KR101365933B1 - 샘플 내 분석물의 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템 - Google Patents

샘플 내 분석물의 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개선된 전기화학 바이오센서 스트립, 및 샘플 내 분석물의 농도를 측정하는 방법에 관한 것이다. 확산 장벽층 외부에 존재하는 측정 가능한 종을 실질적으로 배재하면서 확산 장벽층에 존재하는 측정 가능한 종을 선택적으로 측정함으로써, 적혈구와 같은 샘플 성분에 의해 도입된 측정 오차 및 제조 변수를 감소시킬 수 있다.

Description

샘플 내 분석물의 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템{AN ELECTROCHEMICAL SYSTEM FOR DETERMINING THE CONCENTRATION OF AN ANYLYTE IN A SAMPLE}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2004년 10월 12일 출원된 발명의 명칭이 "확산 장벽층 내 농도 측정"인 미국 가출원 제60/617,889호, 및 2005년 2월 22일 출원된 발명의 명칭이 "확산 장벽층 내 농도 측정"인 미국 가출원 제60/665,180호의 우선권 주장을 청구하며, 이들은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
배경
의학적 병태와 치료 노력에 대한 환자의 반응을 모니터링하는데 있어서, 빠르고 정확하며 환자에게 편리한 분석 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 전기화학법은 체액, 특히 혈액 샘플 내 특정 분석물을 정량하는 데 유용했다. 통상적으로, 포도당과 같은 이러한 생물학적 분석물은 특이 효소와 접촉시 산화환원 반응을 거친다. 이러한 산화환원 반응에 의해 생성된 전류는 샘플 내 생물학적 분석물의 농도와 상관 관계에 있을 수 있다.
건강 관리 공급자 또는 임상학적 기술자를 필요로 하지 않고 혈액 분석물 농도를 모니터링하는 자유를 환자에게 제공하는 소형 전기화학 전지가 개발되었다. 환자가 조작하는 통상적인 전기화학 시스템은 필요한 회로 및 출력 시스템을 구비하는 정밀 측정 장치와 함께 1회용 센서 스트립을 이용한다. 분석을 위해, 전극 및 시약을 함유하는 1회용 전기화학 센서 스트립에 측정 장치를 연결하여 스트립에 인가된 샘플 내 분석물 농도를 측정한다.
이러한 소형 전기화학 시스템 중 가장 흔한 것이 혈당 수준 측정을 제공하는 포도당 센서이다. 이상적으로는, 포도당 측정을 위한 소형 센서는 전체 혈액 중 1 방울, 통상적으로 1 내지 15 ㎕를 분석하여 혈당 수준을 정확히 판독해야 한다.
통상적인 분석 전기화학 전지에서, 산화 또는 환원 반쪽 전지(half-cell) 반응을 수반하는 분석물은 각각 전자를 생성하거나 소비한다. 전자가 분석해야 할 샘플과 접촉하고 있는 작업 전극과 상호작용을 할 수 있다면, 이 전자 흐름을 측정할 수 있다. 전기 회로는 샘플과 또한 접촉하고 있는 상대 전극을 통해 완성된다. 화학 반응은 또한 상대 전극에서 일어나는데, 이 반응은 작업 전극에서의 반응 유형에 대해 반대 유형의 반응(산화 또는 환원)이다. 따라서, 산화가 작업 전극에서 일어난다면, 환원은 상대 전극에서 일어난다. 예컨대, 문헌[Fundamentals Of Analytical Chemistry, 4th Edition, D.A. Skoog and D. M. West; Philadelphia: Saunders College Publishing(1982), pp 304-341] 참조.
일부 종래의 소형 전기화학 시스템은 참(true) 기준 전극을 구비한다. 이 시스템에서, 참 기준 전극은 작업 전극 및 상대 전극 이외에, 시스템에 비변형(non-variant) 기준 전위를 제공하는 제3 전극일 수 있다. 다수의 기준 전극 물질이 공지되어 있는데, 은(Ag)과 염화은(AgCl)의 혼합물이 일반적이다. 은과 염화은의 혼합물과 같은 비변형 기준 전위를 제공하는 물질은 이의 불용성 또는 다른 수단에 의해 분석 용액의 반응 성분으로부터 분리된다.
다른 소형 전기화학 시스템에서, 상대/기준 전극의 조합물이 이용된다. 이러한 전기화학 센서 스트립은 통상적으로 작업 전극 및 상대/기준 전극을 구비하는 2 전극 시스템이다. 참 기준 전극이 또한 상대 전극으로서 사용되는 경우 상대/기준 전극의 조합물이 가능하다.
상대/기준 전극은 참 기준 전극이기 때문에, 이는 통상적으로 수성 환경의 분석 용액 중에서의 혼합물의 불용성으로 인해 안정된 전기화학 특성을 나타내는, 은(Ag)과 염화은(AgCl)의 혼합물이다. Ag 대 AgCl의 비는 일시적인 사용 동안 실질적으로 변하지 않기 때문에, 전극의 전위는 실질적으로 변하지 않는다.
전기화학 센서 스트립은 통상적으로 분석 스트립의 도체 표면 상에 시약층을 코팅하여 제조한다. 제조를 용이하게 하기 위해, 모든 전극 상에 시약층을 단일층으로서 코팅할 수 있다.
시약층은 분석물 반응과 도체 표면 사이의 전자 이동을 돕는 임의의 매개체 또는 다른 물질 뿐 아니라, 분석물의 산화 또는 환원 반응을 촉진하는 효소를 함유할 수 있다. 시약층은 또한 효소와 매개체를 함께 붙들어 이들이 전극 상에 코팅될 수 있게 하는 결합제를 함유할 수 있다.
전혈(WB) 샘플은 적혈구(RBC) 및 혈장을 함유한다. 혈장은 대부분 물로 이루어지지만, 일부 단백질 및 포도당을 함유한다. 헤마토크리트(hematocrit, Hct)는 WB 샘플의 총 용적에 대한 RBC 성분의 용적으로서, 종종 %로 표시된다. 전혈 샘플의 헤마토크리트 %는 일반적으로 20 내지 60% 범위이며, 평균 ∼40%이다.
WB 내 포도당 농도의 측정에 사용되는 종래의 전기화학 센서 스트립의 단점 중 하나를 "헤마토크리트 효과"로 명명한다. 헤마토크리트 효과는 측정을 위한 도체 표면에 매개체 또는 다른 측정 가능한 종이 확산되는 것을 차단하는 RBC에 의해 유발된다. 샘플을 테스트하는 동일한 기간 동안 그러나 상이한 시점에서 측정을 수행하므로, 변동되는 농도의 RBC를 함유하는 혈액 샘플은 측정에 부정확도를 초래할 수 있다. RBC가 도체 표면에 측정 가능한 종이 확산되는 것을 방해하는, 더 높은 측정 가능한 종 농도와 더 낮은 측정 가능한 종 농도 사이를 센서가 구별할 수 없기 때문에 이는 정말 그러하다. 따라서, WB 샘플 내 RBC의 농도에서의 변동이 포도당 판독에서 부정확성(헤마토크리트 효과)을 가져온다.
WB 샘플 내 포도당 수준이 동일하지만 헤마토크리트가 20%, 40% 및 60%일 경우를 테스트하면, 1 세트의 보정 상수(예컨대 기울기 및 절편)에 기초한 종래 시스템에 의해서는 3개의 상이한 포도당 판독이 보고될 것이다. 포도당 농도가 동일할지라도, 측정 가능한 종이 도체 표면에 확산되는 것을 방해하는 RBC로 인해 20% 헤마토크리트의 샘플이 60% 헤마토크리트의 샘플보다 더 많은 포도당을 함유하는 것으로 시스템은 보고할 것이다.
종래의 시스템은 일반적으로 혈액 샘플 내 실제 헤마토크리트 함량과는 관계 없이 WB 샘플에 대해 40%의 헤마토크리트 함량을 예상하여 포도당 농도를 보고하도록 구성되어 있다. 이러한 시스템에서는, 40% 전후의 헤마토크리트를 함유하는 혈액 샘플에 대해 수행한 임의의 포도당 측정은 헤마토크리트 효과에 기인하는 일부의 부정확성을 포함할 것이다.
전류 측정 센서에 대한 헤마토크리트 효과를 감소시키는 종래의 방법은 미국 특허 제5,708,247호 및 제5,951,836호에 개시된 바의 충전제의 사용; WO 01/57510에 개시된 바의 판독 펄스의 전위를 바꾸는 단계; 및 미국 특허 제5,628,890호에 개시된 바의 샘플의 고유 저항을 최소화시키는 방법을 포함한다. 이들 방법 각각은 다양한 이점 및 단점의 균형을 잡지만, 이상적인 것은 하나도 없다.
상기 설명에서 알 수 있는 바와 같이, 포도당을 비롯한 생물학적 분석물의 농도를 측정하기 위한 개선된 장치 및 방법이 여전히 요구된다. 본 발명의 장치 및 방법은 WB 샘플에서 헤마토크리트 및 다른 효과에 의해 유도된 오차를 감소시킬 수 있다.
개요
일구체예에서, 기재, 및 기재 상의 제1 및 제2 전극을 포함하는 전기화학 센서 스트립이 제공된다. 제1 전극은 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하고, 여기서 제1 층은 산화환원 효소 및 결합제를 포함한다. 사용 동안 판독 펄스가 제1 및 제2 전극에 인가될 때, 제1 층 내의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하고 제1 층 외부의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하지 않도록 제1 층의 두께를 선택한다.
다른 구체예에서, 정량 분석물 측정의 정확도를 증가시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 산화환원 효소, 매개체 및 결합제를 포함하는 1 이상의 제1 층을 포함하는 전기화학 센서 스트립을 제공하는 단계를 포함한다. 그 다음 분석물 함유 샘플을 전기화학 센서 스트립에 도입하여 판독 펄스 형태로 전위를 인가한다. 판독 펄스의 지속 시간은 제1 층 외부의 매개체의 이온화 형태에 대한 검출은 실질적으로 배제하면서, 제1 층 내의 매개체의 이온화 형태를 실질적으로 검출한다.
일구체예에서, 기재; 기재 상의 제1 전극; 및 기재 상의 제2 전극을 포함하는 전기화학 센서 스트립으로서, 상기 제1 전극은 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하고, 상기 제1 층은 시약층을 포함하며, 사용 동안 제1 및 제2 전극에 인가된 판독 펄스가 제1 층 내의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하고, 제1 층 외부의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하지 않도록 상기 제1 층의 두께를 선택하는 전기화학 센서 스트립이 제공된다.
다른 구체예에서, 전기화학 센서 스트립은 제1 도체와 제1 층 사이에 제2 층을 더 포함하며, 사용 동안 제1 및 제2 전극에 인가된 판독 펄스가 제2 층 내의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하고, 제1 층 내에 측정 가능한 종을 비롯하여 제2 층 외부의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하지 않도록 상기 제2 층의 두께를 선택하며, 여기서 사용 동안 제1 및 제2 전극에 인가된 판독 펄스가 제1 층 내의 측정 가능한 종을 실질적으로 검출하도록 제1 층의 두께를 선택하지 않는다. 제2 층의 두께는 5 ㎛ 이상 또는 8 내지 25 ㎛이다. 다른 구체예에서, 제2 층의 두께는 1 ㎛ 이상 또는 5 내지 25 ㎛이다. 제2 층은 산화환원 효소 및/또는 매개체를 함유하지 않을 수 있지만, 중합체 물질은 함유할 수 있다.
