EA014275B1 - Способ получения производных 5-аминобензонорборнена - Google Patents

Способ получения производных 5-аминобензонорборнена Download PDF

Info

Publication number
EA014275B1
EA014275B1 EA200870038A EA200870038A EA014275B1 EA 014275 B1 EA014275 B1 EA 014275B1 EA 200870038 A EA200870038 A EA 200870038A EA 200870038 A EA200870038 A EA 200870038A EA 014275 B1 EA014275 B1 EA 014275B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
general formula
compound
meanings given
formula
reducing agent
Prior art date
Application number
EA200870038A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870038A1 (ru
Inventor
Ханс Тоблер
Харальд Вальтер
Камилла Корси
Йозеф Эренфройнд
Фанни Жиордано
Мартин Целлер
Original Assignee
Синджента Партисипейшнс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синджента Партисипейшнс Аг filed Critical Синджента Партисипейшнс Аг
Publication of EA200870038A1 publication Critical patent/EA200870038A1/ru
Publication of EA014275B1 publication Critical patent/EA014275B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/28—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with other reducing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/23—Preparation of halogenated hydrocarbons by dehalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/30—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by a Diels-Alder synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/10—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/61—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton with at least one of the condensed ring systems formed by three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения общей формулы (I), где Rи Rнезависимо представляют собой Н или Cалкил, который включает обработку восстановителем соединения общей формулы (II), где Rи Rимеют значения, представленные для соединения формулы (I), Rобозначает Н или Cалкил и Ph обозначает фенил, или соединения общей формулы (III), где R, R, Rи Ph имеют значения, представленные для соединения формулы (II), причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент Ph-CH(R)- от бензиламинофрагмента PhCH(R)NH- в соединении формулы (II) или в соединении формулы (III), оставляя аминогруппу и, кроме того, в случае соединения формулы (III) восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую RRC-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей. Изобретение также относится к способам получения соединений (II) и (III) и их предшественников и самих соединений (II) и (III) и определенных их предшественников, которые представляют собой новые соединения. Соединения (I) пригодны для получения различных фунгицидных бензонорборнен-5-иламидов гетероциклилкарбоновых кислот.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения некоторых 5-аминобензонорборненов и их применению для получения бензонорборнениламидов карбоновых кислот, которые пригодны в качестве микробиоцидов и в особенности фунгицидов.
Различные бензонорборнен-5-иламиды гетероциклилкарбоновых кислот, способы их получения и их применение в качестве микробиоцидов описаны в XVО 04/035589. Согласно 04/035589 эти амиды можно получить, как показано на схеме 1.
Схема 1
н4
В синтезе, показанном па схеме 1, проводят взаимодействие 3-нитробензола, получаемого из 6-нитроантраниловой кислоты (А), с циклическим 1,4-диеном (В), например 5-изопропилциклопентадиеном с образованием 5-нитробензонорборнадиена (С) по реакции ДильсаАльдера. В стандартных условиях каталитического восстановления (например, при использовании никеля Ренея или палладия на угле в растворителе, таком как метанол) восстанавливается и 5-нитрогруппа, и
2,3-двойная связь 5-нитробензонорборнадиена (С) с образованием 5-аминобензонорборнена (Ό). Взаимодействие 5-аминобензонорборнена (Ό) с гетероциклилкарбоновой кислотой или производным гетероциклилкарбоновой кислоты (Е), где О может представлять собой гидроксил, фтор, хлор или бром, в растворителе, например дихлорметане, дает фунгицидный бензонорборнен-5-иламид гетероциклилкарбоновой кислоты (Е). Примером (Ό) является 5-амино-9-изопролилбензонорборнен, который представляет собой предшественник амида, например 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Проблема с синтезом, показанным на схеме 1, состоит в том, что образуется ряд нежелательных изомерных примесей. Например, при получении 5-нитробензонорборнадиена (С), где все радикалы К4, К5, К6 и К7 представляют собой Н и Υ обозначает СН-изопропил, по реакции Дильса-Альдера образуются следующие пространственные изомеры:
К сожалению, требуемый изомер С1 образуется с относительно низким выходом, притом что нежелательные изомеры можно удалить либо в конце реакции Дильса-Альдера, либо на более поздней стадии, используя обычные методики, например фракционированную кристаллизацию или фракционированную перегонку, или хроматографические методы. Этот синтетический способ не очень подходит для крупномасштабного производства.
Настоящий способ дает решение данной проблемы, что делает возможным получение 5-аминобензонорборнена (Ό) экономически подходящим образом с хорошим выходом и качеством.
Таким образом, согласно настоящему изобретению обеспечен способ получения соединения общей формулы (I)
Η,Ν где К1 и К2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, который включает обработку восстановителем соединения общей формулы (II)
- 1 014275
где Я1 и Я2 имеют значения, представленные для соединения формулы (I); Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
РН обозначает фенил, или соединения общей формулы (III)
где Я1, Я2, Я3 и РН имеют значения, представленные для соединения формулы (II), причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента Ρ1ιΟΗ(Ρ3)ΝΗ- в соединении формулы (II) или в соединении формулы (III), оставляя аминогруппу, и, кроме того, в случае соединения формулы (III) восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
Каждый алкильный фрагмент является линейной или разветвленной цепью и в зависимости от количества содержащихся атомов углерода, от 1 до 4 или от 1 до 6, представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил, н-гексил или 1,3-диметилбутил.
Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил. Они оба могут обозначать Н, или один может представлять собой Н и второй -С1-6алкильную группу, или они оба могут обозначать одинаковые или разные алкильные группы. Особый интерес представляют соединения, в которых Я1 и Я2 выбраны из Н, метила и этила, и в особенности те соединения, в которых оба Я1 и Я2 обозначают метил.
Я3 представляет собой Н или С1-4алкил. Наиболее подходящим Я3 является Н.
Соединение общей формулы (II) может находиться в любой из двух стереоизомерных форм (Па) или (ПЬ) или в виде смеси обеих в любых пропорциях, при этом соединение формулы (Па) представляет собой син-эпимер и соединение формулы (ПЬ) - антиэпимер:
Син-эпимер (Па) может существовать в виде двух стереоизомерных форм: син(+) формы и син(-) формы. Изобретение распространяется на использование обеих форм и их смесей в любых пропорциях. Антиэпимер (ПЬ) может существовать в виде двух стереоизомерных форм: анти(+) формы и анти(-) формы. Изобретение распространяется на использование обеих форм и их смесей в любых пропорциях.
Соединение общей формулы (III) может существовать в виде двух стереоизомерных форм: (+) формы и (-) формы. Изобретение распространяется на использование обеих форм и их смесей в любых про порциях.
Соединение общей формулы (I) может быть в виде любой из двух стереоизомерных форм: Ца) или (ЗЬ) или их смесей в любых пропорциях, где (!а) представляет собой син-эпимер и (Ш) - антиэпимер:
Син-эпимер (I;·!) может существовать в виде двух стереоизомерных форм: син(+) формы и син(-) формы. Изобретение распространяется на получение обеих форм и их смесей в любых пропорциях. Антиэпимер ПЬ) может существовать в виде двух стереоизомерных форм: анти(+) формы и анти(-) формы. Изобретение распространяется на получение обеих форм и их смесей в любых пропорциях.
- 2 014275
Восстановительное отщепление бензильного фрагмента соединения формулы (II) можно выполнить, используя любой эффективный восстановитель. Особо эффективным является водород в присутствии металлического катализатора гидрирования, например родиевого катализатора или предпочтительно палладиевого катализатора, такого как палладий на угле.
Количество используемого восстановителя обычно составляет от 1 до 5, как правило от 1 до 1,3 мол.экв. соединения (II). Если восстановителем является водород, то используемое количество катализатора обычно составляет от 0,001 до 0,5, как правило, от 0,01 до 0,1 мол.экв. соединения (II). Катализируемое металлом гидрирование обычно дает смесь син- и антиэпимеров (Па) и (ПЬ).
Восстановление удобно проводить в инертном растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол или 2-пропанол, или в протонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, третбутилметиловый эфир, диоксан, этилацетат или диметоксиэтан, или в смеси таких растворителей. Обычно растворителем является тетрагидрофуран или метанол.
Температура, при которой проводят восстановление, не является критичной. Подходящей температурой для проведения восстановления является температура от 0 до 80°С, обычно от 0 до 25°С и удобной является температура окружающей среды. Аналогично, давление не является критичным, и восстановление можно проводить при повышенном или пониженном давлении, но удобно проводить при давлении окружающей среды.
Время, необходимое для полного восстановления, зависит, среди прочего, от реакционных условий и масштаба производства, но, как правило, составляет от 1 до 48 ч и обычно от 1 до 6 ч.
Восстановительное отщепление бензильного фрагмента соединения формулы (III) можно также провести, используя любой эффективный восстановитель. Тип восстановителя, катализатор, растворитель и реакционные условия, описанные выше в отношении восстановления соединения формулы (II), в равной степени эффективны для восстановления соединения формулы (III), за исключением того, что, как правило, используемое количество восстановителя составляет от 3 до 6, обычно от 3 до 3,3 мол.экв. соединения (III), из-за дополнительного восстановления двух двойных связей, а также отщепления бензильного фрагмента. Количество используемого катализатора, температура и давление взаимодействия и время взаимодействия почти такие же, как для восстановления соединения формулы (II).
Соединение общей формулы (II) можно получить способом, который составляет другой аспект настоящего изобретения. Данный способ включает взаимодействие соединения общей формулы (IV)
где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше; и
X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V)
К3
Ϊ (V)
Η2Ν ΡΙί где Я3 и Р11 имеют значения, представленные выше, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса.
Подходящие основания для выполнения указанного выше способа включают алкилаты, такие как трет-бутилаты натрия и калия и метилат и этилат натрия, и неорганические основания, такие как карбонаты, например карбонаты калия, натрия и цезия, гидроксиды, например гидроксиды натрия и калия, и фосфаты, например фосфат калия. Особо полезны алкилаты, в особенности трет-бутилат натрия.
При использовании в качестве основания гидроксида натрия или калия можно добавить катализатор фазового перехода, такой как цетилтриметиламмоний бромид.
Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 3 мол.экв. соединения (IV), например от 1 до 2 мол.экв.
Используемый в данном способе палладиевый комплекс обычно получают из палладиевого предшественника и по меньшей мере одного подходящего лиганда. Если процесс проводят в растворителе, то комплекс, как правило, растворим в растворителе. Что касается данного способа, палладиевые комплексы точно включают комплексы, содержащие циклические органические соединения палладия (палладациклы) и вторичные фосфиновые лиганды.
Можно использовать палладиевый комплекс в виде предварительно полученного твердого вещества или можно получать его на месте. Обычно его получают взаимодействием палладиевого предшественника по меньшей мере с одним подходящим лигандом. В случае неполного преобразования остаточные количества палладиевого предшественника или лиганда могут присутствовать в реакционной смеси в нерастворенном виде.
- 3 014275
Пригодные палладиевые предшественники можно выбрать из следующих: ацетат палладия, хлорид палладия, раствор хлорида палладия, палладий2-(дибензилиденацетон)3 или палладий(дибензилиденацетон)2, палладий-тетракис-(трифенилфосфин), палладий/уголь, палладий-дихлор-бис(бензонитрил), палладий-(трис-трет-бутилфосфин)2 или смесь палладий2-(дибензилиденацетона)3 и палладий-(трис-трет-бутилфосфина)2.
Пригодными лигандами являются, например, третичные фосфиновые лиганды, Ν-гетероциклические карбеновые лиганды и фосфинокислотные лиганды. Третичные фосфиновые лиганды обычно бывают двух типов: монодентатные и бидентатные лиганды. Монодентатный лиганд может занять одно координационное место палладия, тогда как бидентатный лиганд занимает два координационных места и, следовательно, способен хелатировать палладий.
Далее приведены примеры третичных фосфиновых, Ν-гетероциклических карбеновых лигандов и фосфинокислотных лигандов и палладацикла с вторичным фосфиновым лигандом.
