마이드;
25) N-(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐벤즈아마이드;
26) N-(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드; 및
27) N-(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐벤즈아마이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로"란 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란, 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카르복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 트라이플루오르메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)n (n = 1,2,3) 또는 티올로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 10원의 일환으로서 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 또는 이환으로써 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조[b]싸이오펜일, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[3,4-b] 피리딘일, 또는 벤즈옥사진일 등을 일컫는다.
상기 화학식 1의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아마이드 유도체는 적절한 용매와 염기의 존재 하에 1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 2) 얻어진 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및 3) 얻어진 화학식 5의 화합물을 커플링 반응하여 하기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체를 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009029262600-PAT00005
Figure 112009029262600-PAT00006
Figure 112009029262600-PAT00007
Figure 112009029262600-PAT00008
<화학식 1>
Figure 112009029262600-PAT00009
상기 식에서,
R1 내지 R5, A 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서
Figure 112009029262600-PAT00010
인 경우, 하기 반응식 1 또는 2에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는데, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 적절한 용매와 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 아마이드 커플링 반응하여 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다(단계 1). 상기 화학식 2의 화합물은 문헌[Kim, J. K. et al. Org. Lett. 10:3543-3546, 2008] 및 대한민국특허출원 제 2007-0104435호에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있으며(단계 2), 제조된 화학식 5의 화합물을 아마이드커플링 반응시킨 후 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling)으로 아릴기를 도입함으로써, 본 발명의 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체를 제조할 수 있다(단계 3).
Figure 112009029262600-PAT00011
또는, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 먼저 스즈키-미야우라 커플링 반응하여 아릴기를 도입한 후, 가수분해 및 아마이드 커플링 반응을 수행함으로써 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체를 제조할 수 있다.
Figure 112009029262600-PAT00012
한편, 상기 화학식 1에서 Z가 -OH인 경우, 하기 반응식 3에 따른 방법에 의해 제조될 수 있으며, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물이 각각
Figure 112009029262600-PAT00013
인 경우, 하기 반응식 4에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009029262600-PAT00014
Figure 112009029262600-PAT00015
한편 본 발명은 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 골 질환은 골다공증, 골절, 치주 질환, 골성장 장애, 파제트병, 골전이암 및 류마티스 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 벤즈아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 벤즈아마이드 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토 오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> N -(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1a)의 제조
1-1. 메틸 4-((3-브로모-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트(화합물 4a)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00016
3-브로모-2-메틸벤조산 1.0 g (2a, 4.65 mmol)과 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 1.87 g(화합물 3a; 9.3 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI; 1.07 g (5.58 mmol)), 다이메틸아미노피리딘(DMAP; 56 mg (0.46 mmol))을 메틸렌클로라이드 50 mL에 녹였다. 반응 용액에 트라이에틸아민 1.90 mL(화합물 2a에 대하여 3 당량)을 적가한 후 상온에서 밤새 교반하였다.
이후, 중탄산염 나트륨이 포화된 50 mL 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드(3×75 mL)로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 증발 후 얻은 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1, v/v)의 혼합용매를 전개용매로 사용한 컬럼크로마토그래피를 수행하여 목적화합물 4a(886 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 6.08 (brs, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
1-2. 4-((3-브로모-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트(화합물 5a)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00017
상기 1-1에서 제조한 화합물 4a(950 mg, 2.62 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 550 mg(13.1 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF)/H2O (2:1) 10 mL에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 화합물 4a가 완전히 사라지는 것을 박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography)를 이용하여 확인한 후, THF는 저압에서 증발시키고, 남은 수용액에 1N HCl을 천천히 적가하여 용액의 pH가 2가 되도록 조절하였다. 이때 생긴 흰색의 고체를 여과하여 얻은 후 건조시켜 목적화합물 5a(887 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.99 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.32 (s, 3H).
1-3. N -(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1a)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00018
페닐렌다이아민 217 mg (2.01 mmol), 1H-벤조티아졸-1-일옥시트리스-(다이메틸아미노)포스피늄 헥사플루오로포스페이트(BOP; 667 mg (1.51 mmol)), 트라이에틸아민 203 mg (2.01 mmol)을 3 mL DMF에 녹인다. 이 반응용액에 상기 1-2에서 제조한 화합물 5a 350 mg(1.01 mmol)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반시켰다. 화합물 5a가 완전히 사라지는 것을 박막 크로마토그래피를 이용하여 확인한 후, DMF 용매를 저압에서 증발시켰다. 그 후 중탄산염 나트륨이 포화된 50 mL 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드(3×75 mL)로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 남은 여액은 최소한의 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 n-펜탄을 첨가하여 고체를 얻었다. 얻은 고체를 여과한 후, 에탄올로 세척하여 목적화합물 1a(231 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H), 9.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.7 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.58 (td, 1H, J= 7.2 Hz, 1.2 Hz), 4.88 (brs, 2H), 4.50 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 2.34 (s, 3H).
<실시예 2> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-페닐-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1b)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00019
상기 실시예 1에서 수득한 화합물 1a(45 mg, 0.103 mmol), 페닐 보론산(19 mg, 0.154 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(7 mg, 0.006 mmol), 그리고 중탄산염 나트륨(33 mg, 0.308 mmol)을 5 mL 다이옥산/H2O 혼합용액(v/v, 4:1)에 녹였다. 반응 혼합물을 마이크로파 장비(바이오타지(Biotage)사)에서 20분간 150℃로 반응시켰다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 셀라이트(celite)로 여과하였다. 여과액을 저압에서 건조시킨 후 에틸아세테이트:메탄올(9:1) 혼합액을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 얻은 생성물은 최소한의 에탄올에 다시 녹인 후 n-펜탄을 가하여 고체를 얻었다. 이때 생긴 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 1b (23 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.96 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (t, 4H, J = 8.3 Hz), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.35 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, 2.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 8.8 Hz, 1.3 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.16 (s, 3H).
