CN103003692B - 用于生物传感器的剩余补偿 - Google Patents

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Abstract

一种生物传感器系统，其根据从光可识别物质或者从分析物的氧化还原反应生成的输出信号来测定分析物浓度。所述生物传感器系统用主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50%，并且用剩余函数补偿剩下的误差的一部分。可以利用加权系数来调节由所述主函数和所述剩余函数提供的误差补偿的量。可以使用包含主函数和剩余函数的补偿方法根据包含了因误差而导致的成分的输出信号以更高的准确度测定分析物浓度。

Description

用于生物传感器的剩余补偿
相关申请的参考
本申请要求2010年3月22日提交的题目为“Residual CompensationIncluding Underfill（包含未足量的剩余补偿）”的美国临时申请No.61/316,174的优先权，在此引入它的全部内容作为参考。
背景技术
生物传感器系统提供对诸如全血、血清、血浆、尿液、唾液、间质液（interstitial fluid）或细胞内液（intracellular fluid）等生物流体样品的分析。通常，该系统包括对处于检测传感器中的样品进行分析的测量装置。上述样品通常以液体形式存在，并且除了可以是生物流体之外也可以是生物流体的衍生物，例如提取物、稀释物、滤出物或复原的沉淀物（reconstituted precipitate）等。由该生物传感器系统进行的分析可以测定生物流体中的诸如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶等一种或多种分析物的存在和/或浓度。上述分析对生理异常的诊断和治疗是有益的。例如，糖尿病患者可以使用生物传感器系统来测定全血中的葡萄糖水平，以便调节饮食和/或用药。
生物传感器系统可以被设计用于分析一种或多种分析物，并且可以使用不同体积的生物流体。一些系统可以分析诸如体积为0.25～15微升（μL）的单滴全血。生物传感器系统可利用台式（bench-top）测量装置、便携式测量装置及类似的测量装置来实现。便携式测量装置可以是手持式的，并且能够用于样品中一种或多种分析物的定性和/或定量。便携式测量系统的例子包括纽约塔里敦（Tarrytown，New York）的拜尔健康护理有限责任公司（Bayer HealthCare）的计量仪，而台式测量系统的例子包括可从德克萨斯州奥斯汀（Austin,Texas）的CH仪器公司（CHInstruments）得到的电化学工作台。
生物传感器系统可以使用光学和/或电化学方法来分析生物流体。在一些光学体系中，通过测量与光可识别物质发生了相互作用的光或者被该光可识别物质吸收了的光来测定分析物浓度，所述光可识别物质例如是分析物或者是由化学指示剂与该分析物发生反应而形成的反应产物。在其它的光学体系中，化学指示剂在被激发光束照射时会响应于分析物而发出荧光或发光。这样的光可以被转换为诸如电流或电位等电输出信号，可以对该电输出信号进行与来自电化学体系的输出信号类似的处理。在上述任一种光学体系中，该体系都对光进行测量并且将光与样品的分析物浓度相关联。
在光吸收型光学体系中，化学指示剂产生吸收光的反应产物。可以将诸如四唑（tetrazolium）等化学指示剂与诸如黄递酶等酶一起使用。四唑通常响应于分析物的氧化还原反应而形成甲（formazan）（一种色原体(chromagen)）。让来自光源的入射输入光束射向样品。光源可以是激光器或发光二极管等。入射光束可以具有为了被反应产物吸收而选的波长。随着入射光束穿过样品，反应产物吸收入射光束的一部分，因此使得入射光束的强度削弱或降低。入射光束可以被样品反射回探测器或者透过样品到达探测器。该探测器收集并测量削弱后的入射光束（输出信号）。被反应产物削弱掉的光的量是样品中的分析物浓度的指标。
在光生成型光学体系中，化学指示剂响应于分析物氧化还原反应而发出荧光或发光。探测器收集并测量所生成的光（输出信号）。由化学指示剂生成的光的量是样品中的分析物浓度的指标。
在电化学生物传感器系统中，根据电信号来测定分析物浓度，所述电信号是当输入信号被施加至样品时由分析物的氧化反应/还原反应或氧化还原反应或者由响应于该分析物的物质而生成的。所述输入信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、变动的或者它们的结合（例如当向AC信号施加有DC信号偏移时）。所述输入信号可以作为单脉冲而施加，或者可以以多脉冲、序列或周期的形式施加。可以向样品中添加酶或者类似物质以便在氧化还原反应期间增强从第一物质到第二物质的电子传输。上述酶或类似物质可以与单个分析物发生反应，从而向所生成的输出信号的一部分提供特异性。可以使用介体（mediator）来维持上述酶的氧化态并且/或者协助从分析物到电极的电子传输。
电化学生物传感器系统通常包括具有电接触部的测量装置，所述电接触部与检测传感器的导电体连接。所述导电体可以由诸如固体金属、金属浆糊、导电碳、导电碳浆糊和导电聚合物等导电材料制成。所述导电体通常与延伸到样品贮存池中的工作电极、对置电极（counterelectrode）、参考电极和/或其它电极连接。一个或多个导电体也可以延伸至样品贮存池中以提供上述那些电极未能提供的功能。
测量装置通过电接触部向检测传感器的导电体施加输入信号。导电体通过上述电极将输入信号传送至存在于样品贮存池中的样品。分析物的氧化还原反应响应于输入信号而生成电输出信号。来自检测传感器的电输出信号可以是电流（由电流分析法（amperometry）或伏安法（voltammetry）产生）、电位（由电位测定法（potentiometry）/电流测定法（galvanometry）产生）或者累积电荷（由库仑分析法（coulometry）产生）。测量装置可以具有如下的处理能力：测量输出信号并将输出信号与样品中的一种或多种分析物的存在和/或浓度相关联。
在库仑分析法中，向样品施加电位以完全氧化或还原分析物。在美国专利No.6,120,676中披露了使用库仑分析法的生物传感器系统。在电流分析法中，向检测传感器的导电体施加恒定电位（电压）的电信号，且被测量的输出信号为电流。在美国专利No.5,620,579、No.5,653,863、No.6,153,069和No.6,413,411中披露了使用电流分析法的生物传感器系统。在伏安法中，向生物流体的样品施加变动电位的电信号，且被测量的输出是电流。在门控电流分析法和门控伏安法中，如专利文献WO2007/013915和WO 2007/040913中分别披露的那样使用脉冲输入。
在许多生物传感器系统中，检测传感器可适合于在活生物体外或活生物体内使用或者部分地处于活生物体内以供使用。当在活生物体外使用时，可以将生物流体的样品引入检测传感器中的样品贮存池。检测传感器可在引入用于分析的样品之前、之后或期间内被放置于测量装置中。当在活生物体内使用或部分地处于活生物体内以供使用时，可以将检测传感器持续地浸于样品中或者可以间歇地将样品引入检测传感器。检测传感器可以包括如下的贮存池（reservoir）：该贮存池部分地隔离出一定体积的样品或者对样品是开放的。当开放时，检测传感器可以采取被布置成与生物流体接触的纤维或者其它结构的形式。类似地，为了分析，样品可以持续地流过检测传感器（例如，持续地进行监测）或者是中断的（例如，间歇地进行监测）。
生物传感器系统的测量性能是用反映了随机误差成分和系统误差成分的组合作用的准确度（accuracy）来定义的。系统误差，或精度（trueness），是关于生物流体的分析物浓度由生物传感器系统测定的平均值与一个或多个公认参考值之间的差异。精度可以用平均偏倚来表示，平均偏倚值越大代表着精度越低并且因而导致了越小的准确度。精确度（precision）是多个分析物读数关于平均数的一致程度。分析中的一个或多个误差是由生物传感器系统测定的分析物浓度的偏倚和/或不精确度的部分原因。因此，生物传感器系统的分析误差的减少会使得准确度增大并且由此提高测量性能。
偏倚可以用“绝对偏倚”或“百分比偏倚”来表示。绝对偏倚可以以诸如mg/dL等测量单位来表示，而百分比偏倚可以以“绝对偏倚值相比于100mg/dL或者样品的参考分析物浓度”的百分比来表示。对于小于100mg/dL的葡萄糖浓度，百分比偏倚被定义为“（绝对偏倚比上100mg/dL）*100”。对于100mg/dL以上的葡萄糖浓度，百分比偏倚被定义为“绝对偏倚比上参考分析物浓度*100”。全血样品中的葡萄糖分析物的公认参考值可以由参考仪器获得，该参考仪器例如是可从俄亥俄州黄泉（Yellow Springs,Ohio）的YSI Inc.公司获得的YSI 2300 STAT PLUSTM。对于其它的分析物，可以使用其它的参考仪器和手段来测定百分比偏倚。
红细胞压积（Hematocrit）偏倚是指关于含有不同的红细胞压积水平的样品由参考仪器获得的参考葡萄糖浓度与由生物传感器系统获得的实验性葡萄糖读数之间的平均差异（系统误差）。参考值与从上述系统获得的值之间的差异是由于特定的全血样品之间的不同的红细胞压积水平而引起的，并且该差异通常可以由下面的方程式表示为百分比：%Hct-Bias=100%×(Gm-Gref)/Gref，这里，Gm是在特定的红细胞压积水平下的所测定的葡萄糖浓度，Gref是在参考红细胞压积水平下的参考葡萄糖浓度。%Hct-bias的绝对值越大，样品的红细胞压积水平（表示为%Hct，红血球体积/样品体积的百分比）让所测定的葡萄糖浓度的准确度降低的程度就越多。
例如，如果分析含有相同的葡萄糖浓度但分别具有20%红细胞压积水平、40%红细胞压积水平和60%红细胞压积水平的全血样品，则上述系统将会基于一组校准常数（例如，含有40%红细胞压积的全血样品的斜率和截距）报告三个不同的葡萄糖浓度。因此，即使全部的血糖浓度是相同的，但是上述系统将会报告20%红细胞压积的样品比40%红细胞压积的样品含有更多的葡萄糖，并且60%红细胞压积的样品比40%红细胞压积的样品含有更少的葡萄糖。用“红细胞压积灵敏度”来表示样品的红细胞压积水平的变化对用于分析的偏倚值发生影响的程度。红细胞压积灵敏度可以定义为每百分比红细胞压积（%Hct）的百分比偏倚（%-bias）的数值，即为bias/每%Hct的%-bias。
生物传感器系统在生物流体的分析期间可能提供包括来自多个误差源头的误差的输出信号。这些误差源头导致了会在异常输出信号（例如当输出信号的一个部分或多个部分或者整个部分未响应于或未正确响应于样品的分析物浓度时）中反映出来的总误差。
这些误差可能来自一种或多种起因，诸如样品的物理特性、样品的环境因素、系统的操作条件和检测传感器批次之间的制造差异等。样品的物理特性包括红细胞压积（红血球）浓度、诸如脂类和蛋白质等干扰物质、以及类似特性。干扰物质包括抗坏血酸、尿酸、以及对乙酰氨基酚等。样品的环境因素包括温度等。系统的操作条件包括：当样品量不够大时的未足量状况、样品的慢填充、样品与检测传感器中的一个或多个电极之间的间歇性电接触、以及与分析物发生相互作用的试剂（reagent）的较早劣化（prior degradation）等。检测传感器批次之间的制造差异包括：试剂的量和/或活性的变化、电极面积和/或间隔的变化、导体和电极的电导率的变化等。在单个生产时期内制造一个检测传感器批次是优选的，这大幅降低或消除了逐个批次之间的制造差异。如果在制造出检测传感器时的时间与在使用该检测传感器进行分析时的时间之间试剂的活性发生了变化或者劣化，也可能会引入制造差异。可能还有其它起因或者各种起因的组合导致了分析中的误差。
