LV15097B - 2-metilspiro(1,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanas paņēmiens - Google Patents
2-metilspiro(1,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanas paņēmiens Download PDFInfo
- Publication number
- LV15097B LV15097B LVP-15-123A LV150123A LV15097B LV 15097 B LV15097 B LV 15097B LV 150123 A LV150123 A LV 150123A LV 15097 B LV15097 B LV 15097B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- methylspiro
- oxathiolane
- quinuclidine
- mixture
- isomer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Izgudrojuma pamats
Izgudrojums attiecas uz jaunu, rūpnieciski izmantojamu Cevimelīna hidrohlorīda starpprodukta iegūšanas paņēmienu. Cevimelīns (Evoxac) tiek izmantots kā ārstniecības viela centrālās nervu sistēmas slimību ārstēšanā, it īpaši holīnerģiskās funkcijas traucējumu gadījumā. Ir aprakstīta tā izmantošana Parkinsona slimības, depresijas, Alcheimera slimības un Šegrena slimības jeb sausas mutes sindroma ārstēšanai. Šim mērķim -tiek izmantots racēmisks 2-metilspiro(l ,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna cš-izomērs.
•HCIO.5H2O cevimelīns
Parasti cevimelīna sintēzēs metodes ka izejvielu lieto hinuklidm-3-onu (1) vai ta hidrohlondu. Cevimelīna sintēzi veic saskaņā ar 1. shēmu (US4855290).
c/s-cevimelīna bāze
4a fraas-cevimeTna bāze
4b
7. shēma
Spiroepoksīdu 2 ' visērtāk ir iegūt reakcijā ar dimetilsulfoksonija metilīdu. 3-Hidroksi-
3-sulfanilmetilhinuklidīnu (3) iegūst epoksīda 2 reakcijā ar sērūdeņradi (dimētilsulfoksīda, toluola un hloroforma maisījumā vai nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā). Tālākā savienojuma 3 reakcija ar acetaldehīdu tiek veikta Luisa skābes, piemēram, bora trifluorīda ēterāta klātbūtnē inertā šķīdinātājā (dihlormetānā, hloroformā u.c.). Mērķproduktu sintēzes atslēgstadijā parasti iegūst kā cis- un trans-izomēm maisījumu, kuru sadala ar kristalizācijas paņēmienu. Mērķsavienojuma 4 cis- un Zr/zrc-izomēru kopējais iznākums un sastāvs, pēc patenta US4855290, ir 50 - 60% attiecībā 0,8 - 1,2:1.
Patentā US4861886 savienojumu 4a iegūst, izomerizējot tā trarzs-izomēru vai izomēra sāls formu, izmatojot skābes katalizatorus. Pārvērtības veic sērskābes (visbiežāk 20 - 80%), halogēnus saturošu Luisa skābju (alumīnija, bora u.c. halogenīdi), sulfonskābju (piemēram, halogenētas alkilsulfonskābes, aizvietotas arēnsulfonskābes vai polimērsulfonskābe) vai to maisījuma klātbūtnē. Skābes katalizatoru visbiežāk lieto daudzumos no 0,2 - 5 ekvivalenti. Ja nepieciešams, lieto šķīdinātāju. Šķīdinātāja izvēli nosaka izmantotais skābes katalizators: sērskābei lieto ūdeni, Luisa skābēm - hidrofobu organisku šķīdinātāju (dihlormetāns, toluols), sulfonskābēm - gan hidrofobus, gan hidrofilus organiskos šķīdinātājus, gan ūdeni.
Patentā US5571918 aprakstīta 4a un 4b. maisījuma sintēze saskaņā ar 1. shēmu uzlabotā cis-/trans- izomēru attiecībā. Mērķsavienojuma sintēze notiek, izmantojot skābes katalizatorus (alvas halogenīdi, fosfora oksiskābes, fosfora oksihalogenīdi, sulfonskābes vai maisījums, kas sastāv no minētajām savienojumu grupām). Kā šķīdinātājus var izmantot halogenētos vai nehalogenētos ogļūdeņražus (hloroforms, dihlormetāns, toluols u.c.), kā arī aprotonus polārus šķīdinātājus (t.sk. dimetilsulfoksīds). Kad reakcija ir beigusies, produktu var izolēt kā izomēru maisījumu cis-/trans- attiecībā ne mazākā kā 60/40 ar iznākumu 3078 %.