다른 구체예에서, 기재, 기재 상의 제1 도체, 기재 상의 제2 도체 및 적어도 제1 도체 상의 1 이상의 제1 층(여기서 1 이상의 제1 층은 결합제를 함유하는 시약층을 포함함)을 포함하는 전기화학 센서 스트립을 제공하는 단계; 액체 성분을 포함하는 분석물 함유 샘플을 전기화학 센서 스트립에 도입하는 단계(여기서 샘플은 제1 도체와 제2 도체 사이에 전기적 통신을 제공함); 제1 도체와 제2 도체 사이에 판독 펄스 형태로 전위를 인가하는 단계(여기서 판독 펄스는 제1 층 내의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하고 제1 층 외부의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하지 않는 지속 시간 동안 인가함); 판독 펄스를 측정하여 제1 층 외부의 측정 가능한 종을 실질적으로 검출하는 전기화학 센서 스트립에 비해 정확도가 증가된 샘플 내 분석물 농도의 정량값을 제공하는 단계를 포함하는, 정량 분석물 측정의 정확도를 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 구체예에서, 기재; 기재 상의 제1 전극; 및 기재 상의 제2 전극을 포함하는 전기화학 센서 스트립으로서, 상기 제1 전극은 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하며, 상기 제1 층은 매개체, 결합제, 및 포도당 산화 효소, 포도당 탈수소 효소 및 이의 혼합물 중 1 이상을 포함하고, 상기 제2 전극은 유기 전이 금속 착물, 전이 금속 배위 금속 착물 및 이의 혼합물 중 1 이상을 포함하는 가용성 산화환원 종을 포함하며, 사용 동안 제1 및 제2 전극에 인가된 판독 펄스가 제1 층 내의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하고, 제1 층 외부의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하지 않도록 상기 제1 층의 두께를 선택하는 전기화학 센서 스트립이 제공된다. 전기화학 센서 스트립의 제2 전극은 제2 도체 상에 제2 산화환원 종을 포함할 수 있으며, 여기서 가용성 산화환원 종은 제1 종 및 제2 종을 포함하는 산화환원 쌍의 제1 산화환원 종이며, 여기서 제1 산화환원 종 대 제2 산화환원 종의 몰비는 약 1.2:1 이상이다.
다른 구체예에서, 기재; 기재에 접촉하여 간극을 한정하는 뚜껑; 제1 도체를 포함하는 기재 상의 제1 전극; 제1 도체 상의 제2 층(여기서 시약층은 제1 도체와 제2 층 사이에 존재하지 않음); 제2 기재 상의 제2 전극; 및 간극 중 시약층을 포함하는 전기화학 센서 스트립으로서, 사용 동안 제1 및 제2 전극에 인가된 판독 펄스가 제2 층 내의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하고, 제1 층 외부의 측정 가능한 종은 실질적으로 검출하지 않도록 상기 제2 층의 두께를 선택하는 전기화학 센서 스트립이 제공된다.
본 명세서 및 청구 범위에 대한 명확하고 정확한 이해를 제공하기 위해, 하기 정의를 제공한다.
"시스템"이라는 용어는 샘플 내 분석물의 정량을 가능하게 하는, 전기화학 센서 스트립의 도체를 통해 전기 측정 장치와 전기적 통신하고 있는 전기화학 센서 스트립으로서 정의된다.
"측정 장치"라는 용어는 전기화학 센서 스트립의 도체에 전위를 인가하여 이에 따른 전류를 측정할 수 있는 전자 장치로서 정의된다. 측정 장치는 또한 측정된 전위에 반응하여 1 이상의 분석물의 존재 및/또는 농도를 결정하는 처리 능력을 가질 수 있다.
"샘플"이라는 용어는 미지량의 목적으로 하는 분석물을 함유하는 조성물로서 정의된다. 통상적으로, 전기화학 분석용 샘플은 액체 형태로 존재하며, 바람직하게는 샘플은 수성 혼합물이다. 샘플은 혈액, 소변 또는 타액과 같은 생물학적 샘플일 수 있다. 샘플은 추출물, 희석액, 여액 또는 재구성 침전과 같은 생물학적 샘플의 유도체일 수 있다.
"분석물"이라는 용어는 샘플 내에 존재하는 1 이상의 물질로서 정의된다. 측정 과정에 의해 샘플 내에 존재하는 분석물의 존재, 함량, 양 또는 농도가 결정된다. 분석물은 분석 동안 존재하는 효소 또는 다른 종과 상호 작용할 수 있다.
"정확도(accuracy)"라는 용어는 센서 스트립에 의해 측정된 분석물의 양이 샘플 내 분석물의 실제량에 가까운 정도로서 정의된다.
"정밀도(precision)"라는 용어는 다수의 분석물 측정이 샘플에 대해 정밀한 정도로서 정의된다.
"도체"라는 용어는 전기화학 분석 동안 정지 상태로 있는 전기 전도성 물질로서 정의된다. 도체 물질의 예로는 고체 금속, 금속 페이스트, 전도성 카본, 전도성 카본 페이스트 및 전도성 중합체를 들 수 있다.
"비이온화 물질"이라는 용어는 분석물의 전기화학 분석 동안 이온화하지 않는 물질로서 정의된다. 비이온화 물질의 예로는 탄소, 금, 백금 및 팔라듐을 들 수 있다.
"측정 가능한 종"이라는 용어는 전기화학 센서 스트립의 전극 표면에서 적절한 전위 하에 산화 또는 환원될 수 있는 임의의 전기화학적으로 활성인 종으로서 정의된다. 측정 가능한 종의 예로는 분석물, 기재 또는 매개체를 들 수 있다.
"항정 상태(steady-state)"라는 용어는 측정 가능한 종이 확산 장벽층(DBL, diffusion barrier layer)으로 확산되는 속도가 실질적으로 일정한 상태로서 정의된다.
"산화환원 효소"라는 용어는 측정 가능한 종의 산화 또는 환원을 촉진하는 임의의 효소로서 정의된다. 산화환원 효소는 시약이다. "산화환원 효소"라는 용어는 분자 산소가 전자 수용체인 산화 반응을 촉진하는 "산화 효소"; 분석물이 환원되고 분자 산소가 분석물이 아닌 환원 반응을 촉진하는 "환원 효소"; 분자 산소가 전자 수용체가 아닌 산화 반응을 촉진하는 "탈수소 효소"를 포함한다. 예컨대, 문헌[Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised Edition, A. D. Smith, Ed., New York: Oxford University Press(1997) pp. 161, 476, 477 및 560] 참조.
"매개체"라는 용어는 산화 또는 환원될 수 있고, 제1 물질과 제2 물질 사이에서 1 이상의 전자를 전달할 수 있는 물질로서 정의된다. 매개체는 전기화학 분석에서 시약으로서, 목적으로 하는 분석물은 아니지만, 분석물에 대한 간접 측정을 제공한다. 단순화한 시스템에서, 산화환원 효소가 적절한 분석물 또는 기질과의 접촉을 통해 환원 또는 산화된 후, 매개체는 산화환원 효소를 이용한 산화환원 반응을 거친다. 그 다음, 이러한 산화 또는 환원된 매개체는 작업 전극에서 반대 반응을 거쳐 원래의 산화 수로 재생된다.
"전기 활성 유기 분자"라는 용어는 금속을 함유하지 않으면서 산화 또는 환원 반응을 거칠 수 있는 유기 분자로서 정의된다. 전기 활성 유기 분자는 산화환원 종으로서 그리고 매개체로서 행동할 수 있다. 전기 활성 유기 분자의 예로는 조효소 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ), 벤조퀴논 및 나프토퀴논, N-옥시드, 니트로소 화합물, 히드록실아민, 옥신, 플라빈, 페나진, 페노티아진, 인도페놀 및 인다민을 들 수 있다.
"결합제"라는 용어는 전극 도체 상에 시약을 함유하면서, 작업 전극의 시약층에 사용되는 시약과 화학적 양립성이 있고 시약에 대한 물리적 지지를 제공하는 물질로서 정의된다.
"평균 최초 두께"라는 용어는 액체 샘플을 도입하기 이전의 건조 상태에서의 층의 평균 높이를 지칭한다. "평균"이라는 용어가 사용되는데, 이는 층의 상부 표면에 피크(peak)와 밸리(valley)가 있어 불균일하기 때문이다.
"산화환원 반응"이라는 용어는 제1 종으로부터 제2 종으로 1 이상의 전자가 이동하는 것을 수반하는, 2개의 종 사이의 화학 반응으로서 정의된다. 따라서, 산화환원 반응은 산화 및 환원을 포함한다. 반응의 산화 부분은 제1 종에 의한 1 이상의 전자의 손실을 수반하고, 환원 부분은 1 이상의 전자의 제2 종의 첨가를 수반한다. 산화되는 종의 이온 전하는 이동되는 전자 수에 상당하는 양에 따라 더욱 양(positive)의 값이 된다. 마찬가지로, 환원되는 종의 이온 전하는 이동되는 전자의 수에 상당하는 양에 따라 덜 양의 값이 된다.
"산화 수"라는 용어는 원자와 같은 화학 종의 형식 이온 전하로서 정의된다. (III)과 같은 더 높은 산화 수는 더 높은 양의 수이며, (II)와 같은 더 낮은 산화 수는 더 낮은 양의 수이다. 중성 종은 이온 전하가 0이다. 종이 산화되면 이 종의 산화 수 증가가 일어나고, 종이 환원되면 이 종의 산화 수 감소가 일어난다.
"산화환원 쌍"이라는 용어는 상이한 산화 수를 갖는 화학 물질의 2개의 컨쥬케이트 종으로서 정의된다. 더 높은 산화 수를 갖는 종이 환원되면 더 낮은 산화 수를 갖는 종이 생성된다. 대안적으로, 더 낮은 산화 수를 갖는 종이 산화되면 더 높은 산화 수를 갖는 종이 생성된다.
"산화 가능한 종"이라는 용어는 더 낮은 산화 수를 가지며 따라서 더 높은 산화 수를 갖는 종으로 산화될 수 있는 산화환원 쌍의 종으로서 정의된다. 마찬가지로, "환원 가능한 종"이라는 용어는 더 높은 산화 수를 가지며 따라서 더 낮은 산화 수를 갖는 종으로 환원 가능한 산화환원 쌍의 종으로서 정의된다.
"가용성 산화환원 종"이라는 용어는 산화 또는 환원을 거칠 수 있으며 ℓ당 1.0 g 이상의 농도로 물(pH 7, 25℃)에 용해되는 물질로서 정의된다. 가용성 산화환원 종은 전기 활성 유기 분자, 유기 전이 금속 착물 및 전이 금속 배위 착물을 포함한다. "가용성 산화환원 종"이라는 용어는 원소 금속 및 고립(lone) 금속 이온, 특히 물에 불용성 또는 난용성인 원소 금속 및 고립 금속 이온은 제외한다.
"OTM 착물"로도 명명되는 "유기 전이 금속 착물"라는 용어는 시그마 결합(전이 금속에 시그마 결합된 탄소 원자 상에 -1의 형식 전하) 또는 파이 결합(전이 금속에 파이 결합된 탄소 원자 상에 0의 형식 전하)을 통해 전이 금속이 1 이상의 탄소 원자에 결합된 착물로서 정의된다. 예컨대, 페로센은 각각이 2개의 파이 결합 및 1개의 시그마 결합에 의해 5개의 탄소 원자를 통해 철 중심에 결합된 2개의 시클로펜타디에닐(Cp) 고리를 갖는 OTM 착물이다. OTM 착물의 다른 예로는 페리시아나이드(III) 및 이의 환원된 형태인 페로시아나이드(II) 상대 물질이 있는데, 여기서 6개의 시아노 리간드(각각의 6개 리간드 상에 -1의 형식 전하)는 시아노기의 탄소 원자를 통해 철 중심에 시그마 결합된다.