百分比偏倚限度、百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚离散度（mean percent bias spread）和红细胞压积灵敏度都是表示生物传感器系统的测量性能的独立手段。也可以使用额外的手段来表示生物传感器系统的测量性能。
百分比偏倚限度代表着生物传感器系统的与参考分析物浓度相关的准确度，而百分比偏倚标准差和平均百分比偏倚标准差分别反映了通过单个生产批次或多个生产批次的多个检测传感器获得的与由样品的物理特性、样品的环境因素和系统的操作条件造成的误差有关的精确度。考虑到不同批次之间的制造差异，平均百分比偏倚离散度（单个批次的平均百分比偏倚与两个以上批次的检测传感器的平均百分比偏倚的平均值的差距）反映了由两个以上批次的检测传感器针对同一分析物浓度而测定的分析物浓度的接近度。
各次分析落入到所选百分比偏倚边界的“百分比偏倚限度”范围内的百分比表示与参考浓度接近的所测定的分析物浓度的百分比。因此，该限度界定了所测定的分析物浓度与参考浓度的接近程度。例如，100次所进行的分析之中有95次（95%）落入到±10%百分比偏倚限度范围内的结果比100次所进行的分析之中有80次（80%）落入到±10%百分比偏倚限度范围内的结果更准确。因此，各次分析落入到所选百分比偏倚限度的范围内的百分比的增大代表着生物传感器系统的测量性能的提高。
对于通过使用来自单个批次的检测传感器进行的多次分析而测定的百分比偏倚，可以测定这些百分比偏倚的平均值以提供多次分析的“平均百分比偏倚”。可以通过使用单个批次的子集（诸如100～140个检测传感器）来测定该批次的检测传感器的平均百分比偏倚，以便分析多个血液样品。由于可以测定单个批次的检测传感器的平均百分比偏倚，所以也可以测定“百分比偏倚标准差”来描述个别分析的百分比偏倚偏离于该检测传感器批次的平均百分比偏倚的程度。百分比偏倚标准差可以认为是单次分析的与同一检测传感器批次的多次分析的平均值相关的精确度的指标。可以使用均方根或通过其它手段来将这些百分比偏倚标准差值平均化（例如在算术上平均化），以便提供单次分析的与多个检测传感器批次的多次分析的平均值相关的精确度的指标。因此，百分比偏倚标准差或平均百分比偏倚标准差的减小分别代表着生物传感器系统的与单个检测传感器批次或多个检测传感器批次相关的测量性能的提高。
可以使用多批次的检测传感器来确定根据多次分析而测定的平均百分比偏倚的平均值，以提供多批次的“总平均百分比偏倚”。可以对于两个以上批次的检测传感器测定该总平均百分比偏倚。由于可以为多个批次的检测传感器测定总平均百分比偏倚，所以也可以测定“平均百分比偏倚离散度”来描述个别检测传感器批次的平均百分比偏倚偏离于多个检测传感器批次的总平均百分比偏倚的程度。平均百分比偏倚离散度可以认为是单个检测传感器批次的与多个检测传感器批次的多次分析的均值的平均值相关的精确度的指标。因此，平均百分比偏倚离散度的减小代表着生物传感器系统的与多个检测传感器批次的制造差异相关的测试性能的提高，且代表着通过多个生产批次的多个检测传感器获得的与由批次之间的制造差异而导致的误差有关的精确度的提高。
通过减少来自这些或其它源头的误差使生物传感器系统的测量性能提高，这意味着例如当对血糖进行监测时患者可以使用更多的由生物传感器系统测定的分析物浓度以便准确治疗。此外，也可以减少患者在废弃检测传感器并且重复进行分析方面的需求。
一个测试案例是通过使用同一批次的检测传感器在大体上相同的测试条件下产生的多次分析的集合（数据群）。例如，所测定的分析物浓度值在用户自测（self-testing）情况下通常呈现出比在保健专业人士（health care professional；“HCP”）测试案例下更差的测量性能，而在HCP测试案例下通常呈现出比在受控环境测试案例下更差的测量性能。测量性能的这样的区别可能在下列事实中反映出来：通过用户自测而测定的分析物浓度的百分比偏倚标准差比通过HCP测试或通过受控环境测试而测定的分析物浓度的百分比偏倚标准差更大。受控环境是可以对样品的物理特性和环境因素进行控制的环境，优选是实验室环境。因此，在受控环境中，能够固定红细胞压积浓度，并且能够知道并补偿实际样品温度。在HCP测试案例中，可以减少或消除操作条件误差。在诸如临床试验等用户自测测试案例中，所测定的分析物浓度很可能会包含来自所有类型的误差源头的误差。
生物传感器系统可以具有响应于分析物的氧化还原反应或分析物的基于光的反应的未修正输出值的单个来源，例如电化学体系的对置电极和工作电极。生物传感器系统还可以具有例如通过一个或多个热电偶或其它手段来测定或估计温度的候选能力。除了可以是这些系统之外，生物传感器系统还可以具有如下的能力：生成除了来自分析物的输出值或来自响应于该分析物的介体的输出值以外的额外输出值。例如，在电化学检测传感器中，一个或多个导电体还可以延伸至样品贮存池中以提供工作电极和对置电极未能提供的功能。这样的导体可能不具有一种或多种工作电极试剂（诸如介体等），从而使得能够从工作电极信号中减去背景干扰物信号。
许多生物传感器系统包括对与分析相关的误差进行补偿的一种或多种方法，以此尝试提高生物传感器系统的测量性能。补偿法通过提供给生物传感器系统对不准确的分析进行补偿从而提高从该系统获得的浓度值的准确度和/或精确度的能力，可以提高生物传感器系统的测量性能。对于物理误差起因和环境误差起因的常规误差补偿法传统上是在实验室中开发的，因为能够在受控环境中再现这些类型的误差。然而，因为许多操作条件误差是由于用户操作生物传感器系统的方式而导致的，所以这些操作条件误差起因不易于在实验室中再现。因而，由操作误差导致的误差可能难以在实验室环境中再现并因此难以用常规补偿法进行补偿。
因此，一直需要改良的生物传感器系统，特别是当用户自测将操作条件误差引入到分析中时能够提供对样品分析物浓度的越来越准确的测定的生物传感器系统。本发明的系统、装置和方法克服了与常规生物传感器系统相关的至少一个缺点。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种用于测定样品中分析物浓度的方法，所述方法包括如下步骤：生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号；用主函数和第一剩余函数补偿所述输出信号从而确定经过补偿的输出信号；以及根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。在补偿所述输出信号之前，可以使用转换函数将所述输出信号转换为未经过补偿的输出信号。所述未经过补偿的输出信号可以是未经过补偿的分析物浓度值。
在本发明的另一方面，提供了一种用于测定样品中分析物浓度的方法，所述方法包括如下步骤：生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号；响应于主函数和第一剩余函数根据所述输出信号来确定经过补偿的输出信号；以及根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。所述主函数可以包括指数函数（index function）或复指数函数（complex index function），并且所述主函数优选修正由全血样品中的红细胞压积水平引起的误差以及由温度引起的误差。
在本发明的又一方面，提供了一种确定剩余函数的方法，所述方法包括如下步骤：选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项；确定用于所述可能项的第一排除值；实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验，从而识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项；并且从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。
在本发明的再一方面，提供了一种用于测定样品中分析物浓度的生物传感器系统，所述系统包括检测传感器和测量装置，所述检测传感器具有与由所述检测传感器形成的贮存池电气通信的样品接口，所述测量装置具有经由信号发生器连接至传感器接口的处理器，所述传感器接口与所述样品接口电气通信，并且所述处理器与存储媒介电气通信。所述处理器指令所述信号发生器将电输入信号施加至所述传感器接口，确定响应于来自所述传感器接口的所述输入信号和所述样品中分析物浓度的输出信号值，并且用主函数补偿所述输出信号值中的总误差的至少50%。所述处理器还用第一剩余函数补偿所述输出信号值中的剩下的误差的至少5%，所述第一剩余函数预先被存储在所述存储媒介中，由此确定了补偿值，所述处理器根据所述补偿值来测定所述样品中的所述分析物浓度。所述生物传感器系统的所述测量装置优选是便携的。
附图说明
参照下面的附图和说明能够更好地理解本发明。附图中的各部件不一定是按比例的，而是将重点放在用于图示本发明的原理。
图1A表示用于测定生物流体样品中的分析物浓度的方法。
图1B表示包含转换函数、主补偿和至少一个剩余补偿的误差补偿法。
图1C表示响应于非受控环境测试案例（诸如针对用户自测）来确定（一个或多个）剩余函数的一般方法。
图1D表示用于选择要包含于剩余函数中的项的方法。
图2A是来自于临床试验中两个传感器批次的自测的总误差与主函数之间的相关性曲线。
图2B是在取得剩余函数之后观察到的来自自测的剩余误差与剩余函数值之间的相关性曲线。
图2C是来自于临床试验中两个检测传感器批次的自测的总误差与主函数值和剩余函数值二者的和之间的相关性曲线。
图3A是来自全血样品的输出信号电流与由YSI参考仪器测定的各样品的参考葡萄糖浓度之间的剂量响应相关性曲线。
图3B示出了在使用包含主函数和剩余函数的误差补偿对图3A中的数据进行补偿之后的相关性曲线。
图3C绘出了从HCP测试案例收集的血液样品在图3A中的补偿前和图3B中的补偿后的百分比偏倚，其中经过补偿的数据群的99.3%在±10%内。
图3D示出了在对来自图3A的数据进行补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度，其中在补偿后大体上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性。
图4A是来自毛细血管样品和静脉样品的输出信号电流与由YSI参考仪器测定的各样品的参考葡萄糖浓度之间的响应相关性曲线。
图4B示出了对于毛细血管样品和静脉样品在使用包括主函数和剩余函数的相同误差补偿对图4A中的数据进行补偿之后的相关性曲线。
图4C绘出了对来自于图4A的静脉血液样品进行补偿前和补偿后的百分比偏倚。
图4D示出了在对掺混的静脉样品进行补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度，其中在补偿后基本上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性从而提供了大致上直的线。
