KR101599078B1

KR101599078B1 - 리포산 펠렛 조성물

Info

Publication number: KR101599078B1
Application number: KR1020107010844A
Authority: KR
Inventors: 파올로 마그리'; 안토니오 나르디; 안니발 살비; 플라비오 빌라니
Original assignee: 라보라토리오 치미코 인터나지오날레 에스.피.에이.
Priority date: 2007-10-23
Filing date: 2008-10-23
Publication date: 2016-03-02
Also published as: UA100394C2; KR20100089848A; RU2501558C2; CY1112122T1; BRPI0816587A2; JP5626890B2; RU2010120706A; US20110129442A1; TN2010000163A1; PL2217220T3; HRP20110453T1; IL205211A; JP2011500784A; AU2008315667B2; EP2217220B1; CN101861144A; EP2217220A1; PT2217220E; CA2703152C; ES2363880T3

Abstract

본 발명은 친유성 매개물에서 리포산의 펠렛을 기재로 하고, 필요에 따라 다른 활성 성분들과 결합된 신규한 조성물에 관한 것이다.

Description

리포산 펠렛 조성물{LIPOIC ACID PELLET COMPOSITION}

본 발명은 친유성 매개물(lipophilic medium)에서 리포산의 펠렛을 기재로 하고, 임의적으로 다른 활성 성분들과 조합된 신규한 조성물에 관한 것이다.

티옥트산으로도 알려져 있는, 리포산, 1,2-디티오란-3-펜탄산은 항산화 활성을 갖는 활성 성분으로, 각종 병리, 예를 들면, 간 및 담즙 질병, 여러 기관의 신경 장애, 과콜레스테롤혈증, 이상지지혈증, 버섯 중독, 암 등의 치료에 사용되고 있다.

리포산은 그의 화학적-물리적 특성으로 인해, 상당한 공식적인 문제점을 가진다: 녹는점이 60 - 61℃로, 독특하고 "지독한" 냄새와 풍미를 갖는 노란색의 분말이며, 점착성 아교를 발생시키는, -S-S- 결합의 열림에 의해 중합하는 경향이 있다; 실제 물에서는 불용성이고 에탄올에서는 상대적으로 용해성이다.

따라서, 리포산을 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제조하는 것은 어렵다.

특허 출원 EP 1325747은 리포산을 포함하는 다수의 성분들을 기재로 하는 식이 보충제에 관한 것이다. 이 문헌에서는, 리포산의 어떠한 전-처리도 언급하고 있지 않고, 따라서 그것은 그 자체를, 분말 형태로 사용되고 있다. 상기 언급한 바와 같이, 리포산의 처리는 상기 구체화된 심각한 문제점들로 인해 어렵고 그것을 함유하는 조성물들의 안정성은 전혀 보증되지 않는다. 더욱이 상기 출원의 보충제에 함유된 다수의 성분들로 인해, 리포산과 다른 성분들 사이에 상호작용이 발생하고, 이러한 상호작용은 조성물의 안정성을 악화시킬 뿐만 아니라 리포산의 중요한 부분의 열화를 야기하여 결과적으로 역가의 감소를 초래한다. 리포산의 역가는 EP 1325747에 기술되고 청구되어 있는 생성물의 완성을 나타내는 시장상의 조성물로 평가되므로 존재하는 리포산의 양이 선언된 양보다 적게 발견된다는 것은, 조성물이 안정하지 않고 거기에 존재하는 리포산이 열화되었다는 것을 입증한다. 상기 열화 생성물의 성질 뿐만 아니라 약리학적 효과도 알려진바 없다.

