KR101314802B1 - 진통제로서의 퍼히드로퀴녹살린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퍼히드로퀴녹살린 유도체와 그 제조 공정, 약제의 제제로서의 용도 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

진통제로서의 퍼히드로퀴녹살린 유도체{PERHYRDOQUINOXALINE DERIVATIVES AS ANALGESICS}
본 발명은 퍼히드로퀴녹살린 유도체 및 이를 함유하는 약제(medicaments)에 관한 것이다.
통증은 생명 유지와 관련된 보호적 기능 및 경고의 기능을 하고 실제의 또는 임박한 조직 손상을 동반할 수 있는 불쾌한 지각 또는 감각 경험이다. 통증의 발생에 따라, 통증의 지각은 예를 들어 말초성 통증 또는 중추성 통증으로 구별된다.
통증은 신경계의 수용체를 통해 몸으로 신호를 보내며 환자의 통증 감각은 주관적이다.
통증 치료는 의학에서 매우 중요하다. 일반적으로 진통제는 오피오이드 (opioid) 수용체를 차단함으로써 작용한다. 따라서 모르핀과 같은 종래의 오피오이드는 강한 진통 작용 때문에 임상 통증 치료에 자주 쓰이는 오피오이드 진통제이다. 이는 선택적으로 μ수용체를 활성화시킨다. 그러나, 이러한 통증 치료의 바람직하지 않은 부작용은 때때로 호흡 저하, 구토 및 서맥과 같이 중추 매개성 부작용이 많다. 발생가능한 정신의존 또한 단점이다.
수많은 종류의 통증 및 통증 관련 질병 때문에, 활성진통제의 요구가 크다.
본 발명의 목적은 앞서 언급한 선행기술의 단점 중 적어도 하나를 극복하는 진통제를 제공하는 데 있다. 특히, 통증을 방지하기 위한 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 하기의 일반식 (1)로 표시되는 화합물 및/또는 그의 라세미체(racemate), 광학이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 용매화물(solvate), 수화물(hydrate) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르에 의해 달성된다:
Figure 112010045357223-pct00001
상기 식에서,
R1은 H; C1-C10알킬; C3-C10시클로알킬; COO(C1-C10-알킬); C1-C6알콕시카르보닐; C1-C6옥소카르보닐; 페닐 라디칼이 할로겐, C1-C6알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(groups)에 의해 치환될 수 있는, C1-C6알킬을 갖는 페닐알킬; C1-C10아실; C3-C10시클로아실; 아실 라디칼이 C1-C6아실 라디칼이고, 페닐 라디칼이 할로겐, C1-C6알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 페닐아실; N, O 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴; 알킬 라디칼이 C1-C6알킬 라디칼인, N,O, 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴알킬; 아실 라디칼이 C1-C6아실 라디칼인, N,O, 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴아실; C(O)(C1-C10알킬); C(O)N(C1-C10알킬)2; C(O)(C3-C10시클로알킬); COO(C1-C10알킬); COO(아릴); COO(C3-C10시클로알킬); C(O)COO(C1-C10알킬); q가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)q-COOH; r이 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10알킬); s가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH; t가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10알킬); u가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH; 및/또는 v가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10알킬)을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R2, R3은 동일하거나 서로 독립적이고, H; C1-C10알킬; C3-C10시클로알킬; 페닐 라디칼이 할로겐, C1-C5알킬, C1-C4알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, COOH, COO(C1-C10알킬), CONH2, CONH(C1-C10알킬), CON(C1-C10알킬)2, SO2(C1-C5알킬), SO2HN(C1-C5알킬), CF3, CN 및/또는 NO2를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는, C1-C6알킬을 갖는 페닐알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나,
또는 R2, R3은, 이들이 결합되는 질소와 함께, OH, C1-C4알킬옥시, 카르보닐 산소, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, COOH, COO(C1-C10알킬), CONH2, CONH(C1-C10알킬), CON(C1-C10알킬)2, OPO3H2, OSO3H, SO2(C1-C5알킬), SO2HN(C1-C5알킬), CN, O-아릴아세틸, O-페닐아세틸, 아릴아세톡시 및/또는 두 개의 염소기에 의해 치환될 수 있는 아세틸벤질을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 포화 3- 내지 8-원 N-헤테로시클을 형성하며;
A는 n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 (CH2)n; 적어도 하나의 C1-C3알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌; O; S; NH 및/또는 아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Z는 H; NH2; COOH; COO(C1-C5알킬); CH(NH2)COOH; C1-C6아실; C1-C6알콕시카르보닐; C1-C6옥소카르보닐; 할로겐, C1-C5알킬, C1-C5알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 페닐; N, O 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하고, 아릴 또는 헤테로아릴기가 할로겐, C1-C4알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는, 1환계, 2환계 또는 3환계 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 진통 작용을 할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물의 특별한 장점은 상기 화합물이 주로 말초신경에서 진통 작용을 할 수 있다는 것이다.
특정한 이론에 결부시키지 않더라도, 본 발명에 따른 화합물의 퍼히드로퀴녹살린 고리 구조는 화합물의 유리한 성분에 상당한 영향을 끼친다고 추정된다.
본 명세서에 있어서 별도의 언급이 없는 한, 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴을 의미한다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸 릴, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸리디닐, 피롤릴, 카르바졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티에닐 및/또는 벤조티에닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴 및/또는 티에닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 단핵의 헤테로아릴 라디칼이다. 특히 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 4, 5 또는 6 카본 원자를 갖는 단핵 헤테로아릴 라디칼이다.
더 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 특히 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐 및/또는 옥사졸릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 단핵 헤테로아릴 라디칼이다.
본 발명에서, 치환가능한 피리딘에 있어서 용어 "피리디닐" 및 더 흔히 쓰이는 축약형 "피리딜"이 같은 뜻으로 사용되었다.
구조 요소(structural element) R1의 바람직한 실시예에서, 헤테로아릴알킬기는 m이 0, 1, 2, 3 또는 4인 (CH2)m-헤테로아릴이다.
구조 요소 R1의 보다 바람직한 실시예에서, 헤테로아릴아실기는 p가 0, 1, 2, 3 또는 4인 CO-(CH2)p-헤테로아릴이다.
구조 요소 R1의 보다 더 바람직한 실시예에서, q가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)q-COOH는 C(O)COOH, C(O)-CH2-COOH 및/또는 C(O)-(CH2)2-COOH를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구조 요소 R1의 보다 바람직한 실시예에서, r이 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10알킬)은 C(O)-CH2-COO-CH3, C(O)-CH2-COO-C2H5, C(O)-(CH2)2-COO-CH3 및/또는 C(O)-(CH2)2-COO-C2H5를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구조 요소 R1의 보다 바람직한 실시예에서, s가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH는 C(O)-CH(NH2)-CH2-COOH이다.
구조 요소 R1의 보다 바람직한 실시예에서, t가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10알킬)은 C(O)-CH(NH2)-CH2-COO-CH3 및/또는 C(O)-(CH2)2-COO-C2H5를 포함하는 군으로부터 선택된다.
또한 구조 요소 R1의 보다 바람직한 실시예에서, u가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH는 C(O)-CH2-CH(NH2)-COOH이다.
구조 요소 R1의 훨씬 보다 바람직한 실시예에서, v가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10알킬)은 C(O)-CH2-CH(NH2)-COO-CH3 및/또는 C(O)-(CH2)2-COO-C2H5를 포함하는 군으로부터 선택된다.
용어 "C1-C10알킬"은 별도의 언급이 없는 한, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 언데실, 도데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 및/또는 시클로헥실을 포함하는 군으로부터 선택되는 직쇄, 분지형 또는 시클릭 알킬기를 포함한다. 용어 "C1-C10알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및/또는 데실을 포함하는 군으로부터 선택되는 직쇄, 분지형 또는 시클릭 알킬기를 포함한다.
C1-C5알킬기는 바람직하다. C1-C5알킬기는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 테르트-부틸 및/또는 n-펜틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. C1-C5알킬기는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 및/또는 이소프로필을 포함하는 군으로부터 선택된다.
모노알킬 및 디알킬아미노 치환기인 NH(C1-C5알킬) 및/또는 N(C1-C5알킬)2에 관하여는, C1-C5알킬기는 바람직하게는 메틸 및/또는 에틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
C1-C6알킬옥시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 선형 또는 분지형 프로폭시 및/또는 부톡시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 이오딘을 포함하며, 플루오린 또는 클로린이, 특히 클로린이 바람직하다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 20의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 인데닐, 비페닐 및 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3헤테로 원자를 함유하고 선택적으로 인돌릴과 같은 벤젠 고리와 융합되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 이해된다. 페닐 및 인돌릴이 바람직하고, 특히 페닐이 바람직하다. 용어 "아릴"은 바람직하게는 카르보시클을 포함한다. 더 바람직하게는 아릴기는 페닐, 나프틸 및/또는 인데닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "페닐알킬"은 예를 들어 페닐에틸 및 벤질을 포함하는 알킬페닐기를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 한 장점은 κ수용체에 대해 높은 친화도를 갖는다는 것이다. 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은 μ, δ, σ1및 σ2 수용체에 대한 결합 및 NMDA 수용체(NMDA: N-메틸 D-아스파트산)의 펜시클리딘(PCP) 결합 자리에 대하여 κ수용체에 대하여 높은 결합선택도를 갖는다는 특별한 장점이 있다.
κ수용체에 대해 높은 결합선택도를 갖는 장점은 부작용이 발생하지 않거나, 아주 미약한 중추매개성 부작용만 발생한다는 점이다. κ수용체에 대한 높은 결합선택도를 갖는다는 것의 특별한 장점은 정신의존의 위험을 줄일 수 있다는 것이다.
구조 요소 R2 및 R3의 바람직한 실시예에서, 이들은 이들이 결합하는 질소와 함께, 포화 3 내지 8-원의 N-헤테로시클을 형성한다. 상기 포화 3 내지 8-원의 N-헤테로시클은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및/또는 아제파닐을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 포화 N-헤테로시클은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및/또는 모르폴리닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릭 고리이다.
바람직한 실시예에서, 구조 요소 R2 및 R3는 이들이 결합하는 질소와 함께, C1-C5알킬, C1-C5알킬옥시 및/또는 OH를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐 라디칼을 형성한다. 바람직하게는, 상기 피롤리디닐 라디칼은 하나 이상의 OH 기에 의해 치환된다. 특히 바람직하게는, 상기 구조 요소 R2 및 R3는 이들이 결합하는 질소와 함께, 피롤리딘 또는 3-히드록시피롤리딘 고리를 형성한다.
구조 요소 A는 바람직하게는 n이 바람직하게는 0 또는 1일 때 (CH2)n기이다. 바람직하게는, n은 1이다.
구조 요소 Z는 바람직하게는 C1-C5알킬, C1-C5알킬옥시, OH, 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 F, Cl, Br 및/또는 I, CF3, CN, SO2(C1-C5알킬), NO2, ,NH2, NH(C1-C5알킬), 및/또는 N(C1-C5알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 페닐 라디칼이다. 바람직하게는, 상기 페닐 라디칼은 바람직하게는 F, Cl, Br 및/또는 I, 바람직하게는 Cl로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
상기 페닐 라디칼의 하나, 바람직하게는 두 개의 염소 원자에 의한 치환은 화합물의 활성을 크게 증가시킬 수 있다.
