KR101611834B1 - 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 락토바실루스 플란타룸 cbt lp3 균주 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 락토바실루스 플란타룸 cbt lp3 균주 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 치료 또는 예방을 위한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(KCTC 10782BP) 균주 및 이러한 균주를 포함하는 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 및 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 균주 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항비만 효능이 우수한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 (Lactobacillus plantarum CBT LP3) 균주 및 이를 포함하는 약제학적 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
비만은 대부분의 국가에서 주요한 보건 상의 문제가 되고 있다. 세계보건 기구(WHO)는 전 세계적으로 10억 명 이상의 성인은 과체중이고, 이들 중 3억 명은 임상적으로 비만인 것으로 추정하고 있다 (Hotamisligil, 2006). 비만은 심혈관 질환, 뇌졸중, 인슐린 내성, 당뇨병, 간 질환, 신경퇴행성 질환, 호흡기 질환 및 기타 중증 질환에 대한 주요한 위험 인자(risk factor)이고, 유방암 및 결장암을 포함한 일부 암에 대한 위험 인자인 것으로 확인되었다. 또한 신체 건강에 대한 영향 이외에, 비만은 우울증, 식이장애 및 낮은 자긍심을 초래하여 삶의 질 및 정신 건강에 유해한 영향을 미친다.
높은 에너지 부하를 갖는 식품 섭취의 꾸준한 증가 및 적은 운동과 연관된 사회적 변화들은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 발생을 증가시키고 있다. 저칼로리 다이어트와 운동에 기초한 전통적인 치료는 비만 제어에 있어서 그다지 효과를 나타내지 못하고, 일시적인 체중 손실을 초래할 뿐이다. 체중 감소를 유도하는 안전하고 효과적인 약물의 개발이 수십 년 동안 진행되어 왔다. 그러나 현재까지, 효능을 보인 약물들은 심각한 부작용을 초래하거나 임상 실험에서 그다지 효능이 우수하지 못하였다. 예를 들면, 암페타민은 식욕 억제제로 효과적으로 사용되었으나, 다른 부작용과 함께 의존성의 강한 위험을 갖는다. 렙틴(leptin)의 발견은 비만의 치료에서 획기적인 발전으로 주목 받았으나, 렙틴은 임상 실험에서 기대만큼 효과적이지 않았다. 칸나비노이드 수용체 길항제가 항비만 약물로서 개발되고 있었으나, 심각한 정신과적 부작용을 초래하였다. 따라서 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환을 개선하고 이러한 병리상태를 예방할 수 있는 새로운 접근 방법이 요구되고 있다.
프로바이오틱스는 대사 및 면역학적 기능을 조절할 수 있는 능력을 통하여, 비만 및 관련 질병에 관련된 신규한 인자인 것으로 인식되고 있다(Sanz 등, 2010. Proc. Nutr. Soc., 14: 1~8.). 이와 관련하여 국내 공개특허 제2010-0109661호에는 혈중콜레스테롤 강하와 비만억제 효능을 갖는 신규의 락토바실루스 커베터스 균주가 개시되어 있고, 국내 공개특허 제2012-0128260호에는 비피도박테리움의 혼합 유산균을 포함하는 비만 및 비만관련질환의 치료 또는 예방용 조성물이 개시되어 있으며, 국내 공개특허 제2010-0010015호에는 혈중 콜레스테롤 저하 및 항비만 활성을 갖는 락토바실루스 존소니 균주가 개시되어 있으나, 그 효과가 만족스러운 수준에 이르지 못하고 있다.
본 발명자들은 항비만 효능이 뛰어난 프로바이오틱스를 발굴하기 위해서 예의 연구한 결과, 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3) 균주의 항비만 제품으로서의 적용가능성을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 목적은 항비만 효능이 우수하여 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 및 치료에 유효한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3) 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하고, 중추신경계에서 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 감소시키고, 체중 및 복부 지방을 감소시키고, 혈중 콜레스테롤을 감소시키기 위한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3) 균주의 새로운 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항비만 효능이 우수한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주를 포함하는 약제학적 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(KCTC 10782BP)와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3(Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP) 균주를 포함하는 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 항비만 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은 한국생명공학연구원 유전자은행(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 10782BP로서 국제기탁된 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3) 유산균에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 비만 또는 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3의 균주를 포함하는 약제학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양상은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3)(KCTC 10782BP)와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP)를 포함하는 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3(KCTC 10782BP)) 균주는 항비만 효능이 우수하고, 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
또한 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3(KCTC 10782BP)) 균주 및 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 지방세포 분화의 억제, 체지방량의 감소, 내장 지방량의 감소, 글루코오스, 총콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소를 초래하여, 궁극적으로 비만, 또는 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 조성물은 혈당, 및 콜레스테롤 농도의 유의한 감소를 초래하여 인슐린 저항성을 개선하는 효능도 발휘한다.
본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3(KCTC 10782BP)) 균주는 항비만 효능이 우수하여 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물 및 항비만 식품 조성물로 유리하게 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 양상의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3)(KCTC 10782BP)와, 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP)를 포함하는 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물은 우수한 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 및 개선 작용을 발휘할 뿐만 아니라 안전성이 높아 부작용의 우려가 없다.
도 1은 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 16S rRNA 서열 및 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주와 관련 락토바실루스 속 균종의 16S rRNA 서열의 상동성 및 계통발생적 관계를 비교 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 지놈 DNA의 RAPD 분석 결과 및 PFGE 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 장정착성 실험 결과를 도시한 사진 및 그래프이다.
도 4는 분화된 3T3-L1 세포에서 지방축적에 대한 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 효과를 나타낸 사진이다.
도 5는 비만 유도 3T3-L1 세포에서 IL-6, TNF-α, IL-1β를 포함하는 전염증성 사이토카인 분비에 대한 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 및 혼합 균주 조성물(CBT LP3+CBT BR3)의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 쥐의 공동배양된 3T3-L1 지방세포-PBMC에서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주에 의한 LPS-유도된 NO의 저해를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7은 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 및 혼합 균주 조성물(CBT LP3+CBT BR3)에 의한 체지방 축적 억제를 확인한 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 지놈 DNA의 RAPD 분석 결과 및 PFGE 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 장정착성 실험 결과를 도시한 사진 및 그래프이다.
도 4는 분화된 3T3-L1 세포에서 지방축적에 대한 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 효과를 나타낸 사진이다.
도 5는 비만 유도 3T3-L1 세포에서 IL-6, TNF-α, IL-1β를 포함하는 전염증성 사이토카인 분비에 대한 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 및 혼합 균주 조성물(CBT LP3+CBT BR3)의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 쥐의 공동배양된 3T3-L1 지방세포-PBMC에서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주에 의한 LPS-유도된 NO의 저해를 보여주는 막대 그래프이다.