(A) Монодентатные фосфиновые лиганды: три-трет-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (Р(!Ви)3НВР4), трис-ортотолилфосфин (Р(оТо1)3), трис-циклогексилфосфин (Р(Су)3), 2-ди-трет-бутилфосфино-1,1'-бисфенил (Р(!Ви)2В1Рй), 2-дициклогексилфосфино-1,1 '-бисфенил (Р(Су)2В1Рй), 2-дициклогексилфосфино-2', 4',6'-триизопропил-1,1'-бисфенил (х-Рйок) и трет-бутил-ди-1адамантилфосфин (Р(!Ви) (Абаш)2).
Дополнительную информацию по монодентатным фосфиновым лигандам можно найти в И8-2004-0171833.
(B) Бидентатные третичные фосфиновые лиганды (В1).
Бифосфиновые лиганды.
(В1.1) Ферроценилбифосфиновые лиганды (лиганды Ιοδίρΐιοδ):
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (άρρί),
1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, (В)-(-)-1-[(8)-2-(бис-(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(ди(3,5-бис-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(ди(3,5-бис-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этил-ди(3,5-диметилфенил)фосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (8)-(+)-1-[(В)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (8)-(+)-1-[(В)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-дифенилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(бис-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (8)-(+)-1-[(В)-2-(дифурилфосфино)ферроценил]этил-ди-3,5-ксилилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, (8)-(+)-1-[(В)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (В)-(+)-1-[(В)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (8)-(+)-1-[(В)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-дифенилфосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(дифенил)фосфино)ферроценил]этил-ди(3,5-диметилфенил)фосфин, (В)-(-)-1-[(8)-2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-орто-толилфосфин
(В)-(-)-1-[(8)-2-(бис-(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин
(В)-(-)-1-[(8)-2-(диэтилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин
- 4 014275 (К)-(-)-1-[(8)-2-(Р-метил-Р-изопропилфосфино)ферроценил]этил-ди-циклогексилфосфин
(К)-(-)-1-[(Б)-2-(Р-метил-Р-фенилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин
и их рацемические смеси, в особенности, рацемические смеси 1-[2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-орто-толилфосфина, 1-[2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина и
1- [2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфина.
(В 1.2) Бинафтил-бисфосфиновые лиганды: 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил(ВГЫАР), К-(+)-2,2'-бис-(ди-пара-толилфосфино)-1,1 '-бинафтил(То1-ВГЫАР), рацемический 2,2'-бис-(ди-пара-толилфосфино)-1,1'-бинафтил (рацемический Τοί-ΒΙΝΑΡ). (В1.3) 9,9-Диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (Хап1рЬо8).
(В2) Аминофосфин2 лиганды.
(В2.1) Бифенильные лиганды:
2- дициклогексилфосфино-(Ы,№диметиламино)-1,Г-бифенил (ΡСу2NΜе2Β^ΡЬ), 2-ди-трет-бутилфосфино-(И,№диметиламино)-1,Г-бифенил (Р(1Ви)2ММе2В1РЬ).
(С) Ν-Гетероциклические карбеновые лиганды:
1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорид (Ι-Рг),
1.2- бис-(1-адамантил)имидазолий хлорид (Ι-Аб) и
1.3- бис-(2,6-метилфенил)имидазолий хлорид (Ι-Ме'').
(Ό) Фосфинокислотные лиганды: ди-трет-бутилфосфиноксид.
(Е) Палладациклы, содержащие вторичный фосфиновый лиганд: комплекс формулы (А-1)
где иогЬ обозначает норборнил, и комплекс формулы (А-2)
РЙ-С1
(А-2)
Палладиевый комплекс (А-1) описан в Буп1ей., 2549-2552 (2004) под кодовым названием БК-СС01А. Комплекс (А-2) описан в Буп1ей. (там же) под кодовым названием БК-СС02-А.
Дополнительные примеры палладиевых комплексов, содержащих фосфинокислотные лиганды, описаны в работе 1. Огд. СЬет. 66, 8677-8681 под кодовыми названиями РОРб, РОР62 и ΡΟΡΌ1. Дополнительными примерами палладиевых комплексов, содержащих Ν-гетероциклические карбеновые лиганды, являются нафтохинон-1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2- илиден палладий (|Рб-Н0-1Рг|2). дивинилтетраметилсилоксан-1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиденпалладий (Рб-УТБ1Рг),
1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиденпалладий дихлорид (Рб-С1-1Рг),
1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиденпалладий диацетат (Рб-ОАс-1Рг), аллил-1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиденпалладий хлорид (Рб-А1-С1-1Рг) и
- 5 014275 соединение формулы (А-3)
где Я5 представляет собой 2,6-диизопропилфенил или 2,4,6-триметилфенил.
Дополнительную информацию по [Рб-ЫрЧРгЕ, Рб-УГБЧРг, Рд_-С1-[Рг. Рб-ОАсЧРг и Рб-А1-С1-ЕРг можно найти в Огдатс Ьейегк, 4, 2229-2231 (2002) и 8уп1ей., 275-278, (2005). Дополнительную информацию по соединению формулы (А-3) можно найти в Огдашс Ьейегк, 5, 1479-1482 (2003).
В способе получения соединения общей формулы (II) можно использовать один палладиевый комплекс или смесь различных палладиевых комплексов.
Палладиевые предшественники, которые особо пригодны для образования палладиевых комплексов, представляют собой соединения, выбранные из ацетата палладия, палладий2(дибензилиденацетона)3, палладий-(дибензилиденацетона)2, раствора хлорида палладия или смеси палладий2-(дибензилиденацетона)3 и палладий-(трис-трет-бутилфосфина)2. Особо пригоден ацетат палладия, так же как хлорид палладия.
Для получения палладиевого комплекса используют по меньшей мере один лиганд. Как правило, палладиевый комплекс имеет по меньшей мере один лиганд, выбранный из монодентатного третичного фосфинового лиганда, бидентатного третичного фосфинового лиганда и Ν-гетероциклического карбенового лиганда, и обычно по меньшей мере один лиганд, выбранный из ферроценил-бифосфинового лиганда, бинафтил-бисфосфинового лиганда и аминофосфинового лиганда.
Особо подходящими являются палладиевые комплексы, которые содержат по меньшей мере один лиганд, выбранный из следующих групп:
три-трет-бутилфосфин, Р(1Ви)3НВЕ4, Р(оТо1)3, Р(Су)3, Р(1Ви)2В1Рй, Р(Су)2В1Рй, х-Рйок, Р(1Ви) (Абат)2, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, рацемический 1-[2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-орто-толилфосфин, рацемический 1-[2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-орто-толилфосфин, бррГ,
1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, рацемический 1-[2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-дициклогексилфосфин, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, ВШАР, То1-ВШАР, рацемический То1-ВШАР, Хап1рйок, РСу2NМе2В^Рй, Р (ίВи)2NМе2В^Рй, !-Рг, РАб и РМе и палладиевый комплекс формулы (А-3), где Я5 обозначает 2,6-диизопропилфенил или 2,4,6-триметилфенил.
Предпочтительны палладиевые комплексы по меньшей мере с одним лигандом, выбранным из следующих групп:
три-трет-бутилфосфин, Р(1Ви)3НВЕ4, Р(1Ви)2В1Рй, Р(Су)2В1Рй, х-Рйок, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, рацемический 1-[2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-орто-толилфосфин, рацемический 1-[2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-орто-толилфосфин, бррГ, РСл^Ме2В|Р11 и РРг.
Особый интерес представляют палладиевые комплексы, которые содержат по меньшей мере один лиганд, выбранный из следующих групп:
(ί) три-трет-бутилфосфин, Р(!Ви)3НВЕ4, Р(1Ви)2В1Рй, Р(Су)2В1Рй, х-Рйок, РСу2NМе2В^Рй и !-Рг;
(ίί) три-трет-бутилфосфин, Р(!Ви)3НВЕ4, РСу^Ме2В1Рй и !-Рг;
(ίίί) три-трет-бутилфосфин и Р(1Ви)3НВЕ4 и (ίν) (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин и рацемический 1-[2-дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин.
Наиболее предпочтительны палладиевые комплексы, которые содержат в качестве лиганда РСу2NМе2В^Рй, !-Рг, (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин или рацемический 1-[2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин.
Особо предпочтительным является комплекс, где предшественник представляет собой хлорид палладия и лиганд представляет собой (Я)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-третбутилфосфин.
- 6 014275
Палладиевый комплекс используют при получении соединения формулы (II) в каталитическом количестве, как правило, при молярном соотношении от 1:10 до 1:10000 относительно соединения формулы (IV), обычно при соотношении от 1:100 до 1:1000, например от 1:500 до 1:700 или примерно 1:600. Комплекс можно получить предварительно или на месте, смешивая вместе предшественник и лиганд, которые обычно используют в эквимолярных количествах или около того.
Удобно использовать для взаимодействия с соединением формулы (IV) соединение формулы (V), которое представляет собой сам бензиламин, где Я3 обозначает Н.
Удобно использовать соединения (IV) и (V) в эквимолярных количествах или при избытке соединения (V). Например, подходящее количество используемого соединения формулы (V) составляет 1-3 мол.экв. соединения (IV), обычно от 1 до 2 мол.экв., например около 1,5 мол.экв.
Получение соединения формулы (II) удобно проводить в инертном органическом растворителе, который предпочтительно является сухим. Подходящие растворители включают 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), трет-бутилметиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, тетрагидрофуран, диоксан, толуол или ксилол и их смеси, предпочтительными растворителями являются диэтиленгликольдиалкиловые эфиры общей формулы
КОСНгСНзОСНгСНгОН где Я обозначает С1-4алкил.
Наиболее подходящими растворителями являются 1,2-диметоксиэтан или диглим.
Однако процесс можно проводить без растворителя. В этом случае, как правило, используют соединение формулы (V) в избытке относительно соединения формулы (IV).
Используют или не используют растворитель, процесс можно проводить при комнатной или повышенной температуре, предпочтительно в диапазоне от 50 до 200°С и обычно от 80 до 150°С. Его можно также проводить при давлении окружающей среды, повышенном или пониженном давлении, удобно при давлении окружающей среды.
Время взаимодействия зависит, среди прочего, от масштаба производства, используемых реагентов и реакционных условий. Однако, как правило, это занимает от 1 до 48 ч, обычно от 4 до 30 ч, например от 4 до 18 ч.
Может быть полезно проводить процесс в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота или аргона, наиболее удобно - в атмосфере азота.
Дополнительная информация по общим условиям проведения процесса получения соединения формулы (II) доступна специалистам из литературы, относящейся к получению анилинов из галогенбензолов путем катализируемых палладием реакций перекрестного связывания с алкиламинами. Обзорные статьи по такому связыванию появились, например, в НаибЬоок о£ Огдапора11абшш Скеш181гу £ог Огдашс 8уи1йе815. Уо1. 1, 1051-1096 (2002), 1оита1 о£ Огдаиоше1а111с С’кетМгу. 576, 125-146 (1999) и 1оита1 о£ Огдаиоше1а111с Скешкйу, 653, 69-82 (2002).
Соединение общей формулы (III) можно получить способом, который составляет еще один аспект настоящего изобретения. Этот способ включает взаимодействие соединения общей формулы (VI)
X где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше, и
X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V) к3
А 00 η2ν ри где Я3 и РН имеют значения, представленные выше, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного комплекса палладия.
Основание, палладиевый комплекс, соединение (V) и условия процесса являются такими же, как описанные выше для способа получения соединения (II) из 5-хлор- или 5-бромбензоборнена (IV). Однако в этом случае особо предпочтительным является комплекс палладия, где предшественник представляет собой хлорид палладия и лиганд представляет собой карбеновый лиганд ЕРг. Во всем остальном все детали, описанные для получения соединения (II), применимы в равной степени к получению соединения (III).
Если Я1 и Я2 разные, соединения общих формул (III) и (IV) могут существовать в виде Е- или Ζ-изомеров или в виде смесей обоих изомеров в любой пропорции.
Будучи пригодным для получения соединения формулы (I), соединение формулы (III) может использоваться для получения соединения формулы (II).
