JP2010500304A - フェロセニルビホスフィンリガンドを含むパラジウム複合体の存在下での芳香族アミン類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉの化合物(式中、Ｒ1が１,３-ジメチル-ブチル、１,３,３-トリメチル-ブチル又はＡ1基であり、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルであり；そしてＲ2が水素であるか；又はＲ1及びＲ2が一緒になりＡ2基を形成し、ここでＲ6及びＲ7は、各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になってＡ3基を形成し、ここでＲ8及びＲ9は、各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである｝で表される化合物の製造方法であって、式ＩＩ｛式中、Ｒ1及びＲ2は式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘが臭素又は塩素である｝で表される化合物が、塩基及び触媒量の少なくとも１のパラジウム複合体化合物の存在下でアンモニアと反応され、ここで当該パラジウム複合体化合物は、少なくとも１のフェロセニル-ビホスフィンリガンドを含む、方法に関する。
Description
本発明は、オルト-ビシクロプロピル-又はオルトＣ6-Ｃ7アルキル置換ハロベンゼン類、５-ハロ-ベンゾノルボルネン類又は５-ハロ-ベンゾノルボルナジエン類のアミノ化のための方法に関する。
オルト-ビシクロプロピル-又はオルト-Ｃ6-Ｃ7アルキル-置換一級アミン類、例えば２-ビシクロプロピル-２-イル-フェニルアミン及び２-(１,３-ジメチル-ブチル)-フェニルアミンは、WO 03/074491及びWO 03/010149に記載される殺菌剤などの殺菌剤の製造のための価値の高い中間体である。
５-アミノ-ベンゾノルボルネン類及び５-アミノ-ベンゾノルボルナジエン類、例えば９-イソプロピル-１,２,３,４-テトラヒドロ-１,４-メタノ-ナフタレン-５-イルアミンは、例えばWO 04/035589に記載される殺菌剤などの殺菌剤の製造のための価値の高い中間体である。
農薬は、一般的に大量に製造される。例えば、殺菌剤であるクロロタロニルは、２００５年に２３,０００メートルトン超の量が製造された。
一般論として、立体的に需要の少ないオルト置換基を有するアニリン類、例えばオルト-トリルーアミンは、Journal of the American Chemical Society, 128, 10028-10029, 2006に記載されるパラジウム触媒クロスカップリングを用いてハロベンゼン類をアンモニアと反応させることにより調製することができる。しかしながら、より立体的に阻害されるハロベンゼン類、例えばオルト-ビシクロプロピル-置換ハロベンゼン類、５-ハロ-ベンゾノルボルネン類又は５-ハロ-ベンゾノルボルナジエン類の１ステップアミノ化においてパラジウム含有触媒を成功裏に使用することは、記載されていなかった。
WO 03/074491によると、オルト-ビシクロプロピル-置換一級アニリン類は、対応するオルト-ビシクロプロピル-置換ハロベンゼン類を２ステップ反応、第一にパラジウム(II)-触媒反応中のベンゾフェノン-イミンと反応させ、次に当該反応生成物をヒドロキシルアミンヒドロクロリド及び酢酸ナトリウムと、又は酸、例えば塩酸と反応させることにより、製造することができる。一級アニリン類の製造のためのこのような反応過程は、２つの反応ステップを必要とし、そしてベンゾフェノンイミンの価格が比較的高いことのため、オルト-ビシクロプロピル-置換一級アニリン類の大規模製造には不適切である。さらに、ブロモ-又はヨードベンゼン類のみについての反応課程がWO 03/074491に記載され、そしてクロロベンゼン類についての反応過程は記載されていない。WO 03/074491に記載された反応過程は、より低い反応性しか有しないが、経済的に安い２-(２-クロロフェニル)-ビシクロプロパン類を高い収量でイミノ化するのには適していない。
銅含有触媒を用いて立体的に阻たげられたオルト-ビシクロプロピル-置換ハロベンゼン類を１ステップでうまくアミノ化することが知られており、そしてWO 06/061226に記載される。一級アニリン類の製造のためのかかる反応過程は、銅塩廃液の管理についての高い費用のため、オルト-アルキル-置換一級アニリン類の大規模製造のためには魅力的なものではない。さらに、WO 06/061226に記載される反応過程は、より低い反応性であるが、経済的に安い２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロパン類を高収量でアミノ化することには適していない。
様々な５-アミノ-ベンゾノルボルネン類又は５-アミノ-ベンゾノルボルナジエン類、その製造方法、及び殺菌剤の製造における中間体としての使用は、WO 04/035589に記載されている。WO 04/035589によると、これらのアミンは、以下のスキーム１に概説されるように調製されうる。
スキーム１に示される合成において、６-ニトロ-アントラニル酸(Ａ)から生成される３-ニトロベンザインは、環状１,４-ジエン(Ｂ)、例えば５-イソプロピル-シクロペンタジエンとディーエルス-アルダー反応で反応させて、５-ニトロ-ベンゾノルボルナジエン(Ｃ)を形成する。標準的な触媒還元条件(例えば、ラネーニッケル又はパラジウム担持炭素を入れたメタノールなどの溶媒を用いて)、５-ニトロ-ベンゾノルボルナジエン(Ｃ)の５-ニトロ基及び２,３-二重結合の両方を還元して、５-アミノ-ベンゾノルボルネン(Ｄ)を形成する。穏和触媒還元条件下(例えば、塩化アンモニウム又はアルミニウム合金の存在下での金属亜鉛を用いて)アミノ-ベンゾノルボルナジエン類(Ｅ)を形成する。(Ｄ)の例は、例えば３-ジフルオロメチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸のアミドの前駆体である５-アミノ-９-イソプロピル-ベンゾノルボルネンである。