도 7은 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 및 혼합 균주 조성물(CBT LP3+CBT BR3)에 의한 체지방 축적 억제를 확인한 실험 결과를 나타낸 사진이다.
본 명세서에 사용되는 경우에, "치료하다(treat)", 및 "치료(treatment)"라는 용어는 대상체에서 질병 또는 병리학적 상태의 결과로서 유발된 효과를 제어하는 것을 의미하며, 구체적으로 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환 증상의 예방, 감소, 경감 또는 제거를 의미한다.
본 명세서에서 "예방"이라는 용어는 대상체에서 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환에 대한 소인이 있는 경우 질병 또는 병리학적 상태가 일어나는 것을 방지하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “비만”은 단순 비만, 증후성 비만, 소아비만, 성인비만, 세포 증식형 비만, 세포 비대형 비만, 상체 비만, 하체 비만, 내장지방형 비만 및 피하지방형 비만을 포함하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 하나의 양상은 항비만 효능이 우수한 한국생명공학연구원 유전자은행(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 10782BP로서 국제기탁된 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 유산균이다.
비만은 체지방의 과도한 증가를 일으키는, 섭취(consumption)와 에너지 소비간의 양성적이며 장기간의 불균형의 결과로서 발생한다. 인슐린은 지방 조직의 적절한 작용 제어 및 그 안에서의 트리글리세라이드의 축적의 제어 및 글루코오스 섭취에 있어서 가장 중요한 호르몬이다. 지방은 인슐린 및 렙틴에 대한 반응물로서, 지단백질 리파제를 자극하고 지방분해는 억제함으로써 정상의 인슐린-민감성 지방조직에 저장된다. 그러나 비만과 관련된 지방 조직에서 지방산의 과도한 축적은 인슐린 민감성을 감소시키고, 이는 트리글리세라이드 형태의 유리 지방산의 축적을 몇몇 기관과 조직으로 전환시켜서 렙틴 생산 또는 민감성에서의 변경을 일으키고 전염증성 사이토카인 합성을 증가시키는데, 이는 대사성 증후군, 심혈관 질환 등과 같은 관련 질환들의 발병 위험을 더욱 높인다.
한편, 비만은 가벼운 만성 염증 상태로도 인식되고 있고, 사이토카인, 아디포카인 및 기타 전염증성 단백질의 지방 조직에서 높은 생산에 의하여 특징지워진다 (Tilg and Moschen, 2006. Nat. Rev. Immunol., 6: 772~783). 비만 및 대사 장애들에 관련된 염증 인자들은 특히 전염증성 사이토카인 TNF-α 및 IL6를 포함한다. 특히, TNF-α는 인슐린의 작용에 관련된 유전자들의 발현을 감소시키고, 인슐린 신호화를 약화시키고, 인슐린-자극된 지단백질 리파제의 작용을 억제한다.
또한 비만은 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 고지혈증, 심혈관질환 등 대사성 증후군과 밀접하게 연관되어 있다. 대사 증후군은 다수의 대사 질환으로 이루어져 있으며, 이들 중 다수는 동맥경화증의 발병을 촉진시키고 심혈관 질환 발병의 위험성을 증가시킨다. 대사 증후군의 주요 병상으로서는 죽종형성성 지방이상증, 혈압 상승, 혈장내 글루코오스의 증가 및 프로트롬빈증이 있다. 죽종형성성 지방이상증은 트리글리세리드의 증가, 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL)의 증가 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL)의 감소를 특징으로 한다. 대사 증후군의 기본을 이루는 기작은 완전히 밝혀지지는 않았으나, 이 증후군을 앓고 있는 대부분의 환자들은 인슐린 농도가 증가하고 인슐린의 세포성 작용에 저항성이 있다.
본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 장 미생물총의 조성을 회복시켜, 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환과 관련된 변경들 및 이들 변경을 유발하는 염증성 효과를 정상화시키고, 또한 기타 비만으로 인해서 야기된 대사성 증후군과 관련된 변경들도 정상화시킨다. 본 발명의 균주는 중추 신경계에서 비만을 증가시키고 인슐린과 렙틴 내성의 발달에 기여하여, 체중 조절 및 당 대사 조절기능을 저해하는 TNF-α 합성을 상당히 감소시킨다.
비만은 체내에 지방이 과잉 축적된 상태로서, 비만은 섭취된 음식물에 포함되어 있는 지방이 리파아제에 의해 분해 및 흡수되어 세포 내에 축적되거나, 축적된 지방이 지방전구세포를 지방세포로 분화하는 것을 유도하여 지방세포의 부피나 수가 늘어날 때 주로 많이 발생한다. 하기 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3은 지방세포 분화 억제, 체지방량의 감소, 내장 지방량의 감소, 총콜레스테롤 농도의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소를 초래하여 비만을 현저히 완화하는 효능을 발휘한다. 또한, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3은 혈당의 유의한 감소를 초래하여 인슐린 저항성을 개선함으로써 대사성 질환을 개선하는 효능도 발휘한다.
본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 지방전구세포의 지방세포로의 분화를 억제시키는데, 이러한 사실은 본 발명의 균주가 비만으로 야기된 대사성 질환 및 비만을 일으킬 수 있는 지방세포 증가의 치료에 유용하다는 것을 증명한다. 이는 큰 크기의 지방세포들이 예비지방세포 분화를 통한 지방세포형성을 촉발하고, 피드백 과정을 생성하는 성장 인자들을 보다 높은 농도로 분비하기 때문이다. 비대성 지방세포는 염증성 시토카인 및 케모카인 (TNF-a, MCP-1, IL-6, 레지스틴(resistin), 등)의 비정상적인 높은 농도를 심화시키고, 이는 간 세포에서의 인슐린 신호화를 저해하고 인슐린 내성 및 기타 합병증을 유발한다. 따라서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 유사하게 이들 관련 대사성 질환들을 예방 또는 개선시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 프로바이오틱 유산균으로 사용되거나, 다양한 유제품 및 기타 발효 제품에 사용 가능하고, 실시예에 따라서 동물사료 첨가제로 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 혈중 콜레스테롤의 양을 감소시킴은 물론 비만 억제 효과가 매우 뛰어나므로 항비만 기능성 식품 및 비만 치료 및 예방용 약제학적 조성물 등으로 이용될 수 있다. 본 발명의 다른 양상은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 약제학적 조성물이고, 본 발명의 또 다른 양상은 비만 및 비만으로 야기된 대사성 질환의 개선 또는 예방을 위한 기능성 식품 조성물에 관한 것이다. 상기 식품 조성물은 식품, 건강기능식품(nutraceutical), 보충제(supplement), 생균제 또는 공생제(symbiotic)이다.