바람직한 실시예에서, 구조 요소 C(O)AZ은 페닐아세틸 또는 디클로로페닐아세틸기를 형성한다.
바람직한 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르는 하기의 일반식 (2)로 표시된다:
Figure 112010045357223-pct00002
상기 식에서,
R1은 H; C1-C10알킬; C3-C10시클로알킬; COO(C1-C10알킬); C1-C6알콕시카르보닐; C1-C6옥소카르보닐; 할로겐, C1-C6알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는, C1-C6알킬을 갖는 페닐알킬; C1-C10아실; C3-C10시클로아실; 아실 라디칼이 C1-C6아실 라디칼이고, 페닐 라디칼이 할로겐, C1-C6알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 페닐아실; N, O 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴; N, O 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하며 알킬 라디칼은 C1-C6알킬 라디칼인 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴알킬; N, O 및/또는 S를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하며, 아실 라디칼이 C1-C6아실 라디칼인 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴아실; C(O)(C1-C10알킬); C(O)N(C1-C10알킬)2; C(O)(C3-C10시클로알킬); COO(C1-C10알킬); COO(아릴); COO(C3-C10시클로알킬); C(O)COO(C1-C10알킬); q가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)q-COOH; r이 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10알킬); s가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH; t가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10알킬); u가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH; 및/또는 v가 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10알킬)을 포함하는 군으로부터 선택되고;
X1, X2는 동일하거나 서로 독립적이며, H, OH, 카르보닐 산소, NH2, NH(C1-C5알킬), N(C1-C5알킬)2, COOH, COO(C1-C10알킬), CONH2, CONH(C1-C10알킬), CON(C1-C10알킬)2, OPO3H2, OSO3H, SO2(C1-C5알킬), SO2HN(C1-C5알킬), C1-C4알킬옥시, O-아릴아세틸, O-페닐아세틸, 아릴아세톡시 및/또는 두 개의 염소기에 의해 치환될 수 있는 아세틸벤질을 포함하는 군으로부터 선택되며;
Y1, Y2는 동일하거나 서로 독립적이며, H, 할로겐, C1-C5알킬, C1-C5알킬옥시, NH2, NH(C1-C5알킬), NH(아릴), NH(페닐), NH(헤테로아릴), N(C1-C5알킬)2, OH, SO2(C1-C5알킬), SO(C1-C5알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5알킬)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구조 요소 R1은 바람직하게는 H, C1-C5알킬, 페닐 라디칼이 Cl, OH 및/또는 C1-C4알킬옥시 및/또는 N-헤테로아릴 라디칼이 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피롤릴로부터 선택되고, 알킬 라디칼이 C1-C3알킬 라디칼인 N-헤테로아릴알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는, C1-C3알킬을 갖는 페닐알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구조 요소 R1은 보다 바람직하게는 C1-C3아실, 벤조일, COO(C1-C3알킬), C(O)COOH, C(O)-CH2-COOH, C(O)-CH2-COO-CH3 및/또는 C(O)-CH2-COO-C2H5를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구조 요소 X1 및 X2는 바람직하게는 H, OH 및/또는 두 개의 염소기에 의해 치환되는 O-아세틸페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 구조 요소 X1 및 X2는 H이다. 보다 바람직하게는, 하나의 구조 요소 X1 및 X2는 OH이다. 식 (2)로 표시되는 화합물의 바람직한 실시예에서, 상기 구조 요소 X1은 H이고 X2는 OH이다.
구조 요소 Y1 및 Y2는 바람직하게는 OH, F 및/또는 Cl을 포함하는 군으로부터 선택된다. 식 (2)로 표시되는 화합물의 바람직한 실시예에서, 상기 구조 요소 Y1 및 Y2는 Cl이다. 두 염소기에 의한 치환은 상기 화합물의 활성을 크게 증가시킬 수 있다. 상기 구조 요소 Y1 및 Y2가 염소여서 상기 화합물이 κ수용체에 대해 높은 친화도를 갖는다는 큰 장점이 있다.
특별히 바람직한 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르는 하기의 일반식 (3)으로 표시된다:
Figure 112010045357223-pct00003
상기 식에서,
R1은 H; C1-C5알킬; 페닐 라디칼이 염소, OH 및/또는 C1-C4알킬옥시를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있는, C1-C4알킬을 갖는 페닐알킬; N-헤테로아릴 라디칼이 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피로릴로부터 선택되고, 알킬 라디칼이 C1-C4알킬 라디칼인 N-헤테로아릴알킬; C1-C5아실; 벤조일; COO(C1-C5알킬); COO(아릴); q가 0, 1, 2, 3 또는 4 및/또는 r이 0, 1, 2, 3 또는 4인 C(O)-(CH2)r-COO(C1-C5알킬)인 C(O)-(CH2)q-COOH를 포함하는 군으로부터 선택되며;
X3은 H, OH, 벤질 및/또는 두 개의 염소기에 의해 치환될 수 있는 O-아릴아세틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 X3은 특히 바람직하게는 H 및/또는 OH를 포함하는 군으로부터 선택된다.
구조 요소 R1은 특히 바람직하게는 H, 메틸, 부틸, 펜틸, 벤질, p-메톡시벤질, 피리디닐메틸, 특히 2-페리디닐메틸, 3-페리디닐메틸 및/또는 이미다졸릴메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 구조 요소 R1은 매우 특히 바람직하게는 H이다.
상기 구조 요소 R1은 보다 바람직하게는 벤조일, 아세틸, 프로피오닐, COOCH3, COOC2H5, C(O)COOH, C(O)-CH2-COOH, C(O)-(CH2)2-COOH, C(O)-CH2-COO-CH3, C(O)-CH2-COO-C2H5, C(O)-(CH2)2-COO-CH3 및/또는 C(O)-(CH2)2-COO-C2H5를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, 상기 구조 요소 R1은 벤조일, 아세틸, 프로피오닐, COOCH3, COOC2H5, C(O)COOH, C(O)-CH2-COOH 및/또는 C(O)-CH2-COO-CH3를 포함하는 군으로부터 선택되는 아실 라디칼이고 상기 구조 요소 X3은 H 및/또는 OH를 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정한 이론에 결부시키지 않더라도, 본 발명에 따른 화합물의 작용은 특히 퍼히드로퀴녹살린기의 입체 작용, 특히 상기 구조 요소 R1과 결합한 입체 작용에 기반한다고 추정된다. 특히, 아실 라디칼 또는 알킬 라디칼인 구조 요소 R1과 퍼히드로퀴녹살린기의 조합은 유리한 진통 작용을 제공할 수 있다.
상기 구조 요소 R1이 벤조일, 아세틸, 프로피오닐, COOCH3, COOC2H5, C(O)COOH, C(O)-CH2-COOH 및/또는 C(O)-CH2-COO-H3을 포함하는 군으로부터 선택되는 아실 라디칼이고 구조 요소 X3이 H 및/또는 OH를 포함하는 군으로부터 선택되는 실시예의 장점은 이들이 κ수용체에 대해 높은 친화도를 갖는다는 것이다. 예를 들어, κ수용체에 대한 친화도의 측도로서의 κi 값은 1nM 이상 800nM 이하, 바람직하게는 5nM 이상 600nM 이하, 보다 바람직하게는 9nM 이상 500nM 이하이다.
κi 값은 실시예 30에서 설명하는 바와 같이 기니피그 뇌 전체로부터의 제제용물질을 사용하고 방사성 리간드로 [3H]-U-69,593(Amersham)을 사용한 Hunter et al.의 Br. J. Pharmacol.1991, 1001. 183-189 및 Smith et al.의 J. Neuoch. 1989, 53, 27-36에 따른 방법에 의해 측정한다.
구조 요소 R1이 벤조일, 아세틸, 프로피오닐, COOCH3, COOC2H5, C(O)COOH, C(O)-CH2-COOH 및/또는 C(O)-CH2-COO-H3을 포함하는 군으로부터 선택되는 아실 라디칼이고 구조 요소 X3이 H 및/또는 OH를 포함하는 군으로부터 선택되는 실시예의 특별한 장점은 이들이 μ수용체에 대한 결합에 대하여 κ수용체에 대해 높은 친화도를 갖는다는 것이다.
추가의 바람직한 실시예에서, 구조 요소 R1은 페닐알킬, 알킬, 헤테로아릴 또는 H, 메틸, 부틸, 펜틸, 벤질, p-메톡시벤질, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸 및/또는 이미다졸릴메틸을 포함하는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴알킬 라디칼이고 구조 요소 X3은 H이다.
상기 실시예들의 한 가지 장점은 κ수용체에 대해 특히 높은 친화력을 가질 수 있다는 것이다. 예를 들어, κ수용체에 대한 친화도의 측도로서의 κi 값은 0.01nM 이상 50nM 이하, 바람직하게는 0.5nM 이상 20nM 이하, 보다 바람직하게는 1nM 이상 10nM 이하일 수 있다는 것이다.
추가의 바람직한 실시예에서, 구조 요소 R1은 H이다.
바람직한 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르는 하기의식 (4)로 표시된다:
Figure 112010045357223-pct00004
상기 식 (4)로 표시되는 화합물은 특히 좋은 진통 작용, 특히 말초적 진통 작용의 장점을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 식 (1)로 표시되는 화합물, 특히 식 (4)로 표시되는 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체 또는 이성체쌍의 형태로 존재할 수 있다. 상기 라세미체, 부분입체이성질체 또는 이성체쌍의 각 짝은 종래의 방법, 바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분리될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 화합물 (1)은 하기의 식 (1a) 및/또는 식 (1b)로 표시되는 광학이성질체를 포함하는 혼합물을 포함한다:
Figure 112010045357223-pct00005
바람직하게는, 화합물 (1)의 광학이성질체 (1a) 및 (1b)는 라세미체의 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 화합물인 상기 식 (1a) 및 (1b)로부터 선택되는 광학이성질체의 형태로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 화합물 (4)는 하기의 식 (4a) 및 (4b)에 따른 부분입체이성질체를 함유할 수 있다:
Figure 112010045357223-pct00006
별도의 언급이 없는 한, 오직 하나의 입체이성체, 특히 광학이성질체가 본 명세서에 나오면, 나머지 하나의 입체이성질체, 특히 광학이성질체가 포함된 것임은 말할 것도 없다.