スキーム１に概説される合成についての問題点は、多くの所望していない異性体不純物が形成されるということである。例えば、５-ニトロ-ベンゾノルボルナジエン(Ｃ)、(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、全てＨであり、そしてＹは、ＣＨ-イソ-プロピルである)の製法において、ディーエルス-アルダー反応により、以下の：
で表される部位異性体が形成される。
残念なことに、所望される異性体Ｃ1は比較的低い収量でしか形成されない。不所望の異性体が、ディーエルス-アルダー反応の終わり又は後期段階のいずれかにおいて、例えば結晶化又は分画蒸留などの慣用技術、又はクロマトグラフィー法により取り除かれるものの、当該合成経路は大規模生産に適していない。
本発明の問題は、従って、オルト-ビシクロプロピル-又はオルト-Ｃ6-Ｃ7アルキル-置換一級アニリン類、５-アミノ-ベンゾノルボルネン類及び５-アミノ-ベンゾノルボルナジエン類の製造のための新規方法であって、既知の方法の上記欠点を避け、そして経済的に妥当な費用で、そして高収量かつ良好な性質で簡単に管理可能な様式でこれらの化合物を製造することを可能にするための新規方法を提供する。
従って、本発明は、以下の式Ｉ：
｛式中、
Ｒ1が、１,３-ジメチル-ブチル、１,３,３-トリメチル-ブチル又は以下の：
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである]
で表されるＡ1基であり；
Ｒ2が水素であるか；又は
Ｒ1及びＲ2が、一緒になって以下の：
[式中、Ｒ6及びＲ7は、各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである]
で表されるＡ2基を形成するか；又は
Ｒ1及びＲ2は、一緒になって以下の：
[式中、Ｒ8及びＲ9は、各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである]
で表されるＡ3基を形成する｝
で表される化合物の製造方法であって、以下の式ＩＩ：
[式中、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉについて定義されるとおりであり、そしてＸは臭素又は塩素である]
で表される化合物を、塩基及び触媒量の少なくとも１のパラジウム複合体化合物の存在下でアンモニアと反応させることを含む、方法に関する。ここで、当該パラジウム複合体化合物は、少なくとも１のフェロセニル-ビホスフィン(フェロセニル-ビホスフィン)リガンドを含む。
Ｒ1が、１,３-ジメチル-ブチル、１,３,３-トリメチル-ブチル又は以下の：
で表されるＡ1基であり；
Ｒ2が水素であるか；又は
Ｒ1及びＲ2が、一緒になって以下の：
で表されるＡ2基を形成するか；又は
Ｒ1及びＲ2は、一緒になって以下の：
で表されるＡ3基を形成する｝
で表される化合物の製造方法であって、以下の式ＩＩ：
で表される化合物を、塩基及び触媒量の少なくとも１のパラジウム複合体化合物の存在下でアンモニアと反応させることを含む、方法に関する。ここで、当該パラジウム複合体化合物は、少なくとも１のフェロセニル-ビホスフィン(フェロセニル-ビホスフィン)リガンドを含む。
式Ｉの化合物は、様々な立体異性体で生じる。本発明に従った方法は、その個別の立体異性体の製造及び任意の比率の立体異性体の混合物の製造を含む。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1がＡ1基であり、ここでＲ3、Ｒ4及Ｒ5が、各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルであり；そしてＲ2が水素であるか；又はＲ1及びＲ2が一緒になってＡ2基を形成し、ここでＲ6及びＲ7が各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルであるか；又はＲ1及びＲ2が一緒になってＡ3基を形成し、ここでＲ8及びＲ9が各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1がＡ1であり、Ｒ3 が水素又はＣ1-Ｃ4アルキル及びＲ2、Ｒ4及びＲ5が水素である]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは式Ｉの化合物[式中、Ｒ1がＡ1であり、Ｒ3が水素又はメチルであり、そしてＲ2、Ｒ4及びＲ5が水素である]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、以下の式ＩＡ：
で表される化合物の製造に特に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1が、１,３-ジメチルーブチルであり、かつＲ2が水素である]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1が１,３,３-トリメチル-ブチルであり、かつＲ2が水素である］の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1及びＲ2が一緒になってＡ2を形成し、ここでＲ6及びＲ7は各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1及びＲ2が一緒になってＡ2基を形成し、ここでＲ6及びＲ7が各々メチルである]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1及びＲ2が一緒になってＡ3基を形成し、ここでＲ8及びＲ9が、各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである]の製造に適している。
本発明に記載の方法は、好ましくは、式Ｉの化合物[式中、Ｒ1及びＲ2は一緒になってＡ3基を形成し、ここでＲ8及びＲ9が、各々メチルである]の製造に適している。
Ｘが臭素である式ＩＩの化合物は、好ましくは本発明に記載の方法において使用される。
Ｘが塩素である式ＩＩの化合物は、好ましくは本発明に記載の方法において使用される。