- 7 014275
Таким образом, еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (II)
где К1, В2, В3 и Рк имеют значения, представленные выше, который включает обработку соединения общей формулы (III)
где В1, В2, В3 и Рк имеют значения, представленные выше, восстановителем, причем данный восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую В1В2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей, а РйСН(В3)ИН-фрагмент остается незатронутым.
Подходящим для этого способа восстановителем является водород в присутствии металлического катализатора гидрирования, такого как родиевый катализатор, например родий на угле.
Количество используемого восстановителя, как правило, составляет от 2 до 6 мол.экв. соединения (III), обычно от 2 до 2,3 мол.экв.
Количество используемого катализатора, как правило, составляет от 0,001 до 0,5 мол.экв. соединения (III), обычно от 0,01 до 0,1 мол.экв.
Восстановление удобно проводить в инертном растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол или 2-пропанол, или в протонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, третбутилметиловый эфир, диоксан, этилацетат или диметоксиэтан, или в смеси таких растворителей. Обычно растворителем является тетрагидрофуран или метанол.
Температура, при которой проводят восстановление, не является критичной. Подходящей температурой для проведения восстановления является температура от 0 до 80°С, обычно от 0 до 25°С, и удобной является температура окружающей среды. Аналогично, давление не является критичным, и восстановление можно проводить при повышенном или пониженном давлении, но удобно проводить при давлении окружающей среды до 4 бар.
Время, необходимое для полного восстановления, зависит, среди прочего, от реакционных условий и масштаба производства, но, как правило, составляет от 1 до 48 ч и обычно от 1 до 6 ч.
5-Хлор- или 5-бромбензонорборнен общей формулы (IV) можно получить способом, который включает обработку соединения общей формулы (VI)
где В1 и В2 имеют значения, представленные выше, и
X обозначает хлор или бром, восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую В1В2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
Подходящим для этого способа восстановителем является водород в присутствии металлического катализатора гидрирования, такого как никель Ренея, платина на угле, оксид платины (IV), палладий на угле, родий на угле, оксид родия (III) или катализатор родий на алюминии. Родий на угле, палладий на угле или платина на угле являются идеальными. В одном варианте изобретения используют родий на угле или палладий на угле.
Количество используемого восстановителя, как правило, составляет от 2 до 6 мол. экв. соединения (VI), обычно от 2 до 2,3 мол.экв.
Количество используемого катализатора, как правило, составляет от 0,01 до 50 мол.% соединения (VI), обычно от 0,1 до 20 мол.%.
- 8 014275
Восстановление удобно проводить в инертном растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол или 2-пропанол, или в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, толуол, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан или дихлорметан, или в смеси таких растворителей. Обычно растворителем является тетрагидрофуран, этанол или метанол, предпочтительно тетрагидрофуран или метанол.
Температура, при которой проводят восстановление, не является критичной. Подходящей температурой для проведения восстановления является температура от 0 до 100°С, обычно от 0 до 30°С, и удобной является температура от 20 до 25°С.
Аналогично, давление не является критичным, и восстановление можно проводить при давлении от 1 до 150 бар, как правило от 1 до 50 бар, обычно от 1 до 25 бар, например от 1 до 10 бар.
Соединение формулы (IV) можно получить в виде син- или антиэпимера или в виде смеси обоих эпимеров. Обычно его получают в виде смеси двух эпимеров, причем их соотношение зависит, среди прочего, от конкретного выбранного катализатора гидрирования.
5-Хлор- или 5-бромбензоборнадиен общей формулы (VI) можно получить способом, который включает взаимодействие галогенбензола формулы (VII) где X обозначает хлор или бром, с фульвеном общей формулы (VIII)
где В1 и В2 имеют значения, представленные выше, в инертном органическом растворителе.
В зависимости от того как получают галогенбензол (VII), процесс проводят в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире, третбутилметиловом эфире, метилэтилкетоне, этилацетате, метилацетате или ароматическом или алифатическом углеводороде, например толуоле, ксилоле, бензоле, гексане, пентане или петролейном эфире, и при температуре от -20 до 10°С, которую можно поднять до температуры окружающей среды или до более высокой температуры для полного взаимодействия.
5-Хлор- или 5-бромбензонорборнадиен формулы (VI) можно выделить посредством, гася реакционную смесь в водной среде, например в насыщенном растворе хлорида аммония, экстрагируя продукт в растворитель, например этилацетат, промывая экстракт в данном растворителе, например насыщенным раствором соли или водой, высушивая его и выпаривая растворитель с получением галогенбензоборнадиена (VI), который можно дополнительно очистить кристаллизацией из растворителя, такого как гексан.
Галогенбензол (VII) можно получить способом, который включает взаимодействие
1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X)
где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-балкил- или фениллитий или С1-балкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере.
Предпочтительно X обозначает хлор.
С1-балкил- или фенилмагнийгалогенид предпочтительно представляют собой хлорид или бромид и более предпочтительно изопропилмагнийхлорид или бромид.
Если используют С1-балкил- или фениллитий, то взаимодействие проводят в присутствии фульвена (VIII), получая непосредственно 5-хлор- или 5-бромбензоборнадиен. В этом случае взаимодействие проводят в растворителе, таком как толуол, бензол, гексан, пентан или петролейный эфир, при температуре от -20 до 0°С, обычно от -10 до 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды перед выделением посредством гашения в водной среде, как описано выше.
Если используют С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, то можно получить 5-хлор- или 5-бромбензоборнадиен, применяя постадийную методику, при этом на первой стадии образуется галогенбензол (VII) и на второй стадии образуется 5-хлор- или 5-бромбензоборнадиен в результате последующего добавления фульвена (VIII) или в результате последующего добавления к фульвену (VIII). Первую стадию взаимодействия галогенбензола (IX) или (X) с С^алкил- или фенилмагнийгалогенидом проводят при температуре от -78 до 0°С, обычно от -20 до -10°С. В первом случае осуществляют последующее добавление фульвена при температуре от -20 до 10°С, обычно от -10 до 0°С. Нагревание смеси до
- 9 014275 температуры окружающей среды или предпочтительно до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя промотирует взаимодействие. Во втором случае последующее добавление к фульвену проводят при температуре от 20 до 100°С, обычно от 70 до 95°С. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч до завершения преобразования.
Подходящие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, гексан, петролейный эфир, пентан, бензол, толуол и ксилол, предпочтителен толуол, тетрагидрофуран или гексан. Затем можно выделить 5-хлор- или 5-бромбензоборнадиен, проводя гашение в водной среде, как описано выше.
Инертная атмосфера, при которой осуществляют взаимодействие, представляет собой, например, атмосферу азота.
Преобразования данного типа описаны 1. Сое в Отдашс Ьейетк, 6, 1589 (2004) или Р. 1<пое11с1 в Апдете. С1ет. 116, 4464 (2004).
1,2,3-Тригалогенбензолы формулы (IX) или (X) известны и/или их можно получить известными способами. Например, 1-бром-2,3-дихлорбензолы можно получить так называемой реакцией Зандмейера из 2,3-дихлоранилина. Такие реакции Зандмейера можно проводить либо с использованием органического эфира азотистой кислоты, такого как трет-бутилнитрит или изопентилнитрит, в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии бромида меди(11) в качестве агента бромирования (как описано в 1оигпа1 οί Отдашс СйешИйу, 1977, 42, 2426-31), либо путем двухстадийного взаимодействия, включающего диазотирование в кислой водной реакционной среде, при температуре от 0 до 15°С с использованием неорганического нитрита, и последующее добавление реакционной смеси к раствору бромида меди (I) (как описано в Кесией бек Ттауаих С.’1нтк|иек бек Раук-Вак е! бе 1а Ве1дк|ие. 1932, 51, 98-113 и 1Р-6-2114-921).
6-Алкил- или 6,6-диалкилфульвены можно получить, как описано в работе М. №иепкс11\\'апбег е! а1., Не1у. СЫт. Ас!а, 54, 1037 (1971), там же 48, 955 (1965), К. Ό. Ый1е е! а1., I. Огд. С1ет., 49, 1849 (1984), I. Егбеп е! а1., I. Огд. С1ет., 60, 813 (1995) и 8. СоШпк е! а1., I. Огд. С1ет., 55, 3395 (1990).
Фульвены общей формулы (VIII) (УШ) ^_2 где К1 и К2 имеют значения, представленные выше,
можно получить взаимодействием циклопента-1,3-диена с соединением (^Па)
где К1 и К2 имеют значения, представленные выше, в присутствии основания.
В качестве основания предпочтительно использовать пирролидин, морфолин или тиоморфолин, более предпочтителен пирролидин. При таких взаимодействиях можно использовать от 0,01 до 1 экв. основания. Предпочтительно использовать от 0,25 до 0,8 экв. основания.
Получение 6,6-диметилфульвена.
950 г (30 моль) метанола, 543 г (7,8 моль) ацетона и 397 г (6 моль) циклопентадиена смешивают и охлаждают до -5°С. Осторожно добавляют 107 г (1,5 моль) пирролидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -5°С. Взаимодействие прекращают, добавляя уксусную кислоту и воду.
После разделения фаз органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором соли и растворитель выпаривают. Получают 535 г 6,6-диметилфульвена (чистота: 93%; выход: 78% от теоретического).
Для удобства вышеупомянутые взаимодействия суммированы на схеме 2.
- 10 014275
Схема 2
(I) (III)
Как уже обсуждалось выше, изобретение включает как отдельные аспекты получение (I) из (II) или (III), получение (II) из (IV), получение (III) из (VI), получение (II) из (III), получение (IV) из (VI), получение (VI) из (VII) и получение (VII) из (IX) или (X).
Изобретение, кроме того, включает следующие многостадийные способы, которые касаются получения (I) из (IV) через (II), получения (I) из (VI) через (III), получения (I) из (VI) через (IV) и (II), получения (I) из (VI) через (III) и (II), получения (VI) из (IX) или (X) через (VII), получения (I) из (IX) или (X) через (VI) и (III), получения (I) из (IX) или (X) через (VI), (IV) и (II) и получения (I) из (IX) или (X) через (VI), (III) и (II).
Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения обеспечен способ получения соединения общей формулы (I)
где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (IV)
где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше, и X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V)
- 11 014275
где В3 обозначает Н или С1-4 алкил и
РН обозначает фенил.
в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (II)
где В1. В2. В3 и РН имеют значения. представленные выше;
(Ь) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем. причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(В3)- от бензиламинофрагмента РйСН(В3)ЫН-. оставляя аминогруппу.
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (I)
где В1 и В2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил. который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (VI)
где В1 и В2 имеют значения. представленные выше. и X обозначает хлор или бром.
с бензиламином общей формулы (V)
где В3 обозначает Н или С1-4алкил и
РН обозначает фенил.
в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III)
где В1. В2. В3 и РН имеют значения. представленные выше; и (Ь) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем. причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(В3)- от бензиламинофрагмента РНСН(В3)МН-. оставляя аминогруппу. и восстанавливает обе связи: 2.3-двойную связь и двойную связь. соединяющую В1В2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла. до простых связей.
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (I)
где В1 и В2 независимо представляют собой Н или С.'|-6алкил.
- 12 014275 который включает следующие стадии:
(а) обработку соединения общей формулы (VI)
где В1 и В2 имеют значения, представленные выше, и
X обозначает хлор или бром, восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую В1В2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей с образованием соединения общей формулы (IV)
где В1, В2 и X имеют значения, представленные выше;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (IV) с бензиламином общей формулы (V)
где В3 обозначает Н или С1-4алкил и
Ρ1ι обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (II)
где В1, В2, В3 и Р11 имеют значения, представленные выше; и (с) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент Рй-СН(В3)- от бензиламинофрагмента Ρ1ιί.Ή(Ρ3)ΝΗ-. оставляя аминогруппу.