추가의 바람직한 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르는 하기의 식(6)으로 표현된다:
Figure 112010045357223-pct00007
상기 식 (6)의 화합물은 특히 좋은 진통 작용, 특히 말초적 진통 작용을 제공한다는 것이 알려져왔다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 라세미체, 순수 입체이성질체(pure stereoisomers), 특히 광학이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로, 또는 입체이성체, 특히 광학이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
바람직한 화합물은 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS, 8SR, 8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온, 및/또는 부분입체이성질체 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS, 8SR, 8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 및 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8 -[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 및 그 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 혼합물은 1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤조일-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온, 1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-아세틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온, 1-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}프로판-1-온, 메틸{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트, 에틸{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트, 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산, 4-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-4-일}-4-옥소부티르산, 메틸3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피오네이트, 1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤조일-8-[(3SR)- 및(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온, 메틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-l-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트, 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산, 메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피오네이트, 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온, 1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-부틸-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-에탄-1-온, 1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온, 2-(3,4-디클로로페닐)-1- [(4aRS,8SR,8aRS)-4-(4-메톡시벤질)-8-(필롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온, 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온, 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온, 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온, 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온, 1-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-벤질-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 및/또는 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 그 산 또는 염기의 형태로 또는 그 염 또는 에스테르, 특히 생리학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 용매화물, 특히 수화물의 형태로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 부가염은 유리하게 사용될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 부가 염기일 수 있다. 이는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물과 같은 무기 염기 또는 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민과 같은 유기 염기를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 염을 포함한다.
특히 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 적절한 유기 카르복실산 또는 설폰산, 또는 아미노산을 갖는 산부가염이 더 유리하게 사용될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기산을 갖는본 발명에 따른 화합물의 무독성 부가염, 예를 들어 자유염을 포함한다. 무기산의 예는 HCl, HBr, 황산 및 인산을 포함한다. 유기산은 바람직하게는 아세트산, 프로피온산, 피루브산, 부티르산, 알파-히드록시부티르산, 베타-히드록시부티르산 또는 감마-히드록시부티르산, 발레르산, 히드록시발레르산, 카프로산, 히드록시카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 로르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 글리콜산, 젖산, D-글루쿠론산, L-글루쿠론산, D-갈락투론산, 글리신, 벤조산, 히드록시벤조산, 갈산, 살리실산, 바닐산, 쿠마르산, 카페산, 마뇨산, 오로트산, L-타타르산, D-타타르산, D,L-타타르산, 메소-타타르산, 푸마르산, L-말산, D-말산, D,L-말산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 옥살아세트산, 글루타르산, 히드록시글루타르산, 케토글루타르산, 아디프산, 케토아디프산, 피멜산, 글루탐산, 아스파트산, 프탈산, 프로판트리카르복실산, 시트르산, 아이소시트르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 캠포설폰산, 엠본산 및/또는 트리플루오로메탄설폰산을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 염산염, 히드로브롬화물, 설폰산염, 메탄설폰산염, 황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 질산염, 메탄산염, 아세트산염, 프리오이오네이트, 젖산염, 구연산염, 글루타르산염, 말레산염, 말론산염, 말산염, 석신산염, 타르타르산염, 옥살레이트, 푸마르산염, 벤조산염, p-톨루엔설폰산염 및/또는 아미노산염, 바람직하게는 단백질성 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택된다.
사용될 수 있는 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 특히 생리학적으로 손쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르, 예를 들어 알킬, 피발록시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및/또는 메톡시메틸렌 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유도체화될 수 있는데, 예를 들어 포스포릴화, 글리코실화, 아세틸화, 유비퀴틴화, 파네실화, 팔미토일화, 제라닐제라닐화 및/또는 바이오티닐화될 수 있다.
구조 요소 R1은 특히 바람직하게는 유도체화된다. 특히 바람직한 실시예에서, 상기 구조 요소 R1은 바이오티닐화된다.
특정한 이론에 결부시키지 않더라도, 본 발명에 따른 화합물은 진통, 해열, 소염, 가려움증 완화 및/또는 진경 작용을 할 수 있다고 추정된다.
바람직한 실시예에서, 화합물의 한 가지 장점은 이 화합물들이 혈액 뇌관문을 아주 적은 정도로만 통과한다는 것이다. 이것이 본 발명에 따른 화합물을 특히 말초성 진통 작용에 쓰일 수 있게 한다.
본 발명의 화합물은 화합물의 유리한 성분을 근거로 약제의 용도에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 독물학적으로 허용가능하며 따라서 약학적으로 활성인 화합물 및/또는 약제로서 적합하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 특히 식 (4) 및 식 (6)으로 표시되는 화합물의 약제 조제에의 용도를 제공한다.
유리한 실시예에서 본 발명에 따른 화합물은 특히 통증 관련 질병, 염증성 질병 및/또는 위장질병을 포함하는 군으로부터 선택된 병의 치료 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 요법에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 말초 통증에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 특히, 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 실시예는 진통 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
예를 들어, 생체 실험에서 식 (4) 및 식 (6)으로 표시되는 화합물은 진통 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 식 (6)으로 표시되는 화합물은 식 (4)로 표시되는 화합물보다 훨씬 좋은 진통 작용을 나타냈다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 특히 식 (4) 및 식 (6)으로 표시되는 화합물의 특히 통증 관련 질병, 염증성 질병 및/또는 위장질병을 포함하는 군으로부터 선택된 치료 및/또는 예방적 처치용 약제의 조제에의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 그들끼리만 또는 알려진 물질과 함께 결합하여 통증 관련 질병, 염증성 질병 및/또는 위장질병을 포함하는 군으로부터 선택된 병의 치료적 및/또는 예방적 처치용으로 사용될 수 있다.
통증 관련 질병은 급성 및 만성 통증을 포함한다.
통증 관련 질병은 특히 요통, 안면통, 두통, 관절통, 근육통, 염증성 통증 관련 질병, 신경통, 말초 통증, 말초신경 손상, 내장통, 복통, 생리 증상, 신장 및 담석 통증, 가려움증, 암 및 종양 통증, 교감신경 통증, 수술 후 통증, 외상 후 통증, 통각과민 및/또는 염증성 통증을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
안면통은 바람직하게는 3차 신경통, 치통, 이통, 두개하악골 기능장애 및/또는 만성 특발성 안면통을 포함하는 군으로부터 선택된다.
두통은 바람직하게는 두개골, 뇌척수막, 뇌 혈관, 뇌신경 및 가장 위의 척수신경와 같은 머리 장기의 고통으로부터 선택된다. 두통의 바람직한 형태는 편두통, 스트레스성 두통, 군발두통 (Horton's syndrome) 및 물질로 유발된 두통, 예를 들어 약제의 섭취로 인한 두통으로부터 선택된다.
요통은 바람직하게는 경추, 흉추 또는 요추, 미추 및/또는 좌골의 통증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
염증성 통증 관련 질병은 바람직하게는 다발성 관절염 및/또는 류마티스 관절염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
말초 신경 손상은 바람직하게는 절단 및 환상통, 신경병질성 통증, 말초신경병증, 대상포진후 신경통 및/또는 늑간 신경통을 포함하는 군으로부터 선택된다.
복통은 바람직하게는 과민성대장증후군(IBS)을 포함한다.
생리 증상은 통증 및 경련을 포함한다.
통각과민은 통증자극의 감각증가를 의미하는 것으로 이해한다.
특히 인간의 만성 말초통증의 치료에 있어서 본 발명에 따른 화합물을 이용함으로써 질병의 치료에 유리한 효과를 달성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 추가의 장점은 부작용이 발생하지 않거나 호흡저하, 구토, 서맥 또는 변비와 같은 미약한 중추매개성 부작용만이 발생한다는 사실이다.
특히, 바람직한 실시예에서 본 발명에 따른 화합물은 말초적 진통에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 행복감 유도 작용이 없다는 것이 특별한 장점이다. 이는 본 발명에 따른 화합물의 투여가 상대적으로 미약한 정신의존을 유발하거나 정신의존을 유발하지 않는다는 장점을 제공할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물을 상대적으로 장기간 투여할 수 있게 한다. 예를 들어, 장기 투여, 특히 매일 투여가 가능해진다. 이는 치료가 몇 달 혹은 몇 년에 이어져야 하는 상황 하에 통증 관련 질병의 치료를 위한 투여가 가능하게 한다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 만성 통증의 치료에도 적합하다.
실시예 28에서 설명하는 것과 같이 예를 들어 쥐에 "비틀림 실험"을 한 연구들은 본 발명에 따른 화합물이 진통 작용을 한다는 것을 보여주었다. 조사는 L. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,237-240(1959)에서 설명한 바와 같이 쥐에 행하였다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 국소마취제로서 적합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 모기물림과 같은 벌레물림 또는 화상의 통증을 완화하는 데 적합할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 말벌 또는 벌침과 같은 아픈 벌레물림 또는 쏘임의 통증을 완화하는 데 적합할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 가려움증과 같은 통증 자극의 치료에도 쓰일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 식 (4) 및 식 (6)으로 표시되는 화합물은 가려움증의 치료에 적합한 장점을 제공할 수 있다.
소양감이라고도 불리는 가려움증은 피부 요법에 흔한 증상이며 또한 다른 전문 의학 분야에서도 주요 문제를 나타낸다. 가려움증은 종래에는 통증 자극의 한 종류로서 경험되었다. 가려움은 발생부위를 긁고 싶게 한다. 그러나, 긁는 것은 가려움을 심화시킨다. 긁어서 손상된 피부는 또한 감염병원체에게 좋은 배양기를 제공하며 긁어서 벌어진 피부 부위의 염증은 자주 발생한다. 따라서, 예를 들어 투석 환자는 가려움증 및 이로 인한 이차적 손상으로 고통받는다. 만성 가려움증은 특히 치료하기 어려운 경우가 많고 심각한 신체적 및 정신적 부담이다.
따라서 본 발명은 특히 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 가려움증의 치료 및/또는 예방적 처치의 약제의 제제에의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명에 따른 화합물의 예방적 투여는 예를 들어 투석 후 가려움증이 예상되는 경우에 이로울 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 조성은 체계적으로 또는 국부적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 본 발명에 따른 화합물 또는 조성은 특히 크림, 연고, 회반죽 또는 팅크제의 형태로 국부적으로 투여한다.
염증성 질병은 특히 위장관의 염증성 질병, 크론씨병 및/또는 궤양성 대장염과 같은 장 염증성 질병, 쓸개의 염증을 동반하는 급성 또는 만성 염증 변화, 염증성 가용종(inflammatory pseudopolyps), 심층낭 대장염(colitis cystica profunda), 낭성장기종(pneumatosis cystoides intestinales), 췌장염, 충수염(appendicitis), 류마티스 관절염과 같은 관절 염증성 질병 및/또는 피부 및 눈 염증 질환을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 특히 크론씨병 및/또는 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 장 질병의 경우에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 장점은 위장 염증성 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다는 것이다.
위장 질병은 특히 과민성 대장 증후군, 위 병변, 위장관궤양, 위장 점막의 외인성 및 내인성 손상, 위장관의 기능장애, 선종, 특히 장의 선종 및/또는 연소성 용종을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서, 위장관의 기능장애는 관의 기능장애 및 담도산통과 같은 산통 또한 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 위장 염증성 질병의 치료에의 사용에 적합할 수 있다. 예를 들어, 진통 및 소염 작용 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물은 장 운동 기능 및/또는 질병에 의해 야기된 위장관의 기능불량의 장애를 정상화하는 데 적합하다.
