KR101364220B1 - 아민의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물에서 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고, 또한 화학식 III의 화합물에서, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키데 효과적인 환원제로 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 처리함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112013081481369-pct00179
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 II]
Figure 112013081481369-pct00180
위의 화학식 II에서,
R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 III]
Figure 112013081481369-pct00181
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 화학식 II의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화합물(II) 및 (III) 및 이들의 전구체의 제조 방법, 및 신규한 화합물인 화합물(II) 및 (III) 그 자체 및 이들의 특정한 전구체에 관한 것이다. 화합물(I)은 다양한 살진균성 헤테로사이클릴-카복실산 벤조노보넨-5-일-아미드의 제조에 유용하다.
5-아미노-벤조노보넨, 살균제, 살진균제, 카복실산 벤조노보네닐-아미드

Description

아민의 제조방법{Process for the preparation of amines}
본 발명은 특정 5-아미노-벤조노보넨의 신규한 제조방법 및 살균제, 특히 살진균제로서 유용한 카복실산 벤조노보네닐-아미드의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
다양한 헤테로사이클릴-카복실산 벤조노보넨-5-일-아미드, 이의 제조방법 및 살균제로서의 이의 용도가 제WO 04/035589호에 기재되어 있다. 제04/035589호에 따르면, 당해 아미드는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112008050075515-pct00001
반응식 1에 도시된 합성에서, 6-니트로-안트라닐산(A)으로부터 유도된 3-니트로벤진을 사이클릭 1,4-디엔(B), 예를 들면, 5-이소프로필-사이클로펜타디엔과 디엘스-알더(Diels-Alder) 반응으로 반응시켜 5-니트로-벤조노보나디엔(C)를 형성시킨다. 표준 촉매 환원 조건하에(예를 들면, 라니 니켈 또는 탄소 상 팔라듐을 사용하여 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서) 5-니트로 그룹 및 5-니트로-벤조노보나디엔(C)의 2,3-이중 결합 둘 다를 환원시켜 5-아미노-벤조노보넨(D)을 형성시킨다. 5-아미노-벤조노보넨(D)을 헤테로사이클릴-카복실산 또는 헤테로사이클릴-카복실산 유도체(E)(여기서, Q는 하이드록실, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다)와 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 반응시켜 살진균성 헤테로사이클릴-카복실산 벤조노보넨-5-일-아미드(F)를 형성시킨다. (D)의 예는, 예를 들면, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 아미드의 전구체인 5-아미노-9-이소프로필-벤조노보넨이다.
반응식 1에 기재된 합성의 문제는 원치않는 다수의 이성체 불순물이 형성된다는 것이다. 예를 들면, 디엘스-알더 반응에 의한 5-니트로-벤조노보나디엔(C)(여기서, R4, R5, R6 및 R7은 모두 H이고, Y는 CH-이소-프로필이다)의 제조에서 하기 위치이성체가 형성된다.
Figure 112008050075515-pct00002
불행하게도, 목적하는 이성체 C1은 상대적으로 낮은 수율로 형성된다. 디엘스-알더 반응의 종결 또는 이의 후속적인 단계에서, 통상적인 기술, 예를 들면, 분획 결정화, 분획 증류 또는 크로마토그래피 방법으로 원치않는 이성체를 제거할 수 있을지라도, 당해 합성 경로는 대규모 공정에 적합하지 않다.
상기 문제는 우수한 수율 및 양질로 5-아미노-벤조노보넨(D)을 경제적으로 선호되는 방식으로 제조할 수 있도록 하는 본 발명의 방법에 의해 해결된다.
따라서, 본 발명에 따라, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 여기서, 환원제는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물에서 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고, 또한 화학식 III의 화합물에서, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적이다.
Figure 112008050075515-pct00003
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
Figure 112008050075515-pct00004
위의 화학식 II에서,
R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
Figure 112008050075515-pct00005
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 화학식 II의 화합물에서 정의된 바와 같다.
각각의 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄이고, 탄소수가 1 내지 4 또는 1 내지 6인지에 따라, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 1,3-디메틸부틸이 다.
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 이들은 둘 다 H이거나, 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-6 알킬 그룹일 수 있거나, 둘 다 동일하거나 상이한 알킬 그룹일 수 있다. R1 및 R2이 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된 화합물, 특히 R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물이 특히 흥미롭다.
R3은 H 또는 C1-4 알킬이다. 가장 통상적으로, 이는 H이다.
화학식 II의 화합물은 2개의 입체이성체 형태인 화학식 IIa 또는 IIb 또는 이의 임의 비율의 혼합물일 수 있고, 화학식 IIa는 syn 에피머이고, 화학식 IIb는 anti 에피머이다.
Figure 112008050075515-pct00006
Figure 112008050075515-pct00007
syn 에피머(IIa)는 2개의 입체이성체 형태, 즉 syn(+) 형태 및 syn(-) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 두 형태 및 임의 비율의 두 형태의 혼합물의 사용을 모두 포함한다. anti 에피머(IIb)는 2개의 입체이성체 형태, 즉 anti(+) 형태 및 anti(-) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 두 형태 및 임의 비율의 두 형태의 혼합물의 사용을 모두 포함한다.
화학식 III의 화합물은 2개의 입체이성체 형태, 즉 (+) 형태 및 (-) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 두 형태 및 임의 비율의 두 형태의 혼합물의 사용을 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물은 2개의 입체이성체 형태인 화학식 Ia 또는 Ib 또는 이의 임의 비율의 혼합물일 수 있고, 화학식 Ia는 syn 에피머이고, 화학식 Ib는 anti 에피머이다.
Figure 112008050075515-pct00008
Figure 112008050075515-pct00009
syn 에피머(Ia)는 2개의 입체이성체 형태, 즉 syn(+) 형태 및 syn(-) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 두 형태 및 임의 비율의 두 형태의 혼합물의 사용을 모두 포함한다. anti 에피머(Ib)는 2개의 입체이성체 형태, 즉 anti(+) 형태 및 anti(-) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 두 형태 및 임의 비율의 두 형태의 혼합물의 사용을 모두 포함한다.
화학식 II의 화합물의 벤질 잔기의 환원성 절단은 임의의 효과적인 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 금속 수소화 촉매, 예를 들면, 로듐 촉매 또는 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐의 존재하에 수소가 특히 효과적이다.
환원제의 사용량은 일반적으로 화합물(II)의 1 내지 5몰당량, 전형적으로는 1 내지 1.3몰당량일 수 있다. 환원제가 수소인 경우, 촉매의 사용량은 화학식 II의 화합물의 0.001 내지 0.5몰 당량, 전형적으로는 0.01 내지 0.1몰 당량이다. 금속 촉매된 수소화는 일반적으로 syn 및 anti 에피머(IIa) 및 (IIb)의 혼합물을 수득한다.
환원은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 2-프로판올 또는 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 디메톡시에탄 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 전형적으로, 용매는 테트라하이드로푸란 또는 메탄올이다.
환원이 수행되는 온도는 제한되지 않는다. 적합하게는, 0 내지 80℃, 전형 적으로는 0 내지 25℃이고, 통상적으로는 상온이다. 유사하게, 압력은 제한되지 않고, 환원은 승압 또는 감압하에 수행될 수 있지만 통상적으로는 대기압에서 수행된다.
환원이 완료되는 시간은 특히 환원 조건 및 규모에 따라 좌우되지만 일반적으로는 1 내지 48시간, 전형적으로는 1 내지 6시간이다.
또한, 화학식 III의 화합물의 벤질 잔기의 환원성 절단은 임의의 효과적인 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 환원과 관련하여 상기 기재된 환원제, 촉매, 용매 및 반응 조건의 유형은 환원제의 사용량이 2개의 이중 결합의 추가 환원 뿐만 아니라 벤질 잔기의 절단 때문에 일반적으로 화합물(III)의 3 내지 6몰당량, 전형적으로는 3 내지 3.3몰당량인 것을 제외하고 화합물(III)의 화합물의 환원에서 동일하게 유효하다. 촉매 사용량, 반응 온도, 반응 압력 및 반응 시간은 화학식 II의 화합물의 환원과 동일하다.
화학식 II의 화합물은 본 발명의 또 다른 측면을 형성하는 공정으로 제조할 수 있다. 당해 공정은 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시킴을 포함한다.
Figure 112008050075515-pct00010
위의 화학식 IV에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
Figure 112008050075515-pct00011
위의 화학식 V에서,
R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
상기 공정을 수행하기 위해 적합한 염기는 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 3급-부톡사이드 및 나트륨 메톡사이드 및 에톡사이드, 무기 염기, 예를 들면, 탄산염, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘; 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 인산염, 예를 들면, 인산칼륨을 포함한다. 특히 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 3급-부톡사이드가 유용하다.
수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 염기로서 사용되는 경우, 상 전이 촉매, 예를 들면, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드를 첨가할 수 있다.
염기의 사용량은 전형적으로 화합물(IV)의 1 내지 3몰당량, 예를 들면, 1 내지 2몰당량이다.