상기-언급된 특허 EP 1325747은 또한 감마-리놀렌산 및 셀레늄 또는 그의 유도체와 리포산의 조합을 기술하고 있다. 셀레늄 또는 그의 유도체들은 조성물의 위 내약성(tolerability)에 필수적인 것으로 여겨진다. 사용된 감마-리놀렌산의 농도가 언급되지 않았다는 것에 주목하고, 상기 산은 다양한 농도, 예를 들면 9% w/w 내지 약 40% w/w의 상기 산을 포함하는 혼합물로서 상업적으로 이용가능하므로, 기술된 조성물에서 실제 사용된 감마-리놀렌산의 양은 알 수 없다.

최근, 신규한 리포산-기재 펠렛을 청구하는 특허 출원이 본 출원인 (MI2006A001024- PCT/EP2007/055124)에 의해 출원되었고, 상기 펠렛은 코팅되어 안정하고 그리고 용이하게 제형화될 수 있으므로 구체적으로 약제학적 조성물 또는 식품 및/또는 식이 제조물의 제조에 안정하다.

본 발명의 목적은 종래 기술이 가진 문제점을 극복하고, 제형화가 용이하며 장기간 안정한, 신규한 리포산-기재 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 친유성 환경에서 안정한, 리폰산 및 다른 활성 성분들의 조합을 기재로 한 조성물을 제공하는 것이다.

특허 출원 MI2006A001024 및 PCT/EP2007/055124에 따른 리포산을 함유하는 펠렛이 특히 친유성 매개물에서 안정하다는 것을 발견하였다. 이를 주목하여, 본 발명자들은 안정하고 제형화가 용이하며 여러 활성 성분들과의 조합에 안정한 리포산을 포함하지만, 그들 간의 상호작용 및 화학 작용을 피하여 상기 조성물의 안정성이 개선된 구강 투여용 조성물을 발견하였다.

발명의 상세한 설명

따라서, 본 발명의 한 관점에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 친유성 매개물에 담지된 리포산, 또는 그의 염 중 하나의 펠렛을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 용어 "리포산의 펠렛"은 리포산으로 코팅된 다음, 절연성 중합성 물질의 제1층 및 위의 pH에 내성인 제2중합성 층에 의해 추가로 코팅된, 불활성 핵으로 이루어지는 입자들을 의미한다.

상기 펠렛들은 각각 2006년 5월 25일과 2007년 5월 25일에 출원되었고, 본 명세서에 참고문헌으로 통합되어 있는, 특허 출원 MI2006A001024 및 PCT/EP2007/055124에 상세히 기술되어 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 펠렛에 대한 약간의 설명이 또한 하기의 상세한 설명에 제공된다.

본 발명에 따른 리포산은 순수한 형태의, 라세미형 또는 에난티오머형 R 및/또는 S으로 존재한다. 다른 비율로, 두 에난티오머의 혼합물을 사용하는 것이 또한 본 발명에 포함되어 있다.

본 발명에 따르면, 리포산의 염이 또한 사용될 수 있다. 본 명세서에서, 리포산에 대한 언급은 그들이 약제학적 및/또는 영양학적 관점에서 허용가능하다면, 그의 염도 포함한다. 본 명세서에서 나타내는 리포산의 양은 무-염화된, 산 형태를 의미한다.

본 명세서에서 "친유성 매개물"는 약제학적으로 허용가능하거나 식용가능한, 하나 이상의 운반체 또는 하나 이상의 친유성 성분을 의미한다. 운반체 또는 친유성 성분의 혼합물들이 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 관점에 따르면, 친유성 매개물은 인간 또는 동물 유기체에 유익한 특성, 예를 들면, 항산화 특성 또는 지방의 대사를 조절하는 특성을 갖는 친유성 성분이다. 선택적으로, 친유성 매개물은 약제학적으로 허용가능하거나 식용가능한 비활성 매개물일 수 있고, 상기의 유일한 목적은 리포산의 펠렛 및 다른 활성 성분들 및 첨가제들을 위한 담체로 작용하는 것이다. 친유성 매개물이 비활성 친유성 성분, 예를 들면, 식용가능한 오일이면, 본 발명의 조성물은 바람직하기는 하나 이상의 다른 활성 성분도 포함할 것이다.

