KR101374491B1 - 입체 장애 아민의 전기화학적 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 I의 상응하는 옥심 유도체의 음극 환원 단계를 포함하는 아민 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008090305751-pct00008
여기서,
R은 페닐, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
R1은 H, C1-6-알킬 또는 C(O)-C1-6-알킬이며;
A는 포화되었거나 이중결합을 갖고 적절한 경우 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -S- -NH-, -N= 또는 -N(C1-6-알킬)-로 대체될 수 있으며 페닐, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원 탄화수소 고리이고;
치환기 R을 갖는 고리 탄소를 기준으로 옥심 유도체는 10% 이상 과량의 R 또는 S 형태를 갖는다.
옥심 유도체, 음극 환원 단계, 아민 제조

Description

입체 장애 아민의 전기화학적 제조 {ELECTROCHEMICAL PRODUCTION OF STERICALLY HINDERED AMINES}
본 발명은 상응하는 옥심 유도체의 음극 환원에 의한 아민 제조 방법에 관한 것이다.
복수의 키랄 중심을 갖는 유기 화합물은 흔히 다른 유기 화합물의 합성에서 언급된 키랄 중심을 도입하거나 비라세미 입체 중심을 구축하기 위한 중요한 빌딩 블럭 및 보조제이다. 여기서, 비교적 경질 골격을 갖고 다른 유기 화합물의 합성에서 방향을 좌우할 수 있는 부피가 큰 기를 추가로 포함하는 화합물이 보조제로 흔히 선택된다.
"키랄 풀"로부터의 시클릭 화합물이 본원에서 중요하다. 특히 시클릭 테르페노이드가 언급될 수 있다.
상기 화합물의 일례는 예를 들어 비대칭 디엘스-알더 반응 (문헌[E. Corey, Angew. Chem. 114 (2002), 1724-1741; K.C. Nicolaou, Angew. Chem. 114 (2002), 1742-1773])에서 보조제로서 사용되는 8-페닐멘톨이다.
여기서, 멘톨의 히드록실 기는 보조제를 분자로 도입하기 위한 관능기로서 작용하여 보조제의 안내하 후속 화학 반응에서 프로키랄 중심이 키랄 중심으로 전 환된다. 그러나, 예를 들어 에스테르의 알콜 성분으로서 사용될 수 있는 멘톨은 비교적 불안정하므로 모든 반응을 위한 보조제로 선택되지 않는다.
따라서, 멘톨의 아민 유사체, 이들의 유도체 또는 유사한 키랄 보조제를 제공할 필요가 있다.
예를 들어 문헌[M. C. Schopohl et al., Angew. Chem. 115 (2003), 2724-2727]에서 각각의 카페인 기체 분자의 거울면 차이를 연구하기 위해 멘톨 및 8-메틸멘톨의 아민 유사체가 사용되었다.
멘톨의 아민 유사체를 얻기 위해서, 문헌[M. C. Schopohl et al., Synthesis 17 (2003), 2689-2694]은 (+)-풀레곤으로부터 상응하는 아민의 제조를 제안한다. 합성의 제1 단계로서, 에틸렌 이중 결합은 그리냐드 시약과 반응하여 8 위치에 라디칼을 도입한다. 이는 언급된 8 위치에서 유도체화를 가능하게 한다. 반응은 4 위치에서 고리 탄소 상 키랄 중심을 생성한다. 그리냐드 반응은 R 형태와 S 형태를 구별할 수 없으므로 반응에서 에피머 혼합물의 형성을 초래한다. 케토 기의 옥심으로의 전환 후, (4S) 에피머가 수득될 수 있다. 톨루엔 중 나트륨과 후속 보발트-블랑 (Beauvault-Blanc) 반응에서, 옥심 기는 4 위치에서 알킬 라디칼에 대하여 트랜스 구성으로 존재하는 아미노 기로 전환된다.
이는 합성에서 멘톨의 구성에 상응하는 구성을 수득하기 위한 중요한 단계를 나타낸다.