공정 중에 사용되는 팔라듐 착체는 일반적으로 팔라듐 전구체 및 하나 이상의 적합한 리간드로부터 형성될 것이다. 공정이 용매 중에 수행되는 경우, 착체는 일반적으로 용매에 용해될 수 있는 것이다. 당해 공정의 맥락에서 팔라듐 착체는 명백하게 사이클릭 유기 팔라듐 화합물("팔라다사이클") 및 2차 포스핀 리간드로 이루어진 것들을 포함한다.
팔라듐 착체는 로부스터, 미리 형성된 종으로서 사용되거나, 동일반응계내에서 형성될 수 있다. 전형적으로는 팔라듐 전구체를 하나 이상의 적합한 리간드와 반응시켜 제조한다. 불완전한 변형의 경우에는, 팔라듐 전구체 또는 리간드의 잔여 부분이 반응 혼합물에 용해되지 않은 채로 존재할 수 있다.
유용한 팔라듐 전구체는 팔라듐 아세테이트, 염화팔라듐, 염화팔라듐 용액, 팔라듐2-(디벤질리덴 아세톤)3 또는 팔라듐-(디벤질리덴 아세톤)2, 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐/탄소, 팔라듐 디클로로-비스(벤조니트릴), 팔라듐-(트리스-3급-부틸포스핀)2 또는 팔라듐2-(디벤질리덴 아세톤)3 및 팔라듐-(트리스-t-부틸포스핀)2의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
유용한 리간드는, 예를 들면, 3급 포스핀 리간드, N-헤테로사이클릭 카벤 리간드 및 포스핀산 리간드이다. 3급 포스핀 리간드는 일반적으로 2가지 유형, 즉 모노덴테이트 및 바이덴테이트 리간드이다. 모노덴테이트 리간드는 하나의 팔라듐 배위 사이트를 갖는 반면, 바이덴테이트 리간드는 2개의 배위 사이트를 갖고 따라서 파라듐 종과 킬레이트(chelate)할 수 있다.
다음은 3급 포스핀, N-헤테로사이클릭 카벤 및 포스핀산 리간드 및 2차 포스핀 리간드를 갖는 팔라다사이클의 예이다.
(A) 모노덴테이트 포스핀 리간드: 트리-3급-부틸포스핀, 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트("P(tBu)3HBF4"), 트리스-오르토-톨릴포스핀("P(oTol)3"), 트리스-사이클로헥실포스핀("P(Cy)3"), 2-디-3급-부틸-포스피노-1,1'-비스페닐("P(tBu)2BiPh"), 2-디-사이클로헥실-포스피노-1,1'-비스페닐("P(Cy)2BiPh"), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비스페닐("x-Phos"), 및 3급-부틸-디-1-아다만틸-포스핀("P(tBu)(Adam)2"). 모노덴테이트 포스핀 리간드에 대한 더 많은 정보는 US 제2004-0171833호에서 찾을 수 있다.
(B) 바이덴테이트 3급 포스핀 리간드:
(B1) 바이포스핀 리간드:
(B1.1) 페로세닐-바이포스핀 리간드("조시포스(Josiphos)" 리간드):
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)-페로센, (R)-(-)-1-[(S)-2-(비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸-디-3급-부틸-포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)포스피노)페로세닐]에틸-디사이클로헥실포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)포스피노)-페로세닐]에틸디(3,5-디메틸페닐)포스핀, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)-페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]-에틸디사이클로헥실포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸-디사이클로헥실포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디페닐-포스핀, (R)-(-)-1-[(S)- 2-(비스(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]-에틸디사이클로헥실포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디-푸릴포스피노)페로세닐]에틸디-3,5-크실릴포스핀, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀, (R)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐-포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀, (S)-(+)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)-페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]-에틸디페닐포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐)포스피노)페로세닐]에틸디(3,5-디메틸페닐)포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디-3급-부틸-포스피노)페로세닐]에틸-디-o-톨릴포스핀
Figure 112008050075515-pct00012
(R)-(-)-1-[(S)-2-(비스(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]-에틸-디-3급-부틸포스핀
Figure 112008050075515-pct00013
(R)-(-)-1-[(S)-2-(디에틸포스피노)페로세닐]-에틸-디-3급-부틸포스핀
Figure 112008050075515-pct00014
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-메틸-P-이소프로필-포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀
Figure 112008050075515-pct00015
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-메틸-P-페닐-포스피노)페로세닐]에틸-디-3급-부틸포스핀
Figure 112008050075515-pct00016
및 이의 라세미체 혼합물, 특히 1-[2-(디-3급-부틸포스피노)-페로세닐]에틸-디-o-톨릴포스핀, 1-[2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀 및 1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀의 라세미체 혼합물.
(B1.2) 바이나프틸-비스포스핀 리간드:
2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸("BINAP"), R-(+)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸("Tol-BINAP"), 라세미체 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸("라세미체 Tol-BINAP").
(B1.3) 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐-포스피노)-크산텐("크산트포스(Xantphos)").
(B2) 아미노포스핀2 리간드:
(B2.1) 바이페닐 리간드:
2-디사이클로헥실포스피노-(N,N-디메틸아미노)-1,1'-바이페닐("PCy2NMe2BiPh"), 2-디-3급-부틸포스피노-(N,N-디메틸아미노)-1,1'-바이페닐("P(tBu)2NMe2BiPh").
(C) N-헤테로사이클릭 카벤 리간드:
1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨 클로라이드("I-Pr"), 1,2-비스(1-아다만틸)-이미다졸륨 클로라이드("I-Ad") 및 1,3-비스-(2,6-메틸페닐)-이미다졸륨 클로라이드("I-Me").
(D) 포스핀산 리간드: 디-3급-부틸-포스피녹사이드.
(E) 2차 포스핀 리간드를 함유하는 팔라다사이클:
화학식 A-1의 착체 및 화학식 A-2의 착체
[화학식 A-1]
Figure 112008050075515-pct00017
위의 화학식 A-1에서,
"norb"은 노보닐이다.
[화학식 A-2]
Figure 112008050075515-pct00018
팔라듐 착체(A-1)는 문헌[참조: Synlett, 2549-2552(2004)]에 코드명 "SK-CCO1-A" 하에 기재되어 있다. 착체(A-2)는 문헌[참조: Synlett.(ibid)]에 코드명 "SK-CC02-A" 하에 기재되어 있다.
포스핀산 리간드를 함유하는 팔라듐 착체의 추가의 예는 문헌[참조: J. Org. Chem. 66, 8677-8681]에 코드명 "POPd", "POPd2" 및 "POPDl" 하에 기재되어 있다. N-헤테로사이클릭 카벤 리간드를 함유하는 팔라듐 착체의 추가의 에는 나프토퀴논-1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴-팔라듐(["Pd-NQ-IPr]2"), 디비닐-테트라메틸실록산-1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴-팔라듐("Pd-VTS-IPr"), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴-팔라듐 디클로라이드("Pd-Cl-IPr"), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴-팔라듐 디아세테이트("Pd-OAc-IPr"), 알릴-1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴-팔라듐 클로라이드("Pd-Al-Cl-IPr") 및 화학식 A-3의 화합물:
[화학식 A-3]
Figure 112008050075515-pct00019
위의 화학식 A-3에서,
R5는 2,6-디이소프로필페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐이다.
[Pd-NQ-IPr]2, Pd-VTS-IPr, Pd-Cl-IPr, Pd-OAc-IPr 및 Pd-Al-Cl-IPr에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Organic Letters, 4, 2229-2231(2002) and Synlett., 275-278, (2005)]에서 찾을 수 있다. 화학식 A-3의 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Organic Letters, 5, 1479-1482(2003)]에서 찾을 수 있다.
단일 팔라듐 착체 또는 상이한 팔라듐 착체의 혼합물을 화학식 II의 화합물의 제조 방법에서 사용할 수 있다.
팔라듐 착체의 형성에 특히 유용한 팔라듐 전구체는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐2-(디벤질리덴 아세톤)3, 팔라듐-(디벤질리덴 아세톤)2, 염화팔라듐 용액 또는 팔라듐2-(디벤질리덴 아세톤)3과 팔라듐-(트리스-3급-부틸포스핀)2의 혼합물로부터 선택된 것들이다. 팔라듐 아세테이트가 특히 유용하고, 일반적으로 염화팔라듐이다.
하나 이상의 리간드를 팔라듐 착체의 형성에 사용한다. 일반적으로 팔라듐 착체는 모노덴테이트 3급 포스핀 리간드, 바이덴테이트 3급 포스핀 리간드 및 N-헤테로사이클릭 카벤 리간드로부터 선택된 하나 이상의 리간드, 전형적으로는 페로세닐-바이포스핀 리간드, 바이나프틸-비스포스핀 리간드 및 아미노포스핀 리간드로부터 선택된 하나 이상의 리간드를 갖는다.
트리-3급-부틸포스핀, P(tBu)3HBF4, P(oTol)3, P(Cy)3, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, P(tBu)(Adam)2, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸-포스핀, 라세미체 1-[2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디-3급-부틸-포스피노)페로세닐]에틸디-o-톨릴포스핀, 라세미체 1-[2-(디-3급-부틸-포스피노)페로세닐]에틸디-o-톨릴포스핀, dppf, 1,1'-비스(디-3급-부틸-포스피노)-페로센, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실-포스핀, 라세미체 1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, BINAP, Tol-BINAP, 라세미체 Tol-BINAP, 크산트포스, PCy2NMe2BiPh, P(tBu)2NMe2BiPh, I-Pr, I-Ad 및 I-Me로부터 선택된 하나 이상의 리간드를 함유하는 팔라듐 착체, 및 R5가 2,6-디이소프로필페닐 또는 2,4,6-트리메틸-페닐인 화학식 A-3의 팔라듐 착체가 특히 적합하다.