본 명세서에서 "활성 성분"은 유기체에 유익한 활성을 갖는, 단일 분자 또는 여러 분자들의 혼합물로 이해되는 성분, 예를 들면, 약물 또는 기능성 성분을 의미한다.

바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 EPA ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid) 및 DHA ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4,7,10,13,16,19-docosaesaenoic acid)를 포함한다. 이 경우, 친유성 매개물은 약제학적으로 허용가능하고 식용가능한 비활성 친유성 성분, 또는 그의 다양한 성질로 인해, EPA 및 DHA를 포함하는 친유성 매개물일 수 있다.

바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 어유(fish oil) 또는 홍어 간 유(cod liver oil)이다. 상기 오일들은 정제된 형태로 구매될 수 있고, 오메가 3, 특히 EPA 및 DHA가 풍부하다.

어유 또는 홍어 간 유는 오메가 3라 불리는, EPA 및 DHA를 포함하는 다불포화 지방산을 함유한다.

바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 정제된 형태의 오메가 3, 특히 EPA 및 DHA가 풍부한 어유 또는 홍어 간 유이다.

특히 바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 정제된 형태의 EPA, DHA 또는 일반적인 오메가 3를 포함한다.

다른 바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 리놀렌산, 특히 감마-리놀렌산을 포함한다. 감마-리놀레인산은 ALA 또는 18:3; ALA라 불리며, 오메가 3 패밀리의 일부인 필수 지방산이다.

다른 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 (리포산 이외에) 감마-리놀렌산을 유일한 다른 활성 성분으로 포함하거나 상기 언급된 다른 활성 성분들(EPA, DHA 또는, 일반적인 오메가 3, 어유 또는 홍어 간 유)과 조합하여 포함한다.

용어 "감마-리놀렌산을 포함하는 친유성 매개물"은 보리지유 및 달맞이꽃 종자유 등과 같은 감마-리놀렌산이 풍부한 식물성 추출물로부터 유래되는 오일을 포함한다.

다른 바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 또한 벤포티아민을 포함한다.

다른 바람직한 구현예에 따르면, 친유성 매개물은 감마-리놀렌산을 포함하고 벤포티아민도 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 상기 정의된 바와 같이, 다른 활성 성분들을 포함할 수 있다. 상기 추가 활성 성분들은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.

종래 기술에 비해, 본 발명은 리포산, 처리가 어려운 높은 반응성 성분, 친유성 매개물 및 존재하는 다른 성분들 간의 상호작용을 막아 많은 이점을 제공한다. 사실, 펠렛은 물리적 장벽을 형성하는 것에 의해 다른 성분들로부터 리포산을 분리한다.

펠렛의 사용 및 조성물의 잔여물로부터 리포산의 최종 물리적 분리는 제제의 성분들이 높은 순도 및 농도로 사용될 수 있게 한다.

사실, 펠렛에 의해 제공되는 물리적 분리는 높은 순도를 갖는 하나 이상의 친유성 성분들의 사용을 가능하게 하는바, 즉, 조성물 내부의 상호 작용을 제한하기 위하여 비활성 고체 및/또는 액체 덩어리 내부에 성분들을 분산시킬 필요가 없다.

예를 들면, 감마-리놀렌산의 경우, 본 발명의 조성물을 선택하면, 비타민 E 및 비타민 C와 같은 안정화제를 미량 첨가하는 것과 관계없이, 시장에서 현재 이용가능한 최대 순도와 동일한 농도(20% 내지 40% 이상)로 오일 (일반적으로 천연 추출물, 예를 들면, 보리지유 및 달맞이꽃 종자유)에 함유된 감마-리놀렌산을 사용하는 것이 가능하다.