图5A示出了对于总共87个测试案例在补偿前和补偿后的各检测传感器批次的百分比偏倚值的标准差。
图5B示出了在HCP测试中多个单独的检测传感器批次的平均百分比偏倚与各批次的输出电流-参考葡萄糖浓度回归斜率的相关性。
图5C示出了在用主函数补偿之后以及在用主函数和剩余函数补偿之后来自HCP测试案例和用户自测测试案例的多个检测传感器批次的平均百分比偏倚的相关性。
图5D示出了在HCP测试案例和自测测试案例下对于各个检测传感器批次而言具有在±10%内的百分比偏倚限度的分析物测定值百分比。
图6A示出了门控脉冲序列，其中施加至工作电极和对置电极的输入信号包括多个脉冲，并且第二输入信号被施加至附加电极以生成次级输出信号。
图6B是来自多个内部临床研究的数据的总误差与主函数值之间的相关性曲线。
图6C示出了上述同一数据的总误差相对于主函数和第一剩余函数二者的组合值的相关性曲线。
图6D绘出了作为使用BC剩余的时间的函数的百分比偏倚。
图6E绘出了作为使用CD剩余的时间的函数的百分比偏倚。
图7A描绘了用于测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统的示意图。
具体实施方式
通过剩余误差的补偿可以减少所测定的分析物浓度的分析误差和结果偏倚。通过关注剩余误差并找出与剩余误差相关的剩余函数，可以减少分析的总误差。来自于生物传感器系统的误差可能具有多个误差源头或者误差起因，这些误差源头或误差起因是由于部分或完全独立的不同过程/行为而引起的。通过用主补偿函数对诸如温度和红细胞压积等主要误差进行补偿以去除总误差的至少50%，可以确定剩下的剩余误差，并且可以确定与这些剩余误差相关的剩余函数。
剩余误差补偿可以基本上补偿分析中的总误差直到误差都变为随机误差。随机误差是这样的误差：它们不归咎于任何误差起因，并且无法由剩余函数以在统计学上视为显著的水平描述出来。来自主函数和剩余函数相结合的补偿可以在不止一个方面上提高生物传感器系统的测量性能。例如，相结合的主补偿和剩余补偿可以提高生物传感器系统的关于下列各方面中的一者或多者的测量性能：百分比偏倚限度、百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚标准差、平均百分比偏倚离散度和/或其它方面。
剩余误差补偿可以为在“自测”期间由用户自己分析的样品提供最大的益处。剩余误差补偿还可以为由保健专业人士（HCP）分析的样品提供益处。虽然不希望受到任何特定理论的约束，但是可以认为自测误差可能起源于大体上独立于受控环境或HCP测试误差的不同行为或过程。
图1A表示用于测定生物流体样品中的分析物浓度的方法。在步骤142中，生物传感器系统响应于生物流体样品中的光可识别物质或分析物的氧化/还原（氧化还原）反应而生成输出信号。在步骤144中，生物传感器系统测量该输出信号。在步骤146中，根据包括至少一个转换函数、至少一个主函数和至少一个剩余函数以及上述输出信号的补偿法来测定分析物浓度。在步骤148中，可以显示经过补偿的分析物浓度，可以存储经过补偿的分析物浓度以供将来参考，并且/或者可以将经过补偿的分析物浓度用于额外的计算。
在图1A的步骤142中，生物传感器系统响应于生物流体样品中的光可识别物质或分析物的氧化/还原（氧化还原）反应而生成输出信号。该输出信号可以利用光学传感器体系或电化学传感器体系等予以生成。
在图1A的步骤144中，生物传感器系统测量由分析物响应于施加至样品的输入信号（例如根据分析物的氧化还原反应）而生成的输出信号。该系统可以连续地或间断地测量输出信号。例如，生物传感器系统可以在门控安培输入信号的各脉冲的期间内间歇地测量输出信号，从而得到在每个脉冲的期间内记录下来的多个电流值。生物传感器可以通过电化学介体直接或间接地测量来自分析物的输出信号。生物传感器系统可以将输出信号显示在显示器上并且/或者可以将输出信号或输出信号的某些部分存储在存储装置中。
在图1A的步骤146中，可以使用包括至少一个转换函数、至少一个主补偿、至少一个剩余补偿以及上述输出信号的误差补偿法来测定样品的分析物浓度。
图1B表示包括转换函数110、主补偿和剩余补偿的误差补偿法。主补偿以主函数120的形式对来自转换函数110的包含总误差115的输出进行补偿。剩余补偿以至少第一剩余函数130的形式对剩下的剩余误差125进行补偿。总误差115包括主误差和剩余误差。总误差115也可以包括随机误差和/或其它类型的误差。转换函数110、主函数120和第一剩余函数130可以被实施成三个单独的数学方程、单个数学方程或其它。例如，转换函数110可以被实施成第一数学方程，主函数120和第一剩余函数130可以结合起来而被实施成第二数学方程。
在图1B中，未修正的输出值105可以是响应于安培法、伏安法或用于产生具有电流成分的输出信号的其它输入信号的输出电流。该未修正的输出值可以是响应于电位测定法（potentiometry）、电流测定法（galvanometry）或用于产生具有电位成分的输出信号的其它输入信号的输出电位。该未修正的输出值可以是具有响应于由光学体系的探测器探测到的光的电流成分或电位成分的输出信号。该输出信号响应于样品中的可测量物质。可测量物质可以是所关注的分析物或者可以是介体，所述介体在样品中的浓度响应于所关注的分析物的浓度。
转换函数110优选是如下两者之间的相关关系：一者是，响应于来自测量装置的输入信号从样品生成的未修正的输出值105；另一者是，在该样品的已知物理特性和环境方面下测定的一个或多个参考分析物浓度。例如，样品可以是具有已知的42%红细胞压积含量的全血样品，且该分析是在已知的25°C恒定温度下进行的。已知的样品分析物浓度与未修正的输出信号值之间的相关关系可以以曲线的方式、数学的方式或者曲线与数学结合的方式等来表示。相关关系可以通过预定的并存储在测量装置中的程序编号（program number；PNA）表或另一查找表（look-uptable）等来表示。
提供主补偿的主函数120可以包括：基于斜率的函数、复指数函数、或致力于让分析中的诸如温度和红细胞压积等误差减少的其它补偿函数。例如，包括测量装置和检测传感器的生物传感器系统的所观察到的总误差可以表示为ΔS/S（归一化斜率偏差）或者ΔG/G（相对葡萄糖误差）。主函数120可以补偿总误差115的至少50%并且优选至少60%。分析物浓度中未被主函数补偿的剩下的分析误差可以认为是由于操作条件、制造差异和/或随机误差导致的。例如可以在PCT国际公开文本WO2009/108239和PCT国际公开文本WO 2010/077660中找到合适的主补偿技术。转换函数110可以与主函数120在数学上合成在一起。
当样品是全血并且分析物是葡萄糖时，主函数120提供的补偿可以大体上局限于对由于温度和红细胞压积而导致的分析误差的补偿。因此，通过描述生物传感器系统关于温度和红细胞压积变化的特征，可以通过主函数120来补偿温度和红细胞压积的影响。独立于温度和红细胞压积的其它误差源头（诸如系统的操作条件等）优选不被表征出来，并因此不包含在主函数120中。
优选的主函数是如下的指数函数：该指数函数可以使用来自分析物的分析结果（例如来自分析物响应性输出信号的中间信号）的误差参数值或者来自独立于分析物响应性输出信号的来源（该来源例如是热电偶和附加电极等）的误差参数值予以确定。误差参数可以是响应于输出信号中的一个或多个误差的任何值。误差参数可以是来自分析物的分析结果（诸如来自分析用输出信号的中间信号）的值，或者可以是来自于独立于上述分析用输出信号的次级输出信号（例如来自于热电偶电流或热电偶电压、附加电极电流或附加电极电流电压等）的值。因此，可以直接或间接地从分析结果的输出信号提取误差参数，并且/或者可以独立于分析用输出信号来获得误差参数。其它误差参数可以根据上述这些或其它分析用输出信号或次级输出信号来测定。可以使用任何误差参数来形成组成指数函数的项（一项或多项），诸如在2008年12月6日提交的题目为“Slope-Based Compensation（基于斜率的补偿）”的PCT国际公开文本WO 2009/108239等中说明的那些。在该公开文本中也可以发现更详细的使用指数函数和斜率偏差值的误差修正处理。
指数函数响应于至少一个误差参数。指数函数可以是与诸如红细胞压积或温度等误差参数相关的计算数，并且代表着该误差参数对偏倚的影响。指数函数可以在实验上被确定为误差参数与相对于参考斜率的偏差之间的曲线的回归方程或者其它方程。因此，指数函数代表着误差参数对斜率偏差、归一化斜率偏差或者百分比偏倚的影响。
当指数函数包括被加权系数修正的各项的组合时，该指数函数是复数（complex）。上述组合优选为线性组合，但是也可以使用为各项提供了加权系数的其它组合方法。每一项可以包括一个或多个误差参数。可以通过一次或多次排除试验来选择复指数函数中所包含的各项。更优选的主函数是复指数函数，诸如PCT国际公开文本WO 2010/077660中披露的那些。可以使用其它的主补偿技术。
除了用主函数120补偿主误差之外，还采用至少提供了一部分剩余补偿的第一剩余函数130。来自除了温度和红细胞压积以外的其他误差起因的剩余误差可以与一个或多个指数函数相关并进行识别。可以用“剩余误差=观察到的总误差-主函数值”来一般性地表示在受控环境中进行的分析或由HCP进行的分析与用户自测之间的误差区别。因此，剩余误差可以被认为是非随机误差和制造差异误差减去要被主补偿（诸如要被主函数等）进行补偿的误差。
观察到的剩余误差大体上不存在被主函数120的值从总误差中去除的误差。总误差包括：来自基本上不同的源头和/或测试案例的误差，例如在受控环境下测定的温度和红细胞压积误差（其大体上由主函数描述），以及相对而言起源于受控环境之外的操作条件误差（其大体上由剩余函数描述）和制造差异。第一剩余函数130可以补偿总误差115的至少5%，优选至少10%，更加优选至少20%。主函数120和第一剩余函数130一起可以补偿总误差115的至少60%，并且优选至少70%。
也可以用“剩余误差=（1+观察到的总误差）/（1+主函数值）-1”来一般性地表示剩余误差。在该形式中，剩余误差是分析物测定值在应用了主补偿函数之后的相对误差。因此，它具有与观察到的总误差相同的形式，但它不是应用于原始分析物（电流(nA)/校准斜率），而是被运用以使主函数值增大。主函数和剩余函数的结合可以补偿该分析中的总的非随机误差。
通过关注特定状况（诸如由没有经验的主体进行的用户自测）时的剩余误差，并且找到与这些剩余误差相关的至少一个剩余函数，就可以提高生物传感器系统的测量性能。如果应用第二剩余函数，则可以进一步减小在应用了第一剩余函数130之后剩下的剩余误差。
虽然第二剩余函数描述的误差可以来自受控环境或非受控环境，但是这种误差优选为主补偿之后剩下的非随机误差和/或主补偿及第一剩余函数补偿之后剩下的误差。例如，可以选择第二剩余函数来补偿在极端温度和/或极端样品红细胞压积水平下（诸如在5°C和70%Hct的情况下）导致的误差。因此，可以选择第二剩余函数来补偿在主函数或者主函数及第一剩余函数的正常条件范围之外误差。还可以选择第二剩余函数来补偿由主函数或者主函数及第一剩余函数提供的补偿中的系统缺陷。由于剩余误差还可能包括尚未由主函数和第一剩余函数完全补偿的误差，所以第二剩余误差可能至少部分地响应于主函数和/或第一剩余函数。因此，第二剩余误差可能不响应于主函数和/或第一剩余函数，或者第二剩余误差可能至少部分地响应于主函数和/或第一剩余函数。