예를 들어, 과민성 대장 증후군은 복통의 가장 흔한 원인이다. 본 발명에 따른 화합물의 장점은 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 완화하고 및/또는 질병을 치료할 수 있다는 데 있다. 본 발명에 따른 화합물이 바람직하게는 정상적인 장 연동운동에 역효과를 내지 않는다는 것이 특별한 장점이다.
바람직한 징후는 통증 질환, 염증, 통각과민, 신경병질성 통증, 내장통, 말초통증, 염증성 통증, 류마티스 관절염, 통증 및/또는 경련을 포함하는 생리 증상, 신장 및 담석 통증, 수술후 통증, 소양감, 과민성 대장 증후군과 같은 위장관 증상 및/또는 크론씨병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 대장 질병을 포함하는 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 적어도 하나의 본 발명에 따르는 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 그 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르를 포함하는 약제를 제공한다. 식 (4) 또는 식 (6)으로 표시되는 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 그 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르를 포함하는 약제가 바람직하다. 본 발명에 따른 약제는 또한 두 개 이상의 본 발명에 따른 화합물의 혼합물을 함유한다.
바람직한 약제는 진통제이다. 만성 통증의 치료를 위한 약이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 약은 또한 가려움증 특히 만성적 가려움증 치료를 위한 약이다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제의 바람직한 사용은 통증 관련 질병, 염증성 질병 및/또는 위장 질병을 포함하는 군으로부터 선택되는 병의 치료 및/또는 예방적 처치를 포함한다. 본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 통증의 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 약제는 가려움증의 치료에 더 바람직하다.
본 발명에서 "예방적 처치(prophylactic treatment)"는 특히 질병의 증상이 발생하거나 질병의 위험이 존재하기 전에 본 발명에 따른 화합물이 예방적으로 투여될 수 있는 것을 의미한다. 특히, "예방적 처치"는 약제에 의한 예방을 의미한다.
보다 바람직한 약제는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르 및 바람직하게는 날록손, 날트렉손, 시프로딤, 날트린돌, 노르비날토르피민 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손 및/또는 케틸시클라조신을 포함하는 군으로부터 선택되는, 바람직하게는 날록손, 날트렉손, 시프로딤, 날트린돌 및/또는 노르비날토르피민을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오피오이드 수용체 길항제를 포함한다. 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르 및 날록손, 날트렉손, 시프로딤, 날트린돌, 노르비날토르피민 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손 및/또는 케틸시클라조신을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오피오이드 수용체 길항제를 포함하는 약제의 용도가 보다 바람직하다. 특히 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르 및 날록손, 날트렉손, 시프로딤, 날트린돌, 노르비날토르피민 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손 및/또는 케틸시클라조신을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 오피오이드 수용체 길항제를 포함하는 약제의 통증 관련 질병, 염증성 질병 및/또는 위장 질병을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병, 특히 가려움증의 치료 및/또는 예방적 처치에의 용도가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 종래의 방법에 따라, 예를 들어 경구를 통하여, 피부를 통하여, 코를 통하여, 콧속 또는 입속 점막을 통하여, 폐를 통하여, 장을 통하여, 구강을 통하여, 직장을 통하여, 흡입을 통하여, 주사, 예를 들어 정맥을 통하여, 비경구적으로, 복말을 통하여, 피내를 통하여, 피하를 통하여 및/또는 근육 내로 및/또는 국부적으로 주사를 통하여, 예를 들어 몸의 통증 부위에 투여될 수 있다. 경구투여가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르는 특히 적어도 하나의 담체 물질 또는 보조제와 함께 적절한 제형을 만들어 약제의 조제에 사용될 수 있다.
약제는 액체, 반고체 또는 고체 약제의 형태, 예를 들어, 주사 용액, 드롭, 즙, 시럽, 스프레이, 현탁액, 정제, 조각, 캡슐, 회반죽, 좌약, 연고, 크림, 로션, 젤, 에멀전, 에어로졸의 형태 또는 다미립자의 형태, 예를 들어 펠렛 및 과립의 형태로 존재하거나 및/또는 투여될 수 있다.
바람직하게는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 드롭, 즙 및 시럽의 형태의 제형이 경구투여에 적합하다.
용액, 특히 지용성 또는 수용성 용액, 현탁액, 에멀전, 임플란트 및 스프레이는 바람직하게는 비경구, 국부적 또는 흡입 투여가 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 쉽게 재조합이 가능한 건조 제형, 예를 들어 수득된 동결건조물이 주사제제의 조제에 사용가능한 동결건조한 건조제형으로서 사용가능할 수 있다.
피부를 통한 투여에 적합한 제형은 예를 들어 선택적으로 피부를 관통하는 물질을 추가한 용해된 형태의 데포 또는 회반죽 형태의 데포가 포함될 수 있다.
경구 또는 피부를 통하여 사용될 수 있는 제형 형태는 또한 상응하는 화합물을 지연 방출할 수 있다.
지연 방출된 약학적 제형(지연 방출 제형)은 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여에 더욱 바람직하다. 내위액성인 제형이 바람직할 수 있다. 지연 방출 제형의 예는 지연 방출 매트릭스 테이블(matrix tables), 셸락 기반의 코팅과 같은 코팅이 예를 들어 내위액성으로 구성될 수 있는 다층 정제, 지연 방출 캡슐 또는 생분해성의 폴리머, 예를 들어 폴리(락틱산) 폴리머를 이용한 제형이다.
본 발명에 따른 화합물은 정맥 투여를 위하여 제형될 수 있다. 비경구 투여를 위한, 특히 정맥 투여를 위한 살균 현탁액이 바람직하다. 보조제 및/또는 특히 주사 용액에 적합한 용매는 바람직하게는 다이메틸설폭시화물(DMSO), 알코올, 바람직하게는 글리세롤 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 오일다중작용기 알코올, 및/또는 식물성 오일을 포함하는 군으로부터 선택된다.
국소용 조성은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 분말, 로션, 연고, 크림, 젤의 형태 또는 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 활성인 양을 함유하는 치료 시스템의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 치료학적으로 활성인 개별의 화합물로서 또는 다른 치료학적으로 활성인 화합물과의 혼합물로서 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 그들끼리만 투여될 수도 있고, 바람직하게는 약제의 형태, 특히 적절한 약학적 담체와의 혼합물로서의 약제의 형태로 투여될 수 있다.
바람직하게는 담체 물질, 필러, 용매, 희석액, 계면활성제, 유화제, 색소, 보존료, 분산제, 윤활유, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충 물질, 방향 및/또는 바인더를 포함하는 군으로부터 선택되는 종래의 생리학적으로 허용가능한 약학적 보조제가 약제의 조제에 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 담체 물질은 장을 통한 투여, 예를 들어 경구 또는 직장을 통한, 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질이고 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 다른 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 소야 레시틴, 락토오스 또는 녹말, 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 셀룰로오스와 같은 탄수화물과 같은 화합물과 반응하지 않는다.
상기 언급된 약제는 살균될 수 있다.
화합물은 종래의 합성 방법에 의해 조제될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 바람직하게는
a) 니트로메탄과 글루타르알데하이드를 고리화하여 니트로시클로헥산-1, 3-디올을 수득하는 단계;
b) 상기 a)단계에서 수득된 니트로디올을 일차 또는 이차 아민으로 아미노화하는 단계;
c) 상기 니트로디아민의 니트로기를 환원시켜 일차 아민을 수득하는 단계;
d) 상기 c)단계에서 수득된 시클로헥산트리아민을 디알킬 옥살레이트와 반응시키는 단계;
e) 상기 d)단계에서 수득된 화합물의 아민 라디칼을 분리하는 단계;
f) 상기 e)단계에서 수득된 화합물에 R2기 및 R3기를 도입하여 알킬화하는 단계;
g) 상기 f)단계에서 수득된 화합물의 퍼히드로퀴녹살린디온 고리를 환원시켜 퍼히드로퀴녹살린을 수득하는 단계;
h) 상기 g)단계에서 수득된 이차 아민에 C(O)-A-Z기를 도입하여 아실화하는 단계;
i) 라디칼 R1의 도입, 바람직하게는 수소를 알킬화, 아실화 또는 수소화분해를 도입하는 단계를 포함하는 조제 방법으로 조제될 수 있다.
A, Z, R1, R2 및 R3 기에 대한 설명은 앞에 상세하게 언급하였다.
본 발명에 따른 a)단계에 따른 니트로메탄과 글루타르알데하이드를 고리화하여 니트로시클로헥산-1, 3-디올을 수득은 바람직하게는 산 촉매, 바람직하게는 염기로 수산화나트륨 용액을 사용하는 산 촉매 하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 프로톤성 용매, 바람직하게는 메탄올에서 수행된다.
a)단계에서 수득된 니트로디올의 아미노화에서, 바람직하게는 일차 아민이, 바람직하게는 피롤리딘, 벤질아민, p-메톡시벤질아민, p-클로로벤질아민 및/또는 3,4-디클로로벤질아민을 포함하는 군으로부터 선택된 일차 아민이 사용될 수 있다. 바람직하게는 벤질아민이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 프로톤성 용매, 바람직하게는 물에서 수행된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 공정에 따른 c)단계에서의 니트로디아민의 니트로기의 일차 아민으로의 환원은 라니 니켈(Raney nickel)에서 메탄올과 함께 또는 라니 니켈 촉매의 존재 하에 수소와 함께 수행된다. 바람직하게는 새로이 활성화된 라니 니켈이 사용될 수 있다. 바람직하게는 수소 가스가 반응에 공급된다. 바람직한 수소의 압력은 0.2bar 에서 100bar, 바람직하게는 0.5bar 에서 8bar, 특히 바람직하게는 1bar이다.
환원은 비프로톤성 용매에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 환원은 프로톤성 용매에서 수행된다. 환원은 바람직하게는 메탄올, 에틸 아세테이트, 물 및/또는 테트라히드로푸란을 포함하는 군으로부터 선택된 용매에서, 바람직하게는 메탄올에서 수행된다. 바람직한 반응 온도는 20℃에서 40℃이다.
c)단계에서 수득된 시클로헥산트리아민의 디알킬 옥살레이트와의 반응은 바람직하게는 메탄올 및/또는 에틸 아세테이트를 포함하는 군으로부터 선택된 용매에서 수행된다. 바람직하게는 디메틸 및 디에틸 옥살레이트가 사용될 수 있고, 특히 바람직하게는 디메틸 옥살레이트가 사용될 수 있다. 퍼히드로퀴녹살린디온 유도체를 산출하기 위한 고리 닫힘은 시클로헥산트리아민의 디알킬 옥살레이트와의 이 반응에 의해 수행될 수 있다.
a)단계에서 수득된 니트로디올의 일차 및 이차 아민과의 아미노화에 의해 존재하는 아민 라디칼은 e)단계에서 분리된다. 아미노화에 바람직하게 사용되는 화합물은 벤질아민이고, 따라서 바람직하게는 벤질아민 치환기의 디벤질화가 발생한다. 디벤질화는 바람직하게는 수소와 함께 촉매로 palladium-on-active charcoal을 이용하여 1bar 하에서 수행된다. 수소는 또한 포름산 암모늄, 하이드라진 또는 포름산과 같은 수소의 화학 소스로부터 인시투 수득될 수 있다. 벤질 라디칼의 분리는 바람직하게는 암모늄 포맷 및 palladium-on-active charcoal과 함께 촉매 전달 가수소분해에 의해 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 역류 하에 수행된다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 바람직하게는 일차 아민의 생성이 수행된다.