리포산의 펠렛은 또한 특히 가능한 조합들이 상대적으로 높은 농도에서 액체 형태로만 이용가능한 활성 성분의 사용에 직면하는 경우에 매우 유용하다. 유일한 예로서, 본 발명자들은 (상기 언급된 친유성 성분 즉, 어유, DHA, EPA 및 감마-리놀렌산 이외에) 달맞이꽃 종자유, 감마 리놀렌산의 천연 원료, 공역 리놀렌산, 아미인유, 감마-토코페롤, 청삼 종실유, 토코트리에놀, 및 몇몇 비타민들을 인용할 수 있다.

높은 순도를 갖는 성분들의 사용은 캡슐의 크기가 중요한 파라미터로 항상 고려된다는 점에서, 투여 단위의 크기를 제한하고, 그리고 유사한 안정성 조건에서 높은 순도를 갖는 활성 성분들을 제형화할 가능성이 높고, 높은 순도에서 액체 성분들은 비활성 담체상에 공급될 때 동일한 양의 성분들을 함유하기 위해 요구되는 것들에 비해 적은 양의 캡슐을 사용할 수 있게 하기 때문에, 본 발명의 조성물을 사용하기 위한 기초로 이해될 것이다.

상기한 바와 같이, 바람직하게 사용되는 리포산의 펠렛들은 MI2006A001024 및 PCT/EP2007/055124에 기술되어 있는 것들이다. 상기 펠렛들은 바람직하기는 리포산으로 코팅된 다음, 절연성 중합성 물질의 제1층 및 위의 pH에 내성인 제2중합성 층에 의해 추가로 코팅된, 비활성 핵으로 이루어진 입자들이다.

상기 비활성 핵들은 바람직하기는 수크로오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 다른 비활성 물질들로 이루어진다. 제1중합성 층은 바람직하기는 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드로옥시프로필셀룰로오스로 형성되고, 제2층은 셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트의 에스테르, 메타크릴산의 공중합체 및 메틸아크릴레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit^®및 셀락(shellac)의 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상기 기술된 펠렛 및 얻어질 수 있는 펠렛의 각종 유형들의 제조 공정에 대한 설명은 상기-언급된 특허 출원에 제공되어 있다.

유리하게도, 펠렛은 리포산의 5 내지 60%, 바람직하기는 약 50% (w/w)를 함유한다.

사용되는 펠렛의 크기는 또한 1 밀리미터(1000 마이크론) 미만의 평균 직경으로 작용하기에 바람직한 것으로서 꽤 중요한 파라미터이므로, 내용물을 파열 또는 손실시키는, 닫히는(closing) 상 동안 젤라틴 벽에 우연히 가둬지는 펠렛의 위험을 최소화시킨다. 유리하게는, 100 내지 1000 마이크론, 바람직하기는 300 내지 600 마이크론의 직경을 갖는 펠렛이 사용된다.

본 발명의 조성물은 유리하기는 투여 단위, 예를 들면, 나중에 특히 바람직한, 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐 형태로 제형화된다.

연질 젤라틴 캡슐은 밀봉된 보호 환경에서 캡슐을 형성하는 매트릭스에 포함될 수 있는 모든 성분들을 함유할 수 있다.

일반적으로, 젤라틴 캡슐은 종래 알려진 바와 같이, 여러 충전 시스템을 동시에 작동시켜 충전될 수 있다. 첫번째 경우에, 체적 충전 및 투여가 수행되기 전에, 모든 성분들이 균일하게 용해되거나 부유되도록 부유물 및/또는 에멀전을 제조하는 것이 통상적으로 실행되는바, 즉 단일성을 보장하기 위하여 제조되고 혼합되기 이전에, 펠렛, 친유성 매개물 및 다른 성분들의 부유물을 적재하는데 한번의 단일 펌프가 사용되므로 활성 성분들의 요구된 체적 투여를 가능하게 한다.