除了包括主补偿和至少一个剩余补偿之外，图1B中所示的误差补偿法还可以包含调整由主补偿提供的与由该剩余补偿提供的补偿相关的补偿的能力。当使用多于一个的剩余函数时，剩余补偿还可以包含调整由第一剩余函数和第二剩余函数提供的补偿的能力。由于组成剩余补偿的（一个或多个）函数可以从存储在测量装置中的作为有限的温度和/或红细胞压积范围的数据库等的预定值中取得，同时主函数可以从全范围的温度和红细胞压积中确定，所以可以调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿。因此，可以根据在样品的分析期间获得的输入来确定主函数，同时可以预先确定有限数量的剩余函数并将其存储在测量装置中。因为在由主函数和一个或多个剩余函数描述的误差之间可能存在一些重叠，所以还可能调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿。可能还存在其它理由来调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿。
用于调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿的一种方法包含加权系数。加权系数可以为正值、负值或者可以为0。可以通过从多个分析物浓度、不同的红细胞压积水平和不同的温度等的组合收集的数据的统计处理来确定加权系数。
用于调整由主补偿提供的与由剩余补偿提供的补偿相关的误差补偿的一般形式的补偿可以表示为：主函数+WC*剩余函数，这里WC是加权系数。可以将加权系数WC选择为温度和/或红细胞压积的函数以用来改变剩余函数的补偿贡献量。类似地，包括一个或多个剩余函数（其中各剩余函数分别被加权系数修正）的补偿可以采用下面的一般形式：
经过补偿的分析物浓度=电流nA/(斜率Cal*(1+主函数+WC1*剩余函数1+WC2*剩余函数2……))，
或者采用下列可供替代的剩余函数的一般形式：
经过补偿的分析物浓度=电流nA/(斜率Cal*(1+主函数)*(1+WC1*剩余函数1)*(1+WC2*剩余函数2)……)，其中，WC1和WC2是具有0到1之间的值的加权系数，并且当条件超出用来展开剩余函数的那些条件的时候WC1和WC2能够使剩余函数的作用减小或消除。剩余函数1是主补偿函数之后的第一级的剩余补偿，而剩余函数2是下一级的剩余补偿，但是如果未找出误差源头/指数函数的话可能得不到剩余函数2。剩余函数1和剩余函数2优选是相互独立的，并且也独立于主函数。
用于主补偿-剩余补偿的加权系数和/或用于一个或多个剩余函数的加权系数可以预先确定并以表格的形式或通过其它手段存储在测量装置中。例如，WC1值和WC2值可以被表征在二维表格中作为温度和红细胞压积的函数。以这样的方式，可以构造出加权系数表，使得当样品的红细胞压积含量和进行分析时的温度相对比较接近在获得用来确定转换函数110的数据时所用的条件时，通过减小（一个或多个）剩余函数对所测定的分析物浓度的作用来提高生物传感器系统的测量性能。
下面的表A是以二维表格呈现的对于多个%-Hct值和温度的预定加权系数值的示例。
表A
例如，如下面的表B中所示，可以使用两个固定的WC值之间的线性插值（分级期间(grading period)）将表A的值扩展至额外的%-Hct值和温度值。
表B
表A和表B显示出在从30%-Hct至55%-Hct并且从17°C至28°C的区域内加权系数是1，这意味着剩余函数对补偿法提供完全的贡献量。然而，例如对于在16°C处的30%-Hct的加权系数是在15°C处和17°C处的两个值的线性插值，该线性插值为0.75（即(0.5+1)/2）。类似地，在25%-Hct和20°C处的值是在20%-Hct处的值和在30%-Hct处的值的线性插值，该线性插值为0.75（即(0.5+1)/2）。可以根据任何手段（包括根据测量装置中的热电偶或根据样品）来获得或估计温度。可以根据方程、Hct感测电极、它们的结合或其它的手段来计算或估计%-Hct。
图1C表示了用于确定响应于非受控环境测试案例（诸如用户自测）的（一个或多个）剩余函数的一般方法。
在步骤162中，根据在受控环境之外（诸如通过用户自测）进行的分析来测定剩余误差。该测定可以通过如下的关系来进行：
剩余误差=总误差–主函数值
其中，总误差存在于从在受控环境之外进行的分析收集到的数据中，并且可以从自测、HCP测试和/或会从受控环境测试中基本上不存在的测试过程引入误差的任何其它测试来予以收集。
在步骤164中，确定一个或多个剩余函数。可以通过使用观察到的剩余误差作为响应值（responder）并且使用来自内部信号和外部信号的各项作为预测值（predictor）进行多变量回归来进行该确定步骤。可以使用其它的数学技术来确定该一个或多个剩余函数。
在步骤166中，从如同由一次或多次排除试验（诸如用p值阈值或T值）所确定的剩余函数中去除在统计学上无意义的项，并且重复该确定步骤164直到获得该剩余函数的所需项。
图1D示出了用于选择要包含于剩余函数中的项的迭代法。在步骤152中，选择多个误差参数作为可能包含于剩余函数中的项。上述误差参数可以直接或间接地从响应于生物流体样品中的光可识别物质的输出信号或从来自该样品中分析物的氧化还原反应的输出信号取得。上述误差参数还可以独立地从诸如热电偶或其它装置的输出信号等输出信号获得。上述项可以包括除了误差参数以外的值（诸如未补偿的分析物浓度值等）。优选地，所选的项不包括为了主函数的总补偿或主要补偿而选择的项和/或误差参数。更加优选地，所选的项不包括通过一次或多次排除试验而被消除的项。以这样的方式，由剩余函数补偿的误差可以不同于由主函数补偿的误差。另外，由于可以通过两个以上不同的误差参数或项以不同的方式描述所测定的分析物浓度中的误差，所以剩余函数通过项选择就能够通过使用主函数中不存在的一个或多个项以不同的方式对主函数遗留下来的误差进行补偿。因此，剩余函数优选包括与主函数的项不同的项。
在步骤154中，使用一种或多种数学技术确定各所选项的第一排除值。上述数学技术可以包括回归和多变量回归等。排除值可以是p值或T值等。上述数学技术还可以提供与所选项相关的加权系数、常数和其它值。
在步骤156中，将一次或多次排除试验应用于排除值以识别从剩余函数中排除的一个或多个项。在该测试下排除至少一项。在步骤157中，重复进行一种或多种数学技术以识别剩余项的第二排除值。在步骤158中，如果第二排除值未识别出在一次或多次排除试验下要从剩余函数中排除的剩余项，那么这些剩余项就包含于剩余函数中。在步骤159中，如果第二排除值识别出在一次或多次排除试验下要从剩余函数中排除的剩余项，那么可以重复步骤157的一种或多种数学技术以识别这些剩余项的第三排除值。这些剩余项可能如步骤158中那样包含于剩余函数中，或者，该过程可能如步骤159中那样迭代地重复进行直到排除试验不能识别出要排除的一个或多个项。
p值可以用作排除试验的排除值以选择可能要从剩余函数中排除的项。如果将某项从剩余函数中消除，则p值表示该项对剩余函数与剩余误差之间的相关性产生影响的可能性。因此，排除试验可能消除了具有高于排除值阈值的p值的项。例如，当排除试验使用p值作为排除值时，大约0.01～大约0.10的排除p值是优选的，大约0.03～大约0.07的排除p值是更加优选的。被选择作为排除阈值的p值数值越小，从剩余函数中排除的项就越多。
当在第一排除试验（诸如用p值）下已经排除了不需要的项的时候，可以使用第二排除试验（诸如用T值）排除额外的项。例如，如果在多p值排除试验之后的剩余项的p值为0或接近于0，从而使得在p值排除试验下的进一步排除失败，那么可以使用剩余项的T值在T值阈值下排除项。除了可以使用基于p值和T值的排除试验，也可以使用其它的排除试验来识别要从剩余函数中排除的可能项。
从剩余函数中去除不需要的且大体上不会对剩余函数与剩余误差之间的相关性产生影响的项使得能够确定剩余函数与剩余误差之间所期望的相关性。优选地，重复用于选择并消除最大程度地不受欢迎地偏离了排除试验的项的迭代过程，直到剩余项满足该试验。因此，通过具有简化的函数同时提供了更短的分析时间的补偿方法可以实现测量性能的所需改善。此外，通过从剩余函数中去除不想要的项，可以提高使用不同的生物传感器系统和条件进行的后续分析的精确度。
下面的表1列出了根据数据的多变量回归而得到的项（预测值）、加权系数、p值和T值，这些数据是从来自于使用多个检测传感器批次的检测传感器的多个临床研究的葡萄糖输出信号（电流）取得的。测定了大约100至134份葡萄糖浓度（对各血液样品，每个传感器批次进行大约2次测量）。使用门控安培输入信号来分析样品，其中所选的中间输出信号是根据脉冲而记录的。Temp表示温度，Graw是样品中的所测定的未补偿的分析物浓度。比参数（ratio parameter）R3/2代表分析物响应于包括六个脉冲的门控电流脉冲序列的第三个脉冲和第二个脉冲而生成的最后电流之间的关系。类似地，例如，R32G代表来自R3/2和Graw的结果，而TR32代表来自温度和R3/2的结果。
使用MINITAB（版本14）软件，且选择多变量选项的线性组合的多变量回归以进行上述多变量回归。可以使用其它的统计软件包或回归选项来确定各项的加权系数。关于下面的表1，使用0.05的p值排除阈值来排除p值高于0.05的所有项。第一多变量回归识别出项TR43和TR53应从剩余函数中去除。重复该回归，便得到表1中的值。
表1
随后，可以如下所述一般性地确定用于分析的最终补偿函数：
最终补偿函数=主函数+WC*剩余函数，其中，主函数与所确定的且视需要用加权系数修正过的剩余函数结合起来。
来自于受控环境测试数据的传统补偿法/算法具有这样的缺点：不能够在不降低相对于HCP测试数据的测量性能的前提下补偿来自于用户的自测数据。传统上，自测数据的平均百分比偏倚为3%至4%，高于受控环境测试数据和HCP测试数据。因此，虽然对于在自测测试案例下进行的分析而言通过引入-3%～-4%的平均百分比偏倚补偿能够至少部分地补偿自测误差，但是如果将该补偿应用于受控环境或HCP测试案例，那么所确定的分析物浓度在平均上将会是大约3%至4%，就太低了。
图2A、图2B和图2C示出了根据由多个用户以生物传感器系统测定的葡萄糖浓度而取得剩余函数的进展。用户采用如下的测量装置进行了自测：该测量装置向检测传感器施加了具有5个激励的门控安培输入信号，并且这些检测传感器来自于两个不同的制造批次。
图2A是主函数（图中以CB1表示的主函数）与所测定的葡萄糖浓度中存在的总误差之间的相关性曲线。图2A示出了相关性斜率比期望值1.00高大约4%，并且相关性截距比期望值0高大约3%。关于在预测总误差时的主函数值，总体相关性系数为52.8%。图2B是在如前所述取得剩余函数（在图中用CB1-1表示的剩余函数）之后所测定的葡萄糖浓度中剩余误差与剩余函数值之间的相关性曲线。图2C是存在于所测定的葡萄糖浓度中的总误差跟主函数值和剩余函数值的和（用CB1+CB1-1表示）之间的相关性曲线。剩余函数提供了如下改善：使得相关性斜率和相关性截距更接近于它们的期望值1和0。主函数与剩余函数的组合为数据在相关性系数方面提供了大约0.2的提高，并且Syx值（总误差的标准差）从0.0524减小至0.0392，改善了25%（[0.0524-0.0392]/0.0524*100）。