본 발명에서 “식품 조성물”이라는 용어는, 그를 섭취하는 대상체에 제공되는 영양소에 관계없이, 그 생물의 하나 이상의 기능에 유리하게 작용하여 보다 나은 건강 상태를 제공하는 식품을 의미한다. 결과적으로, 상기 식품 조성물은 질병 또는 질병-유발 인자의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 "식품 조성물"이라는 용어는 기능성 식품 또는 특정 영양 목적을 위한 식품 또는 의약 식품의 동의어로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "생균제"라는 용어는 적합한 양으로 공급되는 경우, 숙주 생물의 건강에 유익한 살아있는 미생물을 의미한다. 본 명세서에서, "공생제"라는 용어는 프리바이오틱(prebiotic) 및 생균제의 혼합물을 함유하는 식품들을 의미한다.
본 발명의 조성물은 실시예에 따라서 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 이외에 락토바실루스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실루스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실루스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실루스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실루스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실루스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실루스 레우테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실루스 부츠네리(Lactobacillus buchneri), 락토바실루스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실루스 존스니(Lactobacillus johonsonii), 락토바실루스 케피르(Lactobacillus kefir), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 수도롱굼(Bifidobacterium pseudolongum), 비피도박테리움 써모필룸 (Bifidobacterium themophilum), 비피도박테리움 아돌센티스 (Bifidobacterium adolescentis)로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 프로바이오틱 유산균을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 유산균의 배양에 통상 이용되는 배지를 사용하여 통상 사용되는 조건 하에서 배양함으로써 증식하여 회수할 수 있다. 배양 후 얻어지는 배양물을 그대로 사용해도 되고 나아가 필요에 따라 원심분리 등에 의한 조(粗)정제 및/또는 여과 등에 의한 고액분리나 멸균조작을 행해도 된다. 바람직하게는 원심분리를 행하여 유산균의 균체만을 회수한다. 아울러 본 발명에서 사용하는 유산균은 습윤 균체여도 되고 또는 건조 균체여도 된다. 예컨대, 동결건조에 의해 생균제 형태로 제조하여 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 이외에 통상적인 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 외에도 바인더, 분해제, 코팅제, 윤활제 등과 같은 제약학적으로 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제와 제형화되어 조제될 수 있다.
"부형제"라는 용어는 본 발명의 조성물의 임의의 성분의 흡수를 돕고, 상기 성분들을 안정화시키는 의미에서 의약 조성물의 제조를 보조하는 물질을 의미한다. 따라서 부형제는 성분들을 서로 결합된 채로 유지시키는 기능, 감미 기능, 착색 기능, 의약품의 보호 기능, 예로서 의약품을 공기 또는 수분으로부터 분리시키는 기능, 정제, 캡슐 또는 임의의 다른 제형용 충전제 기능, 성분들의 용해 및 그들의 장 흡수를 촉진시키는 기능을 가진다.
"담체" 또는 비히클은, 바람직하게는 불활성 성분이다. 담체의 기능은 다른 성분들의 혼입을 촉진시켜 더 양호한 투약 및 투여를 가능하게 하도록 하는 것이다. 따라서 담체는 의약품에서 본 발명의 의약 조성물의 임의의 성분들을 특정 부피 또는 중량으로 희석하는데 사용되는 물질; 또는 상기 성분들을 희석하지도 않고, 더욱 양호한 투약 및 투여를 가능하게 할 수 있는 물질이다.
본 발명의 조성물은 상기 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주와 적절한 담체, 부형제, 보조 유효 성분 등과의 혼합에 의하여 분말제, 과립제, 정제, 캡슐 또는 액상의 형태로 제형화 될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 공지의 방법을 사용하여, 위장을 통과한 뒤 소장에 도달하여 활성 성분인 유산균이 신속하게 장내에 방출되도록 장용 피복되어 제품화될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 부형제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 설탕 및 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 포함한다. 바인더는 덱스트린, 소듐알지네이트, 카라지난, 구아검, 아카시아, 아가 등의 폴리사카라이드, 트라가칸트, 젤라틴, 글루텐 등의 천연-발생 거대분자 물질, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스소듐 등의 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 비닐아세테이트 수지 등의 고분자를 포함한다.
분해제로는 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 및 소듐카복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 윤활제의 예들은 활석, 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 히드로스실리콘다이옥사이드, 다양한 종류의 왁스 및 히드로게네이티드 오일 등을 포함한다.
코팅제로는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 등의 장성 중합체 및 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 중합체를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비만 예방 또는 치료용 조성물에서 유효성분인 상기 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 투여량은 치료나 예방의 목적, 치료 또는 예방하려는 환자의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정될 수 있다. 일례로, 본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주를 치료유효량 또는 영양적으로 유효한 농도로 포함하는데, 바람직하게는 108 내지 1012 cfu/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함한다. 일반적으로, 성인 환자의 경우, 1×106 cfu/g 이상의 생균, 바람직하게는 1×108 내지 1×1012 cfu/g의 생균이 필요에 따라 한번 또는 수차례에 걸쳐서 나누어서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 유효성분으로 함유하는 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물에는 상기 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 이외에 영양보조성분으로서 비타민 B1, B2, B5, B6, E 및 초산에스테르, 니코틴산 아미드, 올리고당 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(KCTC 10782BP) 균주와, 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP)를 포함하는 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 혼합균주 조성물은 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하고, 중추신경계에서 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 감소시키고, 체중 및 복부 지방을 감소시키고, 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 2종의 프로바이오틱 유산균 또는 그 배양물을 포함하므로, 본 발명에 따르면 비만의 개선에 유용한 조성물이 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 비만을 개선하거나 예방하기 위한 조성물로서 의약품, 식품, 또는 건강기능성 식품으로 유용하게 활용될 수 있다.
이러한 조성물은 2종의 유산균을 동일한 비율로 포함하거나, 2:1 ~ 10:1의 비율로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 유산균 균주의 혼합물을 108 내지 1012 CFU/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함할 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1.
락토바실루스
플란타룸
CBT LP3 (Lactobacillus
plantarum
CBT LP3)
KCTC
10782BP의
분리 및 동정
1.1 요약
전통 발효식품인 김치에서 분리한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 L. plantarum T (ATCC 14917)를 대조군으로 한 생화학적 방법 (API) 및 분자생물학적 방법 (16s rDNA sequence, RAPD, PFGE)을 통해 동정하였고, 기능성(장정착성) 및 안전성(항생제 내성)을 통해 프로바이오틱스(Probiotics)의 기능을 가질 수 있는 유산균 제제임을 확인하였다. 이 결과들을 토대로 분리된 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 한국생명공학연구원, 미생물자원센터 (KCTC)에 기탁하여 수탁번호 KCTC 10782BP를 부여받았다.