선택적으로, 몇몇 충전 시스템을 채택하는 경우, 요구되는 투여량을 보장하기 위해 동시에, 오일 성분과 고체 성분(펠렛 또는 과립)을 적재하는데 두개의 다른 라인이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 단위는 예를 들면, 리포산의 10 내지 1000 mg, 바람직하기는 100 내지 800 mg, 예를 들면, 약 200, 300, 400, 500 또는 600 mg를 함유할 수 있다.

친유성 매개물은 예를 들면, 캡슐의 경우, 친유성 매개물이 비활성이면, 캡슐의 면적에 따라 또는 캡슐 내부에 요구되는 투여량을 얻기 위하여, 그것에 함유되는 활성 성분의 농도에 따라, 양을 달리하여 상기 투여량으로 함유될 수 있다.

결론적으로, 친유성 매개물이 인간 또는 동물 유기체에 유익한 특성을 갖는 친유성 성분이면, 상기 성분은 통상적인 식이 및 치료학적 실습에 보통 사용될 수 있는 양으로 존재한다. 상기 양은 하루 동안 단일 투여 단위 또는 여러 투여 단위로 투여될 수 있다.

상기한 바와 같이, 펠렛의 사용은 따라서 특히 순수하고 효과적인 형태로 사용될 수 있는 친유성 성분(들)을 갖는 리포산의 상호작용을 막는다.

예를 들면, 친유성 매개물이 어유 또는 홍어 간 유인 경우, 상기 성분은 100 내지 1000 mg, 바람직하기는 500 내지 800 mg, 예를 들면, 400-600 mg의 양으로 존재할 수 있다. 유리하게는, 어류 또는 홍어 간 유는 상호 비율을 달리 하여, 예를 들면, 약 2:1의 비율로, EPA 및 DHA의 60% 이상을 함유할 수 있다.

친유성 매개물이 오메가 3으로 이루어지면, 실질적으로 EPA 및 DHA의 혼합물은, 약 100 내지 3000 mg 이상의 양으로 존재한다.

친유성 성분이 감마 리놀렌산을 포함하면, 상기 성분은 약 300-1000 mg, 예를 들면, 약 400-600 mg, 예를 들면, 약 500 mg의 순수 감마 리놀렌산이 하루 동안 흡수될 수 있는 양으로 사용될 수 있다. 상기 양은 단일 투여로 함유되거나 여러 투여 단위로 쪼개질 수 있다.

상기 투여 단위는 바람직하기는 구강으로, 하루에 한번 이상 섭취될 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 리포산의 펠렛은 그들의 물리적 완전성을 유지하면서, 친유성 매개물에 분산되고, 그리고 생성된 조성물은 특히 안정하다. 얻어진 조성물은 따라서 리포산의 펠렛과 (하나 이상의 리포산 성분으로 이루어지는) 친유성 매개물의 혼합물이다.

특히 바람직한 관점에 따르면, 본 발명은 상기 정의한 바와 같이, 리포산 또는 그의 염의 펠렛, 및 어유, 오메가 3 및 그들의 혼합물로부터 선택된 친유성 성분을 포함하는, 젤라틴 캡슐, 바람직하기는 연질 형태의 조성물에 관한 것이다.

다른 바람직한 관점에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이, 리포산 및 그의 염의 펠렛, 및 감마-리놀렌산인 친유성 성분을 포함하고, 필요에 따라 벤포티아민과 결합되는, 젤라틴 캡슐, 바람직하기는 연질 형태의 조성물에 관한 것이다.

벤포티아민 및 추가 고체 활성 성분이 본 발명의 조성물에 직접 혼합되는 것에 의해 첨가될 수 있다. 그러나, 본 발명의 유리한 구현예에 따르면, 벤포티아민 및 추가 고체 활성 성분은 과립화 이후에, 필요에 따라, 당업계에 잘 알려진, 비활성 첨가제와 조합하여 사용된다. 바람직한 구현예에 따르면, 과립들은 본 발명의 조성물에 사용되는 리포산의 펠렛의 것과 유사한 물리적 특성 (벌크 밀도, 유동성 등)을 가지는 형태이다. 이것은 더 용이하게 균질화될 수 있는 더 안정한 조성물이 얻어질 수 있게 한다.