本発明に記載の方法では、式ＩＩの化合物は、０.０１Ｍ〜５Ｍの濃度で典型的に使用できる。より具体的に、式ＩＩの化合物は、０.１Ｍ〜５Ｍの濃度で使用される。さらにより好ましくは、式Ｉの化合物は、０.１Ｍ〜２Ｍの濃度で使用される。式ＩＩの化合物の高い濃度を使用することの可能性は、本発明の方法の重要な利点である。なぜなら、高濃度の遊離体が除かれた溶媒が必要とされるからであり、これは本発明の方法を大規模製造について特に適したものとする。
本発明に記載の方法において使用されるパラジウム複合体化合物は、パラジウム前駆体及び少なくとも１のフェロセニルービホスフィンリガンドから形成される。本発明に記載の方法では、パラジウム複合体化合物は、好ましくはパラジウム-リガンド複合体として可溶化形態で存在する。
パラジウム複合体化合物は、本発明に記載の方法で、すでに形成されたパラジウム複合体化合物として使用されてもよいし、又は本発明に記載の方法でin situで形成される。
パラジウム複合体化合物を形成するために、パラジウム前駆体が、少なくとも１のフェロセニル-ビホスフィンリガンドと反応される。不完全な反応事象において、少量のパラジウム前駆体又はリガンドが反応混合物中に溶解されないというケースもある。
適切なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、パラジウム・ジクロリド、パラジウムジクロリド溶液、パラジウム2(ジベンジリデン-アセトン)3又はパラジウム(ジベンジリデン-アセトン)2、パラジウム テトラキス(トリフェニルホスフィン)、炭素担持パラジウム、パラジウム ジクロロビス(ベンゾニトリル)、パラジウム(tris-tert-ブチルホスフィン)2又はパラジウム2(ジベンジリデン-アセトン)3とパラジウム(tris-tert-ブチルホスフィン)2の混合物である。
フェロセニル-ビホスフィン・リガンドは、パラジウム触媒反応において一般的に使用される二座第三級ホスフィン リガンドである。このような二座リガンドは、２つの配位部位を占有し、そうしてパラジウム種をキレートすることができる。
適切なフェロセニルービホスフィン リガンドは、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン
１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(ｄｐｐｆ)、１,１'-ビス(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)-フェロセン、(Ｒ)-(-)-１-[(Ｓ)-２-(ビス(４-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチル-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジ(３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル］エチルジシクロヘキシル-ホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジ(３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル］エチルジ(３,５-ジメチルフェニル)ホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］-エチルジシクロヘキシルホスフィン、(Ｓ)-(＋)-１-［(Ｒ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］エチルジシクロ-ヘキシルホスフィン、(Ｓ)-(＋)-１-［(Ｒ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ビス(３,５-ジメチル-４-メトキシフェニル)ホスフィノ)フェロセニル］エチルジシクロヘキシル-ホスフィン、(Ｓ)-(＋)-１-［(Ｒ)-２-(ジ-フリルホスフィノ)フェロセニル］エチルジ-３,５-キシリルホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン、(Ｓ)-(＋)-１-［(Ｒ)-２-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン、(Ｒ)-(＋)-１-［(Ｒ)-２-(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン、(Ｓ)-(＋)-１-［(Ｒ)-２-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］-エチルジフェニルホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-[(Ｓ)-２-(ジフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ(３,５-ジメチル-フェニル)ホスフィン、(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ホスフィノ)フェロセニル］エチル-ジ-ｏ-トリルホスフィン
(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ビス(３,５-ジメチル-４-メトキシフェニル)ホスフィノ)フェロセニル］-エチル-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン
(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジエチルホスフィノ)フェロセニル］-エチル-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン
(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(Ｐ-メチル-Ｐ-イソプロピル-ホスフィノ)フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン
(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(Ｐ-メチル-Ｐ-フェニル-ホスフィノ)フェロセニル］エチル-ｄｉ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン
及びそのラセミ混合物、特に１-［２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)-フェロセニル］エチル-ジ-ｏ-トリルホスフィン、１-［２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ホスフィン及び１-[２-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンのラセミ混合物である。
１のパラジウム複合体化合物又はパラジウム複合体化合物の混合物は、本発明に記載の方法で使用されてもよい。
パラジウム複合体化合物の形成のために、パラジウム前駆体として、酢酸パラジウム、パラジウム2(ジベンジリデン-アセトン)3、パラジウム(ジベンジリデン-アセトン)2、パラジウムジクロリド溶液、パラジウムジクロリド又はパラジウム2(ジベンジリデン-アセトン)3及びパラジウム(ｔｒｉｓ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)2の使用が好ましい。酢酸パラジウム又はパラジウムジクロリドの使用が特に好ましい。
少なくとも１のリガンドが、パラジウム複合体化合物の形成に使用される。
(Ｒ)-(-)-１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ホスフィン及びラセミ性の１-[２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィンから選ばれる少なくとも１のリガンドを含むパラジウム複合体化合物の使用が特に好ましい。
ラセミ性の１-[２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィンを含むパラジウム複合体化合物の使用が好ましい。
パラジウム複合体化合物、パラジウム前駆体及び／又はリガンドが、触媒量で本発明に記載の方法で使用される。
パラジウム複合体化合物は、式ＩＩの化合物に対して、好ましくは１：１０〜１：１００００の比率、特に１：１００〜１：１０００の比率で使用される。
パラジウム前駆体は、好ましくは式ＩＩの化合物に対して、１：１０〜１：１００００の比率で、特に１：１００〜１：１０００の比率で使用される。
リガンドは、式ＩＩの化合物に対して、好ましくは１：１０〜１：１００００の比率、特に１：１００〜１：１０００の比率で使用される。
適切な塩基は、例えば、アルコラート類、例えばナトリウムｔｅｒｔ-ブタノラート、カリウムtert- ブタノラート、ナトリウムメタノラート又はナトリウム エタノラート、又は無機塩基、例えば炭酸塩、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3、水酸化物例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、リン酸塩、例えばＫ3ＰＯ4、又はアミド類、例えばＬｉＮＨ2、ＮａＮＨ2又はＫＮＨ2である。１の実施態様では、アルコラートが好ましく、そしてナトリウムｔｅｒｔ-ブタノラートが特に好ましい。他の実施態様では、アミド類が好ましく、そしてＮａＮＨ2、ＫＮＨ2又はその混合物が特に好ましい。
ＮａＯＨ又はＫＯＨが塩基として使用される場合、相間移動触媒、例えばセチルトリメチルアンモニウム・ブロミドが使用されてもよい。
この反応についての適量の塩基は、例えば１〜３相当量、特に１〜２相当量である。
本発明に記載の反応は、不活性溶媒中で行われてもよい。
本発明の１の実施態様では、本発明に記載の反応が、不活性溶媒中で行われる。適切な溶媒は、例えば以下の式Ｖ：
｛式中、Ｒは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである｝；
ジメトキシエタン；ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル；テトラヒドロフラン；ジオキサン；ｔｅｒｔ-ブタノール；トルエン；キシレン；アニソール又はトリメチルベンゼン、例えばメシチレン；及びその混合物である。好ましい溶媒は、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジグリムである。
当該実施態様では、不活性溶媒は、好ましくは無水物である。
ジメトキシエタン；ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル；テトラヒドロフラン；ジオキサン；ｔｅｒｔ-ブタノール；トルエン；キシレン；アニソール又はトリメチルベンゼン、例えばメシチレン；及びその混合物である。好ましい溶媒は、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジグリムである。
当該実施態様では、不活性溶媒は、好ましくは無水物である。
本発明に記載の反応は、室温で行われるか、又は高温で、好ましくは５０℃〜１８０℃、特に５０℃〜１２０℃の温度範囲で行われる。
本発明に記載の反応は、通常は高圧で行われる。１の実施態様では、本発明に記載の反応は、１〜１００bar、好ましくは５〜８０ｂａｒで行われる。
本発明に記載の反応の反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは４〜３０時間、特に４〜１８時間である。
本発明に記載の反応は、不活性ガス雰囲気で行われてもよい。例えば、窒素又はアルゴンが不活性ガスとして使用される。
本発明に記載の反応の１の実施態様では、当該反応は、窒素雰囲気で行われる。
本発明に記載の反応では、式ＩＩの化合物に対して等モル量又は過剰量、好ましくは最大５００倍過剰量、特に好ましくは最大２００倍過剰量、より好ましくは８０倍〜１２０倍過剰量で、使用される。本発明の１の実施態様では、アンモニアは、１０倍〜３０倍過剰量で使用される。
本発明に記載の方法では、アンモニアは、液体形態又は気体形態で反応容器中に導入することができる。