트리-3급-부틸포스핀, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, 라세미체 1-[2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디-3급-부틸-포스피노)페로세닐]에틸디-o-톨릴포스핀, 라세미체 1-[2-(디-3급-부틸-포스피노)페로세닐]에틸디-o-톨릴포스핀, dppf, PCy2NMe2BiPh 및 I-Pr로부터 선택된 하나 이상의 리간드를 함유하는 팔라듐 착체가 바람직하다. 다음 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 리간드를 함유하는 팔라듐 착체가 특히 흥미롭다.
(i) 트리-3급-부틸포스핀, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, PCy2NMe2BiPh 및 I-Pr;
(ii) 트리-3급-부틸포스핀, P(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh 및 I-Pr;
(iii) 트리-3급-부틸포스핀 및 P(IBu)3HBF4; 및
(iv) (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀 및 라세미체 1-[2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀.
리간드로서 PCy2NMe2BiPh, I-Pr, (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀 또는 라세미체 1-[2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀을 함유하는 팔라듐 착체가 가장 바람직하다.
전구체가 염화팔라듐이고 리간드가 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀인 착체가 특히 바람직하다.
팔라듐 착체는 화학식 II의 화합물의 제조에서 촉매량으로, 일반적으로는 화학식 IV의 화합물에 대해 1:10 내지 1:10,000의 몰비율로, 전형적으로는 1:100 내지 1:1000, 예를 들면, 1:500 내지 1:700 또는 약 1:600의 몰비율로 사용된다. 상기 착체는 전구체와 리간드를 일반적으로 동몰량 또는 비슷한 양으로 함께 혼합함으로써 예비 형성되거나 동일 반응계에서 형성될 수 있다.
화학식 IV의 화합물과의 반응을 위해 사용된 화학식 V의 화합물은 통상적으로 R3이 H인 벤질아민 자체이다.
통상적으로는, 화합물(IV) 및 (V)을 동몰량으로 또는 화합물(V)를 과량으로 사용한다. 예를 들면, 사용된 화학식 V의 화합물의 양은 적합하게는 화합물(IV)의 1 내지 3몰 당량, 전형적으로는 1 내지 2몰 당량, 예를 들면, 약 1.5몰 당량이다.
화학식 II의 화합물의 제조는 통상적으로 바람직하게는 무수인 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디(에틸렌 글리콜)디메틸 에테르(디글림), 3급-부틸 메틸 에테르, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 크실렌, 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 화학식 ROCH2CH2OCH2CH2OR의 디에틸렌글리콜 디알킬에테르이고, 여기서 R은 C1-4 알킬이다.
가장 통상적인 용매는 1,2-디메톡시에탄 또는 디글림이다.
그러나, 당해 공정은 용매없이 수행될 수 있다. 이러한 경우, 화학식 V의 화합물은 일반적으로 화학식 IV의 화합물에 대한 과량으로 사용된다.
용매가 사용되거나 사용되지 않는 경우, 당해 공정은 상온 또는 승온, 바람직하게는 50℃ 내지 200℃의 범위, 전형적으로는 80℃ 내지 150℃의 범위에서 수행될 수 있다. 또한, 대기압, 승압 또는 감압 하에, 통상적으로는 대기압 하에 수행될 수 있다.
반응 시간은, 그 중에서도 특히, 수행 규모, 사용되는 시약 및 반응 조건에 따라 좌우된다. 그러나, 일반적으로 1 내지 48시간, 전형적으로는 4 내지 30시간, 예를 들면, 4 내지 18시간이다.
당해 공정은 불활성 기체 대기, 예를 들면, 질소 또는 아르곤, 가장 통상적으로 질소 대기하에 수행되는 것이 유리할 것이다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법의 일반적인 수행 조건에 대한 추가의 정보는 숙련된 화학자라면 알킬 아민과 팔라듐-촉매된 교차 커플링 반응에 의한 할로벤젠으로부터 아닐린의 제조와 관련된 문헌에서 찾을 수 있다. 이러한 커플링에 대한 리뷰글은, 예를 들면, 문헌[참조: Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Vol. 1, 1051-1096(2002), the Journal of Organometallic Chemistry, 576, 125-146(1999) 및 the Journal of Organometallic Chemistry, 653, 69-82(2002)]에서 찾을 수 있다.
화학식 III의 화합물은 본 발명의 또 다른 측면을 형성하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 공정은 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시킴을 포함한다.
Figure 112008050075515-pct00020
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00021
위의 화학식 V에서,
R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
염기, 팔라듐 착체, 화합물(V) 및 공정 조건은 상기 5-클로로- 또는 5-브로모-벤조보넨(IV)으로부터 화합물(II)을 제조하는 방법에 기재된 바와 동일하다. 그러나, 당해 경우에서, 특히 바람직한 팔라듐 착체는 전구체가 염화팔라듐이고 리간드가 카벤 리간드 I-Pr인 착체가다. 이와 달리, 화합물(II) 공정에 기재된 모든 상세한 설명은 화합물(III) 공정에 동일하게 적용한다.
R1과 R2가 상이한 경우, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은 E- 또는 Z-이성체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 뿐만 아니라, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조에 사용할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리함을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 이 때 환원제는 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적이지만, PhCH(R3)NH- 잔기는 그대로 잔존시킨다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00022
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00023
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 상기에 정의된 바와 같다.
당해 공정에 적합한 환원제는 금속 수소화 촉매, 예를 들면, 로듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 로듐의 존제하에 수소이다.
환원제의 사용량은 일반적으로 화합물(III)의 2 내지 6몰 당량, 전형적으로 2 내지 2.3몰 당량이다.
촉매의 사용량은 일반적으로 화합물(III)의 0.001 내지 0.5몰 당량, 전형적으로 0.01 내지 0.1몰 당량이다.
환원은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 2-프로판올 또는 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 디메톡시에탄 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 전형적으로, 용매는 테트라하이드로푸란 또는 메탄올이다.
환원이 수행되는 온도는 제한되지 않는다. 적합하게는, 0 내지 80℃, 전형적으로는 0 내지 25℃이고, 통상적으로는 상온이다. 유사하게, 압력은 제한되지 않고, 환원은 승압 또는 감압하에 수행될 수 있지만 통상적으로는 대기압 내지 4bar 압력하에 수행된다.
환원이 완료되는 시간은 특히 환원 조건 및 규모에 따라 좌우되지만 일반적으로는 1 내지 48시간, 전형적으로는 1 내지 6시간이다.
화학식 VI의 화합물을 환원제로 처리함을 포함하는 방법으로 화학식 IV의 5-클로로- 또는 5-브로모-벤조노보넨을 제조할 수 있고, 이 때 환원제는 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적이다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00024
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
당해 공정에 적합한 환원제는 금속 수소화 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 탄소 상 백금, 산화백금(IV), 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 로듐, 산화로듐(III) 또는 알루미나 촉매 상 로듐의 존재하에 수소이다. 탄소 상 로듐, 탄소 상 팔라듐 또는 탄소 상 백금이 이상적이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 탄소 상 로듐 또는 탄소 상 팔라듐이 사용된다.
환원제의 사용량은 일반적으로 화합물(VI)의 2 내지 6몰 당량, 전형적으로는 2 내지 2.3몰 당량이다.
촉매의 사용량은 일반적으로는 화합물(VI)의 0.01 내지 50mol%, 전형적으로는 0.1 내지 20mol%이다.
환원은 통상적으로는 불활성 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 2-프로판올, 또는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디클로로메탄 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 전형적으로는, 용매는 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 메탄올, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 메탄올이다.
환원이 수행되는 온도는 제한되지 않는다. 적합하게는, 0℃ 내지 100℃, 전형적으로는 0℃ 내지 30℃, 통상적으로는 20℃ 내지 25℃에서 수행된다.
유사하게, 압력은 제한되지 않고, 환원은 1 내지 150bar, 일반적으로는 1 내지 50bar, 전형적으로는 1 내지 25bar, 예를 들면, 1 내지 10bar에서 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 syn 또는 anti 에피머 또는 둘 다의 혼합물로서 수득할 수 있다. 일반적으로는, 두 에피머의 혼합물로서 수득되고, 이의 비율은 특히 선택된 특정 수소화 촉매에 따라 좌우된다.
화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시킴을 포함하는 공정으로 화학식 VI의 5-클로로- 또는 5-브로모벤조보나디엔을 제조할 수 있다.
Figure 112008050075515-pct00025
위의 화학식 VII에서,
X는 클로로 또는 브로모이다.