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (I)
где В1 и В2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (VI)
где В1 и В2 имеют значения, представленные выше, и X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V) где В3 обозначает Н или С1_4алкил и
- 13 014275
Рй обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплек-
где К1, Я2, Я3 и Рй имеют значения, представленные выше;
(Ь) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей, но оставляет РйСН(Я3)ЫН-фрагмент незатронутым, с образованием соединения общей формулы (II)
где Я1, Я2, Я3 и Рй имеют значения, представленные выше; и (с) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент Рй-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента РйСН (Я3)ИН-, оставляя аминогруппу.
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (VI)
где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и X обозначает хлор или бром, который включает взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X)
где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-балкил- или фениллитий или С1-балкил- или фенилмагнийгалогенид в присутствии фульвена общей формулы (VIII)
где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше, в инертном органическом растворителе и в инертной атмосфере.
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (I)
где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, который включает следующие стадии:
- 14 014275 (а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X)
где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим веществом, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола общей формулы (VII)
где X обозначает хлор или бром;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом галогенбензола общей формулы (VII) с фульвеном общей формулы (VIII)
где В1 и В2 имеют значения, представленные выше, в инертном органическом растворителе с образованием соединения общей формулы (VI)
где В1 и В2 имеют значения, представленные выше, и
X обозначает хлор или бром;
(с) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (VI) с бензиламином общей формулы (V)
где В3 обозначает Н или С1-4 алкил и
Рк обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III)
где В1, В2, В3 и Рк имеют значения, представленные выше; и (б) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент Рк-СН(В3)- от бензиламинофрагмента РйСН(В3)ЫН-, оставляя аминогруппу, и восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую В1В2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (I)
где В1 и В2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил,
- 15 014275 который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X)
где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим веществом, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола общей формулы (VII)
где X обозначает хлор или бром;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом галогенбензола общей формулы (VII) с фульвеном общей формулы (VIII)
где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше, в инертном органическом растворителе с образованием соединения общей формулы (VI)
где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше, и
X обозначает хлор или бром;
(с) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (VI) восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, с образованием соединения общей формулы (IV)
где Я1, Я2 и X имеют значения, представленные выше;
(б) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (IV) с бензиламином общей формулы (V)
где Я3 обозначает Н или С1-4 алкил и
РН обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (II)
где Я1, Я2, Я3 и РН имеют значения, представленные выше; и (е) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента РйСН(Я3)ЫН-, оставляя аминогруппу.
- 16 014275
Еще один аспект изобретения касается способа получения соединения общей формулы (I)
где К1 и К2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, который включает следующие стадии: (а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X)
где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола общей формулы (VII)
где X обозначает хлор или бром;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом галогенбензола общей формулы (VII) с фульвеном общей формулы (VIII)
где К1 и К2 имеют значения, представленные выше, в инертном органическом растворителе с образованием соединения общей формулы (VI)
где К1 и К2 имеют значения, представленные выше, и
X обозначает хлор или бром;
(с) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (VI) с бензиламином общей формулы (V)
где К3 обозначает Н или С1-4алкил и
РЬ обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III)
где К1, К2, К3 и РЬ имеют значения, представленные выше;
(б) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую К1К2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей, но оставляет незатронутым ΡЬСΗ(К3)NΗ-фрагмент, с образованием соединения общей формулы (II)
- 17 014275 где В1. В2. В3 и РН имеют значения. представленные выше; и (е) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем. причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(В3)- от бензиламинофрагмента РйСН(В3)ЫН-. оставляя аминогруппу.
Иллюстративными соединениями общей формулы (I). которые можно получить способом по изобретнию. являются соединения. перечисленные в табл. 1. где значения В1 и В2 приведены вместе с харак теристическими данными.
Таблица 1 η2ν
СИН
(I)
Соединение № к Т.пл. (°С) и соотн. син/анти 1Н-ЯМР протонные сдвиги δ [м.д.) (СОС13)
1. СП н н
1.02 н СНз
1.03 н С2Н5
1.04 н П—С3Н7
1.05 н 1-СЗН7
1.06 н П-С4Н9
1.07 н О-С4Н9
1.06 н З-СЩэ
1.09 Н 3-С4Н9
1.10 н п-СьНц
1.11 н п-СбНхз
1 . 12 СНз СНз т.пл. 54-56; Син/анти 98:02 1Н (син-компонент): 6,91 (т, 1Н) , 6,64 (д, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 3,54 (широкий, обмен с ϋ20, 2Н) , 3,20 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 1,91 (м, 2Н) , 1, 53 (д, 1Н) , 1, 18 (м, 2Н) , 1,02 (м, 1Н>, 0,81 (д, 6Н) . 13С (син-компонент): 147,73, 140,03, 130,15, 126,41, 113,35, 112,68, 69,00, 46,62, 42,06, 27,74, 26,83, 25,45, 22,32, 22,04. 1Н (анти-компонент): 6,89 (т, 1Н) , 6,63 (д, 1Н) , 6,46 (д, 1Н), 3,55 (широкий, обмен с Е>20, 2Н) , 3,16 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,48 (д, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,12 (м,2Н), 0,90 (д, 6Н) . 13С (анти-компонент): 150,72, 138,74, 133,63, 126,15, 112,94, 111,53, 68,05, 45,21, 40,61, 26,25, 24,47, 23,55, 20,91 (2*).
1.12 сн3 СНз вязкое масло син/анти 75:25
1.13 СНз с2н.
1.14 С2Н5 С2Н5
- 18 014275
1.09 н 5~ С4Н9
1.10 н П-С1Н11
1.11 н п-СбНуз
1 . 12 СНз СН3 т.пл. 1Н (син-компонент); 6,91
54-56; (т, 1Н) , 6, 64 (д, 1Н), 6,48
Син/анти (д, 1Н) , 3,54 (широкий,
98 : 02 обмен с ϋ20, 2Н) , 3,20 (м,
1Н) , 3,15 (м, 1Н), 1,91 (м,
2Н), 1,53 (д, 1Н), 1,18 (м,
2Н) г 1,02 (м, 1Н) , 0,81 (д,
6Н) .
13С (син-компонент) :
147,73, 140,03, 130,15,
126,41, 113,35, 112,68,
69, 00, 46, 62, 42,0 6, 27,74,
26,83, 25,45, 22,32 22,04 .
3Н (антикомпонент) :
6,89 (т, 1Н), 6,63 (д, 1Н),
6,46 (д, 1Н), 3,55 (широкий,
обмен с П20, 2Н) , 3, 16 (м,
1Н) , 3,13 (м, 1Н) , 1, 87 (м,
2Н), 1,48 (д, 1Н) , 1,42 (м,
1Н), 1,12 (м,2Н), 0,90 (д,
6Н) .
13С (антикомпонент):
150,72, 138,74, 133,63,
126,15, 112, 94, 111,53,
68,05, 45,21, 40,61, 26,25,
24,47, 23,55, 20,91 (2х) .
1.12 СНз СНз вязкое
масло
син/анти
75:25
1.13 СНз с2н.
1.13 С2Н5 С2Н5
Промежуточные химические соединения общих формул (Щ-ЦУ) и (VI) являются новыми соединениями и составляют еще один аспект настоящего изобретения. Таким образом, изобретение также касается соединения общей формулы (II) кг к'
(П) где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
Я3 обозначает Н или С1-4 алкил и
РН обозначает фенил.
Особый интерес представляют соединения (II), где Я1 и Я2 выбраны из Н, метила и этила, и в особенности соединения, в которых Я1 и Я2 оба являются метилами. Предпочтительным Я3 является Н. Иллюстративными соединениями формулы (II) являются соединения, перечисленные в табл. 2, где Я3 обозначает Н, РН обозначает фенил и значения Я1 и Я2 приведены вместе с характеристическими данными.
- 19 014275
Таблица 2
Соединение № в.1 к Т.пл. ( °С) и соотн. син/анти по данным ГЖХ 1Н-ЯМР протонные сдвиги δ
(М.Д.) (С0С13
2.01 н н
2.02 н СНз
2.03 н С2Н5
2.04 н п-С3Н7
2.05 н 1-С3Н7
2.0(5 н П-С4Н9
2.07 н
2.08 н ί-С^Нд
2.09 н З-С^Нд
2.10 Н η-ВД,
2.11 Н п-С6Н1з
2.12 СН3 СН3 Т.пл. ТП 7, 39-7,28 (м/ 5Н,
87-90; син+анти)г 6,97 (т, 1Н,
син/анти син+анти), 6,63 (д, 1Н,
91:9 син+анти), 6,48 (Д,1Н,
син+анти), 4,38 (άά, 2Н,
син+анти), 3,84 (широкий,
обмен с 020,1Н, син+анти),
3, 19-3, 14 (м, 2Н, син+анти),
1,94-1,90 (м, 2Н, син+анти),
1,53 (дт, 0^=10 Гц, 1Н, син) ,
около 1,43 (м, 1Н, анти),
1,20-1, 16 (м, 2Н, син+анти),
1,06 (м, 1Н, син), 0,92-0,90
(2д, 6Н, анти), 0,82 и 0,81
(2д, 6Н, син) .
2.13 СНз С2н5
2.14 СНз с2н5
Кроме того, изобретение касается соединения общей формулы (III)
где Я1 и К2 независимо представляют собой Н или С>-6алкил;
Я3 обозначает Н или С1-4 алкил и
Рй обозначает фенил.
Особый интерес представляют соединения (III), где Я1 и Я2 выбраны из Н, метила и этила, и в особенности соединения, в которых Я1 и Я2 оба являются метилами. Предпочтительным Я3 является Н. Если Я1 и Я2 разные, то соединение (III) может существовать в виде Е- или Ζ-энантиомера или в виде смеси обоих в любом соотношении. Изобретение включает отдельные энантиомеры и любые их смеси.
Иллюстративными соединениями формулы (III) являются соединения, перечисленные в табл. 3, где Я3 обозначает Н, Рй обозначает фенил и значения Я1 и Я2 приведены вместе с характеристическими данными.
- 20 014275
Таблица 3
Соеди- нение № К1 к2 Т.пл. (°С ) ^-ЯМР (м.д.) протонные (СОС13) сдвиги δ
3.01 н н
3.02* н сн3
3.03* н С2Н5
3.04* н п-С3Н,
3.05* н 1-С3Н7
3.06* н П-С4Н9
3.07* н О-С4Н9
3.08* н 1-С4Н9
3.09* н 5-С4Н5
3,10* ь н п-С5Нц
3.11* н п-С6Н13
3.12 СН2 СНз Т.пл. 1 Н: 7,42-7,24 (м, 5Н) ,
98-100 6, 93 (м, 2Н), 6,86 (т, 1Н),
6,77 (д, 1Н), 6,38 (Д, 1Н),
4, 39 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н),
4, 38 (с, 2Н), 3,8 (широкий.
обмен с б2О, 1Н), 1,55 (с,
ЗН) , 1 ,54 (с, 3>Н).
3.13* СН3 с2н5
3.14 с2н5 С2Н5
* Обозначает Ε/Ζ-смеси.
Кроме того, изобретение касается соединения общей формулы (IV)
X X (IV) где В1 и В2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и
X обозначает хлор или бром.
Особый интерес представляют соединения (II), где В1 и В2 выбраны из Н, метила и этила, и в особенности соединения, в которых В1 и В2 оба являются метилами. Предпочтительным X является хлор. Иллюстративными соединениями формулы (IV) являются соединения, перечисленные в табл. 4, где значения В1, В2 и X приведены вместе с характеристическими данными.