"배위 착물"이라는 용어는 8면체 또는 정사각형 평면 형상과 같은 정의가 명확한 배위 형상을 갖는 착물로서 정의된다. 결합에 의해 정의되는 OTM 착물과는 달리, 배위 착물은 이의 형상에 의해 정의된다. 따라서, 배위 착물은 (상기 언급한 페리시아나이드와 같은) OTM 착물, 또는 질소, 황, 산소 및 인을 비롯한 헤테로 원자와 같은 탄소 이외의 비금속 원자가 전이 금속 중심에 여격으로 결합되어 있는 착물일 수 있다. 예컨대, 루테늄 헥사아민은 6개의 NH3 리간드(각각의 6개 리간드 상에 0의 형식 전하)가 루테늄 중심에 여격으로 결합되어 있는, 정의가 명확한 8면체 형상을 갖는 배위 착물이다. 유기 전이 금속 착물, 배위 착물 및 전이 금속 결합에 대한 더욱 완전한 논의는 문헌[Collman et al., Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry(1987) 및 Miessler & Tarr, Inorganic Chemistry(1991)]에서 찾을 수 있다.
"∼ 상에(on)"라는 용어는 "∼ 위에(above)"로서 정의되며, 설명하는 배향에 관한 것이다. 예컨대, 제1 원소가 제2 원소의 적어도 일부 위에 증착되는 경우, 제1 원소는 제2 원소 "상에 증착된다"라고 할 수 있다. 다른 예에서, 제1 원소가 제2 원소의 적어도 일부 위에 존재하는 경우, 제1 원소는 제2 원소 "상에" 있다고 할 수 있다. "∼ 위에"라는 용어의 사용은 설명하는 원소보다 더 위쪽의 원소와 더 아래쪽의 원소 사이에 있는 물질의 존재를 배제하지 않는다. 예컨대, 제1 원소가 이의 상부 표면 위에 코팅을 가질 수 있는 경우, 제1 원소와 이의 상부 코팅의 적어도 일부 위의 제2 원소는 제1 원소 "상에" 있다고 할 수 있다. 따라서, "∼ 상에"라는 용어의 사용은 관련되어 있는 2개의 원소가 서로 물리적 접촉 상태에 있음을 의미할 수도 있고 의미하지 않을 수 있다.
상세한 설명
소형 전기화학 전지는 환자에게 환자의 포도당 수준에 대한 측정을 거의 즉시 알려주는 이점을 제공한다. 이들 측정에서 오차가 발생하는 주요 원인 중 하나는 헤마토크리트 효과이다. 측정 가능한 종이 작업 전극의 도체 표면에 확산되는 속도에 적혈구가 무작위로 영향을 미칠 때 헤마토크리트 효과는 발생한다.
DBL 외부에 존재하는 측정 가능한 종을 실질적으로 배제하면서 DBL 내에 존재하는 측정 가능한 종을 측정함으로써, 제조 변수 및 헤마토크리트 효과에 의해 유도되는 측정 오차를 감소시킬 수 있다. 판독 펄스 지속 시간을 기준으로 하여 DBL의 두께를 선택하거나, 또는 DBL의 두께를 기준으로 하여 판독 펄스의 지속 시간을 선택함으로써 DBL 외부의 측정 가능한 종에 대한 실질적인 배제를 달성할 수 있다.
하기 도면 및 설명을 참고로 하면 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있다. 도면 중의 구성 요소들은 반드시 비례하는 것은 아니며, 대신 본 발명의 원리를 예시하기 위해 강조를 한 것이다. 또한, 도면에서, 동일한 참조 번호는 일반적으로 다른 도면들 전체를 통해 해당하는 부분들을 지칭한다.
도 1은, 작업 전극 및 상대 전극을 포함하는 센서 기재의 평면도이다.
도 2는 도 1의 센서 기재의 측면도이다.
도 3은 유전층 아래의 전극 및 센서 기재의 평면도이다.
도 4 내지 6은 3 전극 센서 스트립의 평면도이다.
도 7은 제3 전극을 도시하는 도 5의 센서 기재의 평면도이다.
도 8은 완전 조립된 센서 스트립의 사시도이다.
도 9a 및 9b는 긴 판독 펄스 및 짧은 판독 펄스를 인가 중인, 도체 표면 및 DBL을 포함하는 작업 전극을 도시한다.
도 10a 및 10b는 본 발명에 따른 DBL을 짧은 판독 펄스와 조합할 경우, 측정 정확도의 개선을 나타내는 그래프이다.
도 11a 및 11b는 DBL을 사용할 경우, 판독 펄스의 지속 시간의 감소에서 생기는 정확도의 개선을 증명하는 그래프이다.
도 12는 확산 장벽층을 포함하는 다수 유형의 센서 스트립으로 수행한 다수의 분석으로부터의 1 및 10 초의 판독 펄스에 대한 바이어스(bias) 결과를 비교하는 표이다.
도 13a 내지 13c는 본 발명에 따른 DBL을 포함하는 센서 스트립의, 짧은 판독 펄스를 이용하여 샘플의 참 포도당 농도를 정확하게 측정하는 능력을 나타내는 그래프이다.
도 14a 내지 14f는 상이한 두께의 DBL/시약층 조합물을 순차적인 1 초의 판독 펄스와 함께 사용하는 경우, 다수의 포도당 농도에 대한 붕괴(decay) 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 14g는 최초의 1 초의 판독 펄스 후 순차적인 0.25 초의 판독 펄스를 인가시 1 내지 2 ㎛의 DBL/시약층의 조합물의 다수의 포도당 농도에 대한 붕괴 프로필을 도시한다.
도 15는 1, 5, 10 및 15 초의 판독 펄스를 인가하는 경우, DBL를 포함하는 센서 스트립과 1, 3, 5 및 10 ㎖의 간극 용적 사이의 정밀도를 비교한 표이다.
도 1은 작업 전극(20) 및 상대 전극(30)을 포함하는 도체(12, 14)를 구비하는 센서 기재(10)의 평면도이다. 도 2는 작업 전극(20) 및 상대 전극(30)을 도시하는, 센서 기재(10)의 측면도이다. 작업 전극(20)은 제1 주도체(22)를 포함할 수 있는 반면, 상대 전극(30)은 제2 주도체(32)를 포함할 수 있다. 임의로, 표면 도체(24, 34)는 각각 주도체(22, 32) 상에 존재할 수 있다. 확산 장벽층(DBL)(28)은 또한 작업 전극(20)의 주도체(22) 상에 존재할 수 있다.
일측면에서, 주도체(22, 32)는 전도성 카본 분말의 1 이상을 층을 포함하는 표면 도체(24, 34)와 접촉하고 있는 금속 호일을 포함할 수 있다. 작업 전극(20)은 제1 주도체(22) 상에 존재하는 제1 시약층(26)을 포함할 수 있는 반면, 상대 전극(30)은 제2 주도체(32) 상에 존재하는 제2 시약층(36)을 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 상대 전극(30)은 공지된 산화 또는 환원 전위를 갖는 가용성 산화환원 종으로 코팅된 상대/기준 전극 또는 상대 전극일 수 있다. 센서 기재(10)는 당업계에 공지된 것보다 소수의 부품 또는 추가의 부품을 포함하는 다른 구성을 가질 수 있다. 추가의 센서 디자인에 대해서는 미국 특허 제5,120,420호 및 제5,798,031호를 참조할 것이며, 이 둘은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
센서 기재(10)는 바람직하게는 전기화학 시스템을 그 주변으로부터 단리할 수 있는 전기 절연체이다. 사용시, 작업 전극(20) 및 상대 전극(30)은 각각 도체(12, 14)를 통해 측정 장치(미도시)와 전기적 통신하고 있다. 측정 장치는 작업 전극(20)과 상대 전극(30) 사이에 전위를 인가할 수 있다. 그 다음 측정 장치는 작업 전극(20)과 샘플(미도시)과 상대 전극(30) 사이에서 흐르는 전류를 정량할 수 있다. 샘플은 전극(20, 30) 사이에서 전기적 통신을 형성할 수 있다.
전극(20, 30)의 주도체(22, 32) 및 임의의 표면 도체(24, 34)는 금속, 전도성 중합체 및 전도성 카본을 비롯한 임의의 전기 전도성 물질을 함유할 수 있다. 전기 전도성 물질의 예로는 금, 은, 백금, 팔라듐, 구리 또는 텅스텐과 같은 금속의 박층 뿐 아니라 전도성 카본 분말의 박층을 들 수 있다. 바람직하게는, 분석 동안 도체가 순(net) 산화 또는 순 환원을 거치지 않도록, 센서를 사용하는 동안 샘플과 접촉되어 있는 도체는 불활성 물질로 제조한다. 더욱 바람직하게는, 센서를 사용하는 동안 샘플과 접촉되어 있는 전극은 탄소, 금, 백금 및 팔라듐과 같은 비이온화 물질로 제조한다.
금속 호일의 증착에 의해, 화학적 증기 증착에 의해 또는 금속 슬러리의 증착에 의해 금속을 기재(10) 상에 증착시킬 수 있다. 예컨대 탄소 함유 물질의 열 분해에 의해 또는 카본 분말 슬러리의 증착에 의해 전도성 카본을 기재(10) 상에 증착시킬 수 있다. 슬러리는 1종 이상의 전기 전도성 물질을 함유할 수 있다. 예컨대 슬러리는 팔라듐 및 카본 분말 모두를 함유할 수 있다. 슬러리 증착의 경우, 미국 특허 제5,798,031호에 기재된 바와 같이 유체 혼합물을 잉크로서 기재 물질에 도포할 수 있다.
표면 도체(24, 34)가 주도체(22, 32) 상에 증착되는 경우, 표면 도체를 구성하는 물질은 비이온화 전도성 물질인 것이 바람직하다. 별개의 표면 도체(24, 34) 없이 주도체(22, 32)를 사용하는 경우, 주도체를 구성하는 전도성 물질은 비이온화 전도성 물질인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 제2 시약층과 접촉하고 있는 상대 전극(30)의 일부[주도체(32) 또는 표면 도체(34)]는 비이온화 물질로 이루어진다.
DBL은 시약층(26)과 일체형일 수 있거나, 또는 도 2에 도시된 바와 같이 별개의 층(28)일 수 있다. 따라서, DBL은 도체 표면 상에 시약층/확산 장벽층의 조합물로서, 또는 도체 표면 상에 별개의 층으로서, 또는 시약층이 존재하는 도체 표면 상에 별개의 층으로서, 또는 시약층 상에 별개의 층으로서 존재할 수 있다.
DBL은 측정 가능한 종이 존재할 수 있는 내부 용적을 갖는 다공성 공간을 제공한다. RBC와 같은 물리적으로 크기가 더 큰 샘플 성분을 실질적으로 배제하면서, 측정 가능한 종이 DBL로 확산될 수 있도록 DBL의 간극을 선택한다. 종래의 센서 스트립은 작업 전극으로부터 RBC를 여과하는 데 다양한 물질을 사용하였지만, 본 발명의 DBL은 측정 가능한 종의 일부를 함유하고 샘플 용적으로부터 이 측정 가능한 종의 일부를 단리하기 위한 내부 다공성 공간을 추가로 제공한다.