<실시예 3> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(5-피리미디닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1c)의 제조
상기 실시예 2에서 페닐 보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산(19 mg, 0.154 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1c(28 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.62 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.00 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.83 (s, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 8.8 Hz, 1.3 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.52 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.21 (s, 3H).
<실시예 4> N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-피리디닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1d)의 제조
실시예 2에서 페닐 보론산 대신 피리딘-3-일-3-보론산(19 mg, 0.154 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1d(25 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H), 8.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.59 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.77 (dt, 1H, J = 7.9 Hz, 4.0 Hz, 1.8 Hz), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31 (td, 1H, J = 7.3 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.3 Hz) 6.95 (td, 1H, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.52 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.18 (s, 3H).
<실시예 5> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-아미노페닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1e)의 제조
실시예 2에서 페닐 보론산 대신 3-아미노페닐보론산(21 mg, 0.154 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1e(28 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H), 8.94 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 2.3 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz), 6.57 (qd, 2H, J = 8.6 Hz, 1.3 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.09 (brs, 2H), 4.90 ((brs, 2H), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz),2.16 (s, 3H).
실시예 6 내지 12
하기 반응식에 나타난 바와 같이, 화합물 2b와 화합물 3a로부터 논문(Kim, J. K. et al. Org. Lett. 10:3543-3546, 2008)에 보고된 방법으로 목적 화합물 1f 내지 1l을 제조하였다:
Figure 112009029262600-PAT00020
<실시예 6> N -(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1f)의 제조
6-1. 메틸 4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트(화합물 4b)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00021
실시예 1-1에서 3-브로모-2-메틸벤조산 대신 3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤조산 1.28 g(화합물 2b; 4.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 4b(1.19 g, 55%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.22 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
6-2. 4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤조산(화합물 5b)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00022
상기 실시예 6-1에서 수득한 메틸 4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트 1.18 g(화합물 4b; 2.80 mmol)을 이용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 5b(1.08 g, 94%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86 (brs, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 5.4 Hz) 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.03 (s, 1H), 4.46 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
6-3. N -(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1f)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00023
상기 실시예 6-2에서 수득한 메틸 4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤조에이트 410 mg(화합물 5b; 1.00 mmol)을 이용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1f(707 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H), 8.94 (t, 1H, J = 6.1 Hz) 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz) 7.05 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 8.6 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz), 4.88 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
<실시예 7> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-페닐-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸) 벤즈아마이드(화합물 1g)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00024
상기 실시예 2에서 화합물 1a 대신 N-(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드 50 mg(화합물 1f, 0.10 mmol)과 페닐 보론산(18 mg, 0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1g(28 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.89 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (t, 4H, J = 8.8 Hz),7.36 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J= 7.9 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.50 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
<실시예 8> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-4,5-다이메톡시-3-(5-피리미디닐)-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1h)의 제조
상기 실시예 7에서 페닐 보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산(19 mg, 0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1h(41 mg, 82%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H) 9.20 (s, 1H) 8.94 (t, 1H, J = 5.9 Hz) 8.71 (s, 2H) 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz) 7.46 (d, 2H, J= 8.2 Hz) 7.18 (s, 1H) 7.14 (d, 1H, J = 7.7 Hz) 6.95 (td, 1H, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz) 6.76 (dd, 1H, J= 8.0 Hz, 1.2 Hz) 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.1 Hz) 4.88 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.9 Hz) 3.88 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) 1.97 (s, 3H).
<실시예 9> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-피리디닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1i)의 제조
상기 실시예 7에서 N-(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드 60 mg(화합물 1f, 0.12 mmol)과 페닐 보론산 대신 피리딘-3-일-3-보론산(22 mg, 0.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1i(30 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 7.1 Hz, 1.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.47 (s, 3H) 1.92 (s, 3H).
<실시예 10> N -(2-아미노페닐)-4-((3-(3-아미노페닐)-4,5-다이메톡시-2-메틸-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1j)의 제조
상기 실시예 7에서 페닐 보론산 대신 3-아미노페닐 보론산(21 mg, 0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1j(38 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 8.2 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 6.7 Hz, 1.3 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz), 6.53 (td, 1H, J = 6.8 Hz, 1.3 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.06 (brs, 2H), 4.87 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
<실시예 11> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(4-트라이플루오르메틸페닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1k)의 제조
상기 실시예 7에서 페닐 보론산 대신 4-트라이플루오로메틸페닐 보론산(29 mg, 0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1k(33 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.3 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.1 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
<실시예 12> N -(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3,5-다이플루오르페닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드(화합물 1l)의 제조
상기 실시예 7에서 페닐 보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐 보론산(24 mg, 0.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1l(28 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.87 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz),7.24 (tt, 1H, J = 11.8 Hz, 2.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.50 (d, 2H, J = 5.8 Hz),3.85 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
실시예 13 내지 17
하기 반응식에 나타난 바와 같이, 화합물 2a와 화합물 3b로부터 목적 화합물 1m 내지 1q를 제조하였다.