1.2 분리 및 동정
(1) 신규 미생물의 분리
김치를 멸균 혐기수에 연속 희석법으로 희석한 후 희석액 각 1 ㎖을 Man-Rogosa-Sharpe (MRS. BD. USA) 고체 배지에 부어 혐기 조건에서 3일간 배양하였다. 성장한 콜로니는 다시 MRS에 BCP (bromocresol purple)를 첨가 (0.17g/L)한 고체배지에 피킹한 후 같은 조건에서 다시 3일간 배양하였다. BCP 지시약은 유산균이 젖산을 형성하여 주변 pH가 낮아지면 보라색에서 노란색으로 변하게 되므로, 콜로니 주위의 색이 노란 색으로 변한 콜로니를 유산균으로 판단하였고, 이러한 콜로니를 취하여 생화학적 및 분자생물학적 동정을 진행하였다.
(2) 신규 미생물의 동정
1) API
키트를
이용한 생화학적 동정
MRS 육즙에서 순수 배양한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 1 ㎖을 취하여 원심분리한 후 상등액을 버리고 침전물을 CHL 용액 1 ㎖에 현탁한 후 원심분리하였다. 침전물을 9 ㎖의 CHL 용액에 재현탁한 후 API 50CHL 키트에 적당량 분주한 후 멸균한 파라핀 오일을 웰 위에 분주하고 37℃ 배양기에서 3일간 배양하여 당 이용도를 조사하여, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 당 이용 여부를 API 웹 (https://apiweb.biomerieux.com)에 입력하여 분석한 결과 락토바실루스 플란타룸 T 과 99.9% 동일한 생화학적 특성을 가지는 것으로 나타났으며, 이 결과는 분리된 균주가 락토바실루스 플란타룸에 속하는 균주라는 것을 의미한다.
| No | Carbohydrates | 이용 | No | Carbohydrates | 이용 |
| 0 | Control | - | 25 | Esculine | + |
| 1 | Glycerol | - | 26 | Salicine | + |
| 2 | Erythritol | - | 27 | Cellobiose | + |
| 3 | D-Arabinose | - | 28 | Maltose | + |
| 4 | L-Arabinose | + | 29 | Lactose | + |
| 5 | Ribose | + | 30 | Melibiose | + |
| 6 | D-Xylose | - | 31 | Saccharose | + |
| 7 | L-Xylose | - | 32 | Trehalose | + |
| 8 | Adonitol | - | 33 | Inuline | - |
| 9 | β-Methyl-xyloside | - | 34 | Melezitose | + |
| 10 | Galactose | + | 35 | D-Raffinose | + |
| 11 | D-Glucose | + | 36 | Amidon | - |
| 12 | D-Fructose | + | 37 | Glycogene | - |
| 13 | D-Mannose | + | 38 | Xylitol | - |
| 14 | L-Sorbose | - | 39 | β-Gentiobiose | + |
| 15 | Rhamnose | - | 40 | D-Turanose | - |
| 16 | Dulcitol | - | 41 | D-Lyxose | - |
| 17 | Inositol | - | 42 | D-Tagatose | - |
| 18 | Mannitol | + | 43 | D-Fucose | - |
| 19 | Sorbitol | + | 44 | L-Fucose | - |
| 20 | α-Methyl-D-mannoside | + | 45 | D-Arabitol | - |
| 21 | α-Methyl-D-glucoside | - | 46 | L-Arabitol | - |
| 22 | N-Acetyl glucosamine | + | 47 | Gluconate | + |
| 23 | Amygdaline | + | 48 | 2-Ceto-gluconate | - |
| 24 | Arbutine | + | 49 | 5-Ceto-gluconate | - |
2) 16s
rDNA
유전자 염기서열 결정을 통한 동정
락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 순수 배양액 1 ㎖로부터 Accuprep Gemomic Extraction 키트 (Bioneer, Korea)를 이용하여 지놈 DNA를 추출하였다. 추출된 DNA를 주형으로 16s rDNA 유전자 부위를 프라이머 F (5'-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3')와 프라이머 R (5'-AAGGAGGTGATCCAGCC-3')을 이용하여 PCR (MyCycler, BIO-RAD, USA)을 수행하였다. PCR 산물은 pGEM-T Easy vector (Promega, USA)에 연결한 후 E. coli DH5α에 형질전환하였다. 형질전환된 형질전환체는 LB/X-gal/amp 플레이트에 도말하여 37℃에서 밤새 배양하여 선별하였다. 선별된 형질전환체로부터 16s rDNA 유전자를 포함하는 재조합 플라스미드를 분리한 후, DNA 서열결정을 통해 클로닝된 DNA 절편의 염기서열을 결정하여 도 1의 (A)에 나타내었다.
결정된 DNA 염기서열은 DNA Star 프로그램의 Cluster V method를 이용하여 L. plantarum T (ATCC 14917)와 유연관계가 높은 균종들과 염기서열의 동일성을 비교함으로써 확인하였다. 그 결과 도 1의 (B)를 통해서 확인되는 바와 같이, 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 L. plantarum T (ATCC 14917)와 가장 높은 99.9%의 동일성을 보였다.
또한 16s rDNA 유전자 염기서열들을 이용하여 진화학적 유연관계를 계통수를 통해서 분석한 결과 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 L. plantarum T (ATCC 14917)과 동일한 군으로 묶이는 것을 확인하였다(도 1의 (C)). 따라서 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 유전학적으로도 락토바실루스 플란타룸 종에 속하는 균주임을 확인하였다.
3)
RAPD
및
PFGE에
의한 DNA 지문 분석
락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주로부터 추출한 지놈 DNA를 주형으로 하고 (GTG)5 (5'- GTGGTGGTGGTGGTG-3') 프라이머를 이용한 PCR-RAPD (MyCycler, BIO-RAD, USA)를 수행하였으며, PCR 산물은 EtBr에 염색한 후 UV illuminator (G:BOX, SYNGENE, UK)로 관찰하였다 (도 2(a)).
PFGE 분석은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 순수 배양하여 최종 흡광도 (OD)가 4가 되도록 하여 플러그(plug)를 제작한 후 여러 제한효소 (SmaI, ApaI, XhoI)로 지놈 DNA를 절단하였다. 절단된 DNA 절편은 전기영동을 실시한 후 대조군인 L. plantarum T (ATCC 14917)와 비교 분석하였다 (도 2의 (b)).
RAPD 또는 PFGE에 의한 DNA 지문 패턴을 분석한 결과, 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3와 L. plantarum T(ATCC 14917)는 전반적으로 유사한 지문 패턴을 보이나 각 균주 특이적인 밴드가 존재하는 것으로 확인되었다. 따라서 이와 같은 분자 타이핑 분석을 통해서 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3은 락토바실루스 플란타룸 종에 속하는 신규한 균주임을 재확인하였다.