Figure 112008050075515-pct00026
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
할로벤진(VII)이 어떻게 생성되냐에 따라, 당해 공정은 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 메틸-에틸-케톤, 에틸 아세테이트, 메틸아세테이트 또는 방향족 또는 지방족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 헥산, 펜탄 또는 페트롤륨 에테르 중에서 상온으로 상승될 수 있는 -20℃ 내지 +10℃의 온도 또는 반응을 완료시키기 위한 더 높은 온도에서 수행한다.
반응 혼합물을 수성 매질, 예를 들면, 포화 염화암모늄 용액 중에서 급냉시키고, 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 중에서 생성물을 추출하고, 용매 추출물을, 예를 들면, 염수 및 물로 세척하고, 이를 건조시키고, 용매를 증발시켜 할로벤조보나디엔(VI)을 수득하고, 용매, 예를 들면, 헥산으로부터 결정화시켜 추가로 정제함으로써, 화학식 VI의 5-클로로- 또는 5-브로모벤조노보나디엔을 분리할 수 있다.
화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 유기금속 종, 예를 들면, C1-6 알킬- 또는 페닐리튬 또는 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드와 불활성 대기 중 에서 반응시킴을 포함하는 방법으로 할로벤진(VII)을 수득할 수 있다.
Figure 112008050075515-pct00027
Figure 112008050075515-pct00028
위의 화학식 IX 또는 X에서,
X는 클로로 또는 브로모이고,
Y는 브로모 또는 요오도이다.
바람직하게는 X는 클로로이다.
C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드는 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드이고, 보다 바람직하게는 이소-프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드이다.
C1-6 알킬- 또는 페닐리튬이 사용되는 경우, 반응은 풀벤(VIII)의 존재하에 수행되어 5-클로로- 또는 5-브로모벤조보나디엔을 직접적으로 수득한다. 당해 경우에, 반응은 용매, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 펜탄 또는 페트롤륨 에테르 중에서 -20℃ 내지 0℃의 온도, 전형적으로는 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물은 상기 기재된 바와 같은 수성 매질에서의 급냉에 의한 분리에 앞서 상온으로 가온될 수 있다.
C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드가 사용되는 경우, 제1 단계에서 할로벤진(VII)이 형성되고, 제2 단계에서 풀벤(VIII)의 후속적인 첨가 또는 풀벤(VIII)의 후속적인 첨가에 의해 5-클로로- 또는 5-브로모벤조보나디엔을 형성되는 단계적인 반응으로 5-클로로- 또는 5-브로모벤조보나디엔이 형성될 수 있다. 할로벤젠(IX) 또는 (X)과 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드 사이의 제1 단계 반응은 -78℃ 내지 0℃의 온도, 전형적으로는 -20℃ 내지 -10℃의 온도에서 수행된다. 제1 경우에, 풀벤의 후속적인 첨가는 -20℃ 내지 10℃에서, 전형적으로는 -10℃ 내지 0℃에서 수행된다. 반응은 혼합물을 상온으로 또는 바람직하게는 사용된 용매의 환류 온도로 가온시킴으로써 촉진된다. 제2 경우에, 풀벤의 후속적인 첨가는 20℃ 내지 100℃, 전형적으로는 70℃ 내지 95℃의 온도에서 수행된다. 반응은 변환을 완료시키기 위하여 추가 시간 동안 교반된다.
적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 헥산, 페트롤륨 에테르, 펜탄, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 헥산을 포함한다. 그 다음, 5-클로로- 또는 5-브로모벤조보나디엔은 상기에 정의된 바와 같이 수성 매질 중에서 급냉시킴으로써 분리할 수 있다.
반응시 수행되는 불활성 대기는, 예를 들면, 질소 대기이다.
당해 유형으로 변형은 문헌[참조: J. Coe, Organic Letters, 6, 1589(2004) 또는 P. Knochel, Angew. Chem. 116, 4464(2004)]에 기재되어 있다.
화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠은 공지되어 있고/거나 공지된 방법으로 제조한다. 예를 들면, 1-브로모-2,3-디클로로-벤젠은 2,3-디클로로-아닐린으로부터 소위 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 제조할 수 있다. 이러한 샌드마이어 반응은 유기 니트라이트 에스테르, 예를 들면, 3급-부틸 니트라이트 또는 이소-펜틸 니트라이트를 사용하여 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 브롬화제로서 브롬화구리의 존재하에 수행하거나[참조: Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 2426-31] 산성 수성 반응 매질 중에서 0℃ 내지 15℃의 온도에서 무기 니트라이트를 사용한 디아조 반응 및, 그 다음, 브롬화구리 용액에 반응 혼합물을 첨가함을 포함하는 2단계 반응으로써 수행된다[참조: Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113 and JP-6-2114-921].
6-알킬- 또는 6,6-디알킬풀벤은 문헌[참조: M. Neuenschwander et al, Helv. Chim. Acta, 54, 1037(1971), ibid 48, 955(1965), R.D. Little et al, J. Org. Chem. 49, 1849(1984), I. Erden et al, J. Org. Chem. 60, 813(1995) 및 S. Collins et al, J. Org. Chem. 55, 3395(1990)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
사이클로펜타-1,3-디엔을 염기의 존재하에 화합물(VIIIa)과 반응시켜 화학식 VIII의 풀벤을 제조할 수 있다.
[화학식 VIII]
Figure 112008050075515-pct00029
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
Figure 112008050075515-pct00030
위의 화학식 VIIIa에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
염기로서 피롤리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린이 바람직하게 사용되고, 피롤리딘이 보다 바람직하다. 상기 반응에서, 0.01 내지 1당량, 바람직하게는 0.25 내지 0.8당량의 염기가 사용된다.
6,6-디메틸풀벤의 제조:
메탄올 950g(30mol), 아세톤 543g(7.8mol) 및 사이클로펜타디엔 397g(6mol)을 혼합하고, -5℃로 냉각시킨다. 피롤리딘 107g(1.5mol)을 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -5℃에서 교반한다. 아세트산 및 물을 가해 반응을 중단시킨다.
상을 분리한 다음, 유기 상을 염수로 추출하고, 용매를 증발시킨다. 6,6-디메틸풀벤 535g을 수득한다(순도: 93%; 수율: 이론치의 78%).
편의를 위하여, 상기 반응을 하기 반응식 2에 요약한다.
Figure 112008050075515-pct00031
상기 이미 논의된 바와 같이, 본 발명은 별도의 측면인
(1) (II) 또는 (III)로부터 (I)을 형성,
(2) (IV)로부터 (II)을 형성,
(3) (VI)로부터 (III)을 형성,
(4) (III)로부터 (II)을 형성,
(5) (VI)로부터 (IV)을 형성,
(6) (VII)로부터 (VI)을 형성 및
(7) (IX) 또는 (X)로부터 (VII)을 형성함을 포함한다.
본 발명은 추가로
(8) (IV)로부터 (II)를 통해 (I)를 형성
(9) (VI)로부터 (III)를 통해 (I)를 형성,
(10) (VI)로부터 (IV) 및 (II)를 통해 (I)를 형성,
(11) (VI)로부터 (III) 및 (II)를 통해 (I)를 형성,
(12) (IX) 또는 (X)로부터 (VII)를 통해 (VI)를 형성,
(13) (IX) 또는 (X)로부터 (VI) 및 (III)를 통해 (I)를 형성,
(14) (IX) 또는 (X)로부터 (VI), (IV) 및 (II)를 통해 (I)를 형성, 및
(15) (IX) 또는 (X)로부터 (VI), (III) 및 (II)를 통해 (I)를 형성함을 포함하는 다단계 공정을 포함한다.
따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따라,
(a) 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
(b) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00032
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 IV]
Figure 112008050075515-pct00033
위의 화학식 IV에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00034
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00035
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계 및
(b) 형성된 화학식 III의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00036
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00037
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00038
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00039
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 화학식 VI의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인 환원제로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계,
(b) 형성된 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
c) 형성된 화학식 II의 화합물을 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00040
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00041
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 IV]
Figure 112008050075515-pct00042
위의 화학식 IV에서,
R1, R2 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00043
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00044
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계,
(b) 형성된 화학식 III의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적이지만, PhCH(R3)NH- 잔기는 그대로 잔존시키는 환원제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
c) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00045
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00046
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00047
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00048
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00049
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 화학식 VIII의 풀벤의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 불활성 대기하에 유기금속 종, 예를 들면, C1-6 알킬- 또는 페닐리튬 또는 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드과 반응시킴을 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00050
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 IX]
Figure 112008050075515-pct00051
[화학식 X]
Figure 112008050075515-pct00052
위의 화학식 IX 또는 X에서,
X는 클로로 또는 브로모이고,
Y는 브로모 또는 요오도이다.
[화학식 VIII]
Figure 112008050075515-pct00053
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 불활성 대기하에 유기금속 종, 예를 들면, C1-6 알킬- 또는 페닐리튬 또는 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 VII의 할로벤진을 형성시키는 단계,
(b) 형성된 화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계,
(c) 형성된 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계 및
(d) 형성된 화학식 III의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00054
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 IX]
Figure 112008050075515-pct00055
[화학식 X]
Figure 112008050075515-pct00056
위의 화학식 IX 또는 X에서,
X는 클로로 또는 브로모이고,
Y는 브로모 또는 요오도이다.