도체 표면에서 측정 반응의 길이를 제어함으로써, 센서 스트립은 DBL 외부의 측정 가능한 종의 측정을 실질적으로 배제하면서, DBL 내부의 측정 가능한 종을 측정할 수 있다. 도체 표면과 관련하여, DBL의 내부 용적은 DBL 외부의 측정 가능한 종의 확산 속도에 대해, DBL이 함유하는 측정 가능한 종의 확산 속도의 물리적 변수를 변경시킨다.
DBL 내부의 측정 가능한 종은 DBL 외부의 측정 가능한 종과는 상이한 빠른 확산 속도로 도체 표면으로 확산되기 때문에, 작업 전극에서의 측정 반응의 길이는 측정 가능한 종이 우선적으로 측정되도록 선택한다. 분자 관점에서는 동일하지만, DBL 내부 및 외부의 측정 가능한 종의 상이한 확산 속도는 이의 실질적인 구별을 가능하게 한다.
작업 전극(20)의 시약층(26)은 결합제를 함유할 수 있기 때문에, 판독 펄스의 인가 이전에 샘플에 용해되지 않는 결합제의 임의의 일부가 DBL로서 작용할 수 있다. 시약이 결합제 물질과 조합되어 시약에 대한 지지체와 DBL 모두를 제공하는 경우, 결합제 물질은 바람직하게는 적어도 부분적으로 수용성인 중합체 물질이다. 이러한 방식으로, 결합제 물질의 일부는 용해될 수 있는 반면, 결합제 물질의 나머지는 주도체(22) 상에 남아 DBL로서 작용할 수 있다.
부분적으로 수용성인 적절한 중합체 물질의 비제한적인 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 카르복시 메틸 셀룰로오스(CMC), 폴리비닐 알콜(PVA), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리리신과 같은 폴리아미노산, 폴리스티렌 설포네이트, 젤라틴, 아크릴산, 메타크릴산, 전분 및 말레산 무수물, 이의 염, 이의 유도체 및 이의 조합을 들 수 있다. 이들 중에서, PEO, PVA, CMC 및 HEC가 현재로서 바람직하고, CMC 및 PEO가 현재로서 가장 바람직하다.
작업 전극으로부터 RBC를 배제시키기 위한 필터의 형성에 종래 사용되었던 물질도 DBL에 사용할 수 있다. 이는 물질을 필터로 사용하는 경우와 관련하여 물질의 두께를 증가시키거나 또는 작업 전극에서 측정 반응의 길이를 감소시킴으로써 달성할 수 있다. 예컨대 염화나트륨 또는 염화칼륨과 같은 염의 도입을 통해 물질의 점도를 변경시키는 방식으로 물질을 형성시켜 이를 달성할 수도 있다.
다른 측면에서, DBL은 별개의 DBL(28)일 수 있다. 별개의 층(28)은 최초 두께가 5 ㎛ 이상, 바람직하게는 8 내지 25 ㎛, 더욱 바람직하게는 8 내지 15 ㎛일 수 있다. 다른 측면에서, 별개의 층(28)의 평균 최초 두께는 1 ㎛ 이상 또는 바람직하게는 5 내지 25 ㎛일 수 있다. DBL이 별개의 층일 경우, 이는 시약이 없는 것 외에는 시약층(26) 내 결합제로서 사용되는 것과 동일한 물질과 같은 부분적으로 가용성인 중합체 물질로 제조할 수 있다. 별개의 층(28)은 소정의 간극 공간을 제공하지만 센서의 사용 동안 물에 부분적으로 용해되거나 천천히 용해되는 임의의 물질일 수 있다.
도면에 도시하지는 않았지만, DBL이 별개의 층(28)일 경우, 시약층(26)은 별개의 층(28) 상에 존재하지 않을 수도 있다. 대신에, 시약층(26)은 시약이 샘플에 용해되도록 하는 센서 스트립의 임의의 부분 상에 존재할 수 있다. 예컨대, 시약층(26)은 도 8과 관련하여 하기에 논의되는 바와 같이 센서 기재(10) 상에 또는 두껑(50) 상에 존재할 수 있다.
일측면에서, 제1 및 제2 시약층은 동일한 성분을 포함할 수 있으며, 제1 및 제2 주도체(22, 32) 모두 상에 존재할 수 있다. 작업 전극(20) 및 상대 전극(30)에 대한 시약층(26, 36)이 각각 다른 조성을 갖는 경우, 각각의 전극에 대한 시약층은 각각 최적화될 수 있다. 따라서, 제1 시약층(26)은 분석물의 반응, 및 이 반응 결과의 제1 주도체(22)로의 통신을 촉진하는 성분을 함유할 수 있다.
유사하게, 제2 시약층은 분석될 샘플과 제2 주도체(22) 사이에서 전자의 자유 흐름을 촉진하는 성분을 함유할 수 있다. 예컨대, 제2 시약층(36)에 혼입된 가용성 산화환원 종은 분석물에 대한 반대의 산화환원 반응을 거칠 수 있다. 사용 동안 산화환원 종이 소비되는 경우(즉, 상대 종으로 전환되는 경우), 이는 제2 시약층(36) 내에서 충분히 높은 농도로 존재하여 분석물의 시간 척도에 대한 분석물 농도와 측정 전류 사이의 비교적 일정한 선형 관계를 제공할 수 있다. 따라서, 양쪽 전극에 대해 동일한 시약층을 사용하는 센서 스트립과 비교하여, 시약층(26, 36)을 각각 최적화함으로써 개선된 성능을 얻을 수 있다.
상대 전극(30) 상에 위치하는 가용성 산화환원 종의 몰비가 크면 센서 스트립의 저장 수명을 증가시킬 수 있다. 스트립을 제조하여 이를 샘플과 함께 사용하는 사이의 시간 동안 가용성 산화환원 종이 이의 상대 종으로 적은 정도로 자연적으로 전환될 수 있다. 가용성 산화환원 종이 과잉으로 존재하므로 상대 농도가 높은 상태로 유지되기 때문에, 센서는 저장 후 정확한 결과를 산출할 수 있다.
제1 주도체(22) 상에 존재하는 제1 시약층(26)은 산화환원 효소를 포함할 수 있다. 산화환원 효소는 목적으로 하는 분석물에 대해 특이적일 수 있다. 산화환원 효소와 이의 기질의 반응이 목적으로 하는 분석물의 양 또는 존재에 의해 영향을 받도록, 산화환원 효소는 기질에 대해 특이적일 수 있다. 일반적인 관점에서 달리 명시하지 않는 한 기질은 분석물의 양에 의해 영향을 받지만, "분석물"이라는 용어는 본 명세서 및 청구 범위에서 샘플 또는 이의 기질에 존재하는 실제 분석물을 포함하고자 한다.
산화환원 효소 및 이의 특이적 분석물의 예를 하기 표 1에 나타낸다.
산화환원 효소( 시약층 ) 기질/ 분석물
포도당 탈수소 효소 β-포도당
포도당 산화 효소 β-포도당
콜레스테롤 에스테라아제; 콜레스테롤
산화 효소		 콜레스테롤
리포프로테인 리파아제; 글리세롤 키나아제;
글리세롤-3-포스페이트 산화 효소		 트리글리세리드
락테이트 산화 효소; 락테이트 탈수소 효소;
디아포라아제		 락테이트
피루베이트 산화 효소 피루베이트
알콜 산화 효소 알콜
빌리루빈 산화 효소 빌리루빈
요산 분해 효소 요산
글루타티온 환원 효소 NAD(P)H
일산화탄소 산화환원 효소 일산화탄소
예컨대, 알콜 산화 효소는 샘플 내 알콜의 존재에 민감한 센서를 제공하기 위해 시약층에 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 혈중 알콜 농도의 측정에 유용할 수 있다. 다른 예에서, 포도당 탈수소 효소 또는 포도당 산화 효소는 샘플 내 포도당의 존재에 민감한 센서를 제공하기 위해 시약층에 사용될 수 있다. 이 시스템은 예컨대 당뇨병을 앓는 것으로 알려지거나 또는 앓을 위험이 있는 환자의 혈당 농도의 측정에 유용할 수 있다. 2개의 상이한 물질의 농도가 공지된 관계를 통해 연결되어 있는 경우, 산화환원 효소와의 상호 작용을 통해 물질 중 하나를 측정하여 다른 물질의 농도 계산을 제공할 수 있다. 예컨대, 산화환원 효소는 특정 기질에 민감한 센서를 제공할 수 있으며, 그 다음 이 기질의 측정된 농도는 목적으로 하는 분석물의 농도를 계산하는 데 이용될 수 있다.
제1 시약층(26)은 매개체를 포함할 수 있다. 해석에 있어 임의의 이론에 구속되는 것을 원하지는 않지만, 매개체는 최초 효소 반응에서 산화환원 보조 인자로서, 또는 분석물과의 반응이 일어난 후 효소 또는 다른 종으로부터 전자를 수용하거나 또는 효소 또는 다른 종에 전자를 공여하는 산화환원 수집체(collector)로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 산화환원 보조 인자로서 작용하는 경우, 매개체는 분석물의 산화환원 반응의 균형을 잡는 종으로 여겨진다. 따라서, 분석물이 환원되면, 매개체는 산화된다. 산화환원 수집체로서 작용하는 경우, 처음에 분석물의 산화환원 반응의 균형을 잡기 위해 다른 종이 산화 또는 환원될 수 있다. 이 종은 그 스스로 산화환원 효소일 수 있거나, 또는 산화환원 보조 인자와 같은 다른 종일 수 있다.
효소 전기화학 전지 내 매개체는 예컨대 미국 특허 제5,653,863호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참고로 인용한다. 일부 경우에, 매개체는 산화환원 효소를 재생하는 기능을 할 수 있다. 일측면에서, 효소가 분석물을 산화시키는 경우, 효소는 그 자체로 환원된다. 이 효소와 매개체의 상호 작용으로 인해, 효소가 이의 원래의 미반응 상태로 산화됨과 함께 매개체의 환원이 일어날 수 있다. 적절한 전위에서의 매개체와 작업 전극(20)과의 상호 작용으로 인해, 매개체가 이의 원래의 미반응 상태로 산화됨과 함께 1 이상의 전자가 전극으로 방출될 수 있다.
매개체의 예로는 OTM, 및 1,1'-디메틸 페로센과 같은 페로센 화합물; 및 페로시아나이드 및 페리시아나이드와 같은 미국 특허 제5,653,863호에 기재된 착물을 비롯한 배위 착물을 들 수 있다. 매개체의 예로는 또한 보조 효소 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ)과 같은 보조 효소; 미국 특허 제4,746,607호(이는 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 치환된 벤조퀴논 및 나프토퀴논; 특히 EP 0 354 441(이는 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 옥신, 히드록실아민, 니트로소 화합물 및 N-옥시드; EP 0 330 517(이는 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 인다민, 치환된 1,4-벤조퀴논, 인도페놀, 페노티아진, 페나진 및 플라빈; 및 미국 특허 제3,791,988호(이는 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 페나지늄 염 및 페녹사지늄 염을 비롯한 전기 활성 유기 분자를 포함한다. 생물학적 산화환원 시스템의 전기화학 매개체에 대한 재검토는 문헌[Analytica Clinica Acta. 140(1982), pp. 1-18]에서 찾을 수 있다. 전기 활성 유기 분자 매개체의 예로는 또한 3-페닐이미노-3H-페노티아진(PIPT) 및 3-페닐이미노-3H-페녹사진(PIPO)을 비롯한 미국 특허 제5,520,786호(이는 본 명세서에서 참고로 인용함)에 기재된 것들을 들 수 있다.