Figure 112009029262600-PAT00025
<실시예 13> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드 (화합물 1m)의 제조
13-1. 메틸 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4c)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00026
메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(화합물 3b; 1.27 g (6.98 mmol))를 CH2Cl2 25 ml에 녹여 교반시켰다. 반응 용액에 트라이에틸아민 941 mg (9.3 mmol, 1.3 ml)을 첨가한 후 다이싸이클로헥실카보디이미드(DCC; 1.15 g(5.58 mmol))와 다이메틸아미노피리딘(DMAP; 56.8 mg (10 mol%)), 3-브로모-2-메틸 벤조산(화합물 2a; 1.00 g (4.65 mmol))을 넣고 N2 하에서 반응시켰다. 24시간 뒤 출발 물질이 사라짐을 박막 크로마토그래피로 확인한 다음 H2O를 이용하여 반응을 종결시키고, CH2Cl2를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압증류하였다. 증발 후 얻어진 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 (1:1, v/v)의 혼합용매를 전개용매로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 4c(497 mg, 31%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.95 Hz), 7.26~7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.785 Hz), 5.76 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.73~1.58 (m, 4H), 1.46~1.38 (m, 2H).
13-2. 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥산산(화합물 5c)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00027
상기 12-1에서 수득한 화합물 4c(315 mg, 0.92 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 77 mg(1.8 mmol)을 THF/H2O (2:1) 9 mL에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 사라지는 것을 박막 크로마토그래피를 이 용하여 확인한 후, 1N HCl을 천천히 적가하여 용액의 pH가 2가 되도록 조절하였다. 이 반응용액을 CH2Cl2를 이용하여 추출하고 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압증류하여 목적화합물 5c(301 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 7.26~7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.785 Hz), 5.80 (t, 1H, J= 4.89 Hz), 3.44 (q, 2H, J = 6.69 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.38 (t, 2H, J = 7.245 Hz), 1.74~1.59 (m, 4H), 1.49~1.41 (m, 2H).
13-3. N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m)의 제조
상기 13-2에서 수득한 화합물 5c 200 mg(0.609 mmol), 페닐렌다이아민 132 mg(1.22 mmol), 1H-벤조티아졸-1-일옥시트리스-(다이메틸아미노)포스피늄 헥사플루오로포스페이트(BOP; 404 mg (0.914 mmol)), 트라이에틸아민 0.2 mL(1.22 mmol)을 1.2 mL DMF에 녹였다. 이 반응용액을 상온에서 36시간 교반시킨 후, 출발 물질이 완전히 사라지는 것을 박막 크로마토그래피를 이용하여 확인하였다. 반응이 완결되면 H2O를 과량 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 여기서 얻은 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 증발 후 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1, v/v)의 혼합용매를 전개용매로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 1m(173 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (t, 1H, J = 8.36 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 7.68 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 7.545 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33~2.28 (m, 5H), 1.63~1.47 (m, 4H), 1.40~1.32 (m, 2H).
<실시예 14> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐-벤즈아마이드(화합물 1n)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00029
상기 13-3에서 수득한 화합물 1m(39 mg, 0.093 mmol), 페닐 보론산(17 mg, 0.140 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(7 mg, 0.006 mmol) 및 탄산나트륨(30 mg, 0.30 mmol)을 5 mL의 다이옥산/H2O 혼합용액(v/v, 4:1)에 녹였다. 반응 혼합물을 마이크로파 장비(바이오타지(Biotage)사)에서 20분간 150℃로 반응시켰다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 무수 황산 마그 네슘으로 건조시킨 후, 셀라이트로 여과하였다. 그 여과액은 감압증류하여 건조시킨 후 에틸아세테이트를 전개용매로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후, 다시 분취용 HPLC(preparative HPLC)(C18, 20% H2O/CH3CN, 20 ml/분)를 사용하여 정제하여 목적화합물 1n(25 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.32 (t, 1H, J = 8.36 Hz), 7.64~7.53 (m, 2H,), 7.47~7.35 (m, 3H), 7.31~7.20 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.575 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.81 (s, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.64~1.50 (m, 4H), 1.42~1.35 (m, 2H).
<실시예 15> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드(화합물 1o)의 제조
상기 실시예 14에서 페닐 보론산 대신 2,4-다이메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1o(27 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.30 (t, 1H, J = 5.535 Hz), 7.21 (s, 1H,), 7.19 (s, 1H), 7.16~7.08 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 7.59 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 7.98 Hz, 1.32 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.28 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.28 Hz), 6.52 (t, 1H, J = 7.515 Hz), 4.81 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J = 6.17 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 2.00 (s, 3H), 1.65~1.52 (m, 4H), 1.42~1.35 (m, 2H).
<실시예 16> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(3-피리디닐)-벤즈아마이드(화합물 1p)의 제조
상기 실시예 14에서 페닐 보론산 대신 3-피리디닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1p(24 mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.59 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 8.34 (t, 1H, J = 5.64 Hz), 7.77~7.73 (m, 1H,), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 4.86 Hz), 7.32~7.25 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.575 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.49 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 6.39 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.63~1.51 (m, 4H), 1.41~1.33 (m, 2H).
<실시예 17> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(4-피리디닐)-벤즈아마이드(화합물 1q)의 제조
상기 실시예 14에서 페닐 보론산 대신 4-피리디닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1q(15 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.63~8.61 (m, 2H), 8.34 (t, 1H, J = 5.475 Hz), 7.34~7.30 (m, 4H,), 7.26 (q, 1H, J = 4.28 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 6.50 (t, 1H, J= 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 6.35 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.66~1.48 (m, 4H), 1.41~1.33 (m, 2H).