式ＩＩの化合物(式中、Ｘは臭素であり、Ｒ1がＡ1基であり、かつＲ2が水素である)は、一般的に知られており、そしてWO 03/074491に記載の方法に従って製造することができる。式ＩＩの化合物(式中、Ｘが塩素であり、Ｒ1がＡ1基であり、かつＲ2が水素である)は、WO 03/074491に記載される方法と同様の様式で製造できる。例えば、式ＩＩの化合物(式中、Ｘが塩素であり、Ｒ1がＡ1基であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素(化合物番号Ｂ１)は、反応スキーム１に示されるように、そして以下に記載する実施例Ａ１-Ａ３により説明されるように調製することができる。
調製実施例Ａ１：３-(２-クロロフェニル)-１-シクロプロピル-プロペノンの調製
６７ｇの３０％水酸化ナトリウムを、３５０ｍｌの水及び９７.５ｇ(１.１ｍｏｌ)のシクロプロピルメチルケトンと混合し、そして攪拌しながら９０℃に熱する。１４３.５ｇ(１ｍｏｌ)の２-クロロ-ベンズアルデヒドを滴下して得られた混合物に加え、そして攪拌を５時間行う。攪拌中に、２ｍｌのシクロプロピルメチルケトンを２時間後及びさらに３時間後の各時点で加える。全体で６時間の反応時間の後に、５０℃に冷却することを行う。反応混合液をろ過し、そして相を分離する。有機相を濃縮する。１８８.６ｇの３-(２-クロロフェニル)-１-シクロプロピル-プロペノンを黄色油の形態で得る。
1H NMR (CDCl3): 0.95-1.04 (m, 2H); 1.16-1.23 (m, 2H); 2.29-2.37 (m, 1H); 6.83 (d, J=15 Hz); 7.27-7.35 (m, 2H); 7.40-7.47 (m, 1H); 8.03 (d, J=15 Hz)
６７ｇの３０％水酸化ナトリウムを、３５０ｍｌの水及び９７.５ｇ(１.１ｍｏｌ)のシクロプロピルメチルケトンと混合し、そして攪拌しながら９０℃に熱する。１４３.５ｇ(１ｍｏｌ)の２-クロロ-ベンズアルデヒドを滴下して得られた混合物に加え、そして攪拌を５時間行う。攪拌中に、２ｍｌのシクロプロピルメチルケトンを２時間後及びさらに３時間後の各時点で加える。全体で６時間の反応時間の後に、５０℃に冷却することを行う。反応混合液をろ過し、そして相を分離する。有機相を濃縮する。１８８.６ｇの３-(２-クロロフェニル)-１-シクロプロピル-プロペノンを黄色油の形態で得る。
1H NMR (CDCl3): 0.95-1.04 (m, 2H); 1.16-1.23 (m, 2H); 2.29-2.37 (m, 1H); 6.83 (d, J=15 Hz); 7.27-7.35 (m, 2H); 7.40-7.47 (m, 1H); 8.03 (d, J=15 Hz)
調製実施例Ａ２：５-(２-クロロフェニル)-３-シクロプロピル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾール：
２５０ｇのエタノールを、Ａ１に従い調製された１８８.６ｇの３-(２-クロロフェニル)-１-シクロプロピル-プロペノン(１ｍｏｌ)に加える。５３ｇ(１.０５ｍｏｌ)のヒドラジン水和物を２０℃で滴下して加える。反応混合物を７０℃で２時間攪拌する。次に反応混合物を５０℃に冷却する。５.５ｇのシュウ酸二水和物(０.０４４ｍｏｌ)及び２０ｇのエタノールの混合物を加えるとすぐ、固体が沈殿する。反応混合物を２５℃に冷却し、シンターガラス吸引フィルターを通してろ過し、そして５０ｇのエタノールで洗浄する。黄色ろ液を取得し、当該ろ液を６０℃及び２０ｍｂａｒ未満にてロータリーエバポレーターを用いて蒸発させることにより濃縮して、黄色油を得る。主成分５-(２-クロロフェニル)-３-シクロプロピル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾールを有する異性体混合物２０１．５ｇを黄色油の形態で得る。
２５０ｇのエタノールを、Ａ１に従い調製された１８８.６ｇの３-(２-クロロフェニル)-１-シクロプロピル-プロペノン(１ｍｏｌ)に加える。５３ｇ(１.０５ｍｏｌ)のヒドラジン水和物を２０℃で滴下して加える。反応混合物を７０℃で２時間攪拌する。次に反応混合物を５０℃に冷却する。５.５ｇのシュウ酸二水和物(０.０４４ｍｏｌ)及び２０ｇのエタノールの混合物を加えるとすぐ、固体が沈殿する。反応混合物を２５℃に冷却し、シンターガラス吸引フィルターを通してろ過し、そして５０ｇのエタノールで洗浄する。黄色ろ液を取得し、当該ろ液を６０℃及び２０ｍｂａｒ未満にてロータリーエバポレーターを用いて蒸発させることにより濃縮して、黄色油を得る。主成分５-(２-クロロフェニル)-３-シクロプロピル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾールを有する異性体混合物２０１．５ｇを黄色油の形態で得る。
調製実施例Ａ３： ２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピルの合成
５０ｇの炭酸カリウム(０.３６ｍｏｌ)を含む６００ｇのエチレングリコールの溶液に、１９０℃で２時間かけて、Ａ２に記載される通りに調製された２０１.５ｇの５-(２-クロロフェニル)-３-シクロプロピル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾールを加える。次に、１９０℃で２時間攪拌を行う。反応の終わりは、気体の発生停止により示される。次に反応混合物を１００℃に冷却するとすぐに、相の分離が生じ、そして上相、つまり生成物相を分離する。１５８ｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピルを粗生成物として得る粗生成物を例えば蒸留により精製することができる。
1H NMR (CDCl3): 0.0 - 1.13 (m, 8H); 1.95-2.02 (m, 0.63H, トランス異性体)及び2.14-2.22 (m, 0.37H, シス異性体); 6.88-6.94 (m); 7.05-7.24 (m); 7.31-7.42 (m)