제2 시약층(36)은 가용성 산화환원 종을 포함할 수 있다. 가용성 산화환원 종은 산화환원 효소의 분석물의 반응에 대해 반대 산화환원 반응을 거치는데, 그에 의해 산화환원 쌍의 상대 종으로 전환된다. 예컨대, 분석물이 환원되는 경우 가용성 산화환원 종은 산화되며, 분석물이 산화되는 경우 가용성 산화환원 종은 환원된다. 산화환원 쌍의 상대 종이 층 내에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 1차 산화환원 종의 농도보다 낮은 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 상대 전극 상의 시약층 내 산화환원 종은 주로 산화환원 효소의 기질의 반응에 대해 반대 반응을 거치는 가용성 산화환원 종이다.
가용성 산화환원 종은 전기 활성 유기 분자, 유기 전이 금속 착물, 전이 금속 배위 착물 또는 이의 조합일 수 있다. 적절한 전기 활성 유기 분자는 보조 효소 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ), 치환된 벤조퀴논 및 나프토퀴논, N-옥시드, 니트로소 화합물, 히드록실아민, 옥신, 플라빈, 페나진, 페노티아진, 인도페놀, 인다민, 페나지늄 염 및 페녹사지늄 염을 포함한다.
적절한 가용성 산화환원 종은 OTM 착물 또는 전이 금속 배위 착물일 수 있다. 다수의 전이 금속은 수소, 산소, 황 또는 다른 전이 금속과의 화합물로서 자연에 존재하며, 이들 전이 금속은 일반적으로 1 이상의 산화 상태로 관찰된다. 예컨대, 철, 크롬 및 코발트는 통상적으로 +2(즉 II) 또는 +3(즉 III)의 산화 상태로 발견된다. 따라서, 철(II) 및 철(III)은 산화환원 쌍의 2개 종이다. 다수의 원자 금속 또는 금속 철은 수성 환경에 단지 약하게 용해된다. 이러한 용해성의 결핍은 전기화학 분석 시스템에서 산화환원 반응의 균형을 잡는 데 있어서 산화환원 종으로서의 유용성을 제한한다. 그 외의 난용성 금속 또는 금속 이온의 용해성은 리간드와의 결합 또는 배위 결합을 통해 개선될 수 있다.
통상적으로, 유기 전이 금속 착물 또는 전이 금속 배위 착물 내 금속은 센서 스트립을 사용하는 동안 실제로 환원 또는 산화되는 착물 내 부분이다. 예컨대, 페로센[Fe(II)(C5H6)2] 및 페로시아나이드 이온[Fe(II)(CN)6]4- 내 철 중심은 +2의 형식 산화 상태에 있는 반면, 페리시아나이드 이온[Fe(III)(CN)6]3-은 +3의 형식 산화 상태에 있는 철을 함유한다. 페로시아나이드 및 페리시아나이드 모두는 함께 산화환원 쌍을 형성한다. 작업 전극의 시약층 내에 존재하는 산화환원 효소의 유형에 따라, 금속 착물은 상대 전극 상의 시약층 내 가용성 산화환원 종으로서 기능할 수 있다. 전이 금속 배위 착물을 함유하는 산화환원 쌍의 예로는 루테늄 헥사아민, [Ru(III)(NH3)6]3+ 및 [Ru(II)(NH3)6]2+의 2개의 종의 조합을 들 수 있다.
가용성 산화환원 종은 전기화학 센서 스트립을 사용하는 동안 산화환원 쌍을 형성할 수 있다. 제1 종으로서 명명되는 상대 전극(30) 상의 시약층(36) 내에 존재하는 이러한 산화환원 쌍의 종은 바람직하게는 동일한 산화환원 쌍의 상대 종(즉 제2 종)보다 큰 몰량으로 존재한다. 바람직하게는, 제1 종 대 제2 종의 몰비는 적어도 1.2:1이다. 더욱 바람직하게는, 제1 종 대 제2 종의 몰비는 적어도 2:1이다. 더더욱 바람직하게는, 제1 종 대 제2 종의 몰비는 적어도 10:1 또는 적어도 100:1이다. 현재 특히 바람직한 측면에서, 산화환원 쌍의 제2 종은 분석에 센서 스트립을 사용하기 이전에, 1 ppt 이하 또는 1 ppm 이하의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 가용성 산화환원 종은 샘플에 용해되고, 분석물 및 다른 샘플 성분과 혼합된다. 가용성 산화환원 종은 장시간에 걸쳐 효소 및 매개체와 혼합되지만, 이는 분석 과정 동안 임의의 측정 가능한 정도로 일어나지는 않을 것이다. 가용성 산화환원 종은 기계적 장벽에 의해 액체 샘플로부터 분리되지도, 액체 샘플과는 별개의 분리 상 중에 존재함으로써 액체 샘플로부터 분리되지도 않는다.
바람직한 구체예에서, 표준 수소 전극(SHE)보다 +0.24 볼트 이상 높은 표준 환원 전위를 갖는 가용성 산화환원 종이 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, 가용성 산화환원 종은 SHE보다 +0.35 볼트 이상 높은 표준 환원 전위를 갖도록 선택된다. 또다른 바람직한 구체예에서, (0.01 M HCl 중에서) SHE보다 약 +0.48 볼트 이상 높은 환원 전위를 갖는 산화환원 종이 선택된다.
따라서, 산화환원 효소, 매개체 및 가용성 산화환원 종의 매우 다양한 조합을 전기화학 분석 센서의 제조에 사용할 수 있다. 산화환원 쌍에서 이의 상대 종에 비해 더 높거나 더 낮은 산화 수를 갖는 가용성 산화환원 종의 사용은 작업 전극에서 수행되어야 할 반응의 유형에 따라 변화된다.
일례에서, 분석물은 산화 효소 또는 탈수소 효소와의 상호 작용에 의한 산화를 거친다. 이 경우, 상대 전극 상의 산화환원 종이 더 농축되면 산화 수는 더 높아진다. 이러한 상황의 특정 예로는 포도당 산화 효소 또는 포도당 탈수소 효소를 사용하는 포도당의 분석을 들 수 있다. 다른 예에서, 분석물은 환원 효소와의 상호 작용에 의한 환원을 거친다. 이 경우, 상대 전극 상의 산화환원 종이 더 농축되면 산화 수는 더 낮아진다. 이들 예 모두에서, 매개체는 상대 전극 상에서 더 농축된 산화환원 종으로서 또는 다른 산화환원 쌍의 산화환원 종으로서 작용하는 동일한 물질일 수 있다.
도 3은 유전층(40) 아래의 도체(12, 14) 및 전극(20, 30)을 포함하는 센서 기재(10)의 평면도이다. 유전층(40)은 전극(20, 30)을 부분적으로 덮을 수 있으며, 절연 중합체와 같은 임의의 적절한 유전층으로부터 제조할 수 있다. 유전층(40)은 도체(12, 14)와 접촉되어 있는 전극의 일부로부터, 제1 및 제2 시약층(26, 36)과 접촉되어 있는 전극의 일부를 단리시킬 수 있다. 존재하는 경우 유전층(40)은 전극(20, 30)을 각각 시약층(26, 36)으로 코팅하기 전, 코팅 중 또는 코팅 후에 센서 기재(10)에 증착시킬 수 있다.
전극(20, 30)은 인쇄, 액체 증착 또는 잉크젯 증착과 같은 임의의 편리한 방식에 의해 시약층(26, 36)으로 코팅할 수 있다. 일측면에서, 인쇄에 의해 시약층을 전극(20, 30) 상에 증착시킨다. 다른 인자들이 동일하다면, 인쇄 날의 각도는 전극(20, 30) 상에 존재하는 시약층의 두께에 반비례할 수 있다. 예컨대, 날이 센서 기재(10)에 대해 약 82°의 각으로 움직이는 경우, 생성되는 시약층(들)의 두께는 약 10 ㎛일 수 있다. 유사하게, 센서 기재(10)에 대해 약 62° 날의 각을 사용하는 경우, 더 두꺼운 30 ㎛ 층이 생성될 수 있다. 이 측면에서, 날의 각이 낮을수록 더 두꺼운 시약층이 제공될 수 있다. 날의 각 이외에, 시약층을 구성하는 물질의 두께를 비롯한 다른 인자들이 시약층(26, 36)의 생성 두께에 영향을 미친다.
도 4 내지 6은 각각 센서 기재(10), 작업 전극(20), 상대 전극(30), 도체(12, 14), 도체(13) 및 제3 전극(70)을 구비하는 3개의 전극 센서 스트립의 평면도이다. 제3 전극은 도체(13)를 통해 측정 장치(미도시)와 전기적 통신할 수 있다.
측정 장치는 전극 사이에서 전기적 통신을 수행하는 샘플(미도시), 제3 전극(70) 및 작업 전극(20) 사이를 흐르는 전위를 측정할 수 있다. 다른 측면에서, 측정 장치는 작업 전극(20), 제3 전극(70) 및 샘플에 공급된 전위를 인가하고 측정할 수 있다. 센서 기재(10)는 당업계에 공지된 것보다 소수의 부품 또는 추가의 부품을 포함하는 다른 구성을 가질 수 있다.
도 7은 임의의 제3 전극(70)을 도시하는 도 5의 센서 기재(10)의 측면도이다. 일측면에서, 임의의 제3 전극(70)은 참 기준 전극일 수 있다. 다른 측면에서, 제3 전극(70)은 가용성 산화환원 종을 포함하는 제3 시약층(76)으로 코팅할 수 있다. 임의의 제3 전극 표면 도체(74)는 제3 주도체(72) 상에 존재할 수 있다. 일측면에서, 제3 주도체는 금속 호일을 포함하는 반면, 표면 도체(74)는 전도성 카본 분말의 1 이상의 층을 포함한다. 제3 시약층(76) 및 제2 시약층(36)은 목적으로 하는 용도에 따라 동일한 성분을 함유할 수도, 상이한 성분을 함유할 수도 있다. 일측면에서, 제3 시약층(76)은 주도체(32, 72) 상에 증착된 제2 시약층(36)의 부분이다.
표면 도체(74)가 주도체(72) 상에 증착되는 경우, 표면 도체를 구성하는 물질은 비이온화 전도성 물질인 것이 바람직하다. 별도의 표면 도체층(74) 없이 주도체(72)를 사용할 경우, 주도체를 구성하는 전도성 물질은 비이온화 전도성 물질인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 제3 시약층(76)과 접촉되어 있는 제3 전극(70)의 일부[주도체(72) 또는 표면 도체(74)]는 비이온화 물질이다. 제3 시약층(76)은 제1 및 제2 시약층[26(미도시), 36]과 동일한 성분을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 제3 시약층(76)은 제2 시약층(36)과 동일한 성분을 함유할 수 있다. 또다른 측면에서, 제3 시약층(76)은 분석될 샘플과 제3 주도체(72) 사이에서 전자의 자유 흐름을 개선하기 위해 특이적으로 도입한 성분을 함유할 수 있다.