실시예 18 내지 24
하기 반응식에 나타난 바와 같이, 화합물 2c와 화합물 3b로부터 목적화합물 1r 내지 1x를 제조하였다:
Figure 112009029262600-PAT00030
<실시예 18> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-4-브로모-3-메틸벤즈아마이드(화합물 1r)의 제조
18-1. 메틸 6-(4-브로모-3-메틸벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4d)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00031
메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드(화합물 3b; 1.27 g (6.98 mmol))를 CH2Cl2 20 mL에 녹여 교반시켰다. 반응 용액에 트라이에틸아민 941 mg(9.3 mmol, 1.3 mL)을 첨가한 후 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI; 1.07 g (5.58 mmol))와 다이메틸아미노피리딘(DMAP; 56.8 mg (10 mol%)), 4-브로모-3-메틸 벤조산(화합물 2c; 1.00 g (4.65 mmol))을 넣고 N2 하에서 반응시켰다. 20시간 뒤 출발 물질이 사라짐을 박막 크로마토그래피로 확인한 다음 H2O를 이용하여 반응을 종결시키고, CH2Cl2를 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압증류하였다. 증발 후 얻어진 잔류물을 헥산:에틸아세테이트(1:1, v/v)의 혼합용매를 전개용매로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 4d(1.25 g, 78%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 6.19 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 6.63 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.33 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.72~1.58 (m, 4H), 1.44~1.38 (m, 2H).
18-2. 6-(4-브로모-3-메틸벤즈아미도)헥산산(화합물 5d)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00032
상기 실시예 13-2에서 화합물 4c 대신 4d(505 mg, 1.48 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 124 mg(2.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 5d(475 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.22 Hz, 1.92 Hz), 6.18 (t, 1H, J = 2.82 Hz), 3.45 (q, 2H, J = 6.66 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.38 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.74~1.59 (m, 4H), 1.49~1.41 (m, 2H).
18-3. N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-4-브로모-3-메틸벤즈아마이드(화합물 1r)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00033
상기 실시예 13-3에서 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥산산(화합물 5c) 대신 화합물 5d(300 mg, 0.914 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수 행하여 목적화합물 1r(349 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.50 (t, 2H, J = 5.505 Hz), 8.34 (t, 1H, J = 5.475 Hz), 7.34~7.30 (m, 4H), 7.26 (q, 1H, J = 4.28 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 6.35 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.66~1.48 (m, 4H), 1.41~1.33 (m, 2H).
<실시예 19> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐-벤즈아마이드(화합물 1s)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00034
상기 실시예 14에서 화합물 N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m) 대신 화합물 1r을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1s(32 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70~7.57 (m, 3H), 7.49~7.36 (m, 5H), 7.30~7.18 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J= 7.635 Hz), 6.77~6.73 (m, 2H), 6.41 (t, 1H, J = 5.325 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.50 (q, 2H, J= 6.56 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 7.245 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.87~1.77 (m, 2H), 1.73~1.64 (m, 2H), 1.55~1.48 (m, 2H).
<실시예 20> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드(화합물 1t)의 제조
상기 실시예 14에서 화합물 N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m) 대신 화합물 1r을 사용하고, 페닐 보론산 대신 2,4-다이메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1t(38 mg, 66%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 7.49~7.43 (m, 1H), 7.21~7.17 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.61 Hz), 6.78~6.74 (m, 2H), 6.57~6.54 (m, 2H), 6.36 (t, 1H, J = 4.98 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.49 (q, 2H, J = 6.48 Hz), 2.43(t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.71~1.62 (m, 2H), 1.54~1.46 (m, 2H).
<실시예 21> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(3-피리디닐)-벤즈아마이드(화합물 1u)의 제조
상기 실시예 14에서 화합물 N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m) 대신 화합물 1r을 사용하고, 페닐 보론산 대신 3-피리디닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1u(32 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.59~8.56 (m, 2H), 8.48 (t, 1H, J= 5.415 Hz), 7.82~7.80 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.845 Hz, 4.815 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.59 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.605 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.74 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.47 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.28~3.23 (m, 2H), 2.33~2.26 (m, 5H), 1.64~1.53 (m, 4H), 1.37~1.33 (m, 2H).
<실시예 22> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(4-피리디닐)-벤즈아마이드(화합물 1v)의 제조
실시예 14에서 화합물 N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m) 대신 화합물 1r을 사용하고, 페닐 보론산 대신 4-피리디닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1v(32 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.85~8.63 (m, 2H), 8.49 (t, 1H, J = 5.835 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 7.41~7.38 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.515 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.28~3.24 (m, 2H), 2.33~2.2.27 (m, 5H), 1.64~1.53 (m, 4H), 1.37~1.33 (m, 2H).
<실시예 23> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(5-피리미디닐)-벤즈아마이드(화합물 1w)의 제조
상기 실시예 14에서 화합물 N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m) 대신 화합물 1r을 사용하고, 페닐 보론산 대신 4-피리미디닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1w(33 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.51 (t, 1H, J = 5.385 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.19 Hz), 7.39 (d, 1H, J= 7.92 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.62 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.095 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.28~3.24 (m, 2H), 2.33~2.30 (m, 5H), 1.64~1.53 (m, 4H), 1.37~1.33 (m, 2H).
<실시예 24> N -(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(3,5-다이메틸페닐)-벤즈아마이드(화합물 1x)의 제조
상기 실시예 14에서 화합물 N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드(화합물 1m) 대신 화합물 1r을 사용하고, 페닐 보론산 대신 3,5-다이메틸페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화 합물 1x(35 mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.23~7.18 (m, 2H), 7.06~7.01 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.78~6.74 (m, 2H), 6.38 (t, 1H, J = 5.235 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.50 (q, 2H, J = 6.55 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 7.23 Hz), 2.36 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.85~1.80 (m, 2H), 1.71~1.64 (m, 2H), 1.55~1.48 (m, 2H).