图2A示出主补偿描述了总误差的大约53%。图2B示出剩余补偿描述了剩下的47%误差中的大约44%，或者描述了总误差的大约20%。图2C示出主补偿和剩余补偿一起描述了该误差的大约74%。因此，由于剩余函数提高了补偿法描述总误差的能力，所以就观察到了生物传感器系统在自测分析时的测量性能的显著提升。因此，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法描述了来自至少40个、优选来自至少80个、更加优选来自至少100个用户分析的总误差的至少60%且优选至少70%。
下面的表2提供了来自两个自测测试案例的误差补偿结果。临床试验1包括大约52名参与主体，使用两个批次（A和B）的检测传感器让这些参与主体自测两次并且由HCP也对这些参与主体测试两次，从而提供了总共大约400次分析。临床试验2也包括大约52名主体，使用两个批次（A和B）的检测传感器让这些主体自测两次并且由HCP也对这些主体测试两次，以提供另外的大约400次分析。来自临床试验1的数据组被用来与预先确定的主函数一起从实验数据确定剩余函数（因此作为“培训数据”），而来自临床试验2的数据提供了根据经过补偿的分析而得到的结果。在表中用到了以下的缩写。
Un-comp：根据利用输出电流与葡萄糖浓度之间的相关性的转换函数而进行的初始葡萄糖样品浓度估计，因而没有对于物理条件、环境条件、操作条件或制造差异误差的任何补偿。
CB1：根据在受控环境下从全血样品中获得的数据而取得的主函数，这些全血样品分别具有75、150、300或400mg/dL的葡萄糖浓度，具有20%、40%或70%的红细胞压积水平，以及具有15°C、22°C或30°C的目标分析温度。主误差补偿被设计用来捕获温度和红细胞压积的主要作用。
CB1-1：根据临床试验1的自测数据组而取得的剩余函数。
CB1-2：根据临床试验1的HCP数据组和自测数据组而取得的剩余函数。
下面的表2中报告了如下结果：
（1）CB1列：仅通过主函数CB1进行了补偿；
（2）CB1-1列：通过CB1+CB1-1剩余函数进行了补偿；
（3）CB1-2列：通过CB1+CB1-2剩余函数进行了补偿。
表2
对于来自临床试验2的测试数据组，主函数将在HCP测试案例下来自批次A的检测传感器的百分比偏倚标准差从7.52减小至3.64，减小了接近4个SD单位，并且提供了±10%百分比偏倚限度内的97.1%的测量性能。剩余函数（CB1-1）进一步将百分比偏倚标准差值减小至3.252，由此使得在±10%限度内分析的测量性能达到100%。对于在自测测试案例下来自批次A的检测传感器，主函数将百分比偏倚标准差值从10.67减小至6.236。剩余函数进一步将百分比偏倚标准差值从仅用主函数时的6.236减小至5.958，并且将平均百分比偏倚从4.284减小至2.222。该剩余函数（CB1-1）将生物传感器系统的测量性能从±10%百分比偏倚限度内的分析的84.3%提高到了96.1%，因而相对于仅用主函数时改善了大约14%（[96.1-84.3]/84.3*100）。因此，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法带来了在±10%百分比偏倚限度内的从至少40个、优选从至少80个、且更加优选从至少100个用户自测分析测定的分析物浓度的至少85%、优选至少90%、且更加优选至少95%。
图3A至图3D示出了当使用主函数和剩余函数的误差补偿被应用于来自包括大约134个数据点（67个全血样品，各2次测量）的HCP测试案例临床试验的数据。图3A是来自全血样品的输出信号电流与如由YSI参考仪器测定的各样品的参考葡萄糖浓度之间的未补偿的剂量响应相关性曲线。该数据呈现出与参考浓度相对较大的偏离，这可归因于作为物理误差起因的红细胞压积并且归因于由HCP测试导致的操作条件误差起因。图3B示出了使用包括主函数和剩余函数的误差补偿对图3A中的数据进行补偿之后的相关性曲线。图3C绘出了从HCP测试案例收集的血液样品在图3A和图3B中的补偿前和补偿后的百分比偏倚，其中经过补偿的数据群的99.3%在±10%内。图3D示出了来自图3A的数据在补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度，其中在补偿后大体上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性。
下面的表3针对HCP测定的分析物浓度和自测测定的分析物浓度，概括了生物传感器系统在如下方面在补偿前(Un-comp)和补偿后(comp)的测量性能：所测定的分析物浓度的平均百分比偏倚、百分比偏倚标准差（SD）和在参考分析物浓度的±5%、±8%和±10%百分比偏倚限度内的百分比。这些数据示出：在主函数和剩余函数补偿之后的SD值相对于未补偿的分析物测定值减小了不止50%。
表3
结合使用主函数和剩余函数使得大约99%的分析处于±10%百分比偏倚限度内，大于95%的分析处于±8%百分比偏倚限度内，并且大于80%的分析处于±5%百分比偏倚限度内。这些结果在±10%百分比偏倚限度处相对于未补偿的分析显示出大约40%（100%*[99.3-70.9]/70.9）的改善。因此，对于至少40个、优选对于至少80个、更加优选对于至少100个用户自测分析，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法可以带来在±8%百分比偏倚限度内的大于95%的所测定的分析物浓度，以及在5%百分比偏倚限度内的大于60%、优选地大于70%、更加优选地大于80%的所测定的分析物浓度。
图4A至图4D示出了当包括主函数和剩余函数的误差补偿应用于毛细血管血液样品和掺有静脉血以调节样品的红细胞压积含量的毛细血管血液样品时获得的结果。毛细血管样品的自然红细胞压积水平在大约30%～大约53%的范围内，而掺混的静脉血样品的红细胞压积水平被调节至大约20%～大约65%的范围内。掺有静脉血的毛细血管血液样品也被调整为包含从40mg/dL到490mg/dL的葡萄糖作为分析物。因此，掺混后的样品被调节为红细胞压积水平和葡萄糖水平处于通常在病人中观察到的水平之上和之下。
图4A是来自毛细血管样品和静脉样品的输出信号电流与由YSI参考仪器测定的各样品的参考葡萄糖浓度之间的响应相关性曲线。该数据呈现出与参考浓度相对较大的偏离，这归因于作为物理误差起因的宽的红细胞压积范围。图4B示出了对毛细血管样品和静脉样品在使用包括主函数和剩余函数的相同误差补偿对图4A中的数据进行补偿之后的相关性曲线。该图证实了：在利用补偿来检测毛细血管血液样品和静脉血液样品时的性能大体上是相同的。
图4C示出了在补偿前和补偿后经过静脉血液调整的样品的所测定的分析物浓度中的百分比偏倚，其中补偿后数据群的98.7%在±10%百分比偏倚限度的范围内。由于未补偿的数据群仅有大约50%落入±10%百分比偏倚限度的范围内，这就显示出了红细胞压积灵敏度的降低，并因此改善了大约97%(100*[98.7-50]/50)的测量性能。图4D示出了对掺混的静脉样品补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度，其中通过补偿大体上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性从而提供了基本直的线。在补偿前，具有大约-1.2的斜率的相关性曲线显示出：对于红细胞压积样品含量中相对于参考样品含量的每1%的变化，在测定的分析物浓度中就会有大约1%的百分比偏倚增大。因此，当全血样品包含大约30%～大约55%的红细胞压积、优选包含大约20%～大约70%的红细胞压积时，包括主函数和至少一个剩余函数的补偿法可以将代表该全血样品的红细胞压积灵敏度的相关性曲线的斜率减小至±0.4以下，优选至±0.2以下，并且更加优选至±0.1以下。
生物传感器检测传感器的响应于相同的输入信号和样品分析物浓度再现地产生相同的输出信号的能力根据批次而变化。虽然优选配备具有转换函数的单个校准曲线的测量装置，但是这样就会限制在不同批次的检测传感器之间可能存在的制造差异。包括主函数和至少一个剩余函数的误差补偿法可以令使用同一误差补偿法的多个检测传感器批次都获得更好的测量性能。另外，包含主函数和至少一个剩余函数的误差补偿法可以在为生物传感器系统提供所需要的测量性能的同时允许检测传感器的批次间具有更大的制造差异性（manufacturing variability）。
图5A至图5D示出了当使用大约10000个检测传感器进行全血样品的葡萄糖浓度测定时，由主函数所提供的结果以及由主函数和剩余函数的结合所提供的结果。图5A示出了对于总共87个测试案例在补偿前和补偿后的各检测传感器批次的百分比偏倚值的标准差。在图5A中，X轴上的各个数字代表不同批次的检测传感器中的子集，各子集包括大约100～大约130个检测传感器。使用了大约7批不同批次的检测传感器来测定在受控环境测试案例下的静脉血液的葡萄糖浓度。使用了大约40批不同批次的检测传感器来测定在HCP测试案例下的葡萄糖浓度。使用了大约40批不同批次的检测传感器来测定在用户自测测试案例下的葡萄糖浓度。Y轴表示以各批次检测传感器进行的多个浓度测定的百分比偏倚标准差。
对于HCP测试案例，未补偿的分析表明：对于大约40批不同批次的检测传感器，平均百分比偏倚标准差为大约7.9。用主函数补偿后该值减小至大约3.97。在主补偿上加上剩余函数就提供了大约3.59的平均百分比偏倚标准差。对于用户自测测试案例而言，未补偿的分析表明：对于大约40批不同批次的检测传感器，平均百分比偏倚标准差为大约8.26。用主函数补偿之后该值减小至大约4.46。在主补偿上加上剩余函数就提供了大约3.91的平均百分比偏倚标准差。对于用户自测测试案例而言，平均百分比偏倚从4.17减小至0.20（减小了大约96%（100*[4.17-0.20]/4.17））来看，通过在主函数上加上剩余函数而获得的测量性能的改善是最明显的。下面的表4总结了这些测量性能的结果。
表4
其中，HCP-Avg表示在测量性能的各指标下来自HCP测试案例的算术平均值，而HCP-SD表示平均的平均百分比偏倚值的标准差；Self-Avg表示在测量性能的各指标下来自用户自测测试案例的算术平均值，而Self-SD表示平均的平均百分比偏倚值的标准差；并且Self-HCP表示来自HCP测试案例的平均值与来自自测测试案例的平均值之间的差别。
因此，表4的测量性能结果证实了：在HCP测试案例和用户自测测试案例下，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法对于5000个以下的分析，优选对于10000个以下的分析可以提供小于5、优选小于4的平均百分比偏倚标准差。在HCP测试案例和用户自测测试案例下，对于以来自45个以下检测传感器批次、优选来自87个以下检测传感器批次的检测传感器进行的葡萄糖分析，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法也可以提供小于5、优选小于4的平均百分比偏倚标准差。