4)
기타
균학적
특성
본 발명에 따른 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3의 특성은 다음과 같다.
| 1) 균의 형태 | |
| MRS 한천평판 배지에서 37℃, 2일간 배양했을 때 균의 특성 ①세포의 형태: 간균 ②운동성: 없음 ③포자형성능: 없음 ④그람(Gram) 염색: 양성 |
|
| 2) 균락의 형태 | |
| MRS 한천평판 배지에서 37℃, 2일간 배양했을 때 균락의 형태 ①형상: 원형 ②융기: 볼록 ③표면: 매끄러움(Smooth) |
|
| 3) 생리적 성질 | |
| ① 생육온도: 생장가능 생육온도 15~40℃ 최적 생장온도 36~38℃ ② 생육 pH: 생장가능 생육 pH 5~7.5 최적 pH 6.0~6.5 ③ 산소에 대한 영향: 혐기성 |
|
| 4) 카탈라제 | - |
| 5) 가스형성여부 | - |
| 6) 15℃에서 생육 | - |
| 7) 45℃에서 생육 | + |
| 8) 인돌 생산 | - |
| 9) 젖산 생산 | + |
이상의 결과들을 토대로 김치에서 분리한 균주를 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3로 명명 하였으며, 2005년 3월 21일로부터 대한민국 특허균주 기탁기관인 한국생명공학연구원, 미생물자원센터(KCTC)에 기탁하여 수탁번호 KCTC 10782BP를 부여받았다.
1. 3 기능성 및 안정성
(1) 항생제 내성
분리된 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3의 항생제 내성을 측정함으로써 안전성을 검증하였다. 항생제 내성실험은 European Food Safety Authority (EFSA)에서 추천하는 micro-dilution 방법을 이용하여 수행하였다. 실험에 사용된 항생제는 10종으로 암피실린(AMP), 반코마이신(VAN), 젠타미신(GEN), 카나마이신(KAN), 스트렙토마이신(STM), 에리트로마이신(ERM), 시너시드(Q/D), 클린다마이신(CLM), 테트라사이클린(TET) 및 클로람페니콜(CP)이다. 시너시드를 제외한 항생제에 대해서는 ISO-sensitest 육즙 10%와 MRS 육즙 90%를 혼합한 육즙에 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25 ㎍/㎖의 농도로 첨가해 사용하였으며, 시너시드는 BioMeriux 사의 E-테스트 스트립을 이용하여 진행하였다.
마이크로플레이트를 37℃하 혐기성 조건하에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 MIC를 가시적인 성장이 관찰되지 않는 최저 항생제 농도로 측정하였다. EFSA 브레이크포인트에 기초하여, 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3가 각각의 항생제에 대해서 내성이 있는지 여부를 확인하여 하기 표 3에 나타내었다.
락토바실루스 플란타룸 CBT LP3는 실험에 사용된 모든 항생제에 대해 EFSA가 제시한 항생제 내성기준 이하로 나타났다. 반코마이신과 스트렙토마이신에 대한 내성은 내성 유전자의 존재에 의한 것이 아니라 락토바실루스 플란타룸의 유산균 균주가 가지는 고유한 특성이므로 EFSA에서는 락토바실루스 플란타룸의 반코마이신과 스트렙토마이신 내성에 대한 자료를 따로 요구하지 않는다. 따라서 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 항생제 내성에 대한 우려가 없는 안전한 균주인 것으로 확인되었다.
| 항생제 | MIC of CBT LP3 | EFSA breakpoint (mg/L) |
| Ampicilin (AMP) | 2 | 2 |
| Vancomycin (VAN) | 256 | n.r |
| Gentamycin (GEN) | 16 | 16 |
| Kanamycin (KAN) | 64 | 64 |
| Streptomycin (ST) | 256 | n.r |
| Erythromycin (ERM) | 1 | 1 |
| Clindamycin (CM) | 1 | 1 |
| synercid (Q/D) | 0.38 | 4 |
| Tetracycline (TET) | 32 | 32 |
| Chloramphenicol (CP) | 8 | 8 |
| n.r: not required | ||
(2) 장 정착성
락토바실루스 플란타룸 CBT LP3의 장 정착성 측정은 L. plantarum T(ATCC 14917)를 대조군으로 하여 사람의 대장 상피세포에서 유래한 HT-29 세포주에서 실시하였다. HT-29 세포주에 각 균주들을 1시간 처리한 후 그람 염색과 생균수를 측정함으로써 균주들의 장 정착능을 비교하여 하기 표 4 및 도 3에 나타내었다.
| L. plantarum T | L. plantarum CBT LP3 | 대조군 | |
| 장정착률(%) | 80.85 | 84.93 | 00.00 |
장 정착성 측정 결과, 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 L. plantarum T(ATCC 14917) 균주 보다 우수한 장 정착성을 보이는 균주임을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 상기 균주가 장 상피세포에 부착하여 장내 환경을 개선할 수 있음을 나타낸다.
실시예
2. 비만 및
대사성증후군에
대한
락토바실루스
플란타룸
CBT LP3 균주의 투여 영향
이하 실시예에서 본 발명의 균주의 특성과 항비만 및 대사성 질환 개선 효능을 입증한다. 모든 실시예의 실험 결과는 평균(mean)±표준편차(SD)로 표시하였고, 실험 결과의 통계처리는 GraphPad PrismTM 6.0을 이용하였으며 실험군 간 평균의 차이는 one-way ANOVA로 유의성을 확인한 후 Tukey's multiple range test를 이용하여 사후 검증하였다.
2.1. 본 발명의 균주의 배양물 및 그를 포함하는 조성물의 제조
시험관내(in vitro) 실험을 위해서, 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주(KCTC 10782BP)를 MRS 아가(BD Diagnstics, Sparks, MD)에서 24시간 37℃에서 배양하였고, 인산염 버퍼 용액(PBS, 10mM 인산나트륨, 130mM 염화나트륨, pH 7.4)에 1011 CFU/ml로 희석하여 초음파처리 후, 상청액을 원심 분리하여 0.45 ㎛ 포어 사이즈의 필터로 여과하고, 동결 건조한 후 -20℃에 생체내 실험 전까지 보관하였다.
- 비만 및 비만으로 야기되는 대사성 질환을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물 제조
본 발명의 혼합균주 조성물에 포함되는 유산균 균주의 배양을 위한 발효 배지는 탈지분유와 대두 분리 단백질을 각각 단독 혹은 혼합하여 1%-10% (w/v) 수용액으로 만든 후 유산균종에 따라 단백질 대비 0.01%-1% (w/w) 범위의 단백분해 효소 (Delvolase; DSM, 네덜란드) 용액을 가하여 효소처리하였다.