[화학식 VII]
Figure 112008050075515-pct00057
위의 화학식 VII에서,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 VIII]
Figure 112008050075515-pct00058
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00059
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00060
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00061
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 불활성 대기하에 유기금속 종, 예를 들면, C1-6 알킬- 또는 페닐리튬 또는 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 VII의 할로벤진을 형성시키는 단계,
(b) 형성된 화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계,
(c) 형성된 화학식 VI의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인 환원제로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계,
(d) 형성된 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
(e) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00062
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 IX]
Figure 112008050075515-pct00063
[화학식 X]
Figure 112008050075515-pct00064
위의 화학식 IX 또는 X에서,
X는 클로로 또는 브로모이고,
Y는 브로모 또는 요오도이다.
[화학식 VII]
Figure 112008050075515-pct00065
위의 화학식 VII에서,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 VIII]
Figure 112008050075515-pct00066
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00067
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 IV]
Figure 112008050075515-pct00068
위의 화학식 IV에서,
R1, R2 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00069
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00070
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 불활성 대기하에 유기금속 종, 예를 들면, C1-6 알킬- 또는 페닐리튬 또는 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이 드와 반응시켜 화학식 VII의 할로벤진을 형성시키는 단계,
(b) 형성된 화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계,
(c) 형성된 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계,
(d) 형성된 화학식 III의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적이지만, PhCH(R3)NH- 잔기는 그대로 잔존시키는 환원제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
(e) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00071
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 IX]
Figure 112008050075515-pct00072
[화학식 X]
Figure 112008050075515-pct00073
위의 화학식 IX 또는 X에서,
X는 클로로 또는 브로모이고,
Y는 브로모 또는 요오도이다.
[화학식 VII]
Figure 112008050075515-pct00074
위의 화학식 VII에서,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 VIII]
Figure 112008050075515-pct00075
위의 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00076
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 V]
Figure 112008050075515-pct00077
위의 화학식 V에서,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00078
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 Ph은 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00079
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3 및 Ph는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 예는 하기 표 1에 열거된 화합물이다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00080
표 1에서, R1 및 R2의 값을 특성화 데이타와 함께 제공한다.
Figure 112011096028517-pct00182
Figure 112011096028517-pct00183
화학식 II, III, IV 및 VI의 중간체 화학물질은 신규한 화합물이고, 본 발명의 또 다른 추가의 측면을 형성한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제공한다.
[화학식 II]
Figure 112008050075515-pct00083
위의 화학식 II에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
R1 및 R2가 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물(II), 특히 R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물(II)이 흥미롭다. 바람직하게는 R3은 H이다. 화학식 II의 화합물의 예는 하기 표 2에 열거된 화합물이다. 표 2에서, R3은 H이고, Ph는 페닐이며, R1 및 R2의 값이 특성화 데이타와 함께 제공된다.
Figure 112011096028517-pct00184
Figure 112011096028517-pct00185
본 발명은 추가로 화학식 III의 화합물을 제공한다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00086
위의 화학식 III에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
R1 및 R2가 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된 화합물(III), 특히 R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물(III)이 흥미롭다. 바람직하게는 R3은 H이다. R1과 R2가 상이한 경우, 화합물(III)은 E- 또는 Z-에난티오머 또는 이의 임의 비율의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별적인 에난티오머 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다.
화학식 III의 화합물의 예는 하기 표 3에 열거된 화합물이다. 표 3에서, R3은 H이고, Ph는 페닐이고, R1 및 R2의 값이 특성화 데이타와 함께 제공된다.
Figure 112008050075515-pct00087
Figure 112011096028517-pct00186
본 발명은 추가로 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
[화학식 IV]
Figure 112008050075515-pct00089
위의 화학식 IV에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
R1 및 R2가 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된 화합물(IV), 특히 R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물(IV)이 흥미롭다. 바람직하게는 X는 클로로이다. 화학식 IV의 화합물의 예는 하기 표 4에 열거된 화합물이다. 표 4에서, R1, R2 및 X의 값이 특성화 데이타와 함께 제공된다.
Figure 112011096028517-pct00187
Figure 112011096028517-pct00188
본 발명은 추가로 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00092
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
R1 및 R2가 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된 화합물(VI), 특히 R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물(VI)이 흥미롭다. 바람직하게는 X는 클로로이다. R1과 R2가 상이한 경우, 화합물(VI)은 E- 또는 Z-이성체 또는 이의 임의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 개별적인 에난티오머 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 예는 하기 표 5에 열거된 화합물이다. 표 5에서, R1, R2 및 X의 값이 특성화 데이타와 함께 제공된다.
Figure 112011096028517-pct00189
Figure 112008050075515-pct00094
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예 1
5-브로모-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(화합물 번호 5.12)의 제조
Figure 112008050075515-pct00095
a) 1,3-디브로모-2-요오도-벤젠으로부터의 n-부틸리튬 변형
무수 톨루엔(60㎖) 중에서 1,3-디브로모-2-요오도-벤젠(5.00g, 13.8mmol) 및 6,6-디메틸풀벤(7.57g, 분석 97%, 69mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 n-부틸리튬의 2.5M 톨루엔 용액 5.5㎖(14.5mmol)를 0℃에서 10분 동안 적가하였다. 0℃에서 추가 10분 및 상온에서 추가 1시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산 중의 실리카겔 상에서 조악한 물질을 정제하여 목적하는 생성물 2.55g을 황색 오일로서 수득하였다(g.l.c에 의한 분석 99%, 수율 70%). 융점 90-91℃의 황색 결정을 차가운 헥산으로부터 수득하였다.
b) 1,2,3-트리브로모-벤젠으로부터의 n-부틸리튬 변형
무수 톨루엔(60㎖) 중의 1,2,3-트리브로모-벤젠(4.34g, 13.8mmol) 및 6,6-디메틸풀벤(2.38g, 분석 92.6%, 20.7mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 n-부틸리튬의 2.5M 톨루엔 용액 5.5㎖(14.5mmol)를 -5 내지 0℃에서 10분 동안 적가하였다. 0℃에서 추가 10분 및 상온에서 추가 2시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산 중의 실리카겔 상에서 조악한 물질을 정제하여 목적하는 생성물 2.38g을 황색 오일로서 수득하였다(g.l.c에 의한 분석 84%, 수율 55%).
c) 1,3-디브로모-2-요오도-벤젠으로부터의 이소프로필마그네슘 클로라이드 변형
무수 톨루엔(200㎖) 중의 1,3-디브로모-2-요오도-벤젠(45.95g, 0.124mol) 용액을 질소 대기하에 -8 내지 -15℃에서 테트라하이드로푸란 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(63.5㎖, 0.124mol)와 1시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 6,6-디메틸풀벤(16.54g, 분석 97.8%, 0.15mol)을 0℃에서 첨가한 다음, 환류 온도에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산 중의 실리카겔 상에서 조악한 물질을 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다(27.84g, g.l.c에 의한 분석 79%, 수율 66%).
실시예 2
5-클로로-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(화합물 번호 5.26)의 제조
Figure 112008050075515-pct00096
a) 1,3-디클로로-2-요오도-벤젠으로부터의 n-부틸리튬 변형
무수 톨루엔(600㎖) 중의 1,3-디클로로-2-요오도-벤젠(38.21g, 140mmol) 및 6,6-디메틸-풀벤(46.35g, 분석 96.2%, 420mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 n-부틸리튬(147mmol) 중의 2.5M 톨루엔 용액 58.8㎖을 0℃에서 16분 동안 적가하였다. 0℃에서 추가 10분 후, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 두었다. 포화 수성 염화암모늄으로 수성 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 헥산 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 19.79g을 황색 오일로서 수득하였다(g.l.c에 의한 분석 94.7%, 수율 62%). 융점 83-85℃의 황색 결정을 차가운 헥산으로부터 수득하였다.