실시예 25 및 26
하기 반응식에 나타난 바와 같이, Z가 -OH인 경우 화합물 2a와 화합물 3b로부터 목적화합물 1y 내지 1z를 제조하였다:
Figure 112009029262600-PAT00035
<실시예 25> N -(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐벤즈아마이드(화합물 1y)의 제조
25-1. 메틸 6-(2-메틸-3-페닐-벤즈아미도)헥사노에이트(4e)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00036
상기 실시예 13-1에서 제조한 화합물 4c(100 mg, 0.292 mmol), 페닐 보론산 (53 mg, 0.438 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.017 mmol), 및 탄산 나트륨(62 mg, 0.584 mmol)을 5 mL 다이옥산/H2O 혼합용액 (v/v, 4:1)에 녹였다. 반응 혼합물을 마이크로파 장비(바이오타지(Biotage)사)에서 15분간 150℃로 반응시켰다. 이 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 셀라이트로 여과하였다. 상기 여과액은 감압증류하여 건조시킨 후 n-헥산/에틸아세테이트(v/v, 1:1)를 전개용매로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 4e(107 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 7.61~7.49 (m, 2H), 7.44~7.35 (m, 3H), 7.32~7.29 (m, 2H), 5.81 (t, 2H, J = 5.16 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.47 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.74~1.59 (m, 4H), 1.47~1.38 (m, 2H).
25-2. 6-(2-메틸-3-페닐-벤즈아미도)헥산산(화합물 5e)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00037
상기 실시예 13-2에서 메틸 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4c) 대신 화합물 4e(61 mg, 0.18 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 15 mg(0.36 mmol)을 THF/H2O (2:1) 3 mL에 반응시키도록 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 5e(53 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 1.44 Hz), 7.61~7.49 (m, 2H), 7.44~7.35 (m, 3H), 7.32~7.29 (m, 2H), 5.83 (t, 2H, J = 5.16 Hz), 3.47 (q, 2H, J = 6.66 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.75~1.60 (m, 4H), 1.51~1.41 (m, 2H).
25-3. N -(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐벤즈아마이드(화합물 1y)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00038
상기 실시예 13-3에서 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥산산(화합물 5c) 대 신 6-(2-메틸-3-페닐-벤즈아미도)헥산산(화합물 5e) 38 mg (0.116 mmol)을 사용하고, 1,2-페닐렌디아민 대신 하이드록실아민 하이드로클로라이드 16 mg(0.23 mmol)을 사용하여 분취용 HPLC(C18, 20% H2O/CH3CN, 20 ml/분)로 정제한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1y(8 mg, 20%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (t, 1H, J = 5.55 Hz), 7.44~7.33 (m, 3H), 7.27~7.17 (m, 5H), 3.17 (q, 2H, J = 6.42 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.51~1.41 (m, 4H), 1.30~1.22 (m, 2H).
<실시예 26> N -(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드(화합물 1z)의 제조
26-1. 메틸 6-(2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4f)의 제조
상기 실시예 25-1에서 화합물 4c(34 mg, 0.10 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(12 mg, 0.010 mmol) 및 탄산 나트륨(21 mg, 0.20 mmol)을 사용하고, 페닐 보론산 대신 2,4-다이메톡시페닐 보론산(27 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 3 mL 다이옥산/H2O 혼합용액 (v/v, 4:1)에서 반응시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 4f(31 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30~7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.97), 6.55~6.53 (m, 2H), 5.83 (t, 1H, J = 4.635 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 6.7), 2.33 (t, 2H, J = 7.29 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.71~1.61 (m, 4H), 1.47~1.40 (m, 2H).
26-2. 6-(2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아미도)헥산산(화합물 5f)의 제조
상기 실시예 25-2에서 화합물 4f(30 mg, 0.075 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 6 mg(0.15 mmol)을 THF/H2O (2:1) 3 mL에 반응시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 5e(27 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30~7.27 (m 1H), 7.22 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.88 Hz), 6.56~6.53 (m, 2H), 5.84 (t, 1H, J = 5.655 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (q, 2H, J = 6.68 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.72~1.59 (m, 4H), 1.50~1.42 (m, 2H).
26-3. N -(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드 (화합물 1z)의 제조
상기 실시예 13-3에서 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥산산(화합물 5c) 대 신 6-(2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아미도)헥산산(화합물 5f)을 사용하고, 1,2-페닐렌디아민 대신 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 prep. HPLC(C18, 20% H2O/CH3CN, 20 ml/분)로 정제한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1z (27 mg, 35%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (t, 1H, J = 5.49 Hz), 7.21~7.19 (m, 2H), 7.11~7.08 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.28 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.25 Hz, 2.366 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (q, 2H, J = 6.43 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.94 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 1.53~1.44 (m, 4H), 1.33~1.25 (m, 2H).
<실시예 27> N -(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐벤즈아마이드(화합물 1aa)의 제조
하기 반응식에 나타난 바와 같이, Z= -OH인 경우 화합물 2c와 화합물 3b로부터 목적화합물 1aa를 제조하였다:
Figure 112009029262600-PAT00039
27-1. 메틸 6-(3-메틸-4-페닐-벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4g)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00040
상기 실시예 25-1에서 메틸 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4c) 대신 메틸 6-(4-브로모-3-메틸벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4d; 200 mg, 0.584 mmol))를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 4g(195 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 6.66 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.63~7.47 (m, 3H), 7.44~7.35 (m, 3H), 7.30~7.24 (m, 2H), 6.51 (t, 1H, J = 5.43 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.47 (q, 2H, J = 6.65 Hz), 2.35~2.28 (m, 5H), 1.72~1.59 (m, 4H), 1.46~1.36 (m, 2H).