본 발명의 조성물은 항산화 효과를 갖고 산화 스트레스 및, 다른 경우, 리포산을 나타내기 위한 모든 병리의 치료에 유용하다.

산화 스트레스의 치료용 약물을 제조하기 위한 본 발명의 조성물의 사용은 본 발명의 추가적인 주제를 구성한다.

본 발명의 조성물은 셀레늄 및 그의 유도체의 부재하에도, 유효하고 내성이 있다는 것이 입증되었다.

본 발명의 조성물은 또한 그들이 친유성 환경에서 안정한 경우, 다른 활성 성분, 유리하게는 하나 또는 두개의 추가 활성 성분을 액체 또는 고체 형태로 함유할 수 있다.

친유성 매개물의 존재로 인해, 리포산의 펠렛과 존재하는 다른 활성 성분들 간의 상호작용이 상당히 감소되어, 조성물의 안정성에 많은 이점을 가지게 되었다. 따라서, 리포산이 코팅된 펠렛 형태로 존재한다는 사실은 성분들의 상호작용 및 열화의 위험을 더욱 감소시킨다. 이것은 명백하게 활성 성분, 예를 들면, 낮은 안정성, 낮은 용해성 및/또는 큰 반응성을 갖는 활성 성분들의 제제를 진척시키는 중요한 기술 단계를 나타낸다.

고체 또는 액체 형태의, 상기 추가 활성 성분들은 상기한 바와 같이, 그들이 친유성 환경에서 안정한 경우, 예를 들면, 진통제, 당뇨병성 신경병증의 치료에 활성인 약물, 간장보호제, 알콜 중독의 예방에 활성인 약물, 화학 요법에 의해 발생하는 산화 스트레스를 위한 지지 치료에 활성인 약물, 안지오텐신 II의 길항제, ACE 억제제, 항바이러스성 약물, 항종양 약물 및 항우울제로부터 선택된다.