추가의 f)단계에서는 e)단계에서 수득된 화합물의 R2기 및 R3기의 도입에 의한 알킬화가 수행된다. 바람직하게는 일차 아민의 환원 알킬화가 수행된다. 예를 들어, 포말린 및 소듐 시아노보로히드라이드(NaBH3CN)와의 프로톤성 용매, 바람직하게는 메탄올에서의 반응이 수행될 수 있다.
바람직하게는 아민의 할로알칸과의 알킬화가 수행된다. 바람직하게는 요오드알칸 또는 브로모알칸 및 아세토니트릴 내에서의 NaHCO3과의 역류 하의 반응이 수행된다.
바람직하게는 요오드메탄, 요오드에탄, 1,4-디요오드부탄, 1-5-디요오드펜탄을 포함하는 군으로부터 선택되는 요오드알칸이 바람직하다. 브로모알칸 또한 바람직한데, 특히 1,4-디브로모부탄-2-올이 바람직하다. 바람직하게는 요오드메탄 또는 요오드에탄이 사용될 수 있다.
말단 할로겐화된 디할로알칸은 바람직하게는 질소를 함유하는 고리의 형성에 사용될 수 있다. 두개 내지 여섯 개의 탄소 원자를 함유하는 디할로알칸이 특히 바람직하다. 이것들은 OH 및/또는 카르보닐기에 의해 단일치환되거나 이원자치환될 수 있다. 네개의 탄소 원자를 갖는 디할로알칸이 특히 바람직하다. 상기 디할로알칸은 바람직하게는 1,4-디요오드부탄, 1,4-디브로모부탄-2-ol 및/또는 1,5-디요오드펜탄을 포함하는 군으로부터 선택된다.
알킬화(alkylation)는 보조 염기를 사용하여 수행된다. 바람직한 보조 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및/또는 중탄산나트륨을 포함하는 군으로부터 선택된다. 알킬화는 비프로톤성 용매에서 수행된다. 바람직하게는, 알킬화는 프로톤성 용매에서 수행된다. 사용될 수 있는 용매는 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴 및/또는 메탄올을 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 아세토니트릴이 바람직하다.
f)단계에서 수득된 퍼히드로퀴녹살린디온의 퍼히드로퀴녹살린의 산출을 위한 고리의 환원은 바람직하게는 환원제 수소화 알루미늄 리튬(LiAlH4)을 사용하여 수행된다. 루이스산과의 화합, 예를 들어 알루미늄 염화물이 보다 바람직하다. 수소화 알루미늄 리튬과 알루미늄 염화물의 비율이 3:1인 혼합물이 바람직하다. 환원은 비프로톤성 용매에서 수행된다. 바람직하게는, 환원은 프로톤성 용매에서 수행된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란(THF)이다. 환원은 바람직하게는 질소 불활성 가스 분위기 하에서 수행된다.
추가 단계에서, g)단계에서 수득된 이차 아민의 C(O)-A-Z기의 도입에 의한 아실화가 수행된다.
아실화(acylation)는 산 염화물 또는 유사 자유 카르복실산과 같은 아실화제와 함께 수행될 수 있다. 아실화는 바람직하게는 산 염화물과 함께 수행된다. 페닐염화아세틸 유도체가 특히 바람직하게 사용될 수 있다. 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸 및 2-페닐염화아세틸이 특히 바람직하다. 카르복실산과의 아실화는 바람직하게는 촉매와 함께 수행된다. 이것들은 특히 바람직하게는 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 및 N′-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDC)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
아실화제를 이용한 히드록시피롤리딘 유도체의 아실화는 바람직하게는 1:1의 비율로 수행된다.
추가의 공정 단계에서, 라디칼 R1의 도입, 특히 수소의 알킬화, 아실화 또는 수소화분해(hydrogenolytic)의 도입에 의해 수행된다.
바람직한 실시예에서, 존재하는 라디칼은 수소화분해적으로 분리될 수 있고, 그 결과로 라디칼 R1으로서 H의 수소화분해적 도입이 발생한다.
수소화분해적 분해(hydrogenolytic cleavage)에서, 바람직하게는 촉매로 palladium-on-carbon을 이용하여 원소적 수소가 사용된다. 염화수소산이 바람직하게는 혼합물에 첨가된다. 히드로제놀리틱 쪼개짐은 비프로톤성 용매에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 히드로제놀리틱 쪼개짐은 물 및/또는 테트라히드로푸란(THF)을 포함하는 군으로부터 선택된다. 물과 테트라히드로푸란의 혼합 비율은 1:1이 바람직하다. 수소의 바람직한 압력은 0.5bar 내지 8bar, 바람직하게는 1bar이다.
라디칼 R1은 특히 바람직하게는 이차 아민의 알킬화 또는 아실화에 의해 도입될 수 있다.
알데히드를 이용한 알킬화는 바람직하게는 환원 알킬화로서 수행된다. 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드가 바람직하게는 촉매로 사용된다. 알데히드는 특히 바람직하게는 포름알데히드, 부틸알데히드, 아니스알데히드, 피리딘-2-카브알데히드, 니코틴알데히드 및/또는 1H-이미다졸-5-카브알데히드를 포함하는 군으로부터 선택된다.
아실화는 바람직하게는 산 염화물 또는 유사 자유 카르복실산과 같은 아실화제를 이용하여 수행된다. 산 염화물을 이용한 아실화가 특히 바람직하다. 염화 벤조일, 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 말론산 모노메틸 에스테르 염화물 및/또는 석신산 무수물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 염화물이 매우 특히 바람직하다.
에스테르화된 라디칼은 에스테르 쪼개짐에 의해 유리산으로 전환될 수 있다.
역류 하에 수행될 수 있는 반응은 또한 합성 전자레인지(synthesis microwave oven)에서도 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 공정의 d)단계에서 퀴녹살린 유도체 산출을 위한 시클로헥산트리아민의 디메틸 옥살레이트와의 반응에 의해, 두개의 광학이성질체를 포함하는 라세미체가 형성된다.
따라서, 공정의 바람직한 살시예에서 라세미체의 분리가 예상된다. 공정의 추가의 바람직한 실시예에서, 부분입체이성질체 혼합물의 분리가 예상될 수 있다.
라세미체, 광학이성질체 또는 부분입세이성질체의 분리는 알려진 방법, 특히 크로마토그래피 방법, 특히 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 플래시 그로마토그래피(FC)를 이용하여 수행될 수 있다.
라세미체, 광학이성질체 또는 부분입체이성질체의 분리는 바람직하게는 카이랄 크로마토그래피 방법, 특히 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 수행된다. 카이랄 컬럼 재료는 시중에서 구입할 수 있다.
라세미체의 분리는 또한 유기 산의 라세미 혼합물의 산의 순수한 광학이성질체와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 형성된 부분입체이성질 염은 부분결정에 의해 분리될 수 있다. 라세미체의 분리는 바람직하게는 이성질체적으로 순수한 산과 라세미체의 반응에 의해 수행된다. 이어서 분리는 부분결정 또는 크로마토그래피 방법을 이용하여 수행되는데 이 방법은 결합되거나 몇 차례 수행될 수 있다.
본 명세서에서, 앞서 설명한 a)단계에서 i)단계까지의 공정의 순서는 고정된 순서가 아니다. 선택된 공정에 따라 공정 단계는 달라질 수 있다. 언급된 순서대로 수행되는 공정이 바람직하다.
바람직한 실시예에서, 수득된 화합물은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 바람직하게는, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다.
본 발명의 설명을 위한 실시예가 이어진다.
화학 반응에 라운드 바텀 플라스크를 사용하였다. 가수분해 및/또는 산화에 민감한 물질이 사용되거나 원소적 수소를 이용하여 수소화하는 경우 건조한 쉬링크 플라스크(Schlenk flask)를 사용하였다. 비활성 가스로 Dusseldorf의 Air Liquide의 질소를 사용하였다. 비활성 가스를 사용할 때, 역류로 또는 격막을 통하여 물질을 첨가하였다.
0℃에서의 반응을 얼음/물 혼합물로 냉각하였다. 반응의 과정 및 관련 반응의 완벽성은 얇은 층 크로마토그래피를 통해 모니터하였다.
유리된 물질을 +5℃에 저장하였다.
사용한 용매는 p.A. 퀄리티(분석을 위한 p.A.)로 수득하였고 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수의 용매를 비활성 가스 분위기에서 건조제를 이용하여 증류에 의하여 조제하였다. 물은 탈염된 형태를 사용하였다.
화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피의 변종인 플래시 크로마토그래피를 이용하여 수행하였다. Merek의 실리카겔 60(40-63㎛)를 정지상으로 사용하였다. 이동상, 컬럼 지름(Ø), 실리카 겔 충진 높이 및 분획 부피를 실험 조건에 적응시켰고 이는 각 조제 사항에 설명되어 있다.
실시예 1
2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS, 8SR, 8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 조제
1.1. (2r)-2-니트로시클로헥산-1,3-디올의 조제
25% 강도의 글루타르알데하이드 수용액 (182ml, 460nmol), 니트로메탄 (38ml, 0.71mol) 및 CH3OH (600ml)를 1l 짜리 라운드 바텀 플라스크에 도입하였다. 2 M NaOH (12ml)를 0℃ 내지 5℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 얼음물을 제거하고 혼합물을 네 시간 동안 상온 (20-23℃)에서 저었다. 형성된 황색 용액에 산 양이온 교환수지(Merck) (16.8g)를 첨가하여 중화하고 그 혼합물을 20분 동안 저었다. 교환수지를 여과하고 약간의 CH3OH로 세정하였다. 여과된 액체를 진공 속에서 반고체 상태로 증발시켰다. 잔여물을 EtOH (100ml) 및 톨루엔 (250ml)에 넣었다. 형성된 2상의 화합물을 다시 진공 속에서 증발시켰다. 형성된 고체를 뜨거운 (65℃ 내지 70℃) EtOH (100ml)에서 용해시키고, 톨루엔 (250ml)을 첨가하였다. 형성된 무색의 결정을 여과하고 고진공 하에서 건조시켰다.
1.2. (2r)-N 1 ,N 3 -디벤질-2-니트로시클로헥산-1,3-디아민의 조제
벤질아민 (26.4ml, 0.24mol)을 250ml의 라운드 바텀 플라스크의 물 (60ml)에 용해시키고 (2r)-2-니트로시클로헥산-1,3-디올 (19.3g, 0.12mol)을 첨가하였다. 황색 용액을 상온에서 16시간 동안 저었다. 형성된 황색 침전물을 여과하고 CH3OH을 첨가하여 재결정화하였다. 무색의 고체를 수득하였다.