27-2. 6-(3-메틸-4-페닐-벤즈아미도)헥산산(화합물 5g)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00041
상기 실시예 13-2에서 메틸 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥사노에이트(화합물 4c) 대신 화합물 4g(195 mg, 0.574 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드 레이트(54 mg, 1.29 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 5g(186 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H, J = 6.57 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 7.51 (t, 1H, J= 7.185 Hz), 7.45~7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.23 (t, 1H, J = 5.31 Hz), 3.49 (q, 2H, J = 6.65 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.75~1.61 (m, 4H), 1.51~1.42 (m, 2H)
27-3. N -(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐벤즈아마이드(화합물 1aa)의 제조
Figure 112009029262600-PAT00042
상기 실시예 13-3에서 6-(3-브로모-2-메틸벤즈아미도)헥산산(화합물 5c) 대신 6-(3-메틸-4-페닐-벤즈아미도)헥산산(화합물 5g; 70 mg (0.215 mmol)을 사용하고 1,2-페닐렌디아민 대신 하이드록실아민 하이드로클로라이드 30 mg(0.43 mmol)을 사용하여 분취용 HPLC(C18, 20% H2O/CH3CN, 20 ml/분)로 정제한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물 1aa(38 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (t, 1H, J = 5.49 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.49~7.34 (m, 5H), 7.27 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 6.54 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.95 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.57~1.47 (m, 4H), 1.32~1.23 (m, 2H).
<시험예 1> 벤즈아마이드 유도체의 Runx-2에 대한 활성 효과
본 발명의 벤즈아마이드 유도체의 Runx-2에 대한 활성 효과를 알아보기 위하여 6xOSE2-Luc 리셉터 벡터로 마우스 전기(premyoblast) 세포(C2C12 세포)를 사용하여 형질전환시켰다.
구체적으로, 문헌[Kim et al, Journal of Cellular Biochemistry, 91: 1239-1247, 2004]에 기재된 방법에 따라 pGL3-Basic 벡터(프로메가(Promega), Madison, WI, 미국)에 OSE2(osteoblast specific element-2)를 6개 직렬로 연결한 인공 프로모터를 삽입하여 제조한 6xOSE2-Luc 리셉터 벡터를 상기 C2C12 세포에 클로닝하여 형질전환시켰다. 이때 상기 OSE2는 뼈 마커인 오스테오칼신의 프로모터에서 Runx-2가 결합하는 부위이다.
구체적으로, 10% FBS(fetal bovine serum, 하이클론(Hyclone)사)가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Hyclone사) 배지를 이용하여 C2C12 세포(5,000개)를 96웰 플래이트에 접종하고, 24시간 후, 5% FBS가 포함된 DMEM으로 교체하면서 본 발명의 벤즈아마이드 유도체를 농도별(2.5μM, 5.0μM, 10μM 및 20μM)로 처리하였다. 24시간 후, 듀얼-루시퍼레이즈 수용체 분석 시스템 키트(dual-luciferase reporter assay system; 프로메가사)를 사용하여 세포를 용해 시킨 후, 루시퍼레이즈(luciferase) 활성을 측정하였다. 측정된 대조군의 값을 1로 보았을 때의 상대적인 수치를 화합물이 갖는 루시퍼레이즈 활성값으로 계산하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤즈아마이드 유도체는 대조군에 비하여 최대 41.2배의 활성효과를 나타내는 것을 알 수 있었다. Runx2는 골형성을 최상부에서 조절할 수 있는 전사인자로서, 골형성 촉진인자에 의해 발현이 증가되므로, 본 발명의 화합물을 투여한 후의 세포의 Runx2의 전사활성은 투여 화합물의 골형성 유도 능력과 비례한다고 볼 수 있다. 본 발명의 벤즈아마이드 유도체가 이러한 Runx-2의 활성을 증가시키므로, 조골세포의 형성을 촉진시켜 골다공증의 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
Runx-2에 대한 효과
실시예 화합물 2.5 μM 5.0 μM 10 μM 20 μM
1 화합물 1a 9.0 10.1 12.8 15.6
2 화합물 1b 13.5 22.0 29.2 30.6
3 화합물 1c 8.9 20.6 30.1 40.2
4 화합물 1d 18.7 34.8 36.5 32.7
5 화합물 1e 17.6 29.8 29.6 31.4
6 화합물 1f 24.2 32.3 30.8 25.9
7 화합물 1g 25.1 31.1 38.5 38.9
8 화합물 1h 2.5 4.7 12.4 27.8
9 화합물 1i 4.5 8.5 20.8 32.9
10 화합물 1j 4.9 11.0 24.5 33.5
11 화합물 1k 6.4 12.8 19.1 21.1
12 화합물 1l 13.5 24.4 31.3 31.7
13 화합물 1m 0.9 1.8 2.7 5.4
14 화합물 1n 1.6 3.4 7.5 10.7
15 화합물 1o 1.5 2.5 6.0 10.9
16 화합물 1p 1.3 2.1 5.6 15.7
17 화합물 1q 1.9 3.3 7.8 17.3
18 화합물 1r 2.15 6.7 13.9 14.3
19 화합물 1s 1.2 1.9 3.4 3.7
20 화합물 1t 1.7 2.6 5.6 8.5
21 화합물 1u 6.0 16.8 28.1 41.2
22 화합물 1v 9.6 17.9 23.7 25.3
23 화합물 1w 1.7 3.7 9.5 22.1
24 화합물 1x 1.1 1.5 2.9 3.9
25 화합물 1y 4.1 8.8 12.4 11.5
26 화합물 1z 1.3 1.9 4.8 11.2
27 화합물 1aa 1.6 3.4 7.5 10.7
<시험예 2> 벤즈아마이드 유도체의 알칼라인 포스파테이즈 활성 효과
조골세포 분화의 마커인 알칼라인 포스파테이즈(ALP)의 활성에 대한 본 발명의 벤즈아마이드 유도체의 활성 효과를 확인하기 위하여, 알칼라인 포스파테이즈의 프로모터 부분(마우스 알칼라인 포스파테이즈 프로모터 -229번에서 +81까지의 염기서열이 포함)이 포함된 루시퍼레이즈 측정 벡터인 pGL3 basic 벡터를 이용하여 활성을 측정하였다.