활성 성분들은 예를 들면, 가바펜틴, 프레가발린, 올메사르탄 카프토프릴, 일터페론, 아캄프로사테 및 메게스테롤로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물들은 또한 항산화 작용을 갖는 성분들, 예를 들면, 아세틸시스테인, 아세틸-1-카르니틴, 알파-토코페롤 (비타민 E) 아세테이트, 베타 카로틴, 비오틴, 붕소, 클로로필, 크리신, 석송자(Lycopodium) 및 그의 추출물, 코코아 플라보노이드, 코엔자임 Q10, 공역 리놀렌산, 구리, huang Han으로도 불리는 황련(Coptis chinensis), 컬큐미노이드, 다이드제인, 글리시리진이 없는 그의 추출물을 포함하는 리쿠오리스, 디메틸 설폭사이드, 일반적인 어유 (홍어, 청어, 참치, 언어 등) 달맞이꽃 종자유 (오노테라 비엔니스, 감마-리놀렌산의 천연 원료), 아미인유, 포레이트, 감마-토코페롤, 갈릭, 게니스테인, 게르마늄, 인삼, 글루코사민, 글루타민의 펩티드 유도체, 글루타티온, 글라이신, 글리시테인, 그레이프시드 오일, 그레이프 프로안토시아니딘, 그린티 카테킨, 비올라 트리칼라의 추출물 또는 부분, 청삼 종실유, 헤스페레틴, 헤스페리딘, 히드로옥시에틸루토시드, 인돌-3-카비놀, 이노시톨 헥사포스페이트, 락토페린, 락토로스, 1-알기닌, 1-카르니틴, 1-시스테인, 1-시스티딘, 1-메테오닌, 1-테아닌, 리코펜, 망간에즈, 멜라토닌, 마린 트리스틸 (엉겅퀴)의 추출물 또는 부분, 니코틴아미드, 펜테틴, 펜토테닌산, 프로폴리스, 호박시, 피크노게놀(소나무 껍질 추출물), 피루베이트, 쿠에르시틴, 레스베라트롤, 리보플라빈 비타민 B2, 루틴, 세코이솔아리시레시놀, 디글루코사이드(sdg), 상어 연골, 대두 이소플라본, 대두 단백질, 스피룰리나, 설포라판 (글루코라파닌의 추출물), 타우린, 티아민 (바티만 B1), 토코트리에놀, 빈포세틴, 비타민 A, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 밀/몰트 및 그들의 유도체, 혈청 단백질 및 아연을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물을 또한 하기의 성분들: L-알라닌, L-알기닌 HCL, L-시스틴, L-크레아틴, DL-페닐알라닌, L-페닐알라닌, L-글루타민, L-이소루신, L-히스티딘, L-히스티딘 HCL, L-루신, L-리신 HCL, 멜라토닌, L-올니틴, 알파 케토글루타레이트, L-올니틴 HCL, L-프로핀, L-세린, L-타이로신, L-트립토판, L-발린, 아세틸 카르니틴, 프로피오닐 카르니틴, 엽산, 루테인, 제아산틴, 라이스 오일, 테르펜, 토코페롤, 토코트리에놀, 인삼, 감마올리자놀, 폴리코사놀, 세라미드, 센노사이드, 폴리비타민 복합물, 당, 말토덱스트린, 플라보노이드, 헤스페리딘, 마링긴, 디오스민, 헤스페리딘 메틸 칼콘, 트로세루틴, 리코펜, 레스베라트롤, 히드로스민 및 프로폴리스를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 통상적인 첨가물 및 공지된 부형제, 예를 들면, 안정화제 및 침강방지제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물을 포함하는 투여 단위는 본 발명의 다른 주제를 구성한다.

본 발명의 조성물 및 투여 단위는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조된다.

본 발명의 조성물들은 다양한 성분들을 혼합하는 것에 의해, 예를 들면, 다양한 성분들을 선택된 친유성 매개물에 첨가하는 것에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 단위는 당업계에 공지된 기술에 따른 본 발명의 조성물을 사용하여 제조될 수 있다.

실시예

제조 1

피로산 펠렛의 제조

리포산의 펠렛은 MI2006A001024 및 PCT/EP2007/055124에 기술되어 있는 바와 같이 제조된다.

요약하면, 펠렛은 하기의 단계를 거쳐 제조된다:

(i) "활성" 핵을 얻기 위하여 리포산을 비활성 핵에 적용하는 단계;

(ii) 중합성 절연 물질의 층을 상기 활성 핵에 적용하는 단계;

(iii) 제2중합성 층을 단계 (ii)에서 얻어진 활성 코팅 핵에 적용하는 단계; 및

(iv) 얻어진 펠렛을 건조시킨 후 회수하는 단계.

사용된 물질 및 과정의 상세설명은 상기의 상세한 설명 및 상기-언급된 특허 출원에 제공되어 있다.

하기의 실시예에서, 활성 성분(리포산)의 50% w/w를 함유하는 리포산의 펠렛이 사용된다.

실시예 1

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

어유 500 mg

실시예 2

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 500 mg

어유 800 mg

실시예 3

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 400 mg

오메가 3 2000 mg

실시예 4

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

어유 700 mg

가바펜틴 300 mg

실시예 5

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

프레가발린 120 mg

실시예 6

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

어유 700 mg

가바펜틴 300 mg

코엔자임 QlO 30 mg

실시예 7

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 200 mg

코엔자임 QlO 30 mg

식물성 오일 적당량.