나트륨에 의한 상기-기재된 환원과 대조적으로, 전이 금속 촉매상에서 불균질 환원에서는 반응이 일어나지 않거나 상응하는 아민은 동일 몰량의 단지 어렵게 분리될 수 있는 에피머 아민을 수반한다.
그러나, 상기-기재된 반응의 단점은 비교적 다량으로 나트륨이 추가로 사용된다는 점이다.
따라서, 본 발명의 목적은 옥심 기 또는 이의 유도체를 갖고 α 위치에 치환기를 갖는 고리 탄소에서 R 또는 S 형태의 구별을 가능케 하는 상응하는 옥심 유도체를 사용하여 아민을 제조하는 별법의 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 하기 일반 화학식 I의 상응하는 옥심 유도체의 음극 환원 단계를 포함하는 아민 제조 방법에 의해 달성된다.
Figure 112008090305751-pct00001
여기서,
R은 페닐, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
R1은 H, C1-6-알킬 또는 C(O)-C1-6-알킬이며;
A는 포화되었거나 이중결합을 갖고, 적절한 경우 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -S- -NH-, -N= 또는 -N(C1-6-알킬)-로 대체될 수 있으며 페닐, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원 탄화수소 고리이고;
치환기 R을 갖는 고리 탄소를 기준으로 옥심 유도체는 10% 이상 과량의 R 또는 S 형태를 갖는다.
놀랍게도, 예를 들어 나트륨 원소를 사용하지 않고도 상응하는 옥심 유도체의 음극 환원이 목적하는 상기 기재된 구별을 허용하므로 아민 기에 대해 트랜스 위치에 있는 라디칼 R이 α 위치에 위치하는 상응하는 아민의 전기화학적 제조를 가능케 함을 발견하였다.
일반 화학식 I의 옥심 유도체에서, 미래의 아민 기에 대해 α위치에 위치하는 라디칼 R은 비치환되거나 하나 이상의 치환기를 갖는 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐 라디칼이다. 가능한 치환기는 페닐, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2이다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 이는 상기 언급된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
라디칼 R은 바람직하게는 비치환되거나 1개 이하의 치환기를 갖는 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐 라디칼이다.
본 발명의 목적상, 용어 "C1-6-알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 비분지형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-1-부틸, n-2-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-1-펜틸, n-2-펜틸, n-3-펜틸, n-헥실이다.
또한, 본 발명의 목적상 용어 "C2-6-알케닐"은 탄소 원자수 2 내지 6의 비분지형 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 예는 비닐, 알릴, n-1-프로페닐, n-2-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐이다.
라디칼 R은 바람직하게는 비치환된 C1-6-알킬 라디칼, 비치환된 C2-6-알케닐 라디칼 또는 페닐-치환된 C1-6-알킬 라디칼이다.
R은 매우 특히 바람직하게는 이소프로필, tert-부틸 또는 1-페닐-1-메틸에틸이다.
일반 화학식 I의 옥심 유도체는 옥심 그 자체일 수 있다. 또한, 옥심 기의 수소는 C1-6-알킬 또는 C(O)-C1-6-알킬 라디칼로 대체될 수 있다. 옥심 유도체는 바람직하게는 옥심 (R1 = H)이거나 R1은 메틸 또는 아세틸이다. 옥심 유도체는 매우 특히 바람직하게는 옥심이다.
또한, 일반 화학식 I의 옥심 유도체는 고리 A를 갖는다. 이는 옥심 또는 옥심 유사체를 갖는 탄소 및 또한 상기 탄소에 바로 인접한 탄소를 포함한다. 모두 함께, 고리 A는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는다. 고리 A는 포화되었거나 이 중결합을 갖는 탄화수소 고리이다. 고리 A는 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄 또는 시클로헵텐 고리일 수 있다.
또한, 고리 A의 CH2 기는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-6-알킬)에 의해 대체될 수 있다. 유사하게 복수의 CH2 기가 상기 언급된 헤테로원자 중 하나로 대체되는 것이 가능하다. 복수의 헤테로원자가 고리 A내 고리 원자로서 존재하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 선택될 수 있다. 이중 결합이 고리 A에 존재하고 하나 이상의 CH2 기가 헤테로원자로 대체되며 상기 하나 이상의 헤테로원자가 질소일 경우, 후자는 이미노 질소로서 발생할 수 있다. 또한 복수의 질소가 존재할 수 있다.