혼합 균주 조성물은 다음과 같이 제조하였다. 효소처리 후 상기 효소처리 반응액에 0.1%-5% (w/v) 범위의 포도당, 유당, 과당, 혹은 자당 등의 당류, 0.1%-5% (w/v) 범위의 효모추출물, 0.1%-5% (w/v) 범위의 소이펩톤, 0.01%-0.1% (w/v) 범위의 암모니움 시트레이트, 소디움 아세테이트, 디포타시움 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 망간 설페이트, 소디움 클로라이드의 이온성분을 첨가하고 용해시켜 유산균 배양배지를 준비하였다. 준비된 유산균 배양배지는 열교환기 (Heat exchanger)를 이용하여 살균하였다. 준비된 유산균 발효 배지에 전배양한 유산균 종균을 0.1%-1% (v/v) 수준으로 접종하고 37℃, pH 5.0-6.0 범위에서 유지되도록 하여 8시간-10시간 동안 발효배양하였다. 유산균 배양이 종료된 후 유산균체를 연속식 원심분리기를 이용하여 분리 및 농축하였다. 분리된 유산균체는 동결보호제 등을 첨가하여 동결건조시킨 후 분쇄기를 이용하여 유산균체를 분쇄하여 일정한 입도를 가지게 한 후 유산균 원말로 제조하였다. 제조된 유산균 원말은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 유산균(1.25X108 CFU/g 이상) 및 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 유산균(1.25X108 CFU/g 이상)을 포함하였다. 각 유산균종을 부형제와 함께 혼합하여 캡슐당 500 mg이 되도록 혼합하였으며, 총 생균수는 2.5x109 CFU/g이 되도록 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐로 제조하였다.
2.2. 비만 동물 모델 및 샘플링
동물실험은 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)의 Animal use and Care Protocol을 준수하여 진행하였다. 실험동물은 ㈜새론바이오 (Uiwang, Korea)에서 수컷 SD 실험용 쥐 6주령을 (그룹당 6 마리) 구입하여 일주일 동안 적응기간을 가진 후, 8주간 사육이 진행되었고, 사육환경은 24℃, 습도 45%에서 light cycle이 12시간 유지되었다. 비만을 유도하기 위해, 8주간 고지방사료 (60 kcal% fat; Research Diets Inc, NJ, USA)를 섭취하도록 하였으며, 음용수는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
동물들을 임의의 4개 군으로 나누었다:
실험군 I(NC): 정상 식이 정상 대조군,
실험군 II(PC): 고지방 식이 공급 비만 유도군
실험군 III(CBT LP3) 고지방 식이 공급 비만 유도+ 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 투여된 군.
실험군 IV(CBT LP3+CBT BR3) 고지방 식이 공급 비만 유도+ 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주+비피도박테리움 브레베 CBT BR3 투여된 군.
실험군 III 및 실험군 IV의 경우에는, 고지방 식이에 의해서 비만 유도 후, 동결건조된 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 또는 락토바실루스 플 란타룸 CBT LP3와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주를 음용수에 섞어 위장관을 통하여 8주 동안 107 cfu/마리/일의 매일 투여량으로 투여하였다. 정상대조군(NC) 및 비만유도군(PC)에는 위약으로서 동일한 방식으로 PBS를 투여하였다.
2.3 본 발명의 균주의 3T3-L1
지방전구세포에서
지방세포로의 분화 억제 효과
3T3-L1 지방전구세포(ATCC, Manassas, VA, USA)를 10% 우아혈청(calf serum)(Gibco, Grand Island, NY, USA)을 첨가한 Dulbecco's modified Eagle's 배지(DMEM, Gibco)에 1% 페니실린-스트렙토마이신(PS, Lonza, Allendale, NJ, USA)을 넣어 배양시켰다. 지방세포의 분화를 유도하기 위해, 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 100 μM 인도메타신, 0.25 μM 덱사메타손, 167 nM 인슐린을 배지에 넣어 이틀간 배양하였다. 그 후부터 이틀 간격으로 167 nM 인슐린과 10% 우태아 혈청 (Gibco)을 첨가한 DMEM으로 배지를 교환하여 10일간 분화를 유도하였다. 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 상청액 (100 ㎍/㎖)은 분화 시작부터 10일간 배지와 함께 처리하였으며 이틀 주기로 교환하여 처리하였다.
3T3-L1 지방전구세포에 24 시간동안 지질다당체(LPS)(10 ㎍/㎖; Sigma, St. Lpuis, MO, USA)와 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 상청액을 함께 자극하거나 LPS만으로 단독 자극하였다. 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주가, 3T3-L1 세포가 지방전구세포에서 지방세포로 분화되는 과정에 작용하여 지방구의 생성을 억제하는지를 확인하기 위해서, 오일 레드 O(Sigma Chemicals Co.) 염색액을 이용하여 염색하였다. 염색된 3T3-L1 세포 내에 생성된 지방구를 현미경으로 관찰하며 촬영하였다. 이후 지질의 정량(lipid content)을 위해, 이소프로판올로 30분간 탈염시켜서 염색약을 회수하고 520 nm에서 세포단층의 흡광도를 측정하여 아래와 같이 산출하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
지방 축적률(%) = 100-(A-B)/A x 100
A: A520 nm [대조군]
B: A520 nm [CBT LP3 시료]
지방조직생성 (adipogenesis)은 지방선구세포(preadipocyte)가 증식 및 분화과정을 거쳐 성숙한 지방세포(adipocyte)로 변화되는 과정이며, 비만은 지방세포의 부피나 수가 늘어날 때 주로 발생한다. 도 4A-E를 참고하면, 분화배지 (differentiation media, DM)를 6일간 처리한 군(A, B)에 비해서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 상청액 (100 ㎍/㎖)을 분화배지에 함께 처리한 군(C, D)에서 염색된 지방구 수가 33.7%로 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 통해서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주가 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하는 효능이 우수하다는 것을 확인할 수 있다. 또한 오일-레드-O로 염색된 세포내에서 축적된 지방의 양을 분광분석기에 의해 정량한 결과, 역시 지방 함량이 대폭 감소하였다(도 4E).
2.4
락토바실루스
플란타룸
CBT LP3 균주의 IL-6,
TNF
-α, 및 IL-
1β
분비 억제 효과
- 쥐의 3T3-L1 세포에서의
TNF
-α, IL-6 및 IL-
1β
저해
3T3-L1 지방전구세포(ATCC. Mamassas, VA, USA)에 24시간 동안 LPS (10 g/ml)와 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 상청액(100 ㎍/㎖)을 함께 자극하거나 LPS만을 단독 자극한 후에 전염증 사이토카인인 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 ELISA에 의해 측정하였다. 또한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주와, 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 균주의 혼합 균주 조성물을 가지고 동일하게 실시하여 결과를 비교하여, 도 5A-C에 나타내었다.