하기의 실시예에서, 활성 성분(리포산)의 50%를 함유하는 리포산 펠렛 및 활성 성분의 20 내지 40% 농도에서 감마-리놀렌산을 함유하는 친유성 매개물이 사용되었다 (모든 농도는 w/w로 표현된다).

실시예 8

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

감마-리놀렌산 40% 312.5 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 4회 적당량.

실시예 9

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 400 mg

감마-리놀렌산 40% 416 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 3회 적당량.

실시예 10

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산다 300 mg

감마-리놀렌산 20% 625 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 4회 적당량.

실시예 11

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 400 mg

감마-리놀렌산 20% 832 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 3회 적당량.

하기의 실시예에서, 활성 성분(리포산)의 50%를 함유하는 리포산 펠렛, 활성 성분의 20 내지 40%의 농도에서 감마-리놀렌산을 함유하는 친유성 매개물 및 활성 성분의 50 또는 80% 농도를 갖는 벤포티아민의 과립이 사용되었다 (모든 농도는 w/w로 표현된다).

실시예 12

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

감마-리놀렌산 40% 312.5 mg

벤포티아민 80% 62.5 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 4회 적당량.

실시예 13

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 400 mg

감마-리놀렌산 40% 416 mg

벤포티아민 80% 83 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 3회 적당량.

실시예 14

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 300 mg

감마-리놀렌산 20% 625 mg

벤포티아민 50% 100 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 4회 적당량.

실시예 15

하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

펠렛 형태의 리포산 400 mg

감마-리놀렌산 40% 832 mg

벤포티아민 80% 133 mg

안정화제 및 침강방지제: 바람직하기는 하루에 3회 적당량.

Claims

리포산 펠렛 또는 이의 염 중 하나의 펠렛을 포함하는 조성물로서,
적어도 하나의 친유성 매개물에 담지되고, 여기서 상기 펠렛은 리포산으로 코팅되고, 절연성 중합성 물질의 제1층 및 위 pH(gastric pH)에 내성인 제2 중합성 층에 의해 차례로 추가 코팅된, 비활성 핵으로 이루어진 입자이고, 여기서 중합성 물질의 제1층은 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드로옥시프로필셀룰로오스로 형성된 것이고, 제2 중합성층은 셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트의 에스테르, 메타크릴산의 공중합체 및 메틸아크릴레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드로옥시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 셀락(shellac)의 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하고, 여기서 친유성 매개물은 어유(fish oil), 홍어 간 유(cod liver oil), 공역 리놀렌산, 아미인유, 감마-토코페롤, 청삼 종실유, 토코트리에놀, 보리지유(borage oil) 및 달맞이꽃 종자유로부터 선택된 하나인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 친유성 매개물은 약제학적으로 허용가능한 친유성 성분으로, 비활성이거나, 인간 또는 동물 유기체에 유익한 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제2항에 있어서, 상기 친유성 매개물은 항-산화 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 매개물은 EPA 및 DHA를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
삭제
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 매개물은 정제된 형태이고 오메가 3이 풍부한 어유 또는 홍어 간 유로부터 선택된 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 매개물은 정제된 형태이고 EPA 및 DHA가 풍부한 어유 및 홍어 간 유로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 매개물은 감마-리놀렌산을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
삭제
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 벤포티아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위(dosage unit) 형태인 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 젤라틴 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 리포산을 10 내지 1000 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제13항에 있어서, 리포산을 100 내지 800 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 정제된 형태의 어유 또는 홍어 간 유를 100 내지 1000 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제10항에 있어서, EPA 및 DHA의 혼합물을 100 내지 3000 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 감마-리놀렌산을 300 내지 1000 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 가바펜틴, 프레가발린, 올메사르탄 카프토프릴, 인터페론, 아캄프로세이트 및 메게스트롤로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 항산화제 작용을 갖는 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
산화성 스트레스의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 투여 단위(dosage unit) 제형.
제21항에 있어서, 연질 젤라틴 캡슐인 것인 투여 단위(dosage unit) 제형.