b) 2-브로모-1,3-디클로로-벤젠으로부터의 이소프로필마그네슘 클로라이드 변형
무수 톨루엔(100㎖) 중의 2-브로모-1,3-디클로로벤젠(22.59g, 0.1mol) 용액을 질소 대기하에 -8 내지 -15℃에서 1시간 동안 테트라하이드로푸란 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(50㎖, 0.1mol)와 반응시켰다. 그 다음, 6,6-디메틸풀벤(13.03g, 분석 97.8%, 0.12mol)을 0℃에서 가한 다음, 환류 온도에서 10시간 동안 가열하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 수성 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 헥산 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(19.03g, g.l.c에 의한 분석 95.2%, 수율 83.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
c) 1,3-디클로로-2-요오도-벤젠으로부터의 이소프로필마그네슘 클로라이드 변형
무수 톨루엔(10㎖) 중의 1,3-디클로로-2-요오도-벤젠(2.39g, 8.76mmol) 용액을 질소 대기하에 -8 내지 -15℃에서 테트라하이드로푸란 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(4.4㎖, 8.76mmol)와 1시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 6,6-디메틸풀벤(1.45g, 분석 96.2%, 13.15mmol)을 0℃에서 가한 다음, 환류 온도에서 22시간 동안 가열하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 수성 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 헥산 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.75g, g.l.c에 의한 분석 86.4%, 수율 79.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
d) 1-브로모-2,3-디클로로-벤젠으로부터의 이소프로필마그네슘 클로라이드 변형
무수 톨루엔(100㎖) 중의 1-브로모-2,3-디클로로-벤젠(22.59g, 0.1mol) 용액을 질소 대기하에 -8 내지 -15℃에서 테트라하이드로푸란 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(50㎖, 0.1mol)와 1시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 6,6-디메틸풀벤(16.56g, 분석 96.2%, 0.15mol)을 0℃에서 가한 다음, 환류 온도에서 10시간 동안 가열하였다. 포화 수성 염화암모늄으로 수성 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 헥산 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(19.57g, g.l.c에 의한 분석 84.4%, 수율 76.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
e) 1-브로모-2,3-디클로로-벤젠으로부터의 이소프로필마그네슘 클로라이드 변형
THF(170㎖) 중의 1-브로모-2,3-디클로로-벤젠(37.6g, 0.165mol) 용액을 테트라하이드로푸란 중의 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드(100g, 0.206mol)에 질소 대기하에 -10℃에서 가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 당해 그리냐드(Grignard) 중간체를 4시간 동안 톨루엔 중의 6,6-디메틸풀벤(19.9g, 0.173mol) 용액에 85℃에서 가하였다. 반응물의 전환을 완료시키기 위하여 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 상을 분리하였다. THF/톨루엔을 증발시켜 목적하는 화합물 번호 5.26(39.2g, 수율 80.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨(syn/anti-혼합물, syn-풍부)(화합물 번호 4.26)의 제조
Figure 112008050075515-pct00097
5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(30.0g, 0.1384mol, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조)을 20 내지 25℃에서 대기압에서 메탄올(300㎖) 중에서 5% Rh/C(6g)의 존재하에 수소화시켰다. 수소 흡수율은 2시간 후 97%였다. 여과 및 증발시킨 다음, 헥산 중의 실리카겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물(29.05g, 수율 95%)을 무색 고체(융점 61-62℃)로서 수득하였다. syn/anti 비율은 g.l.c.로 측정한 결과 91:9이었다.
실시예 4
N-벤질-5-아미노-5-이소프로필-벤조노보넨(syn/anti-혼합물, syn-풍부; 화합물 번호 2.12)의 제조
Figure 112008050075515-pct00098
a) 5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨(syn-풍부 91:9; 화합물 번호 4.26)으로부터
aa) 리간드로서 R(-)-디-3급-부틸-[1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스파닐)-페로세닐]에틸]포스핀을 사용하여
i) (S/C 100, 1mol%)
아르곤하에 쉬렌크(Schlenk) 튜브 중의 5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨[syn-풍부 91:9; 화합물 번호 4.26, 실시예 3에 따라 제조](1.0g, 4.53mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(719mg, 분석 97%, 7.25mmol), 팔라듐 아세테이트(10.2mg, 0.045mmol) 및 R(-)-디-3급-부틸-[1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스파닐)-페로세닐]에틸]포스핀(25.1mg, 0.045mmol)의 혼합물에 디메톡시에탄(30㎖) 및 벤질아민(0.728g, 6.8mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 105℃에서 21시간 동안 교반하에 가열하였다. 하이플로(HyfloR) 상에서 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 에테르로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:9) 중의 실리카겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물(1.33g, 분석 92%, 수율 92%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. syn/anti 비율은 91:9(g.l.c에 의함)이었다. 무색 결정을 헥산으로부터 수득하였다(융점 87-90℃).
ii) (S/C 200, 0.5mol%)
상기 (i)에 기재된 반응을 팔라듐 아세테이트 0.005당량 및 동일한 포스핀 리간드 0.005당량으로 반복하여 목적하는 생성물을 79%의 수율로 수득하였다.
ab) 리간드로서 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨 클로라이드를 사용하여
i) S/C 200, 0.5mol% 촉매
아르곤하에 쉬렌크 튜브 중의 5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨 [syn-풍부 91:9; 화합물 번호 4.26, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조](5.0g, 22.65mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(3.591g, 분석 97%, 36.2mmol), 팔라듐 아세테이트(25.4mg, 0.113mmol) 및 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨 클로라이드(48.1mg, 0.113mmol)의 혼합물에 디메톡시에탄(150㎖) 및 벤질아민(3.641g, 34mmol)을 가하였다. 혼합물을 105℃에서 19시간 동안 교반하에 가열하였다. 하이플로 상에서 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질(8.53g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:9) 중의 실리카겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물(6.28g, 분석 91%, 수율 86%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. syn/anti 비율은 89:11(g.l.c에 의함)이었다. 헥산으로부터의 결정화를 수행하여 추가로 syn-풍부한 생성물 3.04g을 무색 결정으로서 수득하였다(융점 98-100℃)(syn/anti 비율 98.5:1.5).
b) N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(화합물 번호 3.12)으로부터
테트라하이드로푸란(15㎖) 및 메탄올(15㎖)의 혼합물 중에 용해된 N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(화합물 번호 3.12, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조)(1.00g, 3.479mmol)을 5% Rh/C(400mg)의 존재하에 상온 및 4bar에서 24.5시간 동안 수소화시켜 목적하는 화합물(0.39g(38%); syn/anti 비율 98:2(g.l.c.에 의함))을 결정형 고체(융점 89-92℃)로 수득하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:9) 중의 실리카겔 상에서 정제시켜 5-아미노-5-이소프로필-벤조노보넨(11%, syn/anti 비율 87:13(g.l.c.에 의함)(화합물 No. 5.12)을 수득하였다.
실시예 5
N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(화합물 번호 3.12)의 제조
Figure 112008050075515-pct00099
a) S/C 100(1mol% 촉매)
아르곤하에 쉬렌크 튜브 중의 5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔[화합물 번호 5.26, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조](1.0g, 4.61mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.731g, 분석 97%, 7.38mmol), 팔라듐 아세테이트(10.3mg, 0.046mmol) 및 1,3-비스-(2,6-디이소프로필-페닐)-이미다졸륨 클로라이드(19.6mg, 0.046mmol)의 혼합물에 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)(30㎖) 및 벤질아민(0.741g, 6.91mmol)을 가하였다. 혼합물을 140 내지 145℃에서 21시간 동안 교반하에 가열하였다. 하이플로 상에서 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 조악한 물질(9.54g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:9) 중의 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.54g, 분석 84%, 수율 98%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
b) S/C 400(0.25mol% 촉매)
아르곤하에 쉬렌크 튜브 중의 5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔[화합물 번호 5.26, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조](5.0g, 23.07mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(3.548g, 분석 97%, 36.9mmol), 팔라듐 아세테이트(12.9mg, 0.0576mmol) 및 1,3-비스-(2,6-디이소-프로필페닐)-이미다졸륨 클로라이드(24.5mg, 0.0576mmol)의 혼합물에 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)(150㎖) 및 벤질아민(3.71g, 34.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 140 내지 145℃에서 24시간 동안 교반하에 가열하였다. 하이플로 상에서 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 2mbar 및 75℃에서 2시간 동안 증발시켜 조악한 물질(6.75g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:9) 중의 실리카겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물(6.27g, 분석 94%, 수율 89%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
c) N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112008050075515-pct00100
불활성 반응기에서, 5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔[실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 번호 5.26](27g, 0.125mol)을 크실렌(125g) 중에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(15g, 0.156mol), 염화팔라듐(0.22g, 0.0012mol), 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸륨 클로라이드(0.53g, 0.0012mol) 및 벤질아민(20.1g, 0.187mol)을 가하였다. 상기 혼합물을 125℃에서 3시간 동안 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, pH를 HCl을 사용하여 6으로 조절하였다. 활성화된 탄소를 가하고, 현탁액을 맑게한 다음, 상을 분리하였다. 크실렌을 증류시키고, 헥산으로 교체한 다음, 표백토 처리를 수행하였다. 생성물을 HCl 염으로서 분리하였다(18.5g, HPLC에 의한 분석 94%, 수율 43%).
실시예 6
5-아미노-5-이소프로필-벤조노보넨(syn/anti-혼합물, syn-풍부)(화합물 번호 1.12)의 제조
Figure 112008050075515-pct00101
a) N-벤질-5-아미노-5-이소프로필-벤조노보넨(syn/anti 비율 97:3; 화합물 번호 2.12)으로부터
메탄올(30㎖) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)의 혼합물에 용해된 N-벤질-5-아미노-5-이소프로필-벤조노보넨[syn/anti 비율 97:3; 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 번호 2.12](3.00g, 분석 97%, 9.98mmol)을 대기압 및 상온에서 5% Pd/C(300mg)의 존재하에 20시간 동안 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 목적하는 아닐린을 syn/anti 비율 98:2(g.l.c.에 의함)의 고체(2.03g, g.l.c에 의한 분석 98%, 융점 54-56℃, 수율 98%)로서 수득하였다.
b) N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔(화합물 번호 3.12)으로부터
테트라하이드로푸란(15㎖) 및 메탄올(15㎖)의 혼합물에 용해된 N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔[실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 번호 3.12](1.00g, 3.479mmol)을 5% Pd/C(400mg)의 존재하에 상온 및 4bar에서 24시간 동안 수소화시켜 에틸 아세테이트-헥산(1:9) 중의 실리카겔 상에서 정제하여 목적하는 아닐린(0.61g, 85%)(syn/anti-비율 74:24(g.l.c.에 의함))을 점성 오일로서 수득하였다.