3T3-L1 지방전구세포에 LPS를 단독 자극하였을 때 IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비가 정상대조군에 비해 증가하였다(p<0.001, 도 5A-C). 반면에 LPS를 락토바실 루스 플란타룸 CBT LP3 균주 또는 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주 상청액과 함께 자극하였을 때 LPS 단독 자극에 비해 IL-6, TNF-α 그리고 IL-1β의 분비가 감소하였다 (p<0.001).
영양소 또는 대사물질 공급과잉에 의해 발생하는 염증반응에 대하여 최근 ‘metaflammation’이라는 용어가 등장하고, 비만을“만성적인 낮은 수준의 염증(chronic and low-level inflammation)”으로 해석하는 등, 비만과 면역체계와의 상관관계에 대한 연구가 활발히 진행 중에 있다. 그 예로, 선천성 면역 반응(innate immune response)에 관여하는 TLR4(toll-like receptor 4)의 경우 식이성지방(특히, 포화지방산)을 리간드로 사용하여 염증반응 및 인슐린저항성 경로에서 중요한 요소로 작용한다. 고지방식이에 의해 비만이 유도되면 체액에 유리지방산이 증가하게 되고, TLR4에 유리지방산이 리간드로 결합하면 IKK를 활성화시켜 NF-kB를 활성화시키고, 전염증성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine)인 TNF-α, IL-6 등의 분비를 촉진하여 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그 외에도 TNF-α 및 IL-6은 SOCS3(cytokine signalling 3)과 JNK를 활성화시킴으로써 인슐린 수용체 기질(IRS)의 세린(serine) 잔기를 인산화하여 당(glucose) 수송을 저해하고, 간 또는 근육 등의 말초조직에서 인슐린저항성을 유도하는 것으로 알려져 있다. 특히 TNF-α의 합성은 비만을 증가시키고 인슐린과 렙틴 내성의 발달에 기여하여, 체중 조절 및 당 대사 조절기능을 저해한다(De Souza 등, 2005. Endocrinology., 146: 4192~9).
도 5A-C의 결과를 통해서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 물론 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주와, 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 균주의 혼합 균주 조성물은 TNF-α, IL-1β 및 IL-6를 감소시키는데 효과적이고, 따라서 비만으로 인해 유도된 내장지방조직의 만성적 염증활성화를 현저히 개선하고, 당대사를 조절하며, 인슐린 저항성을 예방 또는 치료하는 효과가 있다는 것을 확인할 수 있다.
- 공동배양된 쥐의 3T3-L1 지방세포 및
말초혈액단핵구세포(PBMC)에서
LPS
유도된 NO의 저해
쥐의 3T3-L1 지방세포와 말초혈액단핵구세포(PBMC)를 96 웰의 플레이트에 공동배양하고, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 사용하여 1시간 동안 배양된 후 LPS (10 ㎍/mL)를 사용하여 48 시간 동안 실험하였다. 상청액을 ELISA 키트(R&D Biosystems)에 의해 NO에 관하여 분석하여, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6을 통해서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3의 투여는 LPS 실험 이후 이들 세포에서 산화질소(NO) 제조를 저해하였다.
2.5 대사성 증후군과 관련되어 있는 혈청 내 생화학 분석
비만은 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 고지혈증, 심혈관질환 등 대사성 증후군과 밀접하게 연관되어 있다. 따라서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주가 대사성 증후군과 관련되어 있는 글루코오스, 트리글리세라이드, 총단백질 및 콜레스테롤의 혈중 농도에 대한 효과와 관련하여 실험 종료일에 혈청 내 생화학 분석을 행하였다.
실험용 쥐를 약 15시간 동안 절식시키고 Zoletil (30 mg/kg 체중)을 이용하여 마취 후 심장에서 혈액을 채취하였다. 채취된 혈액을 2,000×로 20분간 원심분리한 후, 자동혈액화학 검사기(automatic blood chemical analyzer) 7020 (Hitachi, Japan)를 이용하여 혈중 글루코오스, 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 총단백질, 트리글리세라이드(TG) 농도를 ELISA에 의하여 측정하였다 (BDBioscience, San Diego, CA, USA).
락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 섭취가 지질대사에 미치는 영향을 규명하기 위해 혈액화학검사기로 측정한 결과, 총단백질, 콜레스테롤, HDL, LDL, 글루코오스, 트리글리세라이드 부분에서 통계적 유의성 (p<0.001)이 있었다.
| 정상식이군 | 비만유도군 | CBT LP3 | CBT LP3+CBT BR3 | L. plantarum T | |
| 글루코오스 | 142.08±12.48 | 205.63±48.43 | 133.33±21.47# | 132.54±17.43# | 178.35±27.36 |
| 총단백질 | 6.12±0.26 | 6.98±0.24 | 5.73±0.27### | 5.67±0.23### | 6.09±0.25 |
| 콜레스테롤 | 49.73±12.19 | 85.64±8.38 | 57.56±6.95### | 54.16±6.82### | 69.53±9.47 |
| TG | 37.97± 18.71 | 68.36±11.52 | 59.94±44.53 | 58.79±28.34 | 61.37±32.75 |
| HDL | 18.47±1.67 | 16.16±2.52 | 20.40±1.86 | 23.54±2.49## | 17.15±1.80 |
| LDL | 5.91±1.54 | 14.08±12.18 | 7.23±2.12### | 7.16±2.53### | 9.65±1.87 |
| *숫자 옆의 기호(##)는 one-way ANOVA를 실시한 후 Turkey's multiple range 테스트를 이용하여 P < 0.001에서의 다른 식이 그룹들 (dietary groups)과 유의적인 차이를 나타낸 것이다. | |||||
상기 표 5의 결과를 통해서 확인되는 바와 같이, 혈청에서 콜레스테롤, 총단백질, HDL, LDL, 글루코오스 및 트리글리세라이드의 농도는 정상대조군(NC)군과 비교하여 고지방식이 비만유도군(PC)에서 유의적으로 증가되어 LPS로 인한 비만이 유발됨을 확인하였다. 한편, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 투여에 따라서 콜레스테롤, 총단백질, LDL, 글루코오스 모두가 비만유도군(PC)과 비교하여 유의적으로 감소됨을 확인하였다. 특히 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 투여군은 비만유도군(PC)과 비교하여 글루코오스, 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드의 농도를 대폭 감소시키는 효과가 있는 것을 확인하였다.
또한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 투여군은 비만유도군(PC)과 비교하여 조직세포에 존재하는 과잉의 콜레스테롤을 제거하는 기능이 있는 HDL은 증가시켰고, 죽상동맥경화증을 일으킬 수 있는 LDL은 대폭 감소시키는 것을 확인하였다. 더욱이, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주(CBT LP3+CBT BR3)를 투여한 경우에 혈당(p<0.05), 총단백질(p<0.01), 총콜레스테롤(p<0.001), 고밀도지단백질(HDL)(p<0.05), 저밀도지단백질 (LDL) (p<0.01) 부분에서 통계적 유의성이 있었다.