５０ｇの炭酸カリウム(０.３６ｍｏｌ)を含む６００ｇのエチレングリコールの溶液に、１９０℃で２時間かけて、Ａ２に記載される通りに調製された２０１.５ｇの５-(２-クロロフェニル)-３-シクロプロピル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピラゾールを加える。次に、１９０℃で２時間攪拌を行う。反応の終わりは、気体の発生停止により示される。次に反応混合物を１００℃に冷却するとすぐに、相の分離が生じ、そして上相、つまり生成物相を分離する。１５８ｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピルを粗生成物として得る粗生成物を例えば蒸留により精製することができる。
1H NMR (CDCl3): 0.0 - 1.13 (m, 8H); 1.95-2.02 (m, 0.63H, トランス異性体)及び2.14-2.22 (m, 0.37H, シス異性体); 6.88-6.94 (m); 7.05-7.24 (m); 7.31-7.42 (m)
式ＩＩの化合物(式中、Ｘは臭素又は塩素であり、そしてＲ1及びＲ2 は、一緒になってＡ2又はＡ3基を形成する)は、WO 07/068417に記載されるよう方法に従って製造できる。
本発明に記載される方法において使用されるパラジウム複合体化合物、パラジウム前駆体及びリガンドは、一般的に知られており、そして大部分が市販されている。
本発明は、以下の実施例を用いてさらに詳細に説明されよう。
本発明は、以下の実施例を用いてさらに詳細に説明されよう。
実施例Ｐ１：２-ビスシクロプロピルアニリンの調製(基質／触媒比＝２０：１)
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、２２.４ｍｇの酢酸パラジウム(０.１ｍｍｏｌ),６１ｍｇのＲ(-)-ジ-ｔｅｒｔブチル-[１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル]エチル]ホスフィン(０.１１ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのジグリムの混合物を、加圧容器内で高圧、１６０℃で１８時間攪拌した(アルゴン雰囲気)。次に、混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてろ過した。残った液相を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出：酢酸エチル／ヘプタン １：５)。０.２６ｇ(７５％(理論値))の純粋な２-ビシクロプロピルアニリンをやや茶色がかった液体として得た(トランス／シス比、約１：１)。
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、２２.４ｍｇの酢酸パラジウム(０.１ｍｍｏｌ),６１ｍｇのＲ(-)-ジ-ｔｅｒｔブチル-[１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル]エチル]ホスフィン(０.１１ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのジグリムの混合物を、加圧容器内で高圧、１６０℃で１８時間攪拌した(アルゴン雰囲気)。次に、混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてろ過した。残った液相を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出：酢酸エチル／ヘプタン １：５)。０.２６ｇ(７５％(理論値))の純粋な２-ビシクロプロピルアニリンをやや茶色がかった液体として得た(トランス／シス比、約１：１)。
実施例Ｐ２：２-ビスシクロプロピルアニリンの調製(基質／触媒比＝１００：１)
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、約３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、４.５ｍｇの酢酸パラジウム(０.０２ｍｍｏｌ)、１２.２ｍｇのＲ(-)-ジ-ｔｅｒｔ.ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル］エチル］ホスフィン(０.０２２ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を、加圧容器内で高圧、１２０℃にて１７時間(アルゴン雰囲気)で攪拌した。２-ビスシクロプロピルアニリンの収率をガスクロマトグラフィーにより測定した：８６％(異性体の合計)。
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、約３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、４.５ｍｇの酢酸パラジウム(０.０２ｍｍｏｌ)、１２.２ｍｇのＲ(-)-ジ-ｔｅｒｔ.ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル］エチル］ホスフィン(０.０２２ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を、加圧容器内で高圧、１２０℃にて１７時間(アルゴン雰囲気)で攪拌した。２-ビスシクロプロピルアニリンの収率をガスクロマトグラフィーにより測定した：８６％(異性体の合計)。
実施例Ｐ３：２-ビスシクロプロピルアニリンの調製(基質／触媒比＝１００：１)
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、約３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、４.５ｍｇの酢酸パラジウム(０.０２ｍｍｏｌ)、１２.２ｍｇのＲ(-)-ｄｉ-ｔｅｒｔ.ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル］エチル］ホスフィン(０.０２２ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのジメトキシエタンの混合物を、加圧容器内で高圧、１２０℃にて１６時間(アルゴン雰囲気)で攪拌した。２-ビスシクロプロピルアニリンの収率を、ガスクロマトグラフィーにより測定した：８０％(異性体の合計)。