고리 A는 치환기를 갖지 않거나 라디칼 R 및 옥심 기 또는 이의 유사체에 추가로 1개의 치환기 또는 복수의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기는 페닐, -C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 이는 상기 언급된 군에서 독립적으로 선택될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 C1-6-알킬 기이다. 특히 바람직하게는 치환기는 메틸이다.
고리 A는 바람직하게는 정확히 하나의 추가 치환기를 갖는다.
물론, 일반 화학식 I의 옥심 유도체의 고리 A는 각 경우에 치환기로서 라디칼 R 및 옥심 또는 옥심 유사체를 갖는다.
고리 A가 탄소 원자만으로 이루어지지 않은 경우, 고리는 예를 들어 테트라 히드로푸란, 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 디히드로피롤, 옥산, 티안, 피페리딘, 디히드로피란 또는 테트라히드로피리딘일 수 있다. 그러나, 고리 A는 바람직하게는 헤테로원자를 갖지 않는다. 고리 A는 매우 특히 바람직하게는 시클로헥산 또는 시클로헥센, 특히 시클로헥산이다.
일반 화학식 I의 옥심 유도체는 매우 특히 바람직하게는 하기로 이루어지는 군에서 선택된 메틸-치환된 옥심 유도체이다.
Figure 112008090305751-pct00002
환원 후 멘틸아민, 8-메틸멘틸아민 또는 8-페닐멘틸아민을 생성하는 일반 화학식 I의 옥심 유도체가 매우 특히 바람직하다.
여기서, 라디칼 R, R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법을 위한 옥심 유도체는 선행 기술에 공지된 제조 방법에 의해 수득될 수 있다. 여기서 통상적 전구체는 상응하는 케톤이다.
하나의 가능한 제조 방법은 환원 및 부분입체이성질체의 분리 후 목적하는 옥심 유도체를 구축하기 위해 목적하는 치환기를 갖는 상응하는 방향계로부터 출발하는 것이다. 이중 결합이 고리 A에 존재하는 경우, 이는 단계적 환원 또는 환원/제거 반응에 의해 수득될 수 있다. 분리는 예를 들어 문헌[H. Feltkamp et al., Liebigs Ann. Chem. 707 (1967), 78-86]에 기재된다.
옥심의 합성은 바람직하게는 "키랄 풀"을 사용하여 수행된다. 상기 전략은 예를 들어 문헌[M.C. Schopohl et al., Synthesis 17 (2003), 2689-2694]에 기재된다. 바람직한 출발 물질은 풀레곤 또는 멘톤이다.
본 발명의 목적은 상응하는 아민을 형성하기 위한 옥심 유도체의 음극 환원 방법을 제공하는 것이고, 여기서 옥심 기 또는 옥심 유사체는 α위치에서 라디칼 R을 갖고 아미노 기는 환원 후 라디칼 R에 대해 트랜스 위치에 우세하게 위치된다. 그러나, 이를 위한 필요조건은 라디칼 R을 갖는 키랄 고리 탄소가 라세미 형태로 존재하지 않는다는 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적을 위해 일반 화학식 I의 옥심 유도체에 10% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 75% 이상, 더 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더 더욱 바람직하게는 98% 이상, 더 더욱 바람직하게는 99% 이상, 특히 99.9% 이상 과량의 R 또는 S 형태가 존재해야 한다. 치환기 R을 갖는 고리 탄소는 매우 특히 바람직하게는 배타적으로 R 또는 S 형태로 존재한다.
추가 입체중심이 옥심 유도체내에 존재하는 경우, 상기 언급된 것을 유사하게 적용한다.
R 또는 S 형태의 과량은 하기 수식으로 제시된다.
Figure 112008090305751-pct00003
여기서, E는 과량 %이고 n은 각 경우 치환기 R을 갖는 고리 탄소를 기준으로 R 또는 S 형태의 몰량이다.
치환기 R을 갖는 고리 탄소가 일반 화학식 I의 옥심 유도체내 유일한 입체중심인 경우, 상기-정의된 과량은 옥심 유도체의 거울상 이성질체 과량이다.