1.3. (2r)-N 1 -N 3 -디벤질시클로헥산-1,2,3-트리아민의 조제
(2r)-N1,N3-디벤질-2-니트로시클로헥산-1,3-디아민 (0.34g, 1.0mmol)을 CH3OH (2.5ml)에 용해시키고 라니 니켈 (Acros Organics, Geel, Belgium) (0.96g; 약 0.6g의 라니 니켈을 함유한 침전된 현탁액 1ml; 참고. Gattermann, L; Wieland, H.; Wieland, T.; Sucrow, W. Die Praxis des organischen Chemikers, 43rd edition; Walter de Gryter: Berlin 1982; 555)을 첨가하였다. 현탁액을 H2 1 bar하에 상온에서 3시간 동안 저었다. 촉매를 여과하고 용액을 진공 속에서 증발시켰다. 옅은 황색 오일을 수득하였다.
1.4. (4aRS, 5SR,8aRS)-1-벤질-5-(벤질아미노)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온
(2r)-N1,N3-디벤질시클로헥산-1,2,3-트리아민 (100mg, 0.32mmol)을 CH3OH (2.0ml)에 용해시키고 디메틸 옥살레이트 (38mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 역류 하에 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물이 에틸 아세테이트로부터 재결정화되었다. 생성물질은 무색의 고체로 수득되었다.
1.5. (4aRS,5SR,8aRS)-5-아미노-1-벤질퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온)
(4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(벤질아미노)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온 (1.19g, 3.28mmol)을 메탄올(40ml)에 용해시키고 NH4HCO2 (2.07 g, 32.8 mmol)를 첨가하였다. palladium-on-carbon (Merck) 또한 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 역류 하에 가열하였다. 촉매를 여과하고 혼합물을 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에 넣고 그 혼합물은 0.1 N NaOH를 첨가하여 세 번 세정하였다. 유기상을 CH2Cl2로 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 무색의 고체를 수득하였다.
1.6. (4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온)의 조제
(4aRS,5SR,8aRS)-5-아미노-1-벤질퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온 (3.06g, 11.2mmol)을 CH3CN (300ml)에 용해시켰다. NaHCO3 (6.4g, 76.2mmol) 및 1,4-디요오드부탄(13.9g, 44.8mmol, 5.9ml)을 첨가하고 그 혼합물을 18시간 동안 역류 하에 가열하였다. NaHCO3을 blue-band 필터(Schleicher &Schuell)로 분리하고 황색 용액을 진공 속에서 농축시켰다. CH2Cl2에 고체를 넣고 HCl (1N)을 첨가하여 세 번 흔들어 혼합물을 추출하였다. 이어서 수상을 NaOH(2N)를 첨가하여 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어서 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 옅은 황색의 고체를 수득하였다.
1.7. (4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린의 조제
Al(AlH4)3의 조제:
건조된 AlCl3(45mg,0.33mmol)을 0℃의 질소 대기 하의 쉬링크 플라스크에 도입하고 무수 THF(2.5ml)를 첨가하였다. 형성된 투명한 무색의 용액을 0℃에서 5분 동안 저었다. 이어서 1.0 M LiAlH4 용액 (1.0ml, 1.0mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 데우고 20분 동안 저었다. 1.33mol의 Al(AlH4)3 현탁액이 형성되었다.
환원:
(4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온(59mg, 0.18mmol)을 무수 THF(3ml)에 용해시키고 그 용액을 0℃로 냉각한 Al(AlH4)3 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 45분 동안 젓고, 상온으로 데우고 추가로 20분 동안 저었다. 이어서, 얼음으로 냉각하면서 2N NaOH(2ml)를 조심스럽게 한 방울씩 첨가하였다. 현탁액을 CH2Cl2(15ml)을 첨가하여 다섯 번 흔들어서 추출하였다. 결합된 무기상을 Na2SO4에 건조하고 진공 속에 증발시켰다. 생성물질은 옅은 황색의 고체로 수득되었다.
1.8. 1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 조제
(4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린(325mg, 1.09mmol)을 무수 CH2Cl2 에 용해시켰다. 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸 (291mg, 1.3mmol)을 한방울씩 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 저었다. 30분 후에, 2 N NaOH(35ml)을 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 저었다. 수상을 분리하였다. 유기상에 HCl(1N)을 첨가하고 세 번 흔들어 추출하였다. 이어서 수상에 NaOH(2N)을 첨가하여 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 옅은 황색의 고체가 수득되었다.
1.9. 2-(3,4-디클로로페닐)1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 조제
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 (244mg, 0.50mmol)을 THF/H2O(1:1, 50ml)에서 용해시키고 HCl 농축액(5ml) 및 palladium-on-carbon(Pd/C)(Merck)(98.4mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 1bar하에 상온에서 30분 동안 저었다. 촉매를 여과하고 THF를 진공 속에서 증발시켰다. 수상에 NaOH(2 N)을 첨가하여 pH8로 맞추고 CH2Cl2를 첨가하여 다섯 번 흔들어 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 증발시켰다. 노르스름한 잔여물을 실리카 겔 60(40-63㎛, (Merck) 컬럼 Ø 3cm, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1, l=17cm, V=10ml) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 노르스름한 수지를 산출하였다.
실시예 2
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물의 조제
실시예 1.1 내지 1.5에서 설명한 대로 조제한 (4aRS,5SR,8aRS)-5-아미노-l-벤질퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2.1. (4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온의 조제
(4aRS,5SR,8aRS)-5-아미노-l-벤질퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온 (144mg, 0.53mmol)을 아세토니트릴 (16ml)에 용해시키고 NaHCO3 (300mg, 3.57mmol) 및 라세미의 1,4-디브로모부탄-2-올 (순도 85%, 1.15g, 4.20mmol, 0.57ml)을 첨가하였다. 24시간 후, NaHCO3를 분리시키고 그 혼합물을 진공 속에서 중발시켰다. 고체를 CH2Cl2에 넣고 HCl(1N)을 세 번 흔들어 첨가하여 혼합물을 추출하였다. 수상에 NaOH(2N)를 첨가하여 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어서 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리가 겔 60(40-63㎛, (Merck) Ø 2cm, 아세톤/MeOH/Et2NH 9.5:0.5:0.1,l=17cm,V=5ml) 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 옅은 황색의 고체를 유리시켰다.
2.2. (4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(3SR)- 및 (3SR)-히드록시피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린의 조제
Al(AlH 4 ) 3 의 조제:
건조된 AlCl3 (940mg, 6.8mmol)을 0℃에서 질소 대기 하에 쉬링크 플라스크로 도입하고 무수 THF(52ml)를 추가하였다. 형성된 투명한, 무색의 용액을 0℃에서 5분 동안 저었다. 이어서 1.0M LiAlH4(21ml, 21mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 현탁액을 상온으로 데우고 20분 동안 저었다. Al(AlH4)3 27.8mmol 현탁액이 형성되었다.
환원:
(4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-(3-히드로피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온 (1.29g, 3.8mmol)을 무수 THF (65ml)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각한 Al(AlH4)3 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 45분 동안 0℃에서 젓고 상온으로 데우고 추가로 20분 더 저었다. 이어서, 얼음으로 냉각할 동안 2N NaOH(13ml)를 조심스럽게 한 방울씩 첨가하였다. CH2Cl2(50ml)을 첨가하여 다섯 번 섞어서 현탁액을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 생성물은 옅은 황색 고체로 수득되었다.
2.3. 1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 조제
(4aRS,5SR,8aRS)-1-벤질-5-((3SR)-및(3RS)-히드록시피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린(2.6g, 8.1mmol)을 무수 CH2Cl2(200ml)에 용해시키고, 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸(1.8g, 8.1mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 저었다. 30분 후에, NaOH(2N,200ml)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 하룻밤 동안 격렬하게 저었다. 수상을 분리시켰다. HCl(1N)을 첨가하여 세 번 흔들어 유기상을 추출하였다. 이어서 NaOH(2N)을 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 옅은 황색 고체를 유리시켰다.
2.4. 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
l-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-벤질-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-yl}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-l-온(373 mg, 0.74 mmol)을 THF/H2O (1:1, 74ml)에서 용해시키고, 농축된 HCl(7.4ml)및 158mg의 palladium-on0carbon(Merck)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 1bar하에서 상온에서 30분 동안 저었다. 촉매를 여과시키고 THF를 진공 속에서 증발시켰다. NaOH(2N)을 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 다섯 번 흔들어서 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 증발시켰다. 노르스름한 잔여물을 실리카 겔 60(40-63㎛,(Merck) Ø 3cm, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1,1=18cm, v=10ml) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였고 약간 황색인 수지를 산출하였다.
실시예 3
l-[(4aRS,8SR,8aRR)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.6에서 설명한 대로 조제한 (4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-(피롤리딘-l-일)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
3.1. (4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린의 조제
Al(AlH 4 ) 3 의 조제:
건조된 AlCl3 (45 mg, 0.33 mmol)를 0℃의 질소 분위기 하의 쉬링크 플라스크에 도입하고 무수 THF (2.5 ml)를 첨가하였다. 형성된 투명한, 무색의 용액을 0℃에서 5분 동안 저었다. 이어서 1.0　M LiAlH4 용액 (1.0 ml, 1.00 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 현탁액을 상온으로 데우고 20분 동안 저었다. 1.33 mmol의 Al(AlH4)3 를 갖는 현탁액이 형성되었다.
환원:
(4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-2,3-디온(59 mg, 0.18 mmol)을 무수 THF (3 ml)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각한 Al(AlH4)3 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 45분 동안 젓고, 상온으로 데운 뒤 추가로 20분 동안 저었다. 이어서, 얼음으로 냉각하는 동안 2 N NaOH (2 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. CH2Cl2 (15 ml)을 첨가하여 다섯 번 흔들어서 현탁액을 추출하였다. 결합된 무기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 생성물은 옅은 황색 고체로 수득되었다.
3.2. l-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-l-일)퍼히드로퀴녹살린-l-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-l-온의 조제
(4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린(325 mg, 1.09 mmol)을 무수 CH2Cl2 (35 ml)에 용해시켰다. 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸(291 mg, 1.3 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 저었다. 30분 후에, 2 N NaOH (35 ml)을 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 저었다. 수상을 분리시켰다. HCl (1 N)을 첨가하여 세 번 흔들어 유기상을 추출하였다. 이어서 NaOH (2 N)을 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어서 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 생성물은 옅은 황색 고체로 수득되었다.
실시예 4
<(3SR)- 및 (3RS)-1-{(4aRS,5RS,8aSR)-4-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-퍼히드로퀴녹살린-5-일}피롤리딘-3-일>-2-(3,4-디클로로페닐)아세테이트의 조제
실시예 2.1 내지 2.2 에서 설명한 대로 조제한 (4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-((3SR)- 및 (3RS)- 히드록시피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린부터 시작하여 조제를 수행하였다.