相对于仅使用主函数时的情况，剩余函数为HCP测试案例的平均百分比偏倚标准差提供了大约9%（[3.94-3.56]/3.94*100）的改善。相对于仅使用主函数时的情况，剩余函数还为自测测试案例的平均百分比偏倚标准差提供了大约13%（[4.47-3.88]/4.47*100）的改善。对于HCP测试案例，相对于仅使用主函数时的情况，剩余函数还提供了大约23%（[2.08-1.59]/2.08*100）的平均百分比偏倚标准差的改善。因此，当使用包含主函数和至少一个剩余函数的误差补偿法来测定全血样品的葡萄糖浓度的时候，对于多个检测传感器批次都观察到了对于大体上非制造差异误差的精确度改善。
表4的测量性能结果还证实了：包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法可以提高大约10000个分析中的落入±10%百分比偏倚限度内的数量。该效果对于如下的用户自测测试案例更加显著：在这些用户自测测试案例中，当剩余函数与主函数相结合来对大约4200份用户自测分析的分析结果进行补偿时，观察到了大约10%（[98-88.8]/88.8*100）的改善。因此，在HCP测试案例和用户自测测试案例下，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法能够使得用5000个以下检测传感器、优选10000个以下检测传感器测定的分析物浓度中的不止90%、优选不止95%落入±10%百分比偏倚限度内。在HCP测试案例和用户自测测试案例下，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法还能够使得以来自45以下检测传感器批次、优选87以下检测传感器批次的检测传感器测定的分析物浓度中的不止90%、优选不止95%落入±10%百分比偏倚限度内。因此，当使用包含主函数和至少一个剩余函数的误差补偿法来测定全血样品的葡萄糖浓度的时候，对于多个检测传感器批次都观察到了准确度改善。
图5B示出了多个单独的检测传感器批次的平均百分比偏倚与各批次的输出电流-参考葡萄糖浓度回归斜率的相关性。虽然这些结果来自于HCP测试案例，但可以认为这些结果反映了传感器批次之间的制造差异。图5B证实了：由不同的检测传感器批次之间的制造差异导致的批次间的平均百分比偏倚为从-4%到+7.5%（大约11.5%的范围）。包含主函数和剩余函数的组合的补偿法将起源于不同检测传感器批次之间的制造差异的百分比平均偏倚的范围减小至从-4%到+2%，即大约6%的范围。因此，对于所测定的分析物浓度的归因于不同检测传感器批次之间的测量差异的平均百分比偏倚而言，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法可以将平均百分比偏倚离散度减小大约47%（[11.5-6]/11.5*100）以上。当由生物传感器系统实施的分析法包括单个转换函数（诸如用于校准的斜率和截距的单个值）时，可以获得该平均百分比偏倚离散度。
图5B也证实了：包括主函数和剩余函数的误差补偿可以将生物传感器系统的测量性能提高得超过在传统的生物传感器系统中损失的测试性能，直到只有检测传感器批次之间存在的制造差异。因此，包含主函数和至少一个剩余函数的误差补偿在为生物传感器系统提供所需要的测量性能的同时允许测量传感器的批次间具有更大的制造差异性。
图5C示出了在用主函数补偿之后以及在用主函数和剩余函数补偿之后，来自HCP测试案例和用户自测测试案例的多个检测传感器批次的平均百分比偏倚的相关性。相比于图5B，因为除了具有制造差异误差之外在所测定的分析物浓度中还加入了来自自测的分析误差，所以自测测试案例的增加会降低测量性能。该效果可以从下列事实得以看出：批次间的平均百分比偏倚从之前图5B的-4%到+7.5%的范围增大到图5C中观察到的-6%到+12%的范围。因此，图5B的归因于制造差异误差的大约11.5%的离散度增大到了对于归因于制造差异和用户自我测定的组合误差而言的大约18%。包含主函数和至少一个剩余函数的组合的补偿法将起源于制造差异和用户自测的平均百分比偏倚减少至从-4%到+4%，即大约8%的离散度。因此，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法在用户自测条件下可以将使用来自多个检测传感器批次的多个检测传感器进行的分析的平均百分比偏倚离散度减小至在大约±12%内，优选在大约±8%内，并且更加优选在大约±4%内。当由生物传感器系统实施的分析法包括单个转换函数（诸如用于校准的斜率和截距的单个值）时，可以获得该平均百分比偏倚离散度。
图5D示出了在HCP测试案例和自测测试案例下对于各检测传感器批次的具有在±10%内的百分比偏倚限度的分析物测定值百分比。来自各批次的未补偿分析的百分比偏倚摆动很大（在大约40%到大约90%之间），尤其是对于自测测试案例而言。相反地，当用主函数和至少一个剩余函数补偿各个分析时，大约87批次的检测传感器中仅有大约3批处在±10%百分比偏倚限度内的95%以下。
对于包含由于归因于试剂的活性在存放期间的变化的制造差异而导致的误差的分析，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法也可以改善这类分析的测量性能。含有大约50个分别取自七个检测传感器批次中的检测传感器的瓶子在大约50°C下放置着存放大约两个星期和四个星期。含有大约50个分别取自七个检测传感器批次中的检测传感器的瓶子出于补偿的目的在大约-20°C下放置着存放大约两个星期和四个星期。在大约50°C下的两个星期的加速老化代表大约24个月的零售货架存放，而大约50°C下的四个星期的加速老化代表大约36个月的零售货架存放。
随后，使用50°C存放的加速老化检测传感器和-20°C存放的比较用检测传感器，在实验室的受控环境下分析在42%红细胞压积水平下含有大约58mg/dL、172mg/dL、342mg/dL或512mg/dL葡萄糖的全血样品。然后，使用额外的加速老化检测传感器和比较用检测传感器来产生剩余函数以描述操作条件误差。
然后，用生物传感器系统在没有主补偿或剩余补偿的情况下以及在具有主补偿和剩余补偿的情况下测定样品的葡萄糖浓度值。在下面的表5中示出了经过两周时间的加速老化检测传感器与比较用检测传感器之间的百分比偏倚差别，在下面的表6中示出了经过四周时间的加速老化检测传感器与比较用检测传感器之间的百分比偏倚差别。
表5
表6
从表5和表6中的生物传感器系统获得的结果证实了：对于来自存放达4周（其转化为使用之前的大约36个月的零售货架存放）的至少七个不同批次的检测传感器，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法可以让-20°C存放的检测传感器与50°C存放的检测传感器之间的平均百分比偏倚差别为±5%以下。
具有生成除了来自分析物的输出值或来自响应于分析物的介体的输出值之外的额外输出值的能力的生物传感器系统也可以受益于前述的误差补偿法。该类型的系统通常通过下列途径来使用（一个或多个）额外输出值对干扰物和其它起因进行补偿：以某种方式从分析物响应性输出信号中减去该（一个或多个）额外输出值。误差参数可以直接或间接地从分析的输出信号取得以及/或者独立于输出信号而获得。因此，诸如在2008年12月6日提交的题目为“Slope-Based Compensation（基于斜率的补偿）”的PCT国际公开文本WO 2009/108239等中披露的那样，可以使用除了来自分析物的输出值或来自响应于分析物的介体的输出值之外的额外输出值来形成项。可以使用两种类型的项来形成主函数和剩余函数。
图6A示出了门控脉冲序列，其中施加至工作电极和对置电极的输入信号包括多个脉冲，并且其中第二输入信号被施加至附加电极以生成次级输出信号。向附加电极施加的输入信号是在施加于工作电极与对置电极之间的分析用输入信号结束之后才施加的，但也可以是在别的时间施加的。分析用输入信号包括六个激励脉冲。向附加电极施加的输入信号包括第七个更高的电压脉冲。实线描述了大体上恒定的输入电位，叠加的点表示进行电流测量的时间。该输入信号施加至被用来根据多个内部临床研究测定全血的葡萄糖浓度的多个检测传感器。
图6A的分析用输入信号的激励包括大约0.2秒、大约0.4秒和大约0.5秒的脉宽。虽然其他的脉宽也可以使用，但优选从大约0.1秒至大约0.5秒的脉宽。优选不使用大于2秒的脉宽。分析用激励被大约0.5秒和大约1秒的弛豫（relaxation）分隔开并且是由开路提供的。虽然可以使用其它的弛豫宽度，但是大约0.3秒～大约1.5秒的弛豫宽度是优选的。紧挨在包含用来测定分析物浓度的电流测量的激励之前的弛豫宽度优选小于1.5秒。优选不使用大于5秒的弛豫宽度。除了可以通过开路，还可以通过不会施加明显使得分析物和/或介体发生电化学氧化还原反应的电位的其它方法来提供弛豫。优选地，在七秒以下的时间内完成分析用输入信号的施加和来自样品的相关输出电流的测量。
来自附加电极的电流形式的次级输出信号可以被认为是描述全血样品的红细胞压积含量的误差参数。因为在与测定参考相关性时的红细胞压积含量不同的红细胞压积含量下进行分析可能会引起浓度值中的误差，所以样品的红细胞压积含量可以被认为是误差参数。可以根据诸如电极和计算估计值等任何来源，来测定样品的红细胞压积含量。
包含了与主补偿和剩余补偿相结合的转换函数的误差补偿法应用如下：
Gcomp=i5/[Scal*(1+P+WC*R)]，
其中Gcomp为样品的经过补偿后的分析物（葡萄糖）浓度，i5是来自如图6A中所示的第五激励脉冲的最后电流值，Scal是来自参考相关性方程的斜率，P是主函数，WC是加权系数，R是第一剩余函数。进行多次回归和项排除以确定在下面的表7中示出的剩余函数的值。
表7
使用复指数函数作为主函数来补偿相关性斜率Scal。使用第一剩余函数来补偿尚未被主函数补偿的误差。具有各自的适当加权系数的主函数和第一剩余函数被确定如下：
主函数=17.5252-0.012154*'i7-Hct'-0.0258*'R3/2'-15.057*'R5/4'-20.04*'R6/5'+16.318*'R6/4'-5.1e-7*'i7-Hct*Graw'+0.0029343*'R43*Graw'+0.01512*'R54*Graw'-0.0191066*'R65*Graw'-1.55e-6*'T*i7-Hct'+0.030154*'T*R54'-0.006368*'T*R53'-9.476e-4*'i7-Hct*R43'+0.011803*'i7-Hct*R54'+8.112e-4*'i7-Hct*R53'+0.013868*'i7-Hct*R65'-0.01303*'i7-Hct*R64'-9.1e-6*'i7-Hct*R54*Graw'+1.02e-5*'i7-Hct*R65*Graw'；
第一剩余函数=4.4084+5.683*'R4/3'-5.1348*'R5/4'-4.2282*'R5/3'-7.971*'R6/5'+7.40*'R6/4'+1.08e-5*'i7-Hct*Graw'-0.0015806*'R32*Graw'-0.018626*′R43*Graw'-0.044513*'R54*Graw'+0.01978*'R53*Graw'+0.04634*'R65*Graw'+0.001481*'T*R32'+0.03006*'T*R54'-0.03737*'T*R64'-0.001453*'i7-Hct*R43'+7.836e-4*'i7-Hct*R53'+6.61e-4*'i7-Hct*R65'+1.75e-5*'i7-Hct*R54*Graw'-2.89e-5*'i7-Hct*R65*Graw'；