- 21 014275
Таблица 4
Соеди- нение И’ X в.1 Т.пл. (°С) и СООТН син/анти по данным ГЖХ 1Н-ЯМР протонные сдвиги δ [м.д.) (С0С13)
4.01 Вг н н
4.02 Вг н СН3
4.03 Вг и С2Н5
4.04 Вг н П—С3Н7
4.05 Вг н ί-СзЩ
4.06 Вг н п-С4Н9
4.07 Вг н 6-С4Н9
4.08 Вг н 1-С4Н9
4.09 Вг н 3“С4Н9
4 . 10 Вг н П-СзНц
4.11 Вг н п-С6Нп
4.12 Вг СНз СНз
4.13 Вг СНз С2Н^
4.14 Вг С2н5 С2Н&
4. 15 С1 н Н
4.16 С1 н СНз
4.17 С1 н С2Н5
4.18 С1 н П-С3Н7
4 . 19 С1 н 1-СэН7
4.20 С1 н п-С4Н9
4.21 С1 н ь-с4н9
4.22 С1 н 1-С4Н9
4.23 С1 н з—С4Н9
4.24 С1 н П-С5Н11
4.25 С1 н п-С6Н13
4.26 С1 СНз СНз т.пл. 61-62; син/анти 91:9 1Н (СИН- компонент):7,06 (д, 1Н), 7г04 (д, 1Н), 7,01 (гг 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 1,96-1,97 (м,2Н), 1,57 (дт, Лз—10 Гц, Лс-1,2 Гц, 1Н), 1,161,22 (м,2Н), 0,93 (м,1Н), 0,83 (д, ЗН), 0,81 (д, ЗН) . 13С (син-компонент): 148.6, 143,8, 128,1, 127,0, 125,8, 119,8, 69,0, 47,1, 44,8, 27,4, 26.4, 25,5, 22,1, 22,0. 1Н (анти-компонент): 7,03 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 1, 97-1,92 (м, 2Н) , 1,51 (ш.д, 0=10,8 Гц, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,16-1,10 (м, 2Н), 0,92 (д, ЗН), 0,90 (д, ЗН). 13С (анти-компонент): 151.4, 146,7, 126,8, 126.6, 125,5, 118,7, 67,9, 45, 6, 43, 4, 26,1, 24,2, 23,2, 20,9, 20,8.
4.27 С1 СНз с2н5
4.28 С1 с2н5 С2Н5
- 22 014275
Кроме того, изобретение касается соединения общей формулы (VI)
где В1 и В2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и
X обозначает хлор или бром.
Особый интерес представляют соединения (VI), где В1 и В2 выбраны из Н, метила и этила, и в особенности соединения, в которых В1 и В2, оба, являются метилами. Предпочтительным X является хлор. Если В1 и В2 разные, то соединение (VI) может существовать в виде Е- или Ζ-изомера или в виде смеси обоих изомеров в любом соотношении. Изобретение включает отдельные энантиомеры и любые их смеси. Иллюстративными соединениями формулы (VI) являются соединения, перечисленные в табл. 5, где значения В1, В2 и X приведены вместе с характеристическими данными.
Таблица 5
Соединение № X к1 в2 Т. пл. С°С ) ХН-ЯМР протонные (м.д.) (С0С1з) сдвиги δ
5.01 Вг н н
5.02* Вг и СНз
5.03* Вг н С2Н5
5.04* Вг н п-СзНт
5.05* Вг н Т-Сзнз
5.06* Вг н П-С4Н9
5.07* Вг н С-С4Н9
5.08* Вг н Ϊ”С4Н9
5.09* Вг н 5-С4Н9
5.10* Вг н П-С5Н11
5.11* Вг н П-С6Н13
5.12 Вг СНз СНз 90-91 *Н: 7,13 (д, 1Н),
7,06 {д, 1Н), 6,95 (м,
2Н) , 6,81 (т, 1Н) , 4,57
(м, 1Н), 4,45 (м, 1Н),
1,58 (с, ЗН), 1,55
(с,ЗН).
13С: 160,46 , 152,91,
150,81, 143,26, 142,24,
127,68, 126,10, 119,44,
115,67, 103,73 51,69,
51,16, 19,04, 18 ,90.
5.13* Вг СНз С2н5
5.14 Вг с2н5 С2Н5
5.15 С1 н н
5.16* С1 н СНз
5.17* С1 н с2н5
5.18* С1 н П-Сзнз
5.19* С1 н 1-СЗН7
5.20* С1 н П-С4Н9
5.21* С1 н р—С4Н9
5.22* С1 н ΐ —С4Н9
5.23.* С1 н з-С4Н9
5.24* С1 н П-С5Н11
5.25* С1 н п-СбН1з
5.26 С1 СНз СНз 83-85 'Н: 7,10 (Д, 1Н) ,
6,94 (м, 2Н), 6, 93 - 6,85
(м, 2Н) , 4,63 [м, 1Н),
4,41 (м, 1Ю, 1,57
(с,ЗН), 1,55 (с, ЗН) .
1!С: 160,55 152,84,
148,35, 143,23, 142,21,
126,90, 125,77, 124,90,
118,92, 103,57 51,35,
49,11, 19,00, 18 ,89.
5.27* С1 СНз с2н5
5.28 С1 С2Н5 С2Н5
* Обозначает Ε/Ζ-смеси.
- 23 014275
Следующие неограничительные примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
Пример 1. Получение 5-бром-9-изопропилиденбензонорборнадиена (соединение № 5.12)
Вг
a) Вариант: н-бутиллитий, из 1,3-дибром-2-йодбензола.
К перемешиваемому раствору 1,3-дибром-2-йодбензола (5,00 г, 13,8 ммоль) и 6,6-диметилфульвена (7,57 г, чистота 97%, 69 ммоль) в сухом толуоле (60 мл) в атмосфере азота добавляют по капле 5,5 мл 2,5 М толуольного раствора н-бутиллития (14,5 ммоль) за 10 мин при 0°С. Еще через 10 мин взаимодействия при 0°С и 1 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Очистка сырого материала на силикагеле в гексане дает 2,55 г требуемого продукта в виде желтого масла (чистота 99% по данным ГЖХ, 70% выход). Из холодного гексана получают желтые кристаллы с т.пл. 90-91°С.
b) Вариант: н-бутиллитий, из 1,2,3-трибромбензола.
К перемешиваемому раствору 1,2,3-трибромбензола (4,34 г, 13,8 ммоль) и 6,6-диметилфульвена (2,38 г, чистота 92,6%, 20,7 ммоль) в сухом толуоле (60 мл) в атмосфере азота добавляют по капле 5,5 мл 2,5 М толуольного раствора н-бутиллития (14,5 ммоль) при температуре от -5 до 0°С за 10 мин. Еще через 10 мин взаимодействия при 0°С и 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Очистка сырого материала на силикагеле в гексане дает 2,38 г требуемого продукта в виде желтого масла (чистота 84% по данным ГЖХ, 55% выход).
c) Вариант: изопропилмагнийхлорид, из 1,3-дибром-2-йодбензола.
Проводят взаимодействие раствора 1,3-дибром-2-йодбензола (45,95 г, 0,124 моль) в сухом толуоле (200 мл) в атмосфере азота при температуре от -8 до -15°С с 2 М изопропилмагнийхлоридом в тетрагидрофуране (63,5 мл, 0,124 моль) в течение 1 ч. Затем добавляют 6,6-диметилфульвен (16,54 г, чистота 97,8%, 0,15 моль) при 0°С и далее нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматография сырого материала на силикагеле в гексане дает требуемый продукт (27,84 г, чистота 79% по данным ГЖХ, 66% выход).
Пример 2. Получение 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиена (соединение № 5.26)
a) Вариант: н-бутиллитий, из 1,3-дихлор-2-йодбензола.
К перемешиваемому раствору 1,3-дихлор-2-йодбензола (38,21 г, 140 ммоль) и 6,6-диметилфульвена (46,35 г, чистота 96,2%, 420 ммоль) в сухом толуоле (600 мл) в атмосфере азота добавляют по капле 58,8 мл 2,5 М толуольного раствора н-бутиллития (147 ммоль) при 0°С за 16 мин. Еще через 10 мин взаимодействия при 0°С оставляют реакционную смесь на ночь при температуре окружающей среды. Водная обработка насыщенным водным хлоридом аммония и экстракция этилацетатом с последующими промываниями насыщенным раствором соли и водой и сушкой над сульфатом натрия дают сырой материал, который очищают методом хроматографии на силикагеле в гексане, получая 19,79 г требуемого продукта в виде желтого масла (чистота 94,7% по данным ГЖХ, 62% выход). Из холодного гексана получают желтые кристаллы с т.пл. 83-85°С.
b) Вариант: изопропилмагнийхлорид, из 2-бром-1,3-дихлорбензола.
Проводят взаимодействие раствора 2-бром-1,3-дихлорбензола (22,59 г, 0,1 моль) в сухом толуоле (100 мл) в атмосфере азота при температуре от -8 до -15°С с 2 М изопропилмагнийхлоридом в тетрагидрофуране (50 мл, 0,1 моль) в течение 1 ч. Затем добавляют 6,6-диметилфульвен (13,03 г, чистота 97,8%, 0,12 моль) при 0°С и далее нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Водная обработка насыщенным водным хлоридом аммония и экстракция этилацетатом с последующими промываниями насыщенным раствором соли и водой и сушкой над сульфатом натрия дают сырое вещество, которое очищают методом хроматографии на силикагеле в гексане, получая требуемый продукт (19,03 г, чистота 95,2% по данным ГЖХ, 83,6% выход) в виде желтого твердого вещества.
- 24 014275
с) Вариант: изопропилмагнийхлорид, из 1,3-дихлор-2-йодбензола.
Проводят взаимодействие раствора 1,3-дихлор-2-йодбензола (2,39 г, 8,76 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) в атмосфере азота при температуре от -8 до -15°С с 2 М изопропилмагнийхлоридом в тетрагидрофуране (4,4 мл, 8,76 ммоль) в течение 1 ч. Затем добавляют 6,6-диметилфульвен (1,45 г, чистота 96,2%, 13,15 ммоль) при 0°С и далее нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 22 ч. Водная обработка насыщенным водным хлоридом аммония и экстракция этилацетатом с последующими промываниями насыщенным раствором соли и водой и сушкой над сульфатом натрия дают сырое вещество, которое очищают методом хроматографии на силикагеле в гексане, получая требуемый продукт (1,75 г, чистота 86,4% по данным ГЖХ, 79,5% выход) в виде желтого твердого вещества.
б) Вариант: изопропилмагнийхлорид, из 1-бром-2,3-дихлорбензола.
Проводят взаимодействие раствора 1-бром-2,3-дихлорбензола (22,59 г, 0,1 моль) в сухом толуоле (100 мл) в атмосфере азота при температуре от -8 до -15°С с 2 М изопропилмагнийхлоридом в тетрагидрофуране (50 мл, 0,1 моль) в течение 1 ч. Затем добавляют 6,6-диметилфульвен (16,56 г, чистота 96,2%, 0,15 моль) при 0°С и далее нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Водная обработка насыщенным водным хлоридом аммония и экстракция этилацетатом с последующими промываниями насыщенным раствором соли и водой и сушкой над сульфатом натрия дают сырое вещество, которое очищают методом хроматографии на силикагеле в гексане, получая требуемый продукт (19,57 г, чистота 84,4% по данным ГЖХ, 76,2% выход) в виде желтого твердого вещества.
е) Вариант: изопропилмагнийхлорид, из 1-бром-2,3-дихлорбензола.
Раствор 1-бром-2,3-дихлорбензола (37,6 г, 0,165 моль) в ТГФ (170 мл) добавляют к 2 М изопропилмагнийхлориду в тетрагидрофуране (100 г, 0,206 моль) в атмосфере азота при температуре -10°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Этот промежуточный продукт Гриньяра добавляют за 4 ч к раствору 6,6-диметилфульвена (19,9 г, 0,173 моль) в толуоле при 85°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч до полного преобразования реакционной смеси. Реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония и разделяют фазы. Выпаривание ТГФ/толуола дает требуемое соединение № 5.26 (39,2 г, 80,5 % выход) в виде желтого твердого вещества.
Пример 3. Получение 5-хлор-9-изопропилбензонорборнена (син/антисмеси, син-обогащенного; соединение № 4.26)
5-Хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиен (30,0 г, 0,1384 моль, полученный, как описано в примере 2) гидрируют при температуре от 20 до 25°С и давлении окружающей среды в метаноле (300 мл) в присутствии 5% ЯН/С (6 г). Поглощение водорода составляет 97% через 2 ч. После фильтрования и выпаривания проводят очистку на силикагеле в гексане, получая требуемый продукт (29,05 г, 95% выход) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 61-62°С. Син/антисоотношение, определенное по данным ГЖХ, составляет 91:9.