4.1. <( 3SR )- 및 ( 3RS )-l-{( 4aRS,5RS,8aSR )-l-벤질-4-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-퍼히드로퀴녹살린-5-일}피롤리딘-3-일)-2-(3,4-디클로로페닐)아세테이트의 조제
(4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-((3SR)- 및 (3RS)-히드록시피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린 (0.70 g, 2.2 mmol)을 무수 CH2Cl2 (100 ml)에 용해시켰다. 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸 (1.1 g, 4.9 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 저었다. 4시간 후에, 2 N NaOH (4.5 ml)를 첨가하고 그 혼합물을 하룻밤 동안 격렬하게 저었다. 유기상을 분리시키고 그 잔여물을 2 N NaOH로 두 번 세정하였다. 이어서 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 실리카 겔 60 (40 - 63㎛, (Merck) 컬럼 Ø 2 cm, EA / Et2NH 10:0.1; l = 15 cm, V = 5 ml) 플래시 크로마토그래피로 두 번 정제하였다. 옅은 황색 수지를 유리시켰다.
4.2. <(3SR)- 및 (3RS)-l-{(4aRS,5RS,8aSR)-4-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-퍼히드로퀴녹살린-5-일}피롤리딘-3-일>-2-(3,4-디클로로페닐)아세테이트의 조제
<(3SR)- 및 (3RS)-1-{(4aRS,5RS,8aSR)-1-벤질-4-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-퍼히드로퀴녹살린-5-일}피롤리딘-3-일>-2-(3,4-디클로로페닐)아세테이트 (299　mg, 0.43 mmol)를 THF / H2O (1:1, 59　ml)에 용해시키고 농축된 HCl (5.9 ml) 및 Pd/C (81　mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 1 bar 하에서 상온에서 35분 동안 저었다. 촉매를 여과하고 여과된 메탄올을 전공 속에서 증발시켰다. NaOH (2 N)을 첨가하여 수상을 pH 8로 맞추고 CH2Cl2 을 첨가하여 다섯 번 흔들어 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 증발시켰다. 노르스름한 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 16 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 분획 생성물을 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2에 넣고 HCl (1 N)을 첨가하여 다섯 번 흔들어서 용액을 추출하였다. 이어서 NaOH (2 N)을 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2 을 첨가하여 세 번 흔들어서 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 노르스름한 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.05, l = 15 cm, V = 5 ml)로 정제하였고 노르스름한 고체를 수득하였다.
실시예 5
l-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-벤질-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온
실시예 2.1 내지 2.2에서 설명한 대로 조제한 (4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-((3SR)- 및 (3RS)- 히드록시피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린부터 시작하여 조제를 수행하였다.
(4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-((3SR)- 및 (3RS)-히드록시피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린 (2.6 g, 8.1　mmol)을 무수 CH2Cl2 (200 ml)에 용해시키고 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸 (1.8 g, 8.1 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 저었다. 30분 후에, NaOH (2 N, 200 ml)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 하룻밤 동안 격렬하게 저었다. 수상을 분리시켰다. HCl (1 N)을 첨가하여 세 번 흔들어 유기상을 추출하였다. NaOH (2 N)을 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 옅은 황색의 고체를 유리시켰다.
실시예 6
l-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (111 mg, 0.28 mmol)을 무수 CH2Cl2 (14　ml)에 용해시키고 염화벤조일 (47 mg, 0.35 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 젓고 이어서 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 15 cm, V = 5 ml)를 이용하여 정제하였다. 노르스름한 수지가 수득되었다.
실시예 7
l-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-아세틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (113 mg, 0.29 mmol)을 무수 CH2Cl2 (14　ml)에 용해시키고 염화아세틸 (27 mg, 0.34 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 젓고 이어서 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 15 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 노르스름한 수지가 수득되었다.
실시예 8
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}프로판-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (40.7 mg, 0.10 mmol) 을 무수 CH2Cl2 (5　ml) 에 용해시키고 염화 프로피닐 (11.4 mg, 0.12 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 젓고 이어서 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2　cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.1, l = 16 cm, V = 3 ml)로 정제하였다. 황색 수지가 수득되었다.
실시예 9
메틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트의 조제
더 명확하게 하기 위하여, 이번 및 다음 화합물에는 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 퀴녹살린 고리의 넘버링(numbering)을 도입하였다.
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (100.9 mg, 0.25 mmol)을 질소 분위기 하의 무수 CH2Cl2 (13 ml) 에 용해시키고 메틸클로로포름 (28.9 mg, 0.31 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 용액을 상온에서 2시간 동안 저었다. 이어서 그 혼합물을 진공 속에서 증발시키고 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 16 cm, V　= 5 ml)를 이용하여 정제하였고 황색 수지가 수득되었다.
실시예 10
에틸{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (104.9 mg, 0.26 mmol)을 N2 하의 무수 CH2Cl2 (13 ml)에 용해시키고 에틸클로로포름 (34.5 mg, 0.32　mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 용액을 상온에서 하룻밤 동안 젓고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 18 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 황색 수지가 수득되었다.
실시예 11
3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온으로부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (103 mg, 0.26 mmol)을 무수 CH2Cl2 (13　ml)에 용해시키고 말론산 모노메틸 에스테르 염화물(42　mg, 0.31 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 젓고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 20 ml에 넣고 2 N NaOH (2 ml)을 첨가하였다. 그 용액을 상온에서 하룻밤 동안 저었다. 이어서, 그 혼합물을 진공 속에서 증발시키고 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 8:2:0.1, l = 15 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 원료 생성물을 다시 CH2Cl2 에 넣고 유리 필터 도가니 G4 and Celite®(kieselguhr from CELITE Corp., Lompoc, USA)을 이용하여 여과하고 여과물을 진공 속에서 증발시켰다. 무색의 고체가 수득되었다.
실시예 12
4-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-4-옥소부티르산의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (108.6 mg, 0.27 mmol)을 N2 하의 50 ml 짜리 쉬링크 플라스크의 무수 CH2Cl2 (14 ml)에 용해시켰다. 석신산무수물 (33 mg, 0.33 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)을 약수저 끝에 담긴 만큼을 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 하룻밤 동안 상온에서 저었다. 그 혼합물을 진공 속에서 거의 건조될 때까지 증발시키고 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 8:2:0.1, l = 17 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 부분 생성물을 진공 속에서 증발시키고 그 잔여물을 다시 CH2Cl2에 넣었다. 그 혼합물을 유리 필터 도가니 G4 and Celite로 여과하고 그 여과물을 진공 속에서 증발시켰다. 수득물은 노르스름한 고체를 산출하였다.
실시예 13
메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로핀의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (101 mg, 0.26 mmol)를 무수 CH2Cl2 (13　ml)에 용해시키고 말론산 모노메틸 에스테르 염화물(42　mg, 0.31 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 젓고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 15 cm, V = 5 ml)를 이용하여 정제하였다. 노르스름한 수지를 수득하였다.
실시예 14
l-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-벤조일-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 및 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 및 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 (120 mg, 0.29 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 무수 CH2Cl2 (18 ml)에 용해시키고 염화벤조일(23 mg, 0.29 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 세 시간 동안 상온에서 젓고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.05, l = 15 cm, V = 5　ml)로 정제하였다. 부분 생성물을 증발시키고 그 잔여물을 CH2Cl2에 넣었다. HCl (1 N)을 첨가하여 세 번 흔들어 유기상을 추출하였다. 수상에 NaOH (2 N)을 첨가하여 pH8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 15 cm, V = 5 ml)을 이용하여 정제하였다. 부분 생성물을 증발시켰다. 그 잔여물을 예비 HPLC (MeOH / H2O / Et2NH 70:30:0.1)를 이용하여 하기와 같이 정제하였다.
이를 위하여, 펌프 L-7150, 오토샘플러 L-7200, UV 디텍터 L-7400, 인터페이스 D-7000 및 소프트웨어 HSM (모두 Merck Hitachi 사 제품)을 사용하였다. 용액을 각각 조제하거나 0.1%의 디에틸아민을 첨가한 메탄올/물 혼합물을 사용하였다. 유동율은 9.000　ml/min이었다. Phenomenex Gemini 5㎛ C18 110A 칼람을 사용하였다. 절차는 상온에서 수행하였다. 주사량은 400㎕ 이었다. 검출은 225 nm에서 수행하였다. 잔여물을 MeOH (500㎕)에 용해시켰다. 400㎕(물질의 총량의 80%)을 주사하였고 남은 100㎕를 MeOH로 채워 500㎕를 만들었다. 이 용액 400㎕를 다시 두 번째에 주사하여 통틀어 샘플의 96%가 두 번의 크로마토그래피로 정제될 수 있도록 하였다.
MeOH을 부분 생성물로부터 증발시켜 없애고, CH2Cl2 을 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 수상을 Na2SO4 에 건조시키고 증발시켰다. 무색의 고체를 유리시켰다.
실시예 15
메틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-l-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물(132 mg, 0.32 mmol)을 무수 CH2Cl2(20 ml)에 용해시키고 메틸클로로포름 (30 mg, 0.32 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 3시간 동안 젓고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.05, l = 15 cm, V = 5　ml)로 정제하였다. 부분 생성물을 증발시키고 그 잔여물을 예비 HPLC (실시예 14에서 설명한 대로 MeOH / H2O / Et2NH 70:30:0.1하에)로 정제하였다. MeOH을 진공 속에서 증발시켜 부분 생성물로부터 없애고, CH2Cl2을 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 증발시켰다. 옅은 황색 수지가 유리되었다.
실시예 16
3-{(4aRS,8SR,8aRS)-l-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 및 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물(104 mg, 0.25 mmol)을 무수 CH2Cl2 (15 ml)에 용해시키고 말론산 모노메틸 에스테르 염화물 (34 mg, 0.25 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 3.5시간 동안 젓고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 MeOH (20 ml)에 넣고 2 N NaOH (2 ml)를 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 저은 뒤 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (1. Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 8:2:0.1, l = 15 cm, V = 5 ml; 2. Ø 1 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 8:2:0.2, l = 14 cm, V = 3 ml)를 이용하여 두 번 정제하였다. 그 잔여물을 예비 HPLC(실시예 14에서 설명한 대로 MeOH / H2O / Et2NH 40:60:0.1 하에)를 이용하여 정제하였다. MeOH를 부분 생성물로부터 증발시켜 없애고, CH2Cl2를 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 무기상을 Na2SO4에 건조시키고 증발시켰다. 무색의 오일을 유리시켰다.
실시예 17
메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체의 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
N2 하에서 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 (204 mg, 0.49 mmol)을 무수 CH2Cl2 (30 ml)에 용해시키고 말론산 모노메틸 에스테르 염화물(67 mg, 0.49 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 3시간 동안 저은 후 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.05, l = 15 cm, V = 5 ml)를 이용하여 정제하였다. 노르스름한 수지를 수득하였다.