2.6
락토바실루스
플란타룸
CBT LP3 균주가
비만유도
실험동물에서 체중,
간조직
무게에 미치는 효과
락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주의 비만억제 효과를 관찰하기 위해, 실험용 쥐를 8주 동안 고지방사료를 섭취하도록 하여 비만을 유도하였다. 실험 전과 종료 후, 각 그룹의 실험용 쥐들의 체중을 측정하였고, 실험 종료 후, Zoletil을 사용하여 마취한 후, 개복하여 간을 적출한 후, 무게를 측정하여, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
체중 변화, 간 및 지방조직 무게에 미치는 영향을 알아보기 위해 측정한 결과, 실험동물의 체중 변화는 정상대조군(NC)에 비해 비만유도군 (NC; 515.67vs PC; 650.71)의 체중이 증가되어 비만이 유도되었음을 확인하였다. 체중 변화량은 비만유도군(PC)에 비해 CBT LP3을 섭취한 군에서 유의미하게 감소하였다 (p<0.001). 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 섭취한 군은 고지방 식이만 섭취한 군(PC)과 비교하여 체중 증가가 현저히 억제되었음을 알 수 있었다. 하기의 표 6에 나타난 바와 같이 8주간의 체중 증가량을 보면, 고지방식이군은 650.71이고, 비만유도군에 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 투여한 군은 560.01로서 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3에 의해 체중 증가가 대략 67% 정도 억제되었음을 확인하였다.
간의 경우에도 비만유도군(PC)에 비해 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 섭취한 군(CBT LP3)에서 유의적인 차이가 나타났다 (p<0.05). 비만의 경우, 체내 지방 대사 및 당 대사가 비정상적으로 일어나 간 내에 지질 성분이 축적되어 간의 무게가 증가된다고 알려져 있는데, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주를 투여한 군에서는 간의 무게가 대폭 감소되었다. 따라서 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주는 탁월한 체중 및 내장지방량 감소 효과가 있음이 확인되었다. 또한 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주와 비피도박테리움 브레브 CBT LP3 균주를 혼합하여 투여한 경우에 체중 및 내장지방량 감소 효과와 관련하여 상승효과가 나타났다.
| 정상식이군 | 비만유도군 | CBT LP3 | CBT LP3+CBT BR3 | L. plantarum T | |
| 초기 체중 | 231.81±10.66 | 231.26±12.24 | 234.87±6.7 | 228.14±9.17 | 231.53±10.67 |
| 최종 체중 | 515.67±23.61 | 650.71±24.38 | 560.01±7.48### | 532.48±22.48# | 610.52±29.54 |
| 간 무게(g) | 14.2±1.3 | 19.6±2.7 | 16.1±3.6# | 14.4±2.5## | 17.25±2.1 |
| 숫자 옆의 기호(##)는 one-way ANOVA를 실시한 후 Turkey's multiple range 테스트를 이용하여 P < 0.001에서의 다른 식이 그룹들 (dietary groups)과 유의적인 차이를 나타낸 것이다. |
|||||
2.7 복부 지방에 대한
락토바실루스
플란타룸
CBT LP3 균주 투여의 효과
본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주 (CBT LP3) 또는 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3과 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 및 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3의 혼합 균주(CBT LP3+CBT BR3)의 섭취에 따른 복부 지방 평가를 위해 한구기초과학지원연구원을 통해 자기공명영상(MRI)을 이용하여 요추뼈 (L2-L5) 부위를 촬영하였다. 획득한 MRI 영상에서 복부 내장지방과 복부 피하지방간의 부피를 관찰하여, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
생체 내 자기공명영상을 이용한 복부 지방을 측정한 결과, 한편, 도 7을 통해서 확인되는 바와 같이, 비만유도군(PC)에 비해 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3을 섭취한 군에서 총 복부 지방 함량과 복부 피하지방 함량이 감소하였다. 이 결과들은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3이 체지방 감소, 특히 내장지방 감소에 효과를 가지며 비만억제에 도움을 줄 수 있다는 것을 입증한다. 또한 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주(CBT LP3+CBT BR3)의 경우에도, 체지방 및 복부 지방 감소 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
이상 본 발명의 실시예들을 통한 실험 결과를 토대로 볼 때, 본 발명의 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 균주(KCTC 10782BP ) 및 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3와 비피도박테리움 브레베 CBT BR3의 혼합 균주는 우수한 비만 및 비만에 의해서 야기되는 대사질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는다는 사실을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 또는 변경된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 보호범위는 전술한 실시예가 아니라 이하의 특허청구범위 및 그와 균등한 범위로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 (Lactobacillus plantarum CBT LP3)(수탁번호: KCTC 10782BP) 균주를 포함하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방을 위한 의약.
- 제1항에 있어서, 상기 균주는 지방전구세포에서 지방세포로의 분화를 억제하고, 체중 및 복부 지방을 감소시키고, 및 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 것을 특징으로 하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방을 위한 의약.
- 제약학적으로 허용되는 담체 및 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 (Lactobacillus plantarum CBT LP3)(수탁번호: KCTC 10782BP) 균주를 포함하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(수탁번호: KCTC 10782BP) 균주를 조성물 총 중량에 대하여 108 내지 1012 cfu/g 포함하는 것을 특징으로 하는 비만, 과체중 또는 고지혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3 (Lactobacillus plantarum CBT LP3)(수탁번호: KCTC 10782BP) 균주를 포함하는 것을 특징으로 비만, 과체중 또는 고지혈증을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 식품 조성물은 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(수탁번호: KCTC 10782BP) 균주의 생균 또는 건조균을 식품 총중량에 대하여 108 내지 1012 cfu/g 포함하는 것을 특징으로 하는 비만, 과체중 또는 고지혈증을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물.
- 장정착성이 우수하고, IL-6, TNF-α 및 IL-1β의 분비를 억제하여 항염증 활성을 갖는 락토바실루스 플란타룸 CBT LP3(Lactobacillus plantarum CBT LP3)(KCTC 10782BP) 균주, 및 비피도박테리움 브레베 CBT BR3 (Bifidobacterium breve CBT BR3) (KCTC 12201BP)를 포함하는 비만, 과체중 또는 고지혈증을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 식품 조성물이 유산균 혼합물을 조성물 총중량에 대해서 108 내지 1012 CFU/g의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함하는 것을 특징으로 하는 비만, 과체중 또는 고지혈증을 개선하거나 예방하기 위한 기능성 식품 조성물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| AMND | Amendment | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190404 Year of fee payment: 4 |