其中i7-Hct是在第七秒来自红细胞压积感测电极的电流，T是测量装置温度，并且R3/2、R4/3、R5/4、R6/5、R5/3和R6/4是脉冲间比率指数（inter-pulse ratio index），这些比率指数具有如下的一般形式：时间上稍晚的脉冲的最后电流除以时间稍早的脉冲的最后电流。关于指数函数和中间信号值比率，可以在PCT国际公开文本WO 2010/077660中找到额外的信息。
图6B是来自多个内部临床研究的数据的总误差与主函数值之间的相关性曲线，其提供了92.9%的相关性系数。图6C示出了上述同一数据的总误差与主函数和第一剩余函数的组合值之间的相关性曲线。通过添加第一剩余函数值，整体的相关性系数从92.9%增大到95.8%。还能够从通过添加第一剩余函数将SD值从0.04836减小到0.03707看出测量性能的改善。
当检测传感器填充两次样品时（诸如当第一填充不充分并在短时间内添加了额外样品时），也可以使用剩余函数补偿。当检测到未足量情况时，可以延迟分析的开始直到检测传感器被再次填充。与该两次填充过程相关的误差首先由主函数补偿。然后，可以由剩余函数补偿剩下的两次填充误差。
在4电极传感器的情况下，在进入检测传感器的过程中，样品依次穿过在第二电极（B）前面的第一电极（A）、在第三电极（C）前面的第二电极（B）、以及在第四电极（D）前面的第三电极（C），样品到达电极（B）与电极（C）之间所需的时间和到达电极（C）与电极（D）之间的时间可以分别表达为BC和CD。
BC时间通常与少量的未足量（相对于0.5μL的满填充体积，大约为0.3μL）相关联，而CD时间通常与大量的未足量（大约0.5μL）相关联。
这两者是大体上相互排斥并且彼此独立的，并且在相同的主函数之后分别可以具有不同的剩余函数。一般的补偿函数可以表示如下：
BC误差=主函数+WCBC*剩余函数BC
CD误差=主函数+WCCD*剩余函数CD
因此，按照一般性方程GcompBC=i5/[Scal*(1+P+WC*RBC)]或者GcompCD=i5/[Scal*(1+P+WC*RCD)]，主函数、第一剩余函数BC和第一剩余函数CD被确定如下：
主函数=32.705-0.025411*'7'-31.686*'R5/4'-33.37*'R6/5'+31.386*'R6/4'+3e-7*'7*G'-3.9021e-4*'R32*G'+0.0029771*'R43*G'-0.0029786*'R54*G'+8.09e-6*'T*7'-0.015815*'T*R43'+0.14909*'T*R54'-0.18932*'T*R65'+0.060677*'T*R64'+0.023466*'7*R54'+0.027866*'7*R65'-0.025683*'7*R64'；
第一剩余函数BC=16.995+0.001944*'7'+90.03*'R5/4'-17.69*'R5/3'-127.72*'R6/5'+37.924*'R6/4'-5.77e-6*'AE*7'-0.0035248*'R43*G'+0.004296*'R64*G'+0.9513*'T*R43'-4.508*'T*R54'+3.5624*'T*R65'-0.0019169*'7*R43′-0.1322*'AE*R54'+0.14019*'AE*R65'-0.003643*'AC*R65'；以及
第一剩余函数CD=3.1062+0.011148*'7'+20.345*'R3/2'-143.8*'R4/3'+125.96*'R5/4'+0.032094*'R54*G'-0.008077*'R53*G'-0.024023*'R65*G'+7.43e-5*'T*7'-0.8642*'T*R32'+6.1618*'T*R43'-5.5315*'T*R54'-0.012701*'7*R54'-0.014974*'7*R65'+0.014655*'7*R64'+2.872e-5*'AC*7'-0.052885*'AC*R43'。
以这样的方式，误差补偿法可以包括单个主函数，该主函数与不同的第一剩余函数相结合地使用以提供对生物传感器系统的两种以上模式的补偿。图6D示出了作为使用BC剩余的时间的函数的百分比偏倚，图6E示出了作为使用CD剩余的时间的函数的百分比偏倚。对于BC第一剩余和CD第一剩余，主函数都补偿包括温度和红细胞压积在内的环境和物理样品特性误差起因。与未足量和再填充过程、操作条件误差的形式相关的操作条件误差由对应于各未足量情况的第一剩余函数补偿。
表8
上面的表8提供了描述来自检测传感器的补偿结果的额外数据，这些检测传感器在大约0.3μL体积和大约0.5μL体积下未足量填充，然后在最初的未足量状态之后被完全填充。因此，虽然通过第二填充而被完全填满，但是BC检测传感器原本填充有大约0.3μL的全血，CD检测传感器原本填充有0.5μL的全血。虽然仅有大约30%的未补偿读数落入±10%的百分比偏倚限度内，但是主补偿与剩余补偿的组合使得超过90%的数据落在所需的±10%限度内。因此，当检测传感器最初未足量并且随后被用户完全充满的时候，包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法可以使90%以上的所测定的分析物浓度落在±10%的百分比偏倚限度内。
图7A描绘了用于测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统700的示意图。生物传感器系统700包括测量装置702和检测传感器704，其可以以包括台式装置、或者便携式或手持式装置等的任何分析仪器来实现。测量装置702和检测传感器704可适用于实现电化学传感器体系、光学传感器体系或它们的组合等。生物传感器系统700根据包含至少一个转换函数、至少一个主补偿、至少一个剩余补偿和输出信号的误差补偿法来测定样品的分析物浓度。该误差补偿法可以改良生物传感器系统700在测定样品的分析物浓度时的测量性能。生物传感器系统700可以被用来测定包括葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇和胆红素等的分析物浓度在内的分析物浓度。虽然图中示出了特定的构造，但是生物传感器系统700可以具有包括附加部件在内的其它构造。
检测传感器704具有基底706，该基底706形成贮存池708和带有开口712的通道710。贮存池708和通道710可以被带有排放口的盖子覆盖着。贮存池708限定了部分封闭的容积。贮存池708可以含有有助于保持液体样品的组分，例如遇水膨胀型聚合物或多孔聚合物基质（porouspolymer matrix）。试剂可以沉积于贮存池708和/或通道710中。试剂可以包括一种或多种酶、粘合剂、介体及类似物质。试剂可以包括用于光学体系的化学指示剂。检测传感器704可以具有其它的构造。
在光学传感器体系中，样品接口714具有用于查看样品的光学口或光学孔。所述光学口可以被大体上透明的材料覆盖着。样品接口714可以具有在贮存池708的相对两侧的光学口。
在电化学体系中，样品接口714具有与工作电极732及对置电极734相连的导体，可以从这些导体测量出分析用输出信号。样品接口714还可以包括与一个或多个附加电极736相连的导体，可以从这些导体测量出次级输出信号。各电极可以大体上位于同一个平面上或者位于不止一个平面上。各电极可以布置于形成贮存池708的基底706的表面上。各电极可以延伸或突起到贮存池708中。电介质层可以部分地覆盖上述这些导体和/或电极。样品接口714可以具有其它的电极和导体。
测量装置702包括与传感器接口718及显示器720相连的电路716。电路716包括与信号发生器724、任选的温度传感器726及存储媒介728相连的处理器722。
信号发生器724响应于处理器722向传感器接口718提供电输入信号。在光学体系中，该电输入信号可以用来操纵或控制在传感器接口718中的探测器和光源。在电化学体系中，传感器接口718可以将该电输入信号传送至样品接口714从而将该电输入信号施加至生物流体样品。该电输入信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、变动的或者它们的结合（例如当施加具有DC信号偏移的AC信号时）。该电输入信号可以作为单脉冲而施加，或者以多脉冲、序列或周期的形式施加。信号发生器724也可作为发生记录器从而还记录来自传感器接口的输出信号。
任选的温度传感器726测定在检测传感器704的贮存池中的样品的温度。可以测量出样品的温度，可以根据输出信号来计算出样品的温度，或者可以假设样品的温度等于或近似于所测量的环境温度或者实现生物传感器系统用的装置的温度。可以使用热敏电阻、温度计或其它温度感测装置来测量温度。可以使用其它的技术来确定样品温度。
存储媒介728可以是磁存储器、光学存储器或半导体存储器，或者是其它的存储装置等。存储媒介728可以是固定存储装置，或者是诸如远程访问的存储卡等可移动存储装置。
处理器722使用储存于存储媒介728中的计算机可读软件代码和数据来实施分析物分析和数据处理。处理器722可响应于传感器接口718处有检测传感器704的存在以及样品被施加至检测传感器704上而开始分析物分析，或者响应于用户输入等开始分析物分析。处理器722指令信号发生器724将电输入信号供给到传感器接口718。处理器722从温度传感器726接收样品温度。处理器722从传感器接口718接收输出信号。该输出信号是响应于样品中分析物的反应而生成的。可利用光学体系或电化学体系等来生成该输出信号。处理器722使用如前所述的包含主函数和至少一个剩余函数的补偿法根据输出信号来测定分析物浓度。分析物分析的结果可被输出至显示器720并且可被储存于存储媒介728中。
分析物浓度与输出信号之间的相关性方程式可用绘图方式、数学方式或它们的结合等方式来描述。相关性方程式可包括一个或多个指数函数。相关性方程式可以用储存于存储媒介728中的程序号码（programnumber；PNA）表或者另外的查找表等来描述。常数和加权系数也可储存于存储媒介728中。关于实施分析物分析的指令可由储存于存储媒介728中的计算机可读软件代码提供。上述代码可以是目标代码或者用于描述或操控本文中所述的功能的任何其它代码。可在处理器722中对来自分析物分析的数据进行包括确定衰减率、K常数、比率和函数等在内的一种或多种数据处理。
在电化学体系中，传感器接口718具有与检测传感器704的样品接口714中的导体连接或电气通信的接触部。传感器接口718将来自信号发生器724的电输入信号经由这些接触部传送到样品接口714中的连接器。传感器接口718还将来自样品的输出信号经由这些接触部传送到处理器722和/或信号发生器724。
在光吸收型光学体系和光生成型光学体系中，传感器接口718包括收集并测量光的探测器。该探测器经由样品接口714中的光学口接收来自液体传感器的光。在光吸收型光学体系中，传感器接口718还包括诸如激光器或发光二极管等光源。入射光束可具有为了被反应产物吸收而选择的波长。传感器接口718经由样品接口714中的光学口引导来自光源的入射光束。上述探测器可以安置得与光学口成诸如45°等角度，从而接收由样品反射回来的光。上述探测器可以安置得邻近于在样品的远离光源的另一侧处的光学口，从而接收透过样品的光。上述探测器可安置于能够接收反射光和/或透射光的其他位置处。