하나 이상의 추가 입체중심이 존재하는 경우, 과량은 치환기 R을 갖는 고리 탄소를 기준으로 에피머 과량이다.
과량을 결정하기 위한 상기 변수의 결정은 선행 기술에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 과량이 거울상 이성질체 과량인 경우, 상응하는 평가는 통상적 방법, 예를 들어 원편광 이색성에 의해 수행될 수 있다. 추가 결정 방법은 수득된 생성물이 부분입체이성질체로서 존재하고 부분입체이성질체에 대한 통상적 방법이 사용될 수 있도록 일반 화학식 I의 옥심 유도체의 유도체를 제조하는 것이다. 가장 많이-사용된 방법 중 하나는 핵 공명 분광법이다.
옥심의 아민으로의 환원 후, 추가 키랄 탄소 원자가 존재하고, 전기화학적 환원으로 인해 R 및 S 형태의 구별이 이루어져 상기 탄소 원자를 기준으로 0% 초과의 과량이 달성된다. 과량은 바람직하게는 10% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 특히 60% 이상이다.
음극에서 옥심의 전기화학적 환원은 WO-A 2006/005531에 공지된다.
예를 들어, 환원은 분할 또는 비분할 유동 셀에서 수행될 수 있다. 분할 유동 셀을 사용하는 것이 바람직하다.
음극액은 반응 동안 형성된 아민 및 옥심 유도체에 추가로 용매를 포함할 수 있다. 용매는 일반적으로 유기 화학에서 통상적인 불활성 용매, 예를 들어 디메틸 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중 하나이다. 바람직하게는 C1-C4-알킬 알콜이 용매로서 사용된다. 상기 언급된 용매와 조합물로 헥산과 같은 C5-C7-탄화수소가 용매로서 또한 적합하다. 시클릭 또는 비시클릭 에테르가 유사하게 사용될 수 있다. 유사하게 물을 사용할 수 있다. 추가로, 상기 언급된 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
알콜, 물, 에테르 또는 이의 혼합물이 바람직하다. 단일-상 또는 다상 계가 형성될 수 있다.
적절한 경우, 서로 및/또는 물과 혼합물로 존재할 수 있는 알콜, 및 C1-4-알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올; 글리콜과 같은 디올, 글리세롤과 같은 트리올, 폴리올, 폴리에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 알콕시알칸올이 매우 특히 바람직하다. 디메톡시에탄이 매우 특히 바람직하다.
전도성을 확립하기 위해, 음극액은 일반적으로 미네랄 산, 바람직하게는 황산 또는 알칼리 금속 (C1-C4)-알킬 알콕사이드, 바람직하게는 나트륨 메톡사이드를 포함한다.
일반적으로, (전도성을 확립하는 상기 언급된 작용제 중 하나에 추가로) 전해질 염이 양극액 및 적절한 경우 또한 음극액에 첨가된다. 일반적으로 알칼리 금 속 염 또는 테트라(C1-C6-알킬)암모늄 염, 바람직하게는 트리(C1-C6-알킬)메틸암모늄 염이 상기 목적을 위해 사용된다. 가능한 상대 이온은 술페이트, 히드로겐술페이트, 알킬술페이트, 아릴술페이트, 할라이드, 포스페이트, 카르보네이트, 알킬포스페이트, 알킬카르보네이트, 니트레이트, 알콕사이드, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트 또는 퍼클로레이트이다.
메틸트리부틸암모늄 메틸술페이트 (MTBS), 메틸트리에틸 암모늄 메틸술페이트 또는 메틸트리프로필암모늄 메틸술페이트가 바람직하다.
양극액은 바람직하게는 유사하게 물을 포함하는 용매, 알콜 또는 복수의 알콜 또는 2종 이상 용매의 혼합물을 포함한다. 양극액에 대해, 원칙적으로 음극액에 대한 것과 동일한 알콜을 사용할 수 있지만, 이는 또한 음극액과 상이할 수도 있다.