Izgudrojuma apraksts
2-Metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hmukJidīnu iegūst kā cis-/trans-izomēru maisījumu. Rūpnieciski izdevīgāk ir palielināt czs-izornēra iznākumu, kas samazinātu ražošanas izmaksas. To var panākt uzlabojot savienojuma 3 un acetaldehīda kondensācijas reakcijas apstākļus ar mērķi palielināt tieši cz.s-izomēra iznākumu. Otrs variants - gadījumā ja kondensācijas reakcijā ir iegūts cis-/irans-izomēra maisījums, ir nepieciešams izomerizēt Z^rarzc-īi^c^mēru palielinot cN-izomēra īpatsvaru maisījumā.
Lai palielinātu cž-izornēra koncentrāciju, veic 1-3 ekvivalentu alvas (IV) halogenīda (hlorīda, bromīda) katalizētu izomerizācjas reakciju (US5571918). Pārvērtības norisi veicina spirta (metanols, izopropanols utt.) un skābes klātbūtne (neorganiskās skābes - hlorūdeņradis, sērskābe, sulfonskābes - /?-toluolsulfonskābe u.c.). Kā šķīdinātājus var izmantot, piemēram, spirtus vai hloroformu. Reakcija parasti noris 0 - 20 °C temperatūrā l - 48 stundu laikā. Šādi iespējams pārvērst 40 - 50% irara-izomēra. Nepārvērsto trans-izomēru var atdalīt ar zināmām metodēm.
Izgudrojumā piedāvāta сй-izomēra koncentrācijas palielināšanas metode izmantojot bis(triflourmetānsulfonil)imīdu vai niķeļa hlorīda heksahidrātu toluola, cikloheksāna vai metanola šķīdumā. Piemērotu katalizatora daudzumu, vēlams 20-30 mol %, pievieno 2metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomēru maisījuma šķīdumam. Reakcijas maisījumu maisa 1-48 stundas 20-100 °C temperatūrā. Tādā veidā iegūto cis-izomēru tālāk pārvērš kamparsulfonāta sālī, attīra kristalizējot un galā pārvērš cevimelīnā ar hromatogrāfisku tīrību lielāku par 99,5 %.
Piemēri
Izgudrojumu ilustrē, bet neierobežo sekojoši piemēri.
Piemērs 1. 2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna iegūšana
Trīskaklu apaļkolbā ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un pilināmo piltuvi slāpekļa atmosfērā ievieto 3-hidroksi-3-acetoksimerkaptometilhinuklidīna tioetiķskābes sāli (57,6 g; 0,198 mol; 1 ekv.), izopropanolu (690 ml) un /j-toluolsulfoskābes monohidrātu (112,88 g; 0,593 mol; 3 ekv.). Iegūto šķīdumu, maisot vāra ar atteci 3 stundas. Reakcijas maisījumu atdzesē līdz telpas temperatūrai un pievieno acetaldehīda dietilacetālu (142 ml; 116,87 g; 0,989 mol; 5 ekv.), maisot turpina vārīt 3 stundas. Atdzesē līdz telpas temperatūrai un atstāj maisīties 14 stundas (līdz rītam). Šķīdinātāju ietvaicē pazeminātā spiedienā. Iegūto brūno atlikumu šķīdina toluolā (600 ml). Maisījumu atdzesē līdz 0 - +5°C un pievieno 20 % nātrija hidroksīda ūdens šķīdumu (-150 ml), maisa 15 minūtes. Veidojas gēlveida masa. Atdala organisko fāzi. Ūdens fāzei pievieno vēl ūdeni (- 500 ml) līdz gēlveida masa izšķīst. Ūdens slāni ekstrahē ar toluolu (3 x 200 ml). Toluola slāņus apvieno un mazgā ar piesātinātu nātrija hlorīda ūdens šķīdumu, kas pasārmināts līdz pH 12 ar 20 % nātrija hidroksīda ūdens šķīdumu (3 x 300 ml). Apvienoto organisko fāzi (toluolu) ekstrahē ar 5 % sērskābes ūdens šķīdumu (4 x 200 ml). Apvienotajām ūdens fāzēm, dzesējot ledus vannā, pievieno 20 % nātrija hidroksīda šķīdumu ūdenī līdz pH 12 un ekstrahē ar heksānu (4 x 200 ml). Apvienotās organiskās fazes mazgā ar piesātinātu nātrija hlorīda ūdens šķīdumu (150 ml). Žāvē uz bezūdens nātrija sulfātā. Nofiltrē, ietvaicē pazeminātā spiedienā. Iegūst 26,74 g (68 %; 0,134 mol) cis- un trans izomēru maisījumu gaiši bruņa krasā. Pec GH analīzes datiem: см-izomērs 76 % un transizomērs 24 %.