Пример 4. Получение Ы-бензил-5-амино-5-изопропилбензонорборнена (син/антисмеси, синобогащенного; соединение № 2.12)
а) из 5-хлор-9-изопропилбензонорборнена (син-обогащенного 91:9; соединение № 4.26).
aa) Использование Я(-)-ди-трет-бутил-[1-[(8)-2-(дициклогексилфосфанил)ферроценил]этил]фосфина в качестве лиганда.
l) (8/С 100, 1 мол.%).
К смеси 5-хлор-9-изопропилбензонорборнена [син-обогащенного 91:9; соединение № 4.26, полученное, как описано в примере 3] (1,0 г, 4,53 ммоль), трет-бутилата натрия (719 мг, чистота 97%, 7,25 ммоль), ацетата палладия (10,2 мг, 0,045 ммоль) и Я(-)-ди-трет-бутил-[1-[(8)-2(дициклогексилфосфанил)ферроценил]этил]фосфина (25,1 мг, 0,045 ммоль) в сосуде Шленка в атмосфере аргона добавляют диметоксиэтан (30 мл) и бензиламин (0,728 г, 6,8 ммоль). Смесь нагревают при ин
- 25 014275 тенсивном перемешивании до 105°С в течение 21 ч. После фильтрования на НуГ1о® реакционную смесь выливают в воду (30 мл), экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли и водой и сушат над сульфатом натрия, получая сырое вещество. Очистка на силикагеле в смеси этилацетат/гексан (1:9) дает требуемый продукт (1,33 г, чистота 92%, 92% выход) в виде оранжевого масла. Син/антисоотношение составляет 91:9 (по данным ГЖХ). Из гексана получают бесцветные кристаллы, т.пл. 87-90°С.
ίί) (8/С 200, 0,5 мол.%).
Взаимодействие, описанное выше в (ί), повторяют с 0,005 экв. ацетата палладия и 0,005 экв. того же фосфинового лиганда, получая требуемый продукт с выходом 79%.
аЬ) Использование 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорида в качестве лиганда.
ί) 8/С 200, 0,5 мол.% катализатора.
К смеси 5-хлор-9-изопропилбензонорборнена [син-обогащенное 91:9 соединение № 4.26, полученное, как описано в примере 3] (5,0 г, 22,65 ммоль), трет-бутилата натрия (3,591 г, чистота 97%, 36,2 ммоль), ацетата палладия (25,4 мг, 0,113 ммоль) и 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорида (48,1 мг, 0,113 ммоль) в сосуде Шленка в атмосфере аргона добавляют диметоксиэтан (150 мл) и бензиламин (3,641 г, 34 ммоль). Смесь нагревают при интенсивном перемешивании до 105°С в течение 19 ч. После фильтрования на НуГ1о® реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли и водой и сушат над сульфатом натрия, получая сырое вещество (8,53 г). Очистка на силикагеле в смеси этилацетат/гексан (1:9) дает требуемый продукт (6,28 г, чистота 91%, 86% выход) в виде оранжевого масла. Син/антисоотношение составляет 89:11 (по данным ГЖХ). Кристаллизация из гексана, сопровождаемая дополнительным син-обогащением, дает 3,04 г бесцветных кристаллов, т.пл. 98-100°С (син/антисоотношение 98,5:1,5);
Ь) из №бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиена (соединение № 3.12).
№Бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиен (соединение № 3.12, полученное, как описано в примере 5) (1,00 г, 3,479 ммоль), растворенный в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (15 мл), гидрируют в присутствии 5% Яй/С (400 мг) при температуре окружающей среды и 4 бар в течение 24,5 ч, получая требуемое соединение (0,39 г (38%); син/антисоотношение 98:2 (по данным ГЖХ)) в виде кристаллического твердого вещества (т.пл. 89-92°С), кроме 5-амино-5-изопропилбензонорборнена (11%, син/антисоотношение 87:13 (по данным ГЖХ) (соединение № 5.12) после очистки на силикагеле в смеси этилацетат/гексан (1:9).
Пример 5. Получение №бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиена (соединение № 3.12)
a) 8/С 100 (1 мол .% катализатора).
К смеси 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиена [соединение № 5.26, полученное, как описано в примере 2] (1,0 г, 4,61 ммоль), трет-бутилата натрия (0,731 г, чистота 97%, 7,38 ммоль), ацетата палладия (10,3 мг, 0,046 ммоль) и 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорида (19,6 мг, 0,046 ммоль) в сосуде Шленка в атмосфере аргона добавляют диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим) (30 мл) и бензиламин (0,741 г, 6,91 ммоль). Смесь нагревают при интенсивном перемешивании до 140-145°С в течение 21 ч. После фильтрования на НуГ1о® реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли и водой и сушат над сульфатом натрия, получая сырое вещество (9,54 г). Очистка методом хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат/гексан (1:9) дает требуемый продукт (1,54 г, чистота 84%, 98% выход) в виде желтого вязкого масла.
b) 8/С 400 (0,25 мол.% катализатора).
К смеси 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиена [соединение № 5.26, полученное, как описано в примере 2] (5,0 г, 23,07 ммоль), трет-бутилата натрия (3,548 г, чистота 97%, 36,9 ммоль), ацетата палладия (12,9 мг, 0,0576 ммоль) и 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорида (24,5 мг, 0,0576 ммоль) в сосуде Шленка в атмосфере аргона добавляют диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим) (150 мл) и бензиламин (3,71 г, 34,6 ммоль). Смесь нагревают при интенсивном перемешивании до 140-145°С в течение 24 ч. После фильтрования на НуГ1о® реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором соли и водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание в течение 2 ч при 2 мбар и 75°С дает сырое вещество (6,75 г). Очистка на силикагеле в смеси этилацетат/гексан (1:9) дает требуемый продукт (6,27 г, чистота 94%, 89% выход) в виде желтого вязкого масла.
- 26 014275
с) Получение Ы-бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиен гидрохлорида
В инертном реакторе растворяют 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиен [соединение № 5.26, полученное, как описано в примере 2] (27 г, 0,125 моль) в ксилоле (125 г) и добавляют трет-бутилат натрия (15 г, 0,156 моль), хлорид палладия (0,22 г, 0,0012 моль), 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолий хлорид (0,53 г, 0,0012 моль) и бензиламин (20,1 г, 0,187 моль). Смесь нагревают до 125°С в течение 3 ч до завершения взаимодействия. Добавляют к реакционной смеси воду и доводят рН до 6 при помощи НС1. Добавляют активированный уголь, суспензию осветляют и разделяют фазы. Ксилол отгоняют, заменяют гексаном и проводят обработку отбеливающей землей. Продукт выделяют в виде соли с НС1 (18,5 г, чистота 94% по данным ВЭЖХ, 43% выход).
Пример 6. Получение 5-амино-5-изопропилбензонорборнена (син/антисмеси, син-обогащенного; соединение № 1.12)
a) из Ы-бензил-5-амино-5-изопропилбензонорборнена (син/антисоотношение 97:3; соединение № 2.12).
н-Бензил-5-амино-5-изопропилбензонорборнен [син/антисоотношение 97:3; соединение № 2.12, полученное, как описано в примере 4] (3,00 г, чистота 97%, 9,98 ммоль), растворенный в смеси метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (20 мл), гидрируют при давлении и температуре окружающей среды в присутствии 5% Рб/С (300 мг) в течение 20 ч. Фильтрование и выпаривание растворителя дают требуемый анилин в виде твердого вещества (2,03 г, чистота 98% по данным ГЖХ, т.пл. 54-56°С, 98% выход) с син/антисоотношением 98:2 (по данным ГЖХ);
b) из Ы-бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиена (соединение № 3.12).
Ы-Бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиен [соединение № 3.12, полученное, как описано в примере 5] (1,00 г, 3,479 ммоль), растворенный в смеси тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (15 мл) полностью гидрируют в присутствии 5% Рб/С (400 мг) при температуре окружающей среды и давле нии бар в течение 24 ч, получая после очистки на силикагеле в смеси этилацетат/гексан (1:9) требуемый анилин (0,61 г, 85%) с син/антисоотношением 74:24 (по данным ГЖХ) в виде вязкого масла.
Гидрирование при температуре окружающей среды и 40 бар при других идентичных условиях дает требуемый анилин (0,67 г, 96%) с син/антисоотношением 75:25.
Гидрирование при атмосферном давлении при других идентичных условиях дает соединение № 3.12 с выходом 65% и син/антисоотношением 61:39 (по данным ГЖХ).
В предпочтительном варианте настоящего изобретения восстановитель, используемый в способе получения соединения общей формулы (I) из соединения общей формулы (III), представляет собой водород в присутствии палладиевого катализатора.
Этот предпочтительный вариант дает возможность просто получать соединение формулы (I), в котором значительно увеличено отношение син-эпимера формулы Ца) к антиэпимеру формулы ЦЬ); как правило, можно достичь син/антисоотношения более 55:45; обычно можно достичь син/антисоотношения от 60:40 до 99:1. Таким образом, особое преимущество данного предпочтительного варианта состоит в том, что простым способом можно получить смеси соединений формулы I, которые имеют син/антисоотношение с преобладанием син-эпимера.
- 27 014275
В этом предпочтительном варианте способа согласно изобретению проводят взаимодействие соединения общей формулы (III)
где К1 и К2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
К3 обозначает Н или С1-4алкил и
РЬ обозначает фенил, с водородом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения общей формулы (I)
где К1 и К2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и
где К1 и К2 такие, как определено для формулы (I), к антиэпимеру формулы (!Ь)
где К1 и К2 такие, как определено для формулы (I), составляет более 55:45.
В отдельном варианте получают соединения формулы (I), в которых отношение син-эпимера формулы Да) к антиэпимеру формулы ДЬ) составляет от 75:25 до 95:5; предпочтительно от 80:20 до 95:5; более предпочтительно от 80:20 до 90:10.
Подходящими палладиевыми катализаторами являются, например, гетерогенные палладиевые катализаторы, такие как палладий на угле, палладий на оксиде алюминия, палладий на диоксиде кремния, палладий на карбонате бария, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате кальция или гомогенные палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия, хлорид палладия, гидроксид палладия или оксид палладия или их смеси. Особое предпочтение отдают палладию на угле. Подходящие гетероген ные палладиевые катализаторы имеют различное содержание воды, подходящие палладиевые катализаторы могут иметь содержание воды до 80% (мас./мас).
Подходящее количество палладиевого катализатора составляет от 0,01 до 10 мол.%, считая от соединения формулы (III); предпочтительно от 0,1 до 1 мол.%.
Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии инертного растворителя. Подходящими растворителями являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, диоксан или толуол и их смеси; особое предпочтение отдают этанолу или метанолу.
Температуры обычно составляют от 0 до 80°С, предпочтительно от 0 до 45°С, более предпочтительно от 20 до 45°С, еще более предпочтительно от 20 до 30°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч.
Предпочтительно проводят взаимодействие при давлении по меньшей мере 2 бар, более предпочтительным является давление от 2 до 50 бар, еще более предпочтительным от 5 до 50 бар. В одном варианте изобретения используют давление от 7 до 20 бар, предпочтительно от 7 до 15 бар, более предпочтительно от 8 до 12 бар.
В отдельном варианте данного предпочтительного варианта изобретения взаимодействие проводят в присутствии 0,01-10 экв. добавки, предпочтительно от 0,2 до 3 экв.
- 28 014275
Эквиваленты считают исходя из соединения формулы (III). Подходящими добавками являются кислоты или основания. Подходящими кислотами являются сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, или сильные органические кислоты, такие как уксусная кислота, метансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, или их смеси; предпочтительна метансульфоновая кислота. Подходящими основаниями являются органические основания, такие как органические азотные основания. Подходящими органическими азотными основаниями являются триалкиламиновые основания, такие как триэтиламин, триметиламин, основание Хунига, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин или Ν-метилпиперидин.