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、約３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、４.５ｍｇの酢酸パラジウム(０.０２ｍｍｏｌ)、１２.２ｍｇのＲ(-)-ｄｉ-ｔｅｒｔ.ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル］エチル］ホスフィン(０.０２２ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのジメトキシエタンの混合物を、加圧容器内で高圧、１２０℃にて１６時間(アルゴン雰囲気)で攪拌した。２-ビスシクロプロピルアニリンの収率を、ガスクロマトグラフィーにより測定した：８０％(異性体の合計)。
実施例Ｐ３：２-ビスシクロプロピルアニリンの調製(基質／触媒比＝５００：１)
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、約３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、０.９ｍｇの酢酸パラジウム(０.００４ｍｍｏｌ)、２.４４ｍｇのＲ(-)-ｄｉ-ｔｅｒｔ.ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル］エチル］ホスフィン(０.００４４ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのジメトキシエタンの混合物を、加圧容器内で高圧、１２０℃にて１６時間(アルゴン雰囲気)で攪拌した。２-ビスシクロプロピルアニリンの収率をガスクロマトグラフィーにより測定した：８６％(異性体の合計)。
３８５ｍｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(２ｍｍｏｌ,トランス／シス比、約３：２)、２８８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔブトキシド(３ｍｍｏｌ)、０.９ｍｇの酢酸パラジウム(０.００４ｍｍｏｌ)、２.４４ｍｇのＲ(-)-ｄｉ-ｔｅｒｔ.ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル］エチル］ホスフィン(０.００４４ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び１.５ｍｌのジメトキシエタンの混合物を、加圧容器内で高圧、１２０℃にて１６時間(アルゴン雰囲気)で攪拌した。２-ビスシクロプロピルアニリンの収率をガスクロマトグラフィーにより測定した：８６％(異性体の合計)。
実施例Ｐ４：２-ビスシクロプロピルアニリンの調製(基質／触媒比＝１００：１)
アルゴン雰囲気にて、５９９ｍｇ(１.１mmol)の(Ｒ)-(-)-１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン及び１６０ｍｇ(０.２４ｍｍｏｌ)の酢酸パラジウム(トリマー)を入れた２ｍｌのジメトキシエタンを、室温で３０分間攪拌し、そして５０℃で１分間攪拌する。アルゴン雰囲気下で、触媒系及び２ｍｌのジメトキシエタンを、２０.８ｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(９５％、０.１１ｍｏｌ)及び１０.５ｇのナトリウムｔｅｒｔ-ブタノラート(０.１１ｍｏｌ)を入れた３０ｍｌのジメトキシエタンにオートクレーブ内で加える。続いて、３６ｇのアンモニア(液体)(２.１１ｍｏｌ)を加え、そして懸濁液を１１９℃に加熱して、６１barの圧力を得た。１８時間後、反応物質を室温に冷却し、窒素で２回フラッシュし、そして３０ｍｌの水で反応をとめた。反応物質をハイフロー(hyflow)を介してろ過する。当該フィルターは、キシレン及び水で洗浄され、そして水相をキシレンで３回抽出する。有機溶媒を吸引下で取り除く。２-ビシクロプロピルアニリンの量を、ガスクロマトグラフィーにより測定した：７８％(ＧＣ領域)は４.９７％(ＧＣ領域)の開始物質を残していた。さらに３.５７％(ＧＣ領域)のダイマー副産物及び３.５５％(ＧＣ領域)脱ハロゲン副産物が検出される。
アルゴン雰囲気にて、５９９ｍｇ(１.１mmol)の(Ｒ)-(-)-１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセニル］エチルジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン及び１６０ｍｇ(０.２４ｍｍｏｌ)の酢酸パラジウム(トリマー)を入れた２ｍｌのジメトキシエタンを、室温で３０分間攪拌し、そして５０℃で１分間攪拌する。アルゴン雰囲気下で、触媒系及び２ｍｌのジメトキシエタンを、２０.８ｇの２-(２-クロロフェニル)ビシクロプロピル(９５％、０.１１ｍｏｌ)及び１０.５ｇのナトリウムｔｅｒｔ-ブタノラート(０.１１ｍｏｌ)を入れた３０ｍｌのジメトキシエタンにオートクレーブ内で加える。続いて、３６ｇのアンモニア(液体)(２.１１ｍｏｌ)を加え、そして懸濁液を１１９℃に加熱して、６１barの圧力を得た。１８時間後、反応物質を室温に冷却し、窒素で２回フラッシュし、そして３０ｍｌの水で反応をとめた。反応物質をハイフロー(hyflow)を介してろ過する。当該フィルターは、キシレン及び水で洗浄され、そして水相をキシレンで３回抽出する。有機溶媒を吸引下で取り除く。２-ビシクロプロピルアニリンの量を、ガスクロマトグラフィーにより測定した：７８％(ＧＣ領域)は４.９７％(ＧＣ領域)の開始物質を残していた。さらに３.５７％(ＧＣ領域)のダイマー副産物及び３.５５％(ＧＣ領域)脱ハロゲン副産物が検出される。
実施例Ｐ５：５-アミノ-９-イソプロピルベンゾノルボルネンの調製-シン濃縮(syn enriched)(基質／触媒比＝１００：１)