시약층(76)은 도 2와 관련해 상기 설명한 바의 가용성 산화환원 종을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 제3 전극(70)의 시약층(76)은 상대 전극(30)의 시약층(36)의 조성과 동일하다. 제3 전극 및 상대 전극 상의 시약층이 동일한 경우, 양쪽 전극을 동일한 시약층 조성으로 코팅하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 용도에 제3 전극(70)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 인가된 전압의 정확도가 증가하면 분석물의 측정에서 더 양호한 정확도를 제공할 수 있다. 제3 전극(70)을 사용할 경우, 상대 전극(30)의 크기를 감소시킬 수도 있거나 또는 상대 전극에 대해 더 적은 양의 산화환원 종을 사용할 수도 있다. 도 6에 도시된 바와 같이 제3 전극(70)이 상대 전극(30)의 상류에 위치한다면, 불충분한 샘플이 스트립에 인가되는 시기[이 상황을 "언더 필(under-fill)"이라 명명함]를 검출할 수 있다. 작업 전극(20)과 제3 전극(70) 사이에서 회로를 완성하기에 충분하지만 상대 전극(30)을 덮을 수는 없는 샘플이 존재하는 경우 언더 필 검출이 일어날 수 있다. 전지 내 전류가 부족하면 사용자가 스트립에 추가의 샘플을 첨가하도록 지시하면서, 사용자에 대한 신호로 전기적으로 전환될 수 있다.
도 8은 배출구(54), 오목면 영역(52) 및 투입 말단 개구부(60)를 포함하는 뚜껑(50)으로 적어도 부분적으로 덮힌 센서 기재(10)를 포함하는 조립된 센서 스트립(800)의 사시도이다. 바람직하게는, 뚜껑(50)은 시약층(26, 36)(미도시)을 덮지만 이와 접촉하지 않아서 뚜껑(50)과 전극 사이에 간극(56)을 제공한다.
센서 스트립(800)의 개구부(60)에 액체 샘플을 도입함으로써 생물학적 샘플을 전극으로 이동시킬 수 있다. 간극(56)에 이전에 함유된 공기를 배출구(54)를 통해 배출하면서 간극(56)을 액체로 채운다. 이러한 방식으로, 샘플은 전극 사이에 전기적 통신을 제공한다. 간극(56)은 전극 위쪽 영역에 샘플과 이의 내용물을 고정시킴으로써 간극 내 액체 샘플의 유지를 돕는 물질(미도시)을 함유할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수팽윤성 중합체; 및 덱스트란 및 폴리아크릴아미드와 같은 다공성 중합체 매트릭스를 들 수 있다.
개구부(60)를 통해 도입되는 샘플이 산화환원 효소에 대한 분석물을 함유하는 경우, 일단 시약층 및 샘플이 접촉하면 분석물과 효소 사이의 산화환원 반응이 시작될 수 있다. 결과로 일어나는 산화환원 반응으로부터 생성되거나 소비된 전자는, 작업 전극과 상대 전극 사이에 전위(즉 전압)를 인가하고 전류를 측정하여 정량화할 수 있다. 시스템이 기지량의 분석물을 함유하는 유사한 샘플로 보정되어 있다면, 이 전류 측정은 샘플 내 분석물의 농도와 상관 관계에 있을 수 있다.
대안적으로, 제3 전극(70)(도 4 내지 7)은 인가된 전압의 모니터링에 이용할 수 있다. 전압이 적절히 조정될 수 있도록, 의도한 전위 값의 임의의 표류(drift)는 제3 전극을 통한 회로에의 피드백을 제공할 수 있어 다. 측정 장치는 바람직하게는 샘플 내 분석물의 농도, 환자의 신체 내 분석물의 농도 또는 측정된 분석물과 관련된 상응하는 다른 물질의 농도와 같은 유용한 정보를 제공하기 위해 필요한 회로 및 마이크로프로세서를 포함한다.
일단 샘플이 개구부(60)를 통해 도입되면, 샘플은 용해되어 시약층(26, 36 및 임의로 76)과 반응하기 시작한다. 전위의 인가 이전에 시약이 분석물의 일부를 측정 가능한 종으로 전환시키는 동안 "항온 처리 기간"을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 항온 처리 기간을 더 길게 하여 이용할 수 있지만, 바람직하게는 개구부(60)를 통해 샘플을 도입함과 동시에 또는 도입한 직후 센서 스트립(800)에 전압을 최초로 인가한다. 항온 처리 기간의 더욱 상세한 처리는 미국 특허 제5,620,579호 및 제5,653,863호에서 찾을 수 있다.
통상적인 센서 스트립에 대해 약 10 초와 같은 설정 시간 동안 최초에 인가된 전압을 유지한 후 중지할 수 있다. 그 다음은 통상적인 센서 스트립에 대해 약 10 초와 같은 설정 지연 시간 동안 전압을 인가하지 않을 수 있다. 이 지연 시간 후에, 일정한 전위 또는 "판독 펄스"를 센서 스트립의 작업 전극 및 상대 전극에 인가하여 분석물의 농도를 측정할 수 있다. 통상적인 전류 측정 센서에 대해, 5 내지 10 초의 판독 시간 동안 전류를 모니터링하면서 이 판독 펄스를 인가한다. 간극(56)에 함유된 샘플 농도를 고려시, 5 내지 10 초의 판독 펄스는 비교적 길다.
통상적인 5 내지 10 초의 판독 펄스와 대조적으로, 작업 전극(20)(도 2)을 본 발명의 DBL과 함께 구성하는 경우, 판독 시간을 더 짧게 하는 것이 바람직하다. 도 9a 및 9b는 긴 판독 펄스 및 짧은 판독 펄스를 인가 중인, 도체 표면(930) 및 DBL(905)을 구비하는 작업 전극(900)을 도시한다. 샘플(미도시)이 작업 전극(900)에 적용되며, 샘플은 DBL(905)에 존재하는 RBC(920), 샘플 내에 존재하는 외부의 측정 가능한 종(910), 및 DBL 내에 존재하는 내부의 측정 가능한 종(915)을 포함한다.
도 9a에 도시된 바와 같이, 긴 10 초의 판독 펄스를 작업 전극(900)에 인가하는 경우, 외부 및 내부의 측정 가능한 종(910 및 915) 모두 산화 상태의 변화에 의해 도체 표면(930)의 표면에서 측정된다. 이 측정 과정 동안, RBC(920)가 존재하는 샘플 영역을 통해, 그리고 표면(930)에서 측정되어야 할 DBL(905)을 통해 외부의 측정 가능한 종(910)이 확산된다. 상기 논의한 바와 같이, 측정 동안 RBC(920)를 통해 외부의 측정 가능한 종(910)이 이렇게 확산됨으로써 헤마토크리트 효과가 도입된다.
또한, 도 9a에 도시된 바와 같이 DBL을 구비하는 스트립에 인가된 긴 판독 펄스는 DBL이 없는 스트립에 인가된 짧은 판독 펄스와 유사하게 기능한다. 이 유사성은, 판독 펄스 인가 동안 측정 가능한 종을 도체 표면에서 측정하기 전에, RBC를 통해 측정 가능한 종이 확산되기 때문에 생기는 것이다. 양쪽 경우 모두, 판독 펄스 인가 동안 측정된 종의 대부분은 테스트 샘플에서 유래한다.
도 9a와는 달리, 도 9b는 본 발명에 따른 DBL(905)을 포함하는 센서 스트립(900)에 짧은 판독 펄스가 인가되는 상황을 도시한다. 여기서, DBL(905) 내에 존재하는 내부의 측정 가능한 종(915)은 표면(930)에서 산화 상태의 변화를 거친다. DBL(905) 외부에 존재하는 실질적으로 모든 측정 가능한 종(910)이 DBL 외부에 남아 있거나 또는 판독 펄스 인가 동안 DBL(905)을 통해 실질적으로 확산되지 않아 도체 표면(930)에 도달하지 않는다. 따라서, 본 발명은 DBL(905) 내부의 측정 가능한 종(915)을 측정하는 대신에, 외부의 측정 가능한 종(910)을 측정으로부터 실질적으로 배제한다.
도 10a 및 10b는 본 발명에 따른 DBL을 짧은 판독 펄스와 조합할 경우, 측정 정확도의 개선을 나타내는 그래프이다. 전혈 샘플을 기초가 되는 포도당 농도를 나타내는 5:1 희석비로 페로시아나이드와 조합하고, 1 초의 판독 펄스로 측정하였다. 따라서, 최초 20%, 40% 및 60% 헤마토크리트 WB 샘플을 16%, 32% 및 48% 헤마토크리트로 희석시켰다(3개의 헤마토크리트 값 모두 20% 감소시킴). 20%, 40% 및 60% 선은 각각 16%, 32% 및 48% 헤마토크리트를 함유하는 혈액 샘플에 대해 측정된 전류를 나타낸다.
도 10a는 DBL이 없는 나(bare)도체 센서 스트립으로부터 유발되는 헤마토크리트 및 다른 효과에 의해 유도된 부정확도를 도시한다. 부정확도는 20% 및 60% 헤마토크리트 선[총 헤마토크리트 바이어스 간격(bias span)] 사이의 차이로서 나타냈으며, 이는 헤마토크리트 효과에 기인하는 최대 측정 부정확도를 나타낸다. 바이어스 값이 적을수록 더욱 정확한 결과를 나타낸다. 도 9a에 관해 상기 논의한 바와 같이 DBL을 더 긴 판독 펄스와 함께 사용시 유사한 성능이 관찰된다.
역으로, 도 10b는 본 발명에 따른 DBL을 1 초의 판독 펄스와 조합하는 경우, 20%와 60% 보정 사이의 거리에서 현저한 감소가 나타남을 보여준다. PEO 중합체 및 10% KCl(시약 없음)로 구성된 별도의 DBL을 상기 도 10a에 대해 사용한 도체 표면에 인쇄하였다. 놀랍게도, DBL/짧은 판독 펄스 적용시 총 헤마토크리트 바이어스 간격은 DBL이 없는 총 바이어스 간격보다 거의 2/3 적다. 따라서, 본 발명은 통상적인 나도체 전극에 비해 측정 정확도가 상당히 증가되었다.
임의의 특정 이론에 구속되길 바라는 것은 아니지만, 현재로선 DBL의 두께에 따라 판독 시간의 길이를 제한함으로써, 본 발명은 측정 가능한 종이 DBL의 내부 용적으로부터 도체 표면의 표면으로 확산되는 속도가 일정하면서도, 측정 가능한 종이 DBL의 간극으로 확산되는 속도가 변동되는 현상을 이용할 수 있는 것으로 여겨지고 있다. WB 매트릭스에 의해 유발되는 DBL로의 확산 정도의 변동은 헤마토크리트 효과를 발생시키는 것으로 생각된다. 따라서, 확산 속도가 비교적 일정한 것으로 여겨지는 DBL의 내부 용적에 존재하는 측정 가능한 종으로 측정을 실질적으로 제한함으로써 RBC를 비롯한 샘플 성분에 의해 도입되는 측정 오차(바이어스)를 감소시킬 수 있다.