Piemērs 2. 2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšana
2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna (1. piemērs) izomēru maisījuma (0,5 g; 2,5 mmol) izšķīdina toluolā un pievieno bis(triflourmetānsulfonil)imīdu (0,14 g; 0,5 mmol). Reakcijas maisījumu maisa 20 stundas. Iegūst 2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomēru maisījumu. Pec GH analīzes datiem: czs-izomērs 85 % un rrims-izomērs 15 %.
Piemērs 3. 2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšana
2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna (1. piemērs) izomēru maisījuma (0,5 g; 2,5 mmol) izšķīdina metanolā un pievieno niķeļa hlorīda heksahidrāta (0,12 g; 0,5 mmol). Reakcijas maisījumu maisa 20 stundas. Iegūst 2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidTna izomēru maisījumu. Pēc GH analīzes datiem: m-izomērs 85 % un rrarcs-izomērs 15 %.
Claims (2)
- Pretenzijas1. 2-Metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna iegūšanas paņēmiens, kas ietver trans-2metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanu katalizatora klātbūtnē iegūstot cz'5-2-metilspiro(l,3-oksatiolān-5,3)hinuklidTna.
- 2. Paņēmiens pēc 1. pretenzijas, kur katalizators ir bis(triflourmetānsulfonil)imīds vai niķeļa hlorīda heksahidrāts.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-15-123A LV15097B (lv) | 2015-11-06 | 2015-11-06 | 2-metilspiro(1,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanas paņēmiens |
| RU2016110834A RU2016110834A (ru) | 2015-11-06 | 2016-03-24 | Способ изомеризации 2-метилспиро(1,3-оксатиолан-5,3)хинуклидина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-15-123A LV15097B (lv) | 2015-11-06 | 2015-11-06 | 2-metilspiro(1,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanas paņēmiens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV15097A LV15097A (lv) | 2016-01-20 |
| LV15097B true LV15097B (lv) | 2016-03-20 |
Family
ID=55076011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-15-123A LV15097B (lv) | 2015-11-06 | 2015-11-06 | 2-metilspiro(1,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanas paņēmiens |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| LV (1) | LV15097B (lv) |
| RU (1) | RU2016110834A (lv) |
-
2015
- 2015-11-06 LV LVP-15-123A patent/LV15097B/lv unknown
-
2016
- 2016-03-24 RU RU2016110834A patent/RU2016110834A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016110834A (ru) | 2017-09-28 |
| LV15097A (lv) | 2016-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6147856B2 (ja) | インテグラーゼインヒビターを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| US20220162154A1 (en) | D-metyrosine compositions and methods for preparing same | |
| US8227630B2 (en) | Process for the preparation of tetranorlabdane derivatives | |
| EP2048139B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCTION OF (±)-3a,6,6,9a TETRAMETHYLDECAHYDRONAPHTHO[2,1-b]FURAN-2(1H)-ONE | |
| WO2012146978A2 (en) | A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| LV15097B (lv) | 2-metilspiro(1,3-oksatiolān-5,3)hinuklidīna izomerizēšanas paņēmiens | |
| US8987475B2 (en) | Process for preparing cyclolignans | |
| KR101374491B1 (ko) | 입체 장애 아민의 전기화학적 제조 | |
| EP2338871B1 (en) | A process for the preparation of fesoterodine with low impurities content | |
| JP6640220B2 (ja) | プラジカンテルの製造方法 | |
| WO2018042461A1 (en) | Improved method for the synthesis of permethrin | |
| JP2018030839A (ja) | ビタミンｄ３誘導体の新規な結晶形及びその製造方法 | |
| CN103965059A (zh) | 一种制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法 | |
| US8227629B2 (en) | Process for the preparation of tetranorlabdane derivatives | |
| EP3068746B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-aminoindan | |
| CN110088094A (zh) | 制备立体异构纯c9-缩醛的方法 | |
| CN108084049B (zh) | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| US12018006B2 (en) | Method of producing EPD and analogues thereof | |
| US10584140B2 (en) | Method for producing ruthenium complex | |
| JP2007519660A (ja) | ２−（エトキシメチル）トロパン誘導体の製造方法 | |
| US8450487B2 (en) | Process for the preparation of cis-2-methylspiro (1,3-oxathiolane 5-3′) quinuclidine | |
| TWI516483B (zh) | 決奈達隆及其鹽的製備方法 | |
| CN114292198A (zh) | 一种文拉法辛杂质的制备方法 | |
| CN112262121A (zh) | 用于制备他喷他多的新方法 | |
| US20190292127A1 (en) | Process for the preparation of polysantol-type compounds |