본 발명의 방법에서 음극 공정으로 인하여 생성물과 같은 물질이 2차 화학 반응을 겪을 가능성을 배제할 수 있도록 본 발명의 방법은 바람직하게는 모든 통상적 분할 유형의 전기분해 셀에서 수행될 수 있다. 방법은 바람직하게는 분할 유동 셀에서 연속적으로 수행된다.
바람직하게는 평행 전극 배열을 갖는 분할 셀이 사용된다. 분할 매체로서, 이온-교환 막, 미세다공성 막, 다이아프램, 전자를 전도하지 않는 물질로 이루어진 필터 패브릭, 유리 프릿 및 다공성 세라믹을 사용할 수 있다. 이온-교환 막, 특히 양이온-교환 막을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 전도성 막은 예를 들어 상품명 나피온(Nafion®) (이.아이. 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니(E.I. DuPont de Nemours and Company)) 및 고어 셀렉트 (Gore Select®) (더블유. 엘. 고어 & 어쏘시에이트, 인크. (W. L. Gore & Associates, Inc.))로 입수 가능하다.
사용된 음극은 바람직하게는 음극 표면이 높은 수소 과전압을 갖는 물질, 예를 들어 납, 아연, 주석, 니켈, 수은, 카드뮴, 구리 또는 이들 금속의 합금 또는 유리질 탄소, 흑연 또는 다이아몬드로 형성된 음극이다.
예를 들어 EP-A-1036863에 기재된 바와 같은 다이아몬드 전극이 특히 바람직하다.
가능한 양극은 원칙적으로 모든 통상적 물질, 또한 바람직하게는 양극 물질로서 언급된 것이다. 산성 양극액의 경우, 백금, 다이아몬드, 유리질 탄소 또는 흑연 양극 또는 당업계의 숙련자에게 알려진 치수 안정성 양극 (DSA)을 사용하는 것이 바람직하다. 양극액이 염기성인 경우, 스테인레스강을 사용하는 것이 바람직하다.
양극 반응은 자유롭게 선택될 수 있지만, 용매, 예를 들어 C1-C4-알콜의 산화가 바람직하다. 메탄올이 사용될 경우, 메틸 포르메이트, 포름알데히드 디메틸 아세탈 또는 디메틸 카르보네이트가 형성된다. 예를 들어, C1-C4-알콜로 희석된 황산 용액이 이 목적으로 사용된다.
방법 수행 전류 밀도는 일반적으로 1 내지 1000 mA/cm2, 바람직하게는 10 내 지 100 mA/cm2이다. 방법은 일반적으로 대기압에서 수행된다. 방법이 비교적 고온에서 수행되는 경우 출발 화합물 또는 용매의 비등을 방지하기 위해 바람직하게는 고압이 사용된다.
반응이 종료된 후, 전해질 용액은 일반적 분리 방법에 의해 후처리된다. 상기 목적을 위해, 음극액이 일반적으로 먼저 증류되고 각각의 화합물이 별도로 상이한 분획의 형태로 수득된다. 추가 정제는 예를 들어 결정화, 증류 또는 크로마토그래피로 수행할 수 있다.
실시예 1
(-)-멘톤 옥심의 전기화학적 환원
Figure 112008090305751-pct00004
분할 전기분해 셀에서, 8 F/mol (2 당량에 상응함)을 도입하면서 양극액 및 음극액을 하기에 나타낸 변법에 따라 전류 밀도 67 mA/cm2에서 전기화학적으로 반응시킨다. 전기분해를 실온에서 수행하고; 분할 셀을 두개의 플랜지 셀로부터 구축하고, 양극 공간 및 음극 공간을 나피온(Nafion) 324 막으로 분리한다. 양극 물질은 백금이고 납을 음극으로서 사용한다.
후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고 농축 황산을 사용하여 pH = 1로 맞추고 시클로헥산 (4 × 30 ml)으로 세척한다. 이어서 50% 농도 수산화칼륨 용액을 사용하여 수상을 pH = 12로 맞추고 TBME (4 × 50 ml)로 다시 추출한다. 합한 유기 염기성 추출액을 10% 농도 수산화나트륨 용액 (2 × 100 ml)으로 세척하고 산화칼슘으로 건조시키고 회전 증발기로 용매를 제거한다. 추가 정제는 예를 들어 컬럼 크로마토그래피 또는 증류로 수행할 수 있다.