도 11a 및 11b는 DBL을 사용할 경우, 판독 펄스의 지속 시간의 감소에서 초래되는 정확도의 개선을 증명하는 그래프이다. 도 11a는 DBL이 없고 0.9, 5, 10 및 15 초의 판독 펄스에서의 바이어스가 거의 동일한 경우를 도시한다. 판독 펄스의 길이와 상관 없이, 총 바이어스 간격은 ∼40% 이상(평균 50%)인데, 이는 매개체가 도체의 표면에 도달하는 능력이 RBC를 비롯한 샘플 성분에 의해 영향을 받기 때문이다. 그러나, 도 11b에 도시된 바와 같이, DBL을 사용할 경우, 페로시아나이드 농도에 따라 0.9 초의 판독 펄스에 대한 바이어스는 일반적으로 5 초의 판독 펄스에 대해 관찰되는 바이어스의 1/2 미만이며, 통상적인 10 초의 판독 펄스에 대해 관찰되는 바이어스의 2.5 배 이상 적을 수 있다.
DBL과 조합하는 경우, 5 초 미만의 판독 펄스가 바람직하며, 3 초 미만의 판독 펄스가 더욱 바람직하다. 다른 측면에서, 0.1 내지 2.8 또는 0.5 내지 2.4 초의 판독 펄스가 바람직하다. 또다른 측면에서, 0.05 내지 2.8 또는 0.1 내지 2.0 초의 판독 펄스가 바람직하다. 현재로선, 0.8 내지 2.2 또는 0.8 내지 1.2 초의 판독 펄스가 더욱 바람직하며, 0.1 내지 1.5 또는 0.125 내지 0.8 초의 판독 펄스가 특히 바람직하다. 펄스 인가 동안 DBL 외부의 측정 가능한 종이 도체 표면에 확산되는 것을 실질적으로 방지하도록, 판독 펄스의 인가 동안 존재하는 DBL의 두께를 선택할 수 있다.
도 12는 DBL을 포함하는 다수 유형의 센서 스트립으로 수행한 다수의 분석으로부터의 1 및 10 초의 판독 펄스에 대한 바이어스 결과를 비교하는 표이다. 표는 50, 100, 200 및 400 mg/dL 포도당을 함유하는 WB 샘플에 대한 총 바이어스 간격을 나타낸다. 50 mg/dL 샘플에 대해서는 절대 바이어스 값을 기재한 반면, 100, 200 및 400 mg/dL 샘플에 대해서는 % 바이어스를 기재한다. 포도당 농도 변동에 대한 바이어스 값을 10 초 및 1 초의 판독 펄스 모두에 대해 평균을 냈다. 판독 펄스가 1 초로 더 짧은 경우 통상적인 10 초의 판독 펄스에 비해 바이어스 값이 약 21 내지 약 90% 실질적으로 감소하였다. 36 회 수행한 시도에 대해, 전체 평균 바이어스 감소는 약 50%였다. 따라서, 본 발명에 따른 DBL과 짧은 판독 펄스의 조합은 측정 정확도를 상당히 증가시켰다.
도 13a 내지 13c는 DBL을 포함하는 센서 스트립의, 짧은 판독 펄스를 이용하여 샘플의 참 포도당 농도를 정확하게 측정하는 능력을 나타내는 그래프이다. 도면의 기초가 되는 데이터는 측정 가능한 종으로서 페로시아나이드를 함유하는 혈장 용액 및 WB에서 전류를 측정하여 수집하였다. 혈장 샘플은 RBC가 없기 때문에, 혈장 측정은 헤마토크리트 효과에 의해 도입되는 부정확도가 없다. 역으로, WB 샘플에서 실시한 측정은 헤마토크리트 효과에 의해 도입되는 부정확도를 포함하고 있었다.
도 13a는 나도체 센서 스트립에 대해 1 초의 판독 펄스로 수집된 혈장 및 WB 측정의 상관 관계를 도시한다. 결과로 나온 상관 관계도의 기울기는 겨우 0.43인데, 이는 WB 샘플 내에 존재하는 측정 가능한 종의 평균 43%만이 측정되었음을 암시한다. 비교시, 도 13b는 DBL을 포함하는 센서 스트립에 대해 1 초의 판독 펄스로 수집된 혈장 및 WB 측정의 상관 관계를 도시한다. 결과로 나온 상관 관계도의 기울기는 실질적으로 더 높은 0.86인데, 이는 WB 샘플 내에 존재하는 측정 가능한 종의 약 86%가 측정되었음을 암시한다. 따라서, 나도체와 비교하여, 본 발명에 따른 DBL과 조합된 짧은 판독 펄스는 WB 샘플 내 실제 분석물 농도에 대한 측정에서 100% 개선을 제공할 수 있다.
도 13c는 판독 펄스 지속 시간의 감소가 본 발명에 따른 DBL을 구비하는 센서 스트립에 대한 측정 성능을 강화시킴을 도시한다. 그래프는 도 13a 및 13b에 대해 상기 기재된 WB 및 혈장 샘플에서 실시한 1, 5 및 10 초의 판독 펄스 측정에 대한 상관 관계도를 도시한다. 1, 5 및 10 초 펄스는 각각 0.86, 0.78 및 0.71의 상관 관계도 기울기를 갖는다. 따라서, 판독 펄스 지속 시간의 감소는 측정 부정확도를 감소시킨다.
DBL/시약층 조합물이 사용될 경우, 최초 펄스 및 지연의 길이는 추후에 판독 펄스가 인가되는 동안 DBL의 두께에 영향을 미친다. 이전에 논의된 바와 같이, DBL/시약층 조합물은 판독 펄스의 인가 이전에 샘플에 부분적으로 용해되는 수용성 결합제 물질에 따라 달라진다. 판독 펄스 동안 남아 있는 결합제 물질을 함유하는 시약은 DBL로서 역할을 한다.
샘플이 개구부(60)에 도입되자 마자 결합제 물질의 용해가 시작되기 때문에, 최초 펄스 및 지연 기간 동안의 통과 시간이 판독 펄스 동안 조합층이 도체 표면 상에 얼마나 많이 남는지에 영향을 미친다. 따라서, 충분한 결합제 물질이 도체 상에 남아서 효과적인 DBL로서 역할을 하는 것을 보장하기 위해서는 최초 펄스 및 지연 시간이 더 짧은 것이 바람직할 수 있다.
그러나, 판독 펄스의 지속 시간에 따라, DBL 두께에 대한 바람직한 상한이 존재하는데, 이는 DBL 두께가 증가하면 판독 펄스의 인가 전에 "항정 상태"에 도달하는 센서 시스템에 실패하는 결과를 초래할 수 있기 때문이다. 센서 시스템이 항정 상태에 도달하기 전에는, DBL 내 측정 가능한 종의 농도는 샘플 내 측정 가능한 종의 농도를 정확히 나타내지 않는다. 일측면에서, DBL과 샘플 내 측정 가능한 종의 농도 사이의 불일치는 DBL의 재수화 상태의 변화에 기인할 수 있다.
따라서, 항정 상태 조건에 도달하기 전에 판독 펄스가 인가되고 기록되는 경우, 측정 가능한 종의 측정 농도는 샘플 내 그것의 농도와 상관 관계에 있지 않을 수 있다. DBL 및 샘플 내 측정 가능한 종의 농도 사이의 상관 관계의 이러한 결여는 측정에 부정확을 초래하므로, DBL 외부의 측정 가능한 종을 측정으로부터 배제함으로써 얻어진 정확도 개선을 상쇄할 수 있다.
도 14a 내지 14f는 최초 두께가 상이한 DBL/시약층 조합물을 순차적인 1 초의 판독 펄스와 함께 사용할 경우, 다수의 포도당 농도에 대해 얻어진 결과를 나타낸다. 다수의 200 mV 판독 펄스를 이용하여 데이터를 얻었으며, 각각 1 초 지속 시간 후 0.5 초 대기시켰다. 하기 표 2는 대략의 평균 DBL/시약층 두께 및 각각의 도면에 대해 항정 상태에 도달하기 위한 대략의 시간을 기재한다. 각각의 판독 데이터에 대해 얻어진 마지막 시간 데이터 점이 임의의 각각의 판독 펄스에 대해 얻어진 시간 데이터 점에서 전류 값이 가장 큰 마지막 것을 나타낼 때 항정 상태 조건의 대략 시작이 관찰될 수 있다.
따라서, 도 14f에 있어서, ∼1.5 초에서 시작되는 판독 펄스에 대한 시간축의 마지막(최우측) ∼1750 nA 데이터 점은, 포도당 농도가 674.8 mg/dL일 경우 약 2.5 초에서 항정 상태에 도달하였음을 나타낸다.
도면 DBL/시약층의 대략의 평균 두께(㎛) 항정 상태에 도달하는 대략의 시간(초)
14a 30 > 10
14b 23 5.5
14c 16 4
14d 14 2.5
14e 12 2.5
14f 11 2.5
14g 1 내지 2 1
상기 표 2의 데이터는 1 초의 판독 펄스 후 0.5 초의 지연 동안, DBL/시약층 조합물의 평균 최초 두께는 바람직하게는 30 또는 23 ㎛ 미만이며, 더욱 바람직하게는 16 ㎛ 미만임을 증명한다. 0.5 내지 5 초의 지연 및 0.5 내지 1.2 초의 판독 펄스와 함께 사용하기 위한 DBL/시약층 조합물의 바람직한 평균 최초 두께는 5 내지 15 ㎛ 또는 11 내지 14 ㎛이다. 0.5 내지 5 초의 지연 및 0.05 내지 2.8 초의 판독 펄스와 함께 사용하기 위한 DBL/시약층 조합물의 더욱 바람직한 평균 최초 두께는 1 내지 15 ㎛ 또는 2 내지 5 ㎛이다. 따라서, 0.8 내지 1.2 초의 판독 펄스에 대해, 이들 두께는 센서 시스템이 항정 상태에 도달하게 하면서 판독 펄스 동안 DBL 외부의 측정 가능한 종을 도체 표면으로부터 실질적으로 배제한다.
도체에 도포되는 시약층의 바람직한 최초 두께는 최초 펄스 길이, 지연 시간 및 판독 펄스의 지속 시간에 따라 달라지지만, 5 초 미만의 판독 펄스 지속 시간에 대해, 5 내지 30 ㎛ 또는 11 내지 20 ㎛의 시약층 두께가 바람직하다. 또한, 1.5 초 이하의 판독 펄스 지속 시간에 대해, 1 내지 10 ㎛ 또는 2 내지 5 ㎛의 시약층 두께가 바람직하다. 항정 상태에 도달하는 시간을 기준으로 하여 표 2의 1 초의 판독 펄스와 같은 특정 판독 펄스 길이에 대해 DBL/시약층 조합물의 소정의 평균 최초 두께를 선택할 수 있다.
일측면에서, 6 초 미만의 최초 펄스 및 지연 시간이 바람직하다. 1 내지 4 초의 최초 펄스 시간 및 0.5 내지 5 초의 지연 시간이 더욱 바람직하다. 바람직한 측면에서, 판독 펄스가 인가될 때 DBL/시약층 조합물의 평균 최초 두께의 적어도 50%가 도체 표면에 남도록 최초 펄스 및 지연 시간을 선택한다. 다른 측면에서, 판독 펄스가 인가될 때 조합된 층의 평균 최초 두께의 60 내지 85% 또는 70 내지 80%가 도체 표면에 남는다.