В одном варианте этого предпочтительного варианта в качестве добавки используют кислоту. В другом варианте этого предпочтительного варианта в качестве добавки используют основание.
Рассмотренный выше предпочтительный вариант способа согласно изобретению объясняется более подробно при помощи следующих примеров.
Пример 7. Получение 5-амино-9-изопропилбензонорборнена (син/антисмеси, син-обогащенного; соединение № 1.12)
а) Тестирование различных добавок при 10 бар.
500 мг (1,7 ммоль) №бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиена [соединение № 3.12, полученное, как описано в примере 5], растворенного в 5 мл метанола, полностью гидрируют в присутствии 5% Рб/С (50 мг) при температуре окружающей среды и 10 бар в течение 19 ч. Таким образом, получают смесь син/анти 5-амино-9-изопропилбензонорборненов. Идентичность продукта взаимодействия, эпимерную чистоту (в % син) и выход (в %) оценивают методом газовой хроматографии.
Кислотная добавка % син 1 выход
0,3 эквивалента соляной кислоты 81 85
0,75 эквивалента соляной кислоты 78 89
2 эквивалента уксусной кислоты 78 86
5 эквивалентов уксусной кислоты 77 83
2 эквивалента трифторуксусной кислоты 81 91
5 эквивалентов трифторуксусной кислоты 82 92
2 эквивалента метансульфоновой кислоты 88 97
5 эквивалентов метансульфоновой кислоты 88 97
Ь) Тестирование метансульфоновой кислоты в качестве добавки при различных давлениях.
58,8 г (200 ммоль) №бензил-5-амино-9-изопропилиденбензонорборнадиена [соединение № 3.12, полученное, как описано в примере 5], растворенного в метаноле, полностью гидрируют в присутствии 5% Рб/С (1 мол.%) при температуре окружающей среды в течение 3-18 ч. Таким образом, получают смесь син/анти 5-амино-9-изопропилбензонорборненов. Продукт выделяют и оценивают эпимерную чистоту (в % син), выход (в %) и чистоту.
Давление % син % выход % чистота
3 бар 82 94 95
6 бар 83 95 97
12 бар 81 92 92
Еще в одном предпочтительном варианте настоящего изобретения восстановителем, используемым в способе получения соединения общей формулы (IV) из соединения общей формулы (VI), является водород в присутствии металлического катализатора, выбранного из родия, палладия и платины.
- 29 014275
Этот предпочтительный вариант делает возможным простой способ получения соединения формулы (IV), в котором отношение син-эпимера формулы (IV;·!)
к антиэпимеру формулы ДАЪ)
существенно увеличено; как правило, можно достичь син/антисоотношения более 55:45; обычно можно достичь син/антисоотношения от 60:40 до 99:1.
Таким образом, особое преимущество данного предпочтительного варианта состоит в том, что простым способом можно получить смеси соединений формулы IV, которые имеют син/антисоотношение с преобладанием син-эпимера.
В этом предпочтительном варианте способа согласно изобретению проводят взаимодействие соединения общей формулы (VI)
где К1 и К2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
X обозначает хлор или бром, с водородом в присутствии катализатора, выбранного из родия, палладия и платины, с образованием соединения общей формулы (IV)
где К1 и К2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и X обозначает хлор или бром и где отношение син-эпимера формулы (IV;·!)
где К1, К2 и X такие, как определено для формулы (VI), к антиэпимеру формулы ДАЪ)
где К1, К2 и X такие, как определено для формулы (VI), составляет более 55:45.
В отдельном варианте получают соединения формулы (I), в которых отношение син-эпимера формулы Да) к антиэпимеру формулы ДЬ) составляет от 75:25 до 98:2; предпочтительно от 80:20 до 95:5; более предпочтительно от 90:10 до 95:5.
- 30 014275
В предпочтительном варианте X обозначает хлор.
Подходящими родиевыми катализаторами являются, например, родий на угле, родий на алюминии или оксид родия(Ш). Предпочтение отдают родию на угле. Подходящими палладиевыми катализаторами являются, например, гетерогенные палладиевые катализаторы, такие как палладий на угле, палладий на оксиде алюминия, палладий на диоксиде кремния, палладий на карбонате бария, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате кальция, или гомогенные палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия, хлорид палладия, гидроксид палладия или оксид палладия, или их смеси. Особое предпочтение отдают палладию на угле. Подходящими платиновыми катализаторами являются, например, платина на угле или оксид платиныЦУ). Особое предпочтение отдают платине на угле.
В одном варианте этого предпочтительного варианта изобретения катализатором является родий на угле.
В другом варианте этого предпочтительного варианта изобретения катализатором является палладий на угле.
В одном варианте этого предпочтительного варианта изобретения катализатором является платина на угле.
Подходящие количества катализатора составляют от 0,01 до 10 мол.%, считая от соединения формулы (III); предпочтительно от 0,1 до 1 мол.%.
Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии инертного растворителя. Подходящими растворителями являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, диоксан или толуол, и их смеси; особое предпочтение отдают этанолу или метанолу.
Температуры обычно варьируют от 0 до 80°С, предпочтительно от 0 до 45°С, более предпочтительно от 20 до 45°С, еще более предпочтительно от 20 до 30°С.
Время взаимодействия обычно составляет от 1 до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч.
Предпочтительно проводят взаимодействие при давлении по меньшей мере 2 бар, более предпочтительным является давление от 2 до 50 бар, еще более предпочтительным от 5 до 50 бар. В одном варианте изобретения используют давление от 7 до 20 бар, предпочтительно от 7 до 15 бар, более предпочтительно от 8 до 12 бар.
В отдельном варианте этого предпочтительного варианта изобретения взаимодействие проводят в присутствии 0,01-10 экв. добавки, предпочтительно от 0,2 до 3 экв. Эквиваленты считают исходя из соединения формулы (III). Подходящими добавками являются кислоты или основания. Подходящими кислотами являются сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, или сильные органические кислоты, такие как уксусная кислота, метансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, или их смеси; предпочтительными кислотами являются соляная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота. Подходящими основаниями являются органические основания, такие как органические азотные основания. Подходящими органическими азотными основаниями являются триалкиламиноснования, такие как триэтиламин, триметиламин, основание Хунига, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин или Ν-метилпиперидин.
В одном варианте этого предпочтительного варианта используют в качестве добавки кислоту. В другом варианте этого предпочтительного варианта используют в качестве добавки основание.
Описанный выше предпочтительный вариант способа согласно изобретению объясняется более подробно при помощи следующих примеров.
Пример 8. Получение 5-хлор-9-изопропилбензонорборнена (син/антисмеси, син-обогащенного; соединение № 4.26)
a) Использование Рб/С в качестве катализатора без добавки.
300 мг (1,4 ммоль) 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиена, полученного, как описано в примере 2, растворенного в 3 мл метанола, полностью гидрируют в присутствии 5% Рб/С (9 мг) при температуре окружающей среды и 10 бар в течение 16 ч. Таким образом, получают смесь син/анти 5-хлор-9изопропилбензонорборненов (эпимерная чистота: 93% син; выход: 85%). Идентичность продукта взаимодействия, эпимерную чистоту (в % син) и выход (в %) оценивают методом газовой хроматографии.
b) Тестирование Рб/С в качестве катализатора с использованием различных добавок.
300 мг (1,4 ммоль) 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиена, полученного, как описано в примере 2, растворенного в 3 мл метанола, полностью гидрируют в присутствии 5% Рб/С (9 мг) при температуре окружающей среды и 10 бар в течение 16 ч. Таким образом, получают смесь син/анти 5-хлор-9изопропилбензонорборненов. Идентичность продукта взаимодействия, эпимерную чистоту (в % син) и
- 31 014275 выход (в %) оценивают методом газовой хроматографии.
Кислотная добавка % СИН о выход
0,5 эквивалента соляной кислоты 92 89
2 эквивалента метансульфоновой кислоты 92 89
2 эквивалента уксусной кислоты 94 80
с) Тестирование Р1/С в качестве катализатора с использованием различных добавок.
300 мг (1,4 ммоль) 5-хлор-9-изопропилиденбензонорборнадиена, полученного, как описано в примере 2, растворенного в 3 мл метанола, полностью гидрируют в присутствии 5% Р1/С (15 мг) при температуре окружающей среды и 10 бар в течение 16 ч. Таким образом, получают смесь син/анти 5-хлор-9-изопропилбензонорборненов. Идентичность продукта взаимодействия, эпимерную чистоту (в % син) и выход (в %) оценивают методом газовой хроматографии.
Кислотная добавка % син % выход
0,5 эквивалента соляной кислоты 94 95
2 эквивалента метансульфоновой кислоты 94 94
2 эквивалента уксусной кислоты 94 94
2 эквивалента трифторуксусной кислоты 94 94
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (26)

1. Способ получения соединения общей формулы (I) где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, который включает обработку восстановителем либо соединения общей формулы (II) где Я1 и Я2 имеют значения, представленные выше; Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
РН обозначает фенил, где Я1, Я2, Я3 и РН имеют значения, представленные выше, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РНСН(Я3)- от бензиламинофрагмента РБСН(Я3)НН- в соединении формулы (II) или в соединении формулы (III), оставляя аминогруппу, и, кроме того, в случае соединения формулы (III) восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
2. Способ получения соединения общей формулы (II), определенного в п.1, который включает взаимодействие соединения общей формулы (IV) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V)
- 32 014275 где Я3 и Рй имеют значения, приведенные в п.1, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса.
3. Способ получения соединения общей формулы (III), определенного в п.1, который включает взаимодействие соединения общей формулы (VI) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V) где Я3 и Рй имеют значения, приведенные в п.1, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса.
4. Способ получения соединения общей формулы (II), определенного в п.1, который включает обработку соединения общей формулы (III) где Я1, Я2, Я3 и Рй имеют значения, приведенные в п.1, восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей, но оставляет незатронутым РйСН(Я3)NН-фрагмент.
5. Способ получения соединения общей формулы (IV), определенного в п.2, который включает обработку соединения общей формулы (VI) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X обозначает хлор или бром, восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
6. Способ получения соединения общей формулы (VI), определенного в п.3, который включает:
(а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X) где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола формулы (VII)
- 33 014275 (Ь) взаимодействие галогенбензола формулы (VII), полученного на стадии (а), с фульвеном общей формулы (VIII) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, в инертном органическом растворителе.
7. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (IV) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V) где Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
РН обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (II) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
Я3 и РН имеют значения, представленные выше; и (Ь) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента РйСН(Я3)ЫН-, оставляя аминогруппу.
8. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (VI) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V) где Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
РН обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III)
- 34 014275 где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
К3 и РЬ имеют значения, представленные выше; и (Ь) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РЬ-СН(К3)- от бензиламинофрагмента РЬСН(К3)МН-, оставляя аминогруппу, и восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую К!К2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
9. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии:
(а) обработку соединения общей формулы (VI) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X обозначает хлор или бром, восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую К1К2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей с образованием соединения общей формулы (IV) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X имеет значение, представленное выше;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (IV) с бензиламином общей формулы (V) где К3 обозначает Н или С1-4алкил и
РЬ обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (II) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
К3 и РЬ имеют значения, представленные выше; и (с) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РЬ-СН(К3)- от бензиламинофрагмента РЬСН(К3^Н-, оставляя аминогруппу.
10. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (VI) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
- 35 014275
X обозначает хлор или бром, с бензиламином общей формулы (V) где Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
Рй обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
Я3 и Рй имеют значения, представленные выше;
(Ь) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей, но оставляет незатронутым РйСН(Я3)NН-фрагмент с образованием соединения общей формулы (II) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
Я3 и Рй имеют значения, представленные выше; и (с) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент Рй-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента РйСН(Я3^Н-, оставляя аминогруппу.
11. Способ получения соединения общей формулы (VI), определенного в п.3, который включает взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X) где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в присутствии фульвена общей формулы (VIII) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, в инертном органическом растворителе и в инертной атмосфере.
12. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии: (а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X) где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола общей формулы (VII)
- 36 014275 где X обозначает хлор или бром;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом галогенбензола общей формулы (VII) с фульвеном общей формулы (VIII) где К1 и К2 имеют значения, представленные выше, в инертном органическом растворителе с образованием соединения общей формулы (VI) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X обозначает хлор или бром;
(с) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (VI) с бензиламином общей формулы (V) где К3 обозначает Н или С1-4алкил и
Р1 обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, и
К3 и Р1 имеют значения, представленные выше; и (б) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент Р1-СН(К3)- от бензиламинофрагмента Р1СН(К3)ХН-, оставляя аминогруппу, и восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую К!К2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей.
13. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X) где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола общей формулы (VII) где X обозначает хлор или бром;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом галогенбензола общей формулы (VII) с фульвеном общей формулы (VIII) где К1 и К2 имеют значения, приведенные в п.1, в инертном органическом растворителе с образованием соединения общей формулы (VI)
- 37 014275 где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X обозначает хлор или бром;
(с) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (VI) восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей с образованием соединения общей формулы (IV) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X имеет значение, представленное выше;
(б) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (IV) с бензиламином общей формулы (V) где Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
РН обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (II) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
Я3 и РН имеют значения, представленные выше;
(е) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента РйСН(Я3)ЫН-, оставляя аминогруппу.
14. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие 1,2,3-тригалогенбензола формулы (IX) или (X) где X обозначает хлор или бром и
Υ обозначает бром или йод, с металлоорганическим соединением, таким как С1-6алкил- или фениллитий или С1-6алкил- или фенилмагнийгалогенид, в инертной атмосфере с образованием галогенбензола общей формулы (VII) где X обозначает хлор или бром;
(Ь) взаимодействие полученного таким образом галогенбензола общей формулы (VII) с фульвеном общей формулы (VIII)
- 38 014275 где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, в инертном органическом растворителе с образованием соединения общей формулы (VI) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
X обозначает хлор или бром;
(с) взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (VI) с бензиламином общей формулы (V) где Я обозначает Н или С!-4алкил и
РН обозначает фенил, в присутствии основания и каталитического количества по меньшей мере одного палладиевого комплекса с образованием соединения общей формулы (III) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
Я3 и РН имеют значения, представленные выше;
(б) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (III) восстановителем, причем восстановитель эффективно восстанавливает обе связи: 2,3-двойную связь и двойную связь, соединяющую Я1Я2С-фрагмент с положением 9 бензонорборненового цикла, до простых связей, но оставляет незатронутым РНСН(Я3)МН-фрагмент с образованием соединения общей формулы (II) где Я1 и Я2 имеют значения, приведенные в п.1, и
Я3 и РН имеют значения, представленные выше; и (е) обработку полученного таким образом соединения общей формулы (II) восстановителем, причем восстановитель эффективно отщепляет бензильный фрагмент РН-СН(Я3)- от бензиламинофрагмента РйСН(Я3)ЫН-, оставляя аминогруппу.
15. Соединение общей формулы (П)-(ГУ) или (VI)
- 39 014275 где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
Я3 обозначает Н или С1-4алкил;
Рй обозначает фенил и
X обозначает хлор или бром.
16. Способ по п.1, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил,
Я3 обозначает Н или С1-4алкил и
Рй обозначает фенил, с водородом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения общей формулы (I) где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, и где отношение син-эпимера формулы Да) к2 где Я1 и Я2 такие, как определено для формулы (I), к антиэпимеру формулы ДЬ) где Я1 и Я2 такие, как определено для формулы (I), составляет более 55:45.
17. Способ по п.16, где процесс проводят в присутствии добавки, которая является кислотой или основанием.
18. Способ по п.16, где процесс проводят при температуре от 0 до 80°С.
19. Способ по п.16, где процесс проводят при давлении по меньшей мере 2 бар.
20. Способ по п.5, в котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VI) где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и
X обозначает хлор или бром, с водородом в присутствии катализатора, выбранного из родия, палладия и платины, с образованием соединения общей формулы (IV) где Я1 и Я2 независимо представляют собой Н или С1-6алкил и X обозначает хлор или бром, и где отношение син-эпимера формулы ДУа)
- 40 014275 где Я1, Я2 и X такие, как определено для формулы (IV), к антиэпимеру формулы (!УЬ)
А1 (АЪ) антиэпимер где Я1, Я2 и X такие, как определено для формулы (IV), составляет более 55:45.
21. Способ по п.20, где X обозначает хлор.
22. Способ по п.20, где катализатор представляет собой палладиевый катализатор.
23. Способ по п.20, где катализатор представляет собой платиновый катализатор.
24. Способ по п.20, где процесс проводят в присутствии добавки, которая является кислотой или основанием.
25. Способ по п.20, где процесс проводят при температуре от 0 до 80°С.
26. Способ по п.20, где процесс проводят при давлении по меньшей мере 2 бар.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870038A 2005-12-12 2006-12-11 Способ получения производных 5-аминобензонорборнена EA014275B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05027072 2005-12-12
EP06008248 2006-04-21
PCT/EP2006/011885 WO2007068417A2 (en) 2005-12-12 2006-12-11 Process for the preparation of amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870038A1 EA200870038A1 (ru) 2008-10-30
EA014275B1 true EA014275B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37946810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870038A EA014275B1 (ru) 2005-12-12 2006-12-11 Способ получения производных 5-аминобензонорборнена

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7781615B2 (ru)
EP (5) EP2316815A1 (ru)
JP (1) JP5144533B2 (ru)
KR (1) KR101364220B1 (ru)
CN (3) CN102516086B (ru)
AR (1) AR058302A1 (ru)
AU (1) AU2006326289B2 (ru)
BR (1) BRPI0619629B1 (ru)
CA (1) CA2631973C (ru)
CL (2) CL2010000015A1 (ru)
CR (1) CR10052A (ru)
DK (1) DK1963251T3 (ru)
EA (1) EA014275B1 (ru)
EC (1) ECSP088525A (ru)
EG (1) EG25547A (ru)
ES (1) ES2391904T3 (ru)
IL (3) IL191760A (ru)
IN (1) IN2015DN00818A (ru)
PL (1) PL1963251T3 (ru)
TW (1) TWI396676B (ru)
WO (1) WO2007068417A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493145C1 (ru) * 2012-10-02 2013-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1963251T3 (pl) * 2005-12-12 2013-01-31 Syngenta Participations Ag Proces wytwarzania amin
EA020203B1 (ru) 2007-09-20 2014-09-30 Басф Се Композиции и агенты, содержащие фунгицидный штамм и активное соединение
CA2728887A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Basf Se Fungicidal mixtures comprising substituted 1-methylpyrazol-4-ylcarboxanilides
JP5406302B2 (ja) 2008-10-27 2014-02-05 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト ベンゾノルボルネンの製造方法
MX2011006425A (es) 2008-12-24 2011-07-20 Syngenta Ltd Metodos para la preparacion de fungicidas.
EP2560960B1 (en) * 2010-04-20 2014-02-26 Syngenta Participations AG Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides
JP5833663B2 (ja) 2010-11-15 2015-12-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ５−ハロゲノピラゾールカルボキサミド類
RU2657017C2 (ru) 2013-03-14 2018-06-08 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Контроль широколиственных культур с помощью 6-арилпиколинкарбоновых кислот, 2-арилпиримидинкарбоновых кислот или их солей или сложных эфиров

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018438A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Syngenta Participations Ag Microbiocidal (e.g. fungicidal) 1,2,3-triazole derivatives
WO2004035589A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Syngenta Participations Ag Heterocyclocarboxamide derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1086978A (en) * 1965-09-21 1967-10-11 Shionogi & Co Improvements in or relating to the preparation of 7-oxobenzonorbornene derivatives
JPH075487B2 (ja) 1985-11-14 1995-01-25 住友化学工業株式会社 １―ブロモ―２―クロロ―４―フルオロベンゼンの製造法
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
WO2002076922A1 (fr) * 2001-03-16 2002-10-03 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Procede de production d'un compose aromatique amino
JP4219622B2 (ja) * 2002-06-11 2009-02-04 独立行政法人科学技術振興機構 ベンザイン化合物の新規製造法
PL1963251T3 (pl) * 2005-12-12 2013-01-31 Syngenta Participations Ag Proces wytwarzania amin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018438A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Syngenta Participations Ag Microbiocidal (e.g. fungicidal) 1,2,3-triazole derivatives
WO2004035589A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Syngenta Participations Ag Heterocyclocarboxamide derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT A. SNOW ET AL.: "Analysis of bridging regioselectivity operative in photorearrangement of ortho-substituted benzonorbornadienes". JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 99, no. 11, 25 May, 1977 (1977-05-25), pages 3734-3744, XP002271785, ISSN: 0002-7863, page 3734-page 3737 *
TANIDA ET AL.: "Relative Reactivities of some Benzocyclenes in Aromatic Nitration and Electrophilic Side-Chain Reaction". JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 87, no. 21, 1965, XP009075487, page 4803, right-hand column, line 1; figures Chart, II *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493145C1 (ru) * 2012-10-02 2013-09-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EG25547A (en) 2012-02-15
DK1963251T3 (da) 2012-11-26
ECSP088525A (es) 2008-07-30
CN101360703A (zh) 2009-02-04
JP5144533B2 (ja) 2013-02-13
EP2316814A1 (en) 2011-05-04
IL191760A0 (en) 2008-12-29
KR101364220B1 (ko) 2014-02-21
EP2316813A1 (en) 2011-05-04
EP2316809B1 (en) 2014-06-18
CA2631973A1 (en) 2007-06-21
CA2631973C (en) 2015-02-03
BRPI0619629A2 (pt) 2011-10-04
EP2316813B1 (en) 2013-04-03
EP2316815A1 (en) 2011-05-04
KR20080077011A (ko) 2008-08-20
EP1963251B1 (en) 2012-08-15
WO2007068417A2 (en) 2007-06-21
ES2391904T3 (es) 2012-11-30
AU2006326289A1 (en) 2007-06-21
CR10052A (es) 2008-09-17
US20090221856A1 (en) 2009-09-03
PL1963251T3 (pl) 2013-01-31
TW200800854A (en) 2008-01-01
WO2007068417A3 (en) 2007-10-04
CN102516086A (zh) 2012-06-27
CN104151132B (zh) 2016-07-06
IL218350A0 (en) 2012-04-30
CL2012000114A1 (es) 2012-08-31
CN102516086B (zh) 2014-10-22
IL191760A (en) 2014-05-28
CN101360703B (zh) 2012-07-18
CL2010000015A1 (es) 2010-07-02
EP2316809A1 (en) 2011-05-04
US7781615B2 (en) 2010-08-24
IN2015DN00818A (ru) 2015-07-10
BRPI0619629B1 (pt) 2016-03-01
TWI396676B (zh) 2013-05-21
CN104151132A (zh) 2014-11-19
JP2009518346A (ja) 2009-05-07
AR058302A1 (es) 2008-01-30
EP1963251A2 (en) 2008-09-03
IL218351A (en) 2014-05-28
AU2006326289B2 (en) 2011-12-22
EA200870038A1 (ru) 2008-10-30
IL218351A0 (en) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014275B1 (ru) Способ получения производных 5-аминобензонорборнена
ES2453919T3 (es) Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos
ES2458935T3 (es) Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos
JP5139295B2 (ja) アニリンの製造方法
ES2513540T3 (es) Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos
KR101615157B1 (ko) 2-알케닐아민 화합물의 제조방법
EP3337808A1 (en) Method for coupling an aromatic or vinylic compound to a boron-containing compound
JP4338477B2 (ja) 多置換アセン類の製造方法
Fray et al. A practical synthesis of diethyl 1-[(alkylamino)(cyano) methyl] vinylphosphonates
CN115677775A (zh) 一种具有电致发光功能的二苯并磷杂环戊二烯类化合物的制备方法
Guo‐Zhen et al. Formation of a trans‐cycloadduct from the reaction of difluorocarbene with cis‐difluorostilbene
Yap Design and synthesis of chiral organopalladium-amine complexes
EP3045462A1 (en) 3-aryl-2-phosphoryl substituted 1-indanones and the method for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ TM