상온 및 40bar에서 기타 동일한 조건하에 수소화시켜 목적하는 아닐린(0.67g, 96%)을 syn/anti 비율 75:25로 수득하였다.
상온에서 기타 동일한 조건하에 수소화시켜 화합물 번호 3.12을 65%의 수율 및 syn/anti-비율 61:39(g.l.c에 의함)로 수득하였다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서 사용한 환원제는 팔라듐 촉매하의 수소이다.
당해 바람직한 양태는 화학식 Ia의 syn 에피머의 화학식 Ib의 anti 에피머에 대한 비율이 매우 풍부한, 일반적으로는 55:45 이상의 syn/anti 비율이 달성될 수 있고, 전형적으로는 60:40 내지 99:1의 syn/anti 비율이 달성될 수 있는, 화학식 I의 화합물을 단순한 방식으로 제조할 수 있게 한다. 따라서, 당해 바람직한 양태의 특정한 이점은 syn 에피머가 더 많은 syn/anti 비율을 갖는 화학식 I의 화합물의 혼합물이 단순한 방식으로 제조될 수 있다는 점이다.
본 발명에 따른 방법의 당해 바람직한 양태에서, 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 화학식 Ia의 syn 에피머 대 화학식 Ib의 anti 에피머의 비율이 55:45 이상인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
[화학식 III]
Figure 112008050075515-pct00102
위의 화학식 III에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
Ph는 페닐이다.
[화학식 I]
Figure 112008050075515-pct00103
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
[화학식 Ia]
Figure 112008050075515-pct00104
위의 화학식 Ia에서,
R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
[화학식 Ib]
Figure 112008050075515-pct00105
위의 화학식 Ib에서,
R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 syn 에피머 대 화학식 Ib의 anti 에피머의 비율이 75:25 내지 95:5, 바람직하게는 80:20 내지 95:5, 보다 바람직하게는 80:20 내지 90:10으로 제조된다.
적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 이종 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐, 산화알루미늄 상 팔라듐, 실리카 상 팔라듐, 탄산바륨 상 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐 또는 동종 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 염화팔라듐, 수산화팔라듐 또는 산화팔라듐, 또는 이의 혼합물이다. 탄소 상 팔라듐이 특히 바람직하다. 적합한 이종 팔라듐 촉매는 상이한 함수율을 갖고, 적합한 팔라듐 촉매는 80%(w/w) 이하의 함수율을 갖을 수 있다.
팔라듐 촉매의 적합한 양은, 화학식 III의 화합물을 기준으로 하여, 0.01 내지 10mol%, 바람직하게는 0.1 내지 1mol%이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 톨루엔, 및 이의 혼합물이고, 에탄올 또는 메탄올이 특히 바람직하다.
온도는 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 범위이고, 바람직하게는 0℃ 내지 45℃의 범위이고, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 45℃의 범위이고, 매우 보다 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 범위이다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
바람직하게는 반응은 2bar 이상의 압력, 보다 바람직하게는 2 내지 50bar의 압력, 매우 보다 바람직하게는 5 내지 50bar에서 수행된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 7 내지 20bar의 압력, 바람직하게는 7 내지 15bar의 압력, 보다 바람직하게는 8 내지 12bar의 압력이 사용된다.
본 발명의 당해 바람직한 양태의 특정 양태에서, 반응은 첨가제 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.2 내지 3당량의 존재하에 수행된다. 당량은 화학식 III의 화합물을 기준으로 한다. 적합한 첨가제는 산 또는 염기이다. 적합한 산은 강 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 황산, 또는 강 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이의 혼합물이고, 메탄설폰산이 바람직하다. 적합한 염기는 유기 염기, 예를 들면, 유기 질소-염기이다. 적합한 유기 질소-염기는 트리알킬아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 휘니그(Hunigs) 염기, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘이다.
당해 바람직한 양태의 하나의 양태에서, 산은 첨가제로서 사용된다. 당해 바람직한 양태의 또 다른 양태에서, 염기는 첨가제로서 사용된다.
본 발명에 따른 상기 기재된 바람직한 양태를 하기 실시예의 방식으로 보다 상세히 설명한다.
실시예 7
5-아미노-9-이소프로필-벤조노보넨(syn/anti-혼합물, syn-풍부)(화합물 번호 1.12)의 제조
Figure 112008050075515-pct00106
a) 10bar에서 상이한 첨가제 시험
메탄올 5㎖에 용해된 N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔[실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 번호 3.12] 500mg(1.7mmol)을 5% Pd/C(50mg)의 존재하에 상온 및 10bar에서 19시간 동안 철저하게 수소화시켰다. 이로써, syn/anti-5-아미노-9-이소프로필-벤조노보넨의 혼합물을 수득하였다. 반응 생성물의 확인은, 에피머 순도(syn(%)) 및 수율(%)을 기체 크로마토그래피를 통해 측정하였다.
산 첨가제 syn(%) 수율(%)
0.3 당량 염산 81 85
0.75당량 염산 78 89
2당량 아세트산 78 86
5당량 아세트산 77 83
2당량 트리플루오로아세트산 81 91
5당량 트리플루오로아세트산 82 92
2당량 메탄설폰산 88 97
5당량 메탄설폰산 88 97
b) 상이한 압력에서 첨가제로서의 메탄설폰산 시험
메탄올 중에 용해된 N-벤질-5-아미노-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔[실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 번호 3.12] 58.8g(200mmol)을 5% Pd/C(1mol%)의 존재하에 상온에서 3 내지 18시간 동안 철처하게 수소화시켰다. 이로써, syn/anti-5-아미노-9-이소프로필-벤조노보넨의 혼합물을 수득하였다. 생성물을 분리하고, 에피머 순도(syn(%)) 및 수율(%)을 기체 크로마토그래피를 통해 측정하였다.
압력 syn(%) 수율(%) 순도(%)
3bar 82 94 95
6bar 83 95 97
12bar 81 92 92
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물로부터 제조하는 방법에서 사용되는 환원제는 로듐, 팔라듐 및 백금으로부터 선택된 금속 촉매의 존재하의 수소이다.
당해 바람직한 양태는 화학식 IVa의 syn 에피머 대 화학식 IVb의 anti 에피머의 비율이 매우 풍부한, 일반적으로는 55:45 이상의 syn/anti 비율이 달성될 수 있고, 전형적으로는 60:40 내지 99:1의 syn/anti 비율이 달성될 수 있는, 화학식 IV의 화합물을 단순한 방식으로 제조할 수 있게 한다. 따라서, 당해 바람직한 양태의 특정한 이점은 syn 에피머가 더 많은 syn/anti 비율을 갖는 화학식 IV의 화합물의 혼합물이 단순한 방식으로 제조될 수 있다는 점이다.
Figure 112008050075515-pct00107
Figure 112008050075515-pct00108
본 발명에 따른 방법의 당해 바람직한 양태에서, 화학식 VI의 화합물을 로듐, 팔라듐 및 백금으로부터 선택된 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 화학식 IVa의 syn 에피머 대 화학식 IVb의 anti 에피머의 비율이 55:45 이상인 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
[화학식 VI]
Figure 112008050075515-pct00109
위의 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 IV]
Figure 112008050075515-pct00110
위의 화학식 IV에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
[화학식 IVa]
Figure 112008050075515-pct00111
위의 화학식 IVa에서,
R1, R2 및 X는 화학식 VI에서 정의된 바와 같다.
[화학식 IVb]
Figure 112008050075515-pct00112
위의 화학식 IVb에서,
R1, R2 및 X는 화학식 VI에서 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 syn 에피머 대 화학식 IVb의 anti 에피머의 비율이 75:25 내지 98:2, 바람직하게는 80:20 내지 95:5, 보다 바람직하게는 90:10 내지 95:5로 제조된다.
특정 양태에서, X는 클로로이다.
적합한 로듐 촉매는, 예를 들면, 탄소 상 로듐, 알루미나 상 로듐 또는 산화로듐(III)이다. 탄소 상 로듐이 바람직하다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 이종 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소 상 팔라듐, 산화알루미늄 상 팔라듐, 실리카 상 팔라듐, 탄산바륨 상 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐 또는 동종 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트, 염화팔라듐, 수산화팔라듐 또는 산화팔라듐, 또는 이의 혼합물이다. 탄소 상 팔라듐이 특히 바람직하다. 적합한 백금 촉매는, 예를 들면, 탄소 상 백금 또는 산화백금(IV)이다. 탄소 상 백금이 특히 바람직하다.
본 발명의 당해 바람직한 양태의 하나의 양태에서, 촉매는 탄소 상 로듐이다.
본 발명의 당해 바람직한 또 다른 양태에서, 촉매는 탄소 상 팔라듐이다.
본 발명의 당해 바람직한 하나의 양태에서, 촉매는 탄소 상 백금이다.
촉매의 적합한 양은, 화학식 III의 화합물을 기준으로 하여, 0.01 내지 10mol%, 바람직하게는 0.1 내지 1mol%이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 톨루엔, 및 이의 혼합물이고, 에탄올 또는 메탄올이 특히 바람직하다.