특정 판독 펄스 길이에 대한 DBL의 바람직한 두께는 DBL의 성질에 따라 달라질 수 있다. 측정 동안 측정 가능한 종이 DBL을 통해 더 천전히 이동할수록, 더 얇은 DBL이 요구된다. 그러나, DBL을 통한 측정 가능한 종의 확산이 너무 느리면, 소정의 항정 상태 조건을 얻는 것이 어려울 수 있다. 측정 가능한 종이 DBL을 통해 확산되는 속도는 또한 DBL의 간극 내부 및/또는 테스트 샘플의 이온 강도에 영향을 주는 첨가제로 변경할 수 있다. 일측면에서, 첨가제는 1 내지 2 몰 농도로 증착 용액/페이스트에 존재하는, 염화나트륨 또는 염화칼륨과 같은 염일 수 있다. 화학 업계의 당업자에게 공지된 바의, 테스트 샘플의 이온 강도에 영향을 줄 수 있는 다른 염 및 조성물도 사용할 수 있다.
3 초 미만의 판독 펄스로 DBL 내 측정 가능한 종을 측정하는 것의 다른 장점은 센서 스트립(800)의 간극(56) 내에 존재하는 다양한 샘플 용적으로부터의 측정 비정확도가 감소되는 데에 있다(도 8). 판독 펄스가 간극(56) 내에 존재하는 실질적으로 모든 측정 가능한 종이 측정된 지점을 지나치는 경우, 측정은 더 이상 샘플 내 측정 가능한 종의 농도를 나타내지 않으며, 대신에 매우 상이한 측정인, 간극(56) 내의 측정 가능한 종의 양이 측정된다. 판독 펄스는 간극(56)의 용적과 깊은 관련이 있기 때문에, 전류 측정은 기초가 되는 분석물의 농도가 아니라 간극(56)의 용적에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 펄스 길이가 간극(56) 내에 존재하는 측정 가능한 종을 지나치는 경우, 판독 펄스가 더 길어지면 분석물 농도에 대해 매우 부정확한 측정 결과를 가져올 수 있다.
따라서, 전기화학 센서 스트립 내에 존재하는 간극(56)의 용적에 변동이 있으면 측정 부정확이 생길 수 있는데, 이는 측정 장치 내 전자 기기가 각각의 테스트에 대해 동일한 전위를 인가하고 동일한 계산을 수행하기 때문이다. 따라서, 판독 펄스가 간극 용적을 지나치는 경우, 동일한 샘플에 대해 간극 용적이 더 큰 통상적인 센서 스트립은 간극 용적이 더 작은 센서 스트립보다 더 높은 분석물 농도를 나타낼 것이다. 측정을 DBL 내에 존재하는 측정 가능한 종으로 실질적으로 제한함으로써, 본 발명은 상이한 간극 용적을 갖는 센서 스트립에 의해 유도되는 부정확도를 감소시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 센서 스트립의 제조 변수가 측정 결과에 미치는 효과를 감소시킬 수 있다.
도 15는 1, 5, 10 및 15 초의 판독 펄스가 인가되는 경우, 1, 3, 5 및 10 ㎖의 간극 용적과 DBL을 포함하는 센서 스트립 사이의 정확도를 비교한 것이다. 표 A는 2 초의 예비 펄스 및 4 초의 지연 후에 1, 5, 10 및 15 초의 판독 펄스를 인가했을 때 수집된 데이터를 나타낸다. 표 B는 4 초의 예비 펄스 및 2 초의 지연 후에 1, 5, 10 및 15 초의 판독 펄스를 인가했을 때 수집된 데이터를 나타낸다. 간극 용적과 판독 펄스 지속 시간의 각각의 조합에 대한 보정 선의 절편와 기울기 사이의 편차를 %-CV로 표시한다. 표 A 및 B의 %-CV는, 간극 용적의 변화로 인해 판독 펄스의 지속 시간이 증가할수록 측정의 부정확도가 증가함을 보여준다. 양쪽 펄스 순서에 대해, 간극 용적 사이의 편차는 ∼1 초의 판독 펄스에 대해 최소이고, 15 초의 판독 펄스에 대해 최대이다. 이들 결과는 본 발명에 따른 DBL을 짧은 펄스 길이와 함께 사용하는 이점을 더 증명한다.
간극 용적에 있어서의 헤마토크리트 효과 및 변동 이외에, 간극(56)(도 8) 내에 존재하는 측정 가능한 종을 측정할 때, 측정 중에 액체 샘플이 움직이면 분석물 판독에서 양의 오차가 생길 수 있다. 샘플이 이렇게 이동하면 일정한 확산 패턴이 이미 정해져서 측정을 왜곡하는 작업 전극 주변의 영역으로 신선한 분석물이 도입될 수 있다. 비교적 일정한 확산 속도를 갖는 DBL 내부의 측정 가능한 종을 짧은 판독 펄스로 측정함으로써, DBL 외부의 측정 가능한 종의 변화하는 확산 속도를 측정으로부터 실질적으로 배제하면서, 본 발명은 샘플의 이동에 의해 생기는 측정 오차를 추가로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 다양한 구체예를 설명했지만, 본 발명의 범위 내에서 다른 구체예 및 실시가 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 청구 범위 및 이의 등가물 이외의 것에 의해서는 제한되지 않는다.

Claims (19)

  1. 기재; 기재 상의 제1 전극; 및 제2 전극을 포함하는 센서로서, 상기 제1 전극은 기재 상의 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하고, 상기 제1 층은 확산 장벽층을 형성하는 1 이상의 결합제를 포함하는 것인 센서; 및
    제1 도체를 통해 제1 전극과 전기적 통신하고, 제2 도체를 통해 제2 전극과 전기적 통신하는 측정 장치;
    를 포함하고,
    상기 측정 장치는 판독 펄스를 상기 센서에 인가하고, 상기 판독 펄스에 응답하여 샘플 내 분석물 농도의 정량값을 결정하고,
    상기 판독 펄스가 최대 15초이고, 샘플의 헤마토크리트 함량이 16% 내지 48%인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 40% 미만인, 샘플 내 분석물 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 35%인 전기화학 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 판독 펄스가 최대 10초인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 32%인 전기화학 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 판독 펄스가 최대 5초인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 30%인 전기화학 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 판독 펄스가 최대 3초인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 29%인 전기화학 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 판독 펄스가 최대 2.1초인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 28%인 전기화학 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 판독 펄스가 최대 0.9초인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 27%인 전기화학 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 판독 펄스가 최대 0.3초인 경우, 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 최대 26%인 전기화학 시스템.
  9. 기재; 기재 상의 제1 전극; 및 제2 전극을 포함하는 센서로서, 상기 제1 전극은 기재 상의 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하고, 상기 제1 층은 확산 장벽층을 형성하는 1 이상의 결합제를 포함하는 것인 제1 센서; 및
    제1 도체를 통해 제1 전극과 전기적 통신하고, 제2 도체를 통해 제2 전극과 전기적 통신하는 측정 장치;
    를 포함하고,
    상기 측정 장치는 판독 펄스를 상기 제1 센서에 인가하고, 상기 판독 펄스에 응답하여 샘플 내 분석물 농도의 정량값을 결정하고,
    상기 제1 센서에 의해 결정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가, 제2 센서와 전기적 통신할 때 판독 펄스를 사용하여 측정 장치에 의해 결정되는 경우의 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 적고,
    상기 제2 센서는 제1 센서와 동일하나 확산 장벽층을 형성하는 결합제를 포함하지 않는 것인, 샘플 내 분석물 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 제1 센서에 의해 측정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 제2 센서와 전기적 통신할 때 판독 펄스를 사용하여 측정 장치에 결정되는 경우의 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 12% 내지 80% 적은 것인 전기화학 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 판독 펄스가 0.9초인 경우, 제1 센서에 의해 측정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 제2 센서와 전기적 통신하는 측정 장치에 의해 결정되는 경우의 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 37% 내지 80% 적은 것인 전기화학 시스템.
  12. 제9항에 있어서, 판독 펄스가 5초인 경우, 제1 센서에 의해 측정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 제2 센서와 전기적 통신하는 측정 장치에 의해 결정되는 경우의 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 25% 내지 60% 적은 것인 전기화학 시스템.
  13. 제9항에 있어서, 판독 펄스가 10초인 경우, 제1 센서에 의해 측정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 제2 센서와 전기적 통신하는 측정 장치에 의해 결정되는 경우의 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 25% 내지 50% 적은 것인 전기화학 시스템.
  14. 제9항에 있어서, 판독 펄스가 15초인 경우, 제1 센서에 의해 측정되는 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 제2 센서와 전기적 통신하는 측정 장치에 의해 결정되는 경우의 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 12% 내지 40% 적은 것인 전기화학 시스템.
  15. 기재; 기재 상의 제1 전극; 및 제2 전극을 포함하는 센서로서, 상기 제1 전극은 기재 상의 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하고, 상기 제1 층은 확산 장벽층을 형성하는 1 이상의 결합제를 포함하는 것인 제1 센서; 및
    제1 도체를 통해 제1 전극과 전기적 통신하고, 제2 도체를 통해 제2 전극과 전기적 통신하는 측정 장치;
    를 포함하고,
    상기 측정 장치는 1 내지 10초의 판독 펄스를 상기 센서에 인가하고, 상기 판독 펄스에 응답하여 샘플 내 분석물 농도의 정량값을 결정하고,
    1 내지 10초의 판독 펄스 기간 내에 더 짧은 판독 펄스가 적용되는 경우, 샘플 내 분석물 농도의 결정된 정량값의 정확도가 더 높은 것인, 샘플 내 분석물 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 1초의 판독 펄스로 결정된 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스가 10초의 판독 펄스로 결정된 샘플 내 분석물 농도의 정량값의 바이어스보다 평균 50% 적은 것인 전기화학 시스템.
  17. 제15항에 있어서, 10초, 5초 및 1초 펄스 각각에 대한 혈장 샘플로부터 측정된 전류와 전혈 샘플로부터 측정된 전류의 상관 관계도 기울기가 0.71, 0.78, 0.86으로 증가하는 것인 전기화학 시스템.
  18. 다수의 제1 센서로서, 상기 다수의 제1 센서의 각 센서는 기재; 기재 상의 제1 전극; 및 제2 전극을 포함하는 센서로서, 상기 제1 전극은 기재 상의 제1 도체 상에 1 이상의 제1 층을 포함하고, 상기 제1 층은 확산 장벽층을 형성하는 1 이상의 결합제를 포함하는 것인 센서; 및 측정 장치를 포함하고,
    다수의 제1 센서의 각 센서가 측정 장치와 전기적 통신하도록 배치되고, 분석물 함유 샘플이 센서에 적용되는 경우, 측정 장치는 센서에 판독 펄스를 인가하고, 상기 판독 펄스에 응답하여 샘플 내 분석물 농도의 정량값을 결정하고,
    16% 내지 48% 범위의 헤마토크리트 농도를 가지는 다수의 샘플에 대한 판독 펄스를 사용하여 다수의 제1 센서와 전기적 통신하는 측정 장치에 의해 샘플로부터 결정된 분석물 농도의 정량값의 바이어스 간격이 상기 판독 펄스를 사용하여 다수의 제2 센서와 전기적 통신하는 측정 장치에 의해 결정된 다수의 샘플에 대한 바이어스 간격보다 적고,
    다수의 제2 센서는 확산 장벽층을 형성하는 결합제를 결여한 것을 제외하고는 다수의 제1 센서와 동일한 것인, 샘플 내 분석물 농도를 측정하기 위한 전기화학 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 다수의 제1 센서로부터 결정된 분석물 농도의 정량값에 대한 바이어스 간격이 다수의 제2 센서로부터 결정된 분석물 농도의 정량값보다 2/3 작은 것인 전기화학 시스템.
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