显示器720可以是模拟型或数字型的显示器。显示器720可包括适合于显示数值读数的LCD、LED、OLED、真空荧光显示器或其他显示器。也可以使用其它的显示器。显示器720与处理器722电气通信。例如当显示器720与处理器722无线通信时，显示器720可与测量装置702分开。作为另一种选择方案，例如当测量装置702与远程计算装置和药物计量泵等电气通信时，显示器720可从测量装置702拆除。
使用时，通过将液体引入到开口712，将用于分析的液体样品输送到贮存池708中。该液体样品流过通道710，填充贮存池708且同时排出先前容纳的空气。该液体样品与沉积于通道710和/或贮存池708中的试剂发生化学反应。
检测传感器704被安置得邻近于测量装置702。邻近位置包括能使样品接口714与传感器接口718电气通信和/或光学通信的位置。电气通信包括输入和/或输出信号在传感器接口718中的接触部与样品接口714中的导体之间的传输。光学通信包括光在样品接口714中的光学口与传感器接口718中的探测器之间的传输。光学通信还包括光在样品接口714中的光学口与传感器接口718中的光源之间的传输。
处理器722从温度传感器726接收样品温度。处理器722指令信号发生器724将输入信号提供给传感器接口718。在光学体系中，传感器接口718响应于该输入信号而操纵探测器及光源。在电化学体系中，传感器接口718经由样品接口714将该输入信号提供给样品。处理器722接收如前所述响应于样品中的分析物的氧化还原反应而生成的输出信号。
处理器722测定样品的分析物浓度。上述测量装置通过包含主函数和至少一个剩余函数的补偿来调节分析物浓度与输出信号之间的相关性。处理器722还可以实现其它的补偿和功能。
虽然已经说明了本发明的各种实施例，但是对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，在本发明的范围内其它的实施例和实施方式也是可能的。

Claims (30)

1.一种用于测定样品中分析物浓度的方法，其包括如下步骤：
生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号；
用补偿所述输出信号中的主误差的主函数和补偿所述输出信号中的剩余误差的第一剩余函数补偿所述输出信号，从而确定补偿后输出信号；以及
根据所述补偿后输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述主函数包括指数函数。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述指数函数包括复指数函数，所述复指数函数包括：
至少一个具有红细胞压积误差参数的项；和
至少一个具有温度误差参数的项。
4.如权利要求2所述的方法，其中，所述指数函数为基于斜率的函数。
5.如权利要求3所述的方法，其中，所述复指数函数包括第一项和第二项，所述第一项和所述第二项都被复指数函数项加权系数修正，所述第一项和所述第二项都包含误差参数，并且这些误差参数独立地选自于来自所述输出信号的中间信号的值和来自独立于所述输出信号的来源的值。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，还包括如下步骤：
在确定所述补偿后输出信号之前，用包含至少一个参考相关性的转换函数来将所述输出信号转换为未补偿输出信号，所述参考相关性是已知的样品分析物浓度与所述输出信号之间的相关关系。
7.如权利要求6所述的方法，还包括如下步骤：
在测定所述样品中的所述分析物浓度之前在受控环境中用参考仪器测定所述至少一个参考相关性。
8.如权利要求中1-5中任一项所述的方法，还包括如下步骤：
用第一加权系数调整由所述第一剩余函数提供的补偿，其中所述第一加权系数响应于由所述主函数提供的补偿。
9.如权利要求8所述的方法，还包括如下步骤：
用第二剩余函数补偿所述输出信号以确定所述补偿后输出信号，所述第二剩余函数用于进一步减小在应用了所述第一剩余函数之后剩下的剩余误差。
10.如权利要求9所述的方法，还包括如下步骤：
用第二加权系数调整由所述第二剩余函数提供的补偿，其中所述第二加权系数响应于由所述第一剩余函数提供的补偿。
11.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50％。
12.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在测定所述样品中的所述分析物浓度之前根据至少一个受控环境测试案例来确定所述主函数。
13.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述第一剩余函数补偿未被所述主函数补偿的误差，并且所述第一剩余函数补偿所述输出信号中的总误差的至少5％。
14.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述第一剩余函数补偿由操作条件误差引起的误差，并且在测定所述样品中的所述分析物浓度之前根据至少一个自测测试案例来确定所述第一剩余函数。
15.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，
通过剩余函数确定法在测定所述样品中的所述分析物浓度之前确定所述第一剩余函数，并且
所述剩余函数确定法包括如下步骤：
选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项；
确定用于所述可能项的第一排除值；
实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验；
识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项；以及
从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。
16.如权利要求1-5中任一项所述的方法，还包括如下步骤：
在生成所述输出信号之前判定检测传感器是否被所述样品填充了不止一次；并且
如果所述检测传感器被填充了不止一次，则根据不同的第一剩余函数来确定所述补偿后输出信号。
17.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述样品是全血样品，所述分析物是葡萄糖，并且当所述全血样品具有30％～55％的红细胞压积水平时，根据所述补偿后输出信号来确定所述样品中的所述分析物浓度的步骤将全血中的代表红细胞压积灵敏度的相关性曲线的斜率减小至±0.4以下。
18.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，
根据至少四十个用户自测测试案例样品来测定所述分析物浓度，并且
所测定的所述分析物浓度中的至少85％处于±10％的百分比偏倚限度内，或者
所测定的所述分析物浓度中的至少60％处于±5％的百分比偏倚限度内。
19.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，
利用2～45个检测传感器批次中的检测传感器根据至少5000份用户自测测试案例样品或保健专业人士测试案例样品来测定所述分析物浓度，并且
所测定的所述分析物浓度的平均百分比偏倚标准差值小于5，或者
所测定的所述分析物浓度中的至少90％处于±10％的百分比偏倚限度内，或者
所测定的所述分析物浓度的平均百分比偏倚离散度处于±12％内。
20.一种用于测定样品中分析物浓度的生物传感器系统，其包括：
检测传感器，所述检测传感器具有样品接口，所述样品接口与由所述检测传感器形成的贮存池电气通信；以及
测量装置，所述测量装置具有处理器，所述处理器经由信号发生器连接至传感器接口，所述传感器接口与所述样品接口电气通信，并且所述处理器与存储媒介电气通信，
其中，所述处理器指令所述信号发生器将电输入信号施加至所述传感器接口，
所述处理器确定响应于来自所述传感器接口的所述输入信号和所述样品中分析物浓度的输出信号，
所述处理器用主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50％，
所述处理器用第一剩余函数补偿所述输出信号中的剩下的误差的至少5％，
所述处理器确定补偿后输出信号，并且
所述处理器根据所述补偿后输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。
21.如权利要求20所述的系统，其中，所述测量装置是便携式的。
22.如权利要求20或21所述的系统，其中，
所述处理器为所述主函数提供温度值和红细胞压积值，
所述主函数存储在所述存储媒介中。
23.如权利要求22所述的系统，其中，
所述主函数是根据至少一个受控环境测试案例来确定的。
24.如权利要求20-21中任一项所述的系统，其中，所述处理器在确定所述补偿后输出信号之前用来自所述存储媒介的包含了至少一个参考相关性的转换函数将所述输出信号转换为未补偿输出信号，所述参考相关性是已知的样品分析物浓度与所述输出信号之间的相关关系。
25.如权利要求20至21中任一项所述的系统，其中，所述处理器用第一加权系数调整由所述第一剩余函数提供的补偿，所述第一加权系数响应于由所述主函数提供的补偿。
26.如权利要求25所述的系统，其中，
所述处理器还响应于存储在所述存储媒介中的第二剩余函数根据所述输出信号来确定所述补偿后输出信号。
27.如权利要求26所述的系统，其中,
所述处理器用第二加权系数调整由所述第二剩余函数提供的补偿，所述第二加权系数响应于由所述第一剩余函数提供的补偿。
28.如权利要求20至21中任一项所述的系统，其中，
所述处理器用所述第一剩余函数补偿所述输出信号中的由操作条件误差引起的误差，并且
所述第一剩余函数存储在所述存储媒介中，且所述第一剩余函数是根据至少一个自测测试案例来确定的。
29.如权利要求20至21中任一项所述的系统，其中，所述第一剩余函数是在测定所述样品中的所述分析物浓度之前通过包括如下步骤的方法来确定的：
选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项；
确定用于所述可能项的第一排除值；
实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验；
识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项；以及
从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。
30.如权利要求20至21中任一项所述的系统，其中，
所述处理器在根据从所述样品接口的输出确定所述输出信号之前判定所述贮存池是否被所述样品填充了不止一次，并且
如果所述处理器在根据从所述样品接口的输出确定所述输出信号之前判定所述贮存池被所述样品填充了不止一次，则所述处理器用所述主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少50％，且所述处理器用不同的第一剩余函数补偿所述输出信号中的剩下的误差的至少5％。
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