구체적으로, 문헌[Kim HJ et al, Journal of Cellular Biochemistry, 91: 1239-1247, 2004]에 기재된 방법으로 수행하여 pGL3-Basic 벡터(프로메가, Madison, WI, 미국)에 마우스 알칼라인 포스파테이즈 프로모터(서열번호: 1)를 삽입하여 제조한 벡터를 상기 C2C12 세포에 클로닝하여 형질전환시켰다.
상기에서 제조된 형질전환된 세포에 각각 본 발명의 벤즈아마이드 유도체 5.0μM(실험군)를 처리하고, 대조군으로는 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 비히클로 처리하였다. 24시간 후에 인산완충용액을 처리한 다음, 루시퍼레이즈용 세포용해 완충액을 처리하고, 용해된 상층액을 모았다. 수득된 상층액의 단백질을 정량하여 웰당 30 μg의 단백질이 들어가도록 하여 상층액을 96 웰 플레이트에 넣은 후, 루시퍼레이즈 기질을 첨가한 다음, 루미노미터(luminometer; BMG, FLUOstar OPTIMA)를 이용하여 흡광도를 측정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 뼈를 형성하는 조골세포의 분화 마커인 알칼라인 포스파테이즈의 활성이 대조군에 비해 2배 가까이 증진되는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 벤즈아마이드 유도체는 골다공증에 의해 파괴된 뼈의 형성을 촉진시킬 수 있어, 골다공증 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<시험예 3> 벤즈아마이드 유도체의 골 소실 억제효과
마우스 골소실 억제에 대한 본 발명의 벤즈아마이드 유도체의 효과를 알아보기 위하여, 상기 실시예 27에서 제조한 화합물(화합물 1aa)을 이용하여 생체 내에서 인터루킨-1에 의해 유도된 마우스 두개골 소실에 미치는 영향을 알아보았다.
구체적으로, 콜라겐(Cellmatrix type I-A, 와코사, 일본, Cat. No. 637-00653)을 페트리 디쉬(60 x 15 mm)에 일정양(5-7 ㎖)을 부어서 동결건조를 하였다. 동결건조된 콜라젠 스폰지를 이식(implantation)하기에 좋도록 적당한 크기로 나눈 후, 마우스의 국소적인 골 소실을 유도하기 위하여 인터루킨-1(페프로테크(Peprotech), 런던, 영국)을 인산완충용액에 희석시켜 마우스 한 마리당 2 ㎍이 되도록 하여 콜라겐 스폰지에 적셨다. 인터루킨-1 용액이 처리된 콜라겐 스폰지를 마우스의 두피(scalp)를 절개(incision)하여 두개골 표면에 접촉하도록 하여 실험군과 대조군으로 각각 5마리의 마우스(5주령, 숫컷, ICR strain)에 이식한 다음, 봉합(suture)하여 7일 동안 키운 후, 희생시켜 두개골을 얻었다. 이때 실험군으로는 수술한 후 다음날부터 마우스를 희생시키기 전날까지 매일 실시예 27의 화합물(화합물 1aa)을 0.2 mg/마리의 용량으로 복강내 주사로 투여하였다. 대조군으로는 DMSO 용액 100 ㎕만을 복강내 주사로 투여하였다.
7일 후 마우스를 희생시키고 적출된 마우스 두개골을 인산완충용액으로 3-4회 수세한 다음 4% 파라포름알데하이드 용액에 24시간 고정하였다. 고정이 끝난 마우스 두개골은 마이크로전산화단층촬영(micro-computed tomography scan, SMX-90CT, 시마쥬, 일본)을 수행하였고, 3차원 이미지를 얻어 그 결과를 도 2a에 나타내었다(Volume Graphics, VG studio Max 1.2.1 참고). 도 2a에 나타낸 바와 같이, 음성 대조군으로 사용된 비히클 처리군에 비해 본 발명의 화합물은 두개골의 골소실을 억제하는데 효과가 있음을 관찰할 수 있었다.
또한, 조직학적 분석을 위해, 촬영이 끝난 두개골을 12% EDTA 용액(pH7.2 - 7.4)에서 14일 동안 탈회(2-3일에 한번씩 용액을 교환해줌)시킨 후에 파라핀에 포매하였다. 포매된 절편에 H-E(헤마토톡신-에오신) 염색과 TRAP 염색(시그마-알드리치사)을 수행하여 그 결과를 각각 도 2b 및 2c에 나타내었다. 또한, 대조군과 실험군의 파골세포 면적을 이미지 J 프로그램을 이용하여 그래프로 나타낸 것을 도 2d에 나타내었다.
도 2b에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 조직학적 절편 관찰에서 나타나듯이 두개골 소실이 대조군으로 사용된 비히클 처리군에 비해 억제되었음을 확인할 수 있었으며, 아울러 도 2c 및 2d에 나타난 바와 같이, 골 소실을 야기하는 파골 세포도 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
<시험예 4> 벤즈아마이드 유도체의 골 생성 효과
골 생성에 대한 본 발명의 벤즈아마이드 유도체의 효과를 알아보기 위하여, 상기 실시예 27에서 제조한 화합물(화합물 1aa)을 이용하여 생체 내에서 랫트의 두개골 결손모델에서 화합물의 골 생성능을 알아보았다.