２２１ｍｇの５-クロロ-９-イソプロピルベンゾノルボルネン(１ｍｍｏｌ、９８％超、シン異性体(syn isomer))、１９２ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ.ブトキシド(２ｍｍｏｌ)、２.２５ｍｇの酢酸パラジウム(０.０１ｍｍｏｌ)、６.１ｍｇのＲ(-)-ジ-ｔｅｒｔ.ブチル-[１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル]エチル]ホスフィン(０.０１１ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び５ｍｌのジメトキシエタンの混合物を加圧容器内の高い圧力で、１００℃２１時間攪拌した(アルゴン雰囲気)。５-アミノ-９-イソプロピルベンゾノルボルネンの収率をガスクロマトグラフィーにより測定した：９０％(９８％超のシン異性体)。
２２１ｍｇの５-クロロ-９-イソプロピルベンゾノルボルネン(１ｍｍｏｌ、９８％超、シン異性体(syn isomer))、１９２ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ.ブトキシド(２ｍｍｏｌ)、２.２５ｍｇの酢酸パラジウム(０.０１ｍｍｏｌ)、６.１ｍｇのＲ(-)-ジ-ｔｅｒｔ.ブチル-[１-[(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスファニル)-１-フェロセニル]エチル]ホスフィン(０.０１１ｍｍｏｌ)、４ｇのアンモニア気体(０.２３５ｍｏｌ)及び５ｍｌのジメトキシエタンの混合物を加圧容器内の高い圧力で、１００℃２１時間攪拌した(アルゴン雰囲気)。５-アミノ-９-イソプロピルベンゾノルボルネンの収率をガスクロマトグラフィーにより測定した：９０％(９８％超のシン異性体)。
上記実施例を用いて、以下の式Ｉの化合物を製造することができる。
以下の式ＩＩの化合物は、本発明に従った方法において使用するのに適している。
本発明の提示の結果として、オルト-ビシクロプロピル-置換ハロベンゼン類、５-ハロ-ベンゾノルボルネン類及び５-ハロ-ベンゾノルボルナジエン類を高い収量で、そして低い費用でアミノ化することができる。
本発明の方法の開始化合物は、容易に手に入れることができ、そして容易に取り扱うことができるということにより区別され、さらに当該開始化合物は安価である。
本発明の方法の好ましい実施態様において、当該方法において使用されるパラジウム及び／又はパラジウム複合体化合物はリサイクルされる。この実施態様は、経済的な観点から特に関心の高い本発明に従った方法の変法を構成する。
本発明の好ましい実施態様では、式ＩＩの化合物(式中、Ｘは塩素である)が使用される。本発明の方法の好ましい実施態様における開始化合物は、特に容易に手に入れることができ、そして経済的であることにより区別される。しかしながら、パラジウム触媒クロスカップリングの条件下で、このクラスの開始化合物、立体阻害、脱活性化、少なくともオルソ置換クロロベンゼン基質は、ブロモベンゼン基質に比べて、塩素脱離基の反応性がかなり低いためアミノ化することが特に難しい。本発明の当該実施態様は、開始化合物をパラジウム触媒クロスカップリングへとアクセス可能にすることができるので、したがってこの実施態様は、経済的観点から特に関心の高い本発明に記載の方法の変法を構成する。
Claims (7)
- 以下の式Ｉ：
Ｒ1が１,３-ジメチル-ブチル、１,３,３-トリメチル-ブチル又は以下の：
Ｒ2が水素であるか；又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になり以下の：
Ｒ1及びＲ2は一緒になって以下の：
で表される化合物の製法であって、以下の式ＩＩ：
で表される化合物を、塩基及び触媒量の少なくとも１のパラジウ複合体化合物の存在下でアンモニアと反応させ、ここで当該パラジウム複合体化合物は、少なくとも１のフェロセニル-ビホスフィンリガンドを含む、前記方法。 - Ｒ1が、Ａ1基であり、ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルであり；かつＲ2が、水素であるか；或いはＲ1及びＲ2は、一緒になってＡ2基を形成し、ここで、Ｒ6及びＲ7が各々他のものから独立して水素又はＣ1-Ｃ4アルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になってＡ3基を形成し、ここでＲ8及びＲ9は、各々他のものから独立して、水素又はＣ1-Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の方法。
- 前記パラジウム複合体化合物が、Ｒ(-)-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-［１-［(Ｓ)-２-(ジシクロヘキシルホスフィニル)フェロセニル］エチル］ホスフィン及びラセミ性ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-［１-［２-(ジシクロヘキシルホスフィニル)フェロセニル］エチル］ホスフィンから選らばれる少なくとも１のリガンドを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記パラジウム複合体化合物が、ラセミ性ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-［１-［２-(ジシクロヘキシルホスフィニル)フェロセニル］エチル］ホスフィンを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記パラジウム複合体化合物が、式ＩＩの化合物に対して１：１００００〜１：１０の比率で使用される、請求項１に記載の方法。
- 式ＩＩの化合物が、０.０１Ｍ〜５Ｍの濃度で使用される、請求項１に記載の方法。
- Ｘが塩素である、請求項１に記載の方法。
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