변법 A: 화합물 2에 대한 선택
양극액: 1 M H2SO4 20 ml
메탄올 20 ml
음극액: (-)-멘톤 옥심 (1) 2.05 g (12.1 mmol)
1 M H2SO4 20 ml
DME 20 ml
음극 물질: 수은
전류 밀도: 23.3 mA/cm2
온도: -14 ~ -18℃
Q/n: 6.6 F/화합물 1 mol (1.65 당량에 상응함)
수율: 56% (1.06 g, 6.8 mmol); 화합물 2:화합물 3 = 4:1 (아세트아미드로 정량적으로 전환된 생성물의 크로마토그래피 분석으로부터 결정된 에피머 비) (에피머 과량 de = 60%)
변법 B: 화합물 3에 대한 선택
양극액: 1 M H2SO4 50 ml
메탄올 50 ml
음극액: (-)-멘톤 옥심 (1) 2.26 g (13 mmol)
1 M H2SO4 25 ml
에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 75 ml
음극 물질: 납
전류 밀도: 50 mA/cm2
Q/n: 6 F/화합물 1 mol (1.5 당량에 상응함)
수율: 13% (0.93 g, 6 mmol); 화합물 2:화합물 3 = 1:0.57 (아세트아미드로 정량적으로 전환된 생성물의 크로마토그래피 분석으로부터 결정된 에피머 비)
변법 C: 에피머 혼합물
양극액: 1 M H2SO4 40 ml
음극액: (-)-멘톤 옥심 (1) 3.26 g (21.7 mmol)
1 M H2SO4 20 ml
1,4-디옥산 20 ml
음극 물질: 납
수율: 50% (1.69 g, 10.9 mmol); 화합물 2:화합물 3 = 5:4 (NMR에 의해 결정 된 에피머 비) (de = 11%)
실시예 2 (-)-트랜스-(1R,4S)-8-페닐멘틸 옥심의 전기화학적 환원
첨가제로서 전해질 염의 사용
양극액: 메탄올 중 0.162M H2SO4 50 ml (2 중량%에 상응함)
음극액: (-)-트랜스-(1R,4S)-8-페닐멘틸 옥심 0.51 g (0.002 mol)
메탄올 중 0.162M H2SO4, 트리에틸메틸암모늄 메틸술페이트 0.017M 50 ml (2 중량%, 0.5 중량%에 상응함)
음극 물질: 납
전류 밀도: 12.5 mA/cm2
Q/n: 10 F/(-)-트랜스-(1R,4S)-8-페닐멘틸 옥심 mol (2.5 당량에 상응함)
온도: 20 내지 22℃
수율: 94% (0.45 g, 0.002 mol); (-)-(1R,3R,4S)-8-페닐멘틸아민:(+)-(1R,3R,4R)-8-페닐멘틸아민의 부분입체이성질체 비 = 6.5:1 (1H-NMR 분광법에 의해 결정됨), de = 73%
전기분해 장치: 분할 전기분해 셀
분리 매체: 나피온 (Nafion®)
절차:
(-)-트랜스-(1R,4S)-8-페닐멘틸 옥심을 음극액에 용해시키고 음극 반 전지로 옮긴다. 양극 반 전지를 양극액으로 채운다. 전기분해를 전류 밀도 12.5 mA/cm2 및 온도 20 내지 22℃에서 정적전류로 수행한다. 백금을 양극으로 사용하고 납을 음극으로 사용한다. 전하량 1966 C (10 F/(-)-트랜스-(1R,4S)-8-페닐멘틸 옥심mol, 2.5 당량)의 전달 후, 전기분해를 중단한다.