구체적으로, 랫트의 두개골에 트레핀 버(trephine bur)를 이용하여 직경 8 mm의 구멍을 만들고, 상기 시험예 3에서 제조한 콜라겐 스폰지에 실시예 27의 화합물 0.2 mg 및 0.5 mg을 DMSO 15μL에 적셔 결손된 부위에 올려놓았다. 이때 대조군으로는 DMSO 100 ㎕만을 적셔 결손된 부위에 올려놓았다. 랫트의 두개골 외피를 봉합한 다음 6주 후에 희생시켜 두개골을 얻은 후 마이크로전산화단층촬영(SMX-90CT, 시마쥬, 일본)을 수행하였고, 3차원 이미지를 얻어 그 결과를 도 3a에 나타내었다(Volume Graphics, VG studio Max 1.2.1 참고). 또한, 상기에서 얻어진 3차원 이미지 파일을 이용하여 TRI 3D-BON (라톡 시스템 엔지니어링 코포레이션(RATOC system Engineering Co.), 도쿄, 일본) 프로그램으로 대조군 및 실험군에서의 골-미네랄 양(bone mineral content, BMC)을 측정하여 비교한 결과를 도 3b에 나타내었다.
도 3a 및 도 3b에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 랫트의 골-미네랄양(즉, 뼈의 양)이 대조군에 비해 현저히 증가한 것을 알 수 있어, 본 발명의 화합물은 골 생성능이 있음을 알 수 있었다.
도 1은 본 발명의 화합물의 조골세포 분화 마커인 알칼라인 포스파타제의 프로모터 활성능을 대조군과 비교한 그래프이다.
도 2a는 생체 내(In vivo)에서 인터루킨-1(IL-1)에 의한 골 소실에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 마이크로전산화단층촬영하여 얻은 삼차원 이미지 사진이다.
도 2b는 생체 내에서 인터루킨-1에 의한 골 소실에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 조직학적 절편을 H-E 염색한 사진이다.
도 2c는 생체 내에서 인터루킨-1에 의한 골 소실에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위해 조직학적 절편을 TRAP 염색한 사진이다.
도 2d는 실험군과 대조군의 파골세포의 면적을 측정하여 비교한 그래프이다.
도 3a은 생체 내에서 랫트의 두개골 결손 부위에 본 발명의 화합물을 처리하여 골생성의 효과를 알아보기 위해 마이크로전산화단층촬영하여 얻은 삼차원 이미지 사진이다.
도 3b는 실험군과 대조군의 골-미네랄양을 측정하여 비교한 그래프이다.
<110> KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY BIORUNX <120> BENZAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OF TREATING BONE DISEASES COMPRISING THE SAME <130> FPD/200902-0119 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 328 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mouse alkaline phosphatase promoter comprising -229th and +81th base sequence <400> 1 gctagcccct gcaccctgaa gccaggatga gccgcaggga aagagagagg caaggcgggt 60 taccctgcct gttgcagccc tacgggccgg gtcgagcgcc gcgctcccgg cagggggcgc 120 cctggcaacg cagaggcacc cgcctggggc tcggggtgcg ggccgggggc ggggcggccg 180 ggggcgggga ggccggcggg tgctcggcca gaccgccttc ataagcaggc gggggaggtg 240 gccgccagag tacgctcccg ccactgcgct ccttagggct gccgctcgcg agccggaaca 300 gaccctcccc acgagtgcct gcaagctt 328

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 1>
    Figure 112009029262600-PAT00043
    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    A는 -(CH2)5- 또는
    Figure 112009029262600-PAT00044
    이며;
    Z는 OH 또는
    Figure 112009029262600-PAT00045
    이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-페닐-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(5-피리미디닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-피리디닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-아미노페닐)벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-브로모-4,5-다이메톡시-2-메틸벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-페닐-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-4,5-다이메톡시-3-(5-피리미디닐)-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3-피리디닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((3-(3-아미노페닐)-4,5-다이메톡시-2-메틸-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(4-트라이플루오르메틸페닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(2-아미노페닐)-4-((2-메틸-3-(3,5-다이플루오르페닐)-4,5-다이메톡시-벤즈아미도)메틸)벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-브로모-2-메틸벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(3-피리디닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(4-피리디닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-4-브로모-3-메틸벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(3-피리디닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(4-피리디닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(5-피리미디닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(2-아미노페닐카바모일)펜틸)-3-메틸-4-(3,5-다이메틸페닐)-벤즈아마이드;
    N-(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-페닐벤즈아마이드;
    N-(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-2-메틸-3-(2,4-다이메톡시페닐)-벤즈아마이드; 및
    N-(5-(하이드록시카바모일)펜틸)-3-메틸-4-페닐벤즈아마이드.
  3. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
    2) 화학식 4의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
    3) 화학식 5의 화합물을 커플링 반응하여 하기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체를 얻는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 벤즈아마이드 유도체의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112009029262600-PAT00046
    <화학식 3>
    Figure 112009029262600-PAT00047
    <화학식 4>
    Figure 112009029262600-PAT00048
    <화학식 5>
    Figure 112009029262600-PAT00049
    <화학식 1>
    Figure 112009029262600-PAT00050
    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    A는 -(CH2)5- 또는
    Figure 112009029262600-PAT00051
    이며;
    Z는 OH 또는
    Figure 112009029262600-PAT00052
    이다.
  4. 제 1 항의 벤즈아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 골 질환이 골다공증, 골절, 치주 질환, 골성장 장애, 파제트병, 골전이암 및 류마티스 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
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