온도는 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 범위이고, 바람직하게는 0℃ 내지 45℃ 의 범위이고, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 45℃의 범위이고, 매우 보다 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 범위이다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.
바람직하게는 반응은 2bar 이상의 압력, 보다 바람직하게는 2 내지 50bar의 압력, 매우 보다 바람직하게는 5 내지 50bar에서 수행된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 7 내지 20bar의 압력, 바람직하게는 7 내지 15bar의 압력, 보다 바람직하게는 8 내지 12bar의 압력이 사용된다.
본 발명의 당해 바람직한 양태의 특정 양태에서, 반응은 첨가제 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.2 내지 3당량의 존재하에 수행된다. 당량은 화학식 III의 화합물을 기준으로 한다. 적합한 첨가제는 산 또는 염기이다. 적합한 산은 강 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 황산, 또는 강 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이의 혼합물이고, 염산, 아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다. 적합한 염기는 유기 염기, 예를 들면, 유기 질소-염기이다. 적합한 유기 질소-염기는 트리알킬아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 휘니그(Hunigs) 염기, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘이다.
당해 바람직한 양태의 하나의 양태에서, 산은 첨가제로서 사용된다. 당해 바람직한 양태의 또 다른 양태에서, 염기는 첨가제로서 사용된다.
본 발명에 따른 상기 기재된 바람직한 양태를 하기 실시예의 방식으로 보다 상세히 설명한다.
실시예 8
5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨(syn/anti-혼합물, syn-풍부)(화합물 번호 4.26)의 제조
Figure 112008050075515-pct00113
a) 첨가제 없이 촉매로서 Pd/C를 사용
메탄올 3㎖ 중에 용해된, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔 300mg(1.4mmol)을 5% Pd/C(9mg)의 존재하에 상온 및 10bar에서 16시간 동안 철저하게 수소화시켰다. 이로써, syn/anti-5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨 혼합물을 수득하였다(에피머 순도: 93%syn; 수율: 85%). 반응 생성물의 확인은, 에피머 순도(syn(%)) 및 수율(%)을 기체 크로마토그래피를 통해 측정하였다.
b) 상이한 첨가제를 사용하여 촉매로서 Pd/C 시험
메탄올 3㎖ 중에 용해된, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔 300mg(1.4mmol)을 5% Pd/C(9mg)의 존재하에 상온 및 10bar에서 16시간 동안 철저하게 수소화시켰다. 이로써, syn/anti-5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨 혼합물을 수득하였다. 반응 생성물의 확인은, 에피머 순도(syn(%)) 및 수율(%)을 기체 크로마토그래피를 통해 측정하였다.
산 첨가제 syn(%) 수율(%)
0.5당량 염산 92 89
2당량 메탄설폰산 92 89
2당량 아세트산 94 80
c) 상이한 첨가제를 사용하여 촉매로서 Pt/C를 시험
메탄올 3㎖ 중에 용해된, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 5-클로로-9-이소프로필리덴-벤조노보나디엔 300mg(1.4mmol)을 5% Pt/C(15mg)의 존재하에 상온 및 10bar에서 16시간 동안 철저하게 수소화시켰다. 이로써, syn/anti-5-클로로-9-이소프로필-벤조노보넨 혼합물을 수득하였다. 반응 생성물의 확인은, 에피머 순도(syn(%)) 및 수율(%)을 기체 크로마토그래피를 통해 측정하였다.
산 첨가제 syn(%) 수율(%)
0.5당량 염산 94 95
2당량 메탄설폰산 94 94
2당량 아세트산 94 94
2당량 트리플루오로아세트산 94 94

Claims (27)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리함을 포함하고, 이때 상기 환원제가 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물에서 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고, 추가로 화학식 III의 화합물에서 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 모두를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인, 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112013081481369-pct00114
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00190
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00191
    위의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  2. (a) 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (b) 형성된 화학식 II의 화합물을 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 여기서 상기 환원제는 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 절라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인, 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 IV]
    Figure 112013081481369-pct00127
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00192
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00193
    위의 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  3. (a) 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (b) 형성된 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 여기서 상기 환원제는 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 모두를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인, 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00130
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00194
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00195
    위의 화학식 VI, 화학식 V 또는 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  4. (a) 화학식 VI의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인 환원제로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형성된 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (c) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 상기 단계 (a) 및 (c)에 기재된 환원제가 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00133
    [화학식 IV]
    Figure 112013081481369-pct00196
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00197
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00198
    위의 화학식 VI, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  5. (a) 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계,
    (b) 형성된 화학식 III의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 모두를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적이지만, PhCH(R3)NH- 잔기는 그대로 잔존시키는 환원제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
    c) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 상기 단계 (b) 및 (c)에 기재된 환원제가 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00137
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00199
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00200
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00201
    위의 화학식 VI, 화학식 V, 화학식 III 또는 화학식 II에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  6. (a) 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 불활성 대기하에 유기금속 종과 반응시켜 화학식 VII의 할로벤진을 형성시키는 단계,
    (b) 형성된 화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계,
    (c) 형성된 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (d) 형성된 화학식 III의 화합물을 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 상기 환원제는 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키고 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 모두를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인, 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 IX]
    Figure 112013081481369-pct00144
    [화학식 X]
    Figure 112013081481369-pct00145
    [화학식 VII]
    Figure 112013081481369-pct00202
    [화학식 VIII]
    Figure 112013081481369-pct00203
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00204
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00205
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00206
    위의 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 VI, 화학식 V 또는 화학식 III에서,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    Y는 브로모 또는 요오도이고,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  7. (a) 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 불활성 대기하에 유기금속 종과 반응시켜 화학식 VII의 할로벤진을 형성시키는 단계,
    (b) 형성된 화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계,
    (c) 형성된 화학식 VI의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 다를 단일 결합으로 환원시키는데 효과적인 환원제로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계,
    (d) 형성된 화학식 IV의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (e) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 상기 단계 (c) 및 (e)에 기재된 환원제가 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 IX]
    Figure 112013081481369-pct00151
    [화학식 X]
    Figure 112013081481369-pct00152
    [화학식 VII]
    Figure 112013081481369-pct00207
    [화학식 VIII]
    Figure 112013081481369-pct00208
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00209
    [화학식 IV]
    Figure 112013081481369-pct00210
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00211
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00212
    위의 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 VI, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 II에서,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    Y는 브로모 또는 요오도이고,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  8. (a) 화학식 IX 또는 X의 1,2,3-트리할로벤젠을 불활성 대기하에 유기금속 종과 반응시켜 화학식 VII의 할로벤진을 형성시키는 단계,
    (b) 형성된 화학식 VII의 할로벤진을 불활성 유기 용매 중에서 화학식 VIII의 풀벤과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계,
    (c) 형성된 화학식 VI의 화합물을 염기 및 촉매량의 하나 이상의 팔라듐 착체의 존재하에 화학식 V의 벤질아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계,
    (d) 형성된 화학식 III의 화합물을, 2,3-이중 결합 및 R1R2C-잔기를 벤조노보넨 환의 9-위치에 연결하는 이중 결합 둘 모두를 단일 결합으로 환원시키데 효과적이지만, PhCH(R3)NH- 잔기는 그대로 잔존시키는 환원제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (e) 형성된 화학식 II의 화합물을, 벤질아미노 잔기 PhCH(R3)NH-로부터 벤질 잔기 Ph-CH(R3)-를 잘라내어 아미노 그룹을 잔존시키는데 효과적인 환원제로 처리하는 단계
    를 포함하고, 상기 단계 (d) 및 (e)에 기재된 환원제가 금속 수소화 촉매 하의 수소임을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 IX]
    Figure 112013081481369-pct00159
    [화학식 X]
    Figure 112013081481369-pct00160
    [화학식 VII]
    Figure 112013081481369-pct00213
    [화학식 VIII]
    Figure 112013081481369-pct00214
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00215
    [화학식 V]
    Figure 112013081481369-pct00216
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00217
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00218
    위의 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 VI, 화학식 V, 화학식 III 또는 화학식 II에서,
    X는 클로로 또는 브로모이고,
    Y는 브로모 또는 요오도이고,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 금속 종이 C1-6 알킬- 또는 페닐리튬 또는 C1-6 알킬- 또는 페닐마그네슘 할라이드임을 특징으로 하는 방법.
  10. 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 VI의 화합물.
    [화학식 II]
    Figure 112013081481369-pct00167
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00168
    [화학식 IV]
    Figure 112013081481369-pct00169
    [화학식 VI]
    Figure 112013081481369-pct00170
    위의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 VI에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이고,
    X는 클로로 또는 브로모이다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜, 화학식 Ia의 syn 에피머 대 화학식 Ib의 anti 에피머의 비율이 55:45 이상인 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112013081481369-pct00171
    [화학식 I]
    Figure 112013081481369-pct00219
    [화학식 Ia]
    Figure 112013081481369-pct00220
    [화학식 Ib]
    Figure 112013081481369-pct00221
    위의 화학식 III, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    Ph는 페닐이다.
  12. 제11항에 있어서, 산 또는 염기인 첨가제의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 2bar 이상의 압력에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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