후처리:
반응 혼합물을 음극 반 전지에서 플라스크로 옮기고 셀을 메탄올 50 ml 및 물 50 ml로 헹군다. 음극 반 전지로부터 총 반응 혼합물 및 세척액을 농축 황산을 사용하여 pH = 1로 설정하고 감압하에 메탄올을 제거한다. 잔류물을 시클로헥산 (4 × 30 ml)로 세척하고 이어서 수상의 pH를 50% 농도 수산화칼륨 용액을 사용하여 12로 설정한다. 혼합물을 TBME (4 × 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 산화칼슘으로 건조시키고 회전 증발기로 용매를 제거한다. 연황색 액체로서 (1R,3R)-8-페닐멘틸아민을 수득한다.
관찰:
전기분해 동안 클램핑 전압은 높다 (20.6 V 이하). 잠시 후, 음극에 침착물이 형성된다. 초기에 음극에서 가스 발생이 단지 소량으로 관찰되지만, 이는 침착물 형성이 증가하면서 증가한다.
분석 자료:
(-)-(1R,3R,4S)-8-페닐멘틸아민
Figure 112008090305751-pct00005
tR A = 20.20 분
1H-NMR (400 MHz; CDCl3)
δ (ppm) = 0.75 (m, 1H, 2-Ha); 0.87 (d, 3H, 7-H, 3J7.1 = 6.5 Hz); 0.91 - 0.95 (m, 1H, 5-Ha); 1.06 - 1.16 (m, 1H, 6-Ha); 1.22 (s, 3H, 10-H); 1.38 (s, 3H, 9-H); 1.40 - 1.41 (m, 1H, 1-Ha); 1.62 - 1.73 (m, 3H, 2-He, 4-Ha, 6-He); 1.79 - 1.85 (m, 1H, 5-He); 2.60 - 2.66 (m, 1H, 3-Ha); 7.13 - 7.17, 7.28 - 7.32, 7.37 - 7.40 (m, 5H, Ar-H).
13C-NMR (100 MHz; CDCl3)
δ (ppm) = 22.2 (C-7); 22.7 (C-9); 27.0 (C-5); 30.6 (C-10); 32.0 (C-1 ); 35.3 (C-6); 39.9 (C-8); 46.7 (C-2); 53.2 (C-3); 54.2 (C-4); 125.3 (CH-Ar); 128.3 (2×CH-Ar); 152.9 (Cq-Ar).
A: 장치: 쉬마주, 제펜 (Shimadzu, Japan)으로부터 GC2010.
컬럼: 아길렌트 (Agilent), USA로부터 용융 실리카 모세관 컬럼 HP-5 (길이: 30 m; 내경: 0.25 mm; 공유 결합 정지 상의 필름 두께: 0.25 μm; 전달 기체: 수소; 주입기 온도: 250℃; 검출기 온도: 300℃; 컬럼 유입 압력: 106 kPa).
프로그램: 50°(10°-80)(2°-100)(15°-270)5'.

Claims (10)

  1. 하기 일반 화학식 I의 상응하는 옥심 유도체의 음극 환원 단계를 포함하는 아민 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112013079335713-pct00006
    여기서,
    R은 페닐, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
    R1은 H, C1-6-알킬 또는 C(O)-C1-6-알킬이며;
    A는 포화되었거나 이중결합을 갖고 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -S- -NH-, -N= 또는 -N(C1-6-알킬)-로 대체될 수 있으며 페닐, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, OH 및 NH2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원 탄화수소 고리이고;
    치환기 R을 갖는 고리 탄소를 기준으로 옥심 유도체는 10% 이상 과량의 R 또는 S 형태를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R이 이소프로필, tert-부틸 또는 2-페닐-2-프로필인 아민 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소인 아민 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 하나 이상의 메틸 기로 임의로 치환될 수 있는 시클로헥산 또는 시클로헥센인 아민 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치환기 R을 갖는 고리 탄소를 기준으로 옥심 유도체가 98% 이상의 에피머 과량을 갖는 아민 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 옥심 유도체가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아민 제조 방법.
    Figure 112013079335713-pct00007
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수득된 생성물이 멘틸아민, 8-메틸멘틸아민 또는 8-페닐멘틸아민인 아민 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환원이 분할 유동 셀에서 수행되는 아민 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 음극액이 물, 하나 이상의 알콜 또는 에테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 아민 제조 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양극액이 물, 하나 이상의 알콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는 아민 제조 방법.
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