실시예 18
2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
포르말린 (37 %, 223 mg, 2.7 mmol)을 5 ml의 MeOH에 용해시키고 NaBH3CN (17.2 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 농축된 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 맞추었다. MeOH (15 ml)에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (109 mg, 0.27 mmol)을 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 1.5시간 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액(12 ml)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 15분 동안 저었다. 형성된 침전물을 여과하고 MeOH를 100　mbar하에서 여과물로부터 증발시켜 없앴다. CH2Cl2를 첨가하여 다섯 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.05, l = 16 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 19
l-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-부틸-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
부틸알데히드(93 mg, 1.3 mmol)를 5 ml의 MeOH에 용해시키고 NaBH3CN (82 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 농축된 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 맞추었다. MeOH (15 ml)에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (101 mg, 0.25 mmol)을 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액 (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 15분 동안 저었다. 형성된 침전물을 여과하였다. CH2Cl2 를 첨가하여 세 번 흔들어 여과물의 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.1, l = 15 cm, V = 5 ml)로 정제하였다. 무색의 수지를 유리시켰다.
실시예 20
2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-(4-메톡시벤질)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
아니스알데히드(361 mg, 2.6 mmol)를 5 ml의 MeOH에 용해시키고 NaBH3CN (170 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 농축 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 맞추었다. MeOH (15 ml)에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (105 mg, 0.26 mmol)을 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 하룻밤 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액을 첨가한 뒤 혼합물을 상온에서 15분 동안 저었다. 형성된 침전물을 여과하였다. CH2Cl2 을 첨가하여 여과물의 수상을 세 번 세정하고 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조하고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.1, l = 15 cm, V = 5 ml)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분을 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2에 넣고 HCl (1 N)을 첨가하여 세 번 흔들어 용액을 추출하였다. NaOH (2 N)를 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2를 첨가하여 세 번 흔들어 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 21
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
피리딘-2-카브알데히드(268 mg, 2.5 mmol)를 MeOH (5 ml)에 용해시키고 NaBH3CN (157 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 농축 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 맞추었다. MeOH (15 ml)에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (98 mg, 0.25 mmol)을 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액 (15 ml)을 첨가한 후 혼합물을 상온에서 15분 동안 저었다. 형성된 침전물을 여과하였다. CH2Cl2 를 첨가하여 다섯 번 흔들어 여과물의 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, l = 15 cm, V = 5 ml; 1. CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.1, 2. CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.1, 3. CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.75:0.25:0.15, 4. CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:0.15)를 4번 이용하여 정제하였다. 이어서 원료 생성물을 예비 HPLC (실시예 14에서 설명한 대로 MeOH / H2O / Et2NH 80:20:0.1 하에) 를 이용하여 정제하고MeOH를 부분 생성물로부터 증발시켜 없애고 CH2Cl2 를 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 증발시켰다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 22
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (120 mg, 0.30 mmol)을 무수 CH2Cl2 (10　ml)에 용해시키고, 니코틴알데히드(65 mg, 0.61 mmol), NaBH(OAc)3 (128 mg, 0.61 mmol) 및 빙초산(36 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 저었다. 21시간 후, 같은 양의 니코틴알데히드, NaBH(OAc)3 및 빙초산을 다시 첨가하여 그 혼합물을 3.5시간 동안 저었다. 이어서 혼합물을 여과시키고 HCl (1 N)을 첨가하여 세 번 흔들어 유기상을 추출하였다. NaOH (2 N)을 첨가하여 수상의 pH를 8로 맞추고 CH2Cl2 를 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC (실시예 14에서 설명한 것처럼 MeOH / H2O / Et2NH 80:20:0.1하에)로 세정하였다. MeOH를 부분 생성물로부터 증발시켜 없애고 CH2Cl2 을 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 증발시켰다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 23
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(lH-이미다졸-5-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
실시예 1.1 내지 1.9에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린-l-일]-에탄-l-온 (134 mg, 0.34 mmol)을 무수 CH2Cl2 (10　ml)에 용해시키고, 1H-이미다졸-5-카브알데히드(65 mg, 0.67　mmol), NaBH(OAc)3 (143 mg, 0.67 mmol) 및 빙초산(41 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 상온에서 저었다. 이어서 그 혼합물을 여과시키고 HCl (1 N)을 첨가하여 세 번 흔들어 유기상을 추출하였다. NaOH (2 N)를 첨가하여 수상을 pH8로 맞추고 CH2Cl2를 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC (실시예 14에서 설명한 대로 in MeOH / H2O / Et2NH 80:20:0.1하에)를 이용하여 정제하였다. MeOH를 부분 생성물로부터 증발시켜 없애고, CH2Cl2 을 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4에 건조하고 증발시켰다. 무색의 고체를 유리시켰다.
실시예 24
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3- 히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 와 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
포르말린(37 %, 170 mg, 2.1 mmol)을 5 ml의 MeOH에 용해시키고 NaBH3CN (132 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 농축된 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 맞추었다. MeOH (15 ml)에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 (86 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액 (15 ml)을 첨가한 뒤 혼합물을 상온에서 15분 동안 저었다. 형성된 침전물을 여과하였다. 100 mbar하에서 MeOH를 여과물로부터 증발시켜 없앴다. CH2Cl2 을 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 유리상을 Na2SO4에 건조하고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.1, l = 16 cm, V = 5 ml)를 이용하여 정제하였다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 25
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 (103 mg, 0.25 mmol) MeOH (15 ml)용액을 니코틴알데히드 (53 mg, 0.49 mmol) 와 NaBH3CN (157 mg, 2.5 mmol)의 MeOH용액 (5　ml)에 한 방울씩 첨가하였다. 농축된 아세트산으로 pH를 5로 맞추었다. 혼합물을 2시간 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액 (15 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 상온에서 저었다. 형성된 침전물을 여과시키고 여과물을 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9.5:0.5:1, l = 16 cm, V = 3 ml)를 이용하여 정제하였다. 생성물질을 함유하는 부분을 증발시켰다. 잔여물을예비 HPLC (실시예 14에서 설명한 대로 MeOH / H2O / Et2NH 70:30:0.1하에)를 이용하여 정제하였다. MeOH를 부분 생성물로부터 증발시켜 없애고, CH2Cl2 를 첨가하여 세 번 흔들어 수상을 추출하고 결합된 유기상을 Na2SO4 에 건조하고 증발시켰다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 26
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 조제
실시예 2.1 내지 2.4에서 설명한 대로 조제한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물부터 시작하여 조제를 수행하였다.
MeOH (5 ml)에 1H-이미다졸-5-카브알데히드 (262 mg, 2.7 mmol)를 용해시키고 NaBH3CN (172 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 농축된 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 맞추었다. MeOH (15 ml)에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 (113 mg, 0.27 mmol)을 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 5시간 동안 저었다. 포화 Na2CO3 용액(15 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 15분 동안 저었다. 형성된 침전물을 여과하였다. CH2Cl2 을 첨가하여 세 번 흔들어 여과물을 세정하고 결합된 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(Ø 2 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 9:1:0.1, l = 15 cm, V = 5 ml)를 이용하여 두 번 정제하였다. 생성물질을 함유하는 부분을 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2에 넣고 HCl (1 N)을 첨가하고 세 번 흔들어 혼합물을 추출하였다. 수상에 NaOH (2 N)을 첨가하여 pH를 8로 맞추고 CH2Cl2을 첨가하고 세 번 흔들어 수상을 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 노르스름한 수지를 유리시켰다.
실시예 27
<(3SR)- 및 (3RS)-1-{(4aRS,5RS,8aSR)-1-벤질-4-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-패히드로퀴녹살린-5-일}피롤리딘-3-일>-2-(3,4-디클로로페닐)아세테이트의 조제
실시예 2.1 내지 2.2에서 설명한 대로 조제한 (4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-((3SR)- 및 (3RS)- 히드록시피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린부터 시작하여 조제를 수행하였다.
(4aRS,5SR,8aRS)-l-벤질-5-((3SR)- 및 (3RS)-히드록시피롤리딘-l-일)-퍼히드로퀴녹살린 (0.70 g, 2.2 mmol)을 무수 CH2Cl2 (100 ml)에 용해시켰다. 2-(3,4-디클로로페닐)염화아세틸(1.1 g, 4.9 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 저었다. 4시간 후, 2 N NaOH (4.5 ml)를 첨가하고 그 혼합물을 하룻밤 동안 격렬하게 저었다. 유기상을 분리시키고 그 잔여물을 2 N NaOH를 이용하여 두 번 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 에 건조시키고 진공 속에서 증발시켰다. 그 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (Ø 2 cm, EA / Et2NH 10:0.1, l = 15 cm, V = 5 ml)를 이용하여 두 번 정제하였다. 옅은 황색의 수지를 유리시켰다.
실시예 28
쥐 생체 내 통증 억제 실험
Hendershot, L. C; Forsaith, J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125, 237-240에서 설명한 대로 쥐에 페닐퀴논 유도 비틀림 실험을 통하여 통증억제 작용을 조사하였다.
이를 위해 몸무게 25 g 내지 30 g의 수컷 NMRI 쥐(Charles River, Germany)를 사용하였다. PEG 200(폴리에틸렌 글리콜, Merck Schuhardt OHG)에 용해된 농도 3.16 mg/kg, 10 mg/kg 또는 21.5 mg/kg의 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 또는 PEG 200에 용해된 농도 10mg/kg의 혼합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS, 8SR, 8aRS)-8-피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온을 각 경우 열 마리로 이루어진 그룹에 정맥 투여하였다. 10분 후, 0.3 ml의 0.02 % 강도의 페닐퀴논(페닐-p-벤조퀴논, Sigma, Deisenhofen) 수용액을 뱃속으로 투여하였다. 5 %의 에탄올을 첨가하여 페닐퀴논 용액을 조제하고 워터배스(water bath)에 45℃로 두었다.
통증으로 유도된 늘임 운동, 소위 비틀림 반응(숫자 n)의 수를 10분 동안 셌다. 뒷다리를 늘이면서 몸을 곧게하는 것이 소위 비틀림 반응이다. 물질이 진통 작용을 한다면, 실험 물질을 받지 않은 대조군과 비교하면 늘임 운동의 수가 감소할 것이다.
이를 위하여 동물을 관찰 우리에 따로 두었다. 페닐퀴논의 복용 5-20분 후의 통증으로 유도된 늘임 운동의 수를 푸시-버튼 카운터를 이용하여 15분 동안 셌다. PEG 200(정맥으로) 전색제 용액 및 페닐퀴논(뱃속으로)을 투여받은 동물 또한 대조군으로 두었다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 또는 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온에 의한 비틀림 반응의 억제 비율은 하기의 식 (d)에 따라 계산하였다.
식 (d):
Figure 112010045357223-pct00008
10 mg/kg의 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 투여 시 9%의 억제가 달성되었다는 것이 밝혀졌다. 눈에 띌 만한 부작용은 발견되지 않았다.
또한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물은 농도 3.16 mg/kg일 때 5%, 농도 10 mg/kg일 때 40%, 농도 21.5 mg/kg일 때 97%의 비틀림 운동을 억제하였다는 것이 밝혀졌다.
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 진통 작용이 밝혀졌다.
실시예 29
내장 염증 통증 모델의 통증 억제에 관한 실험
이 동물 실험에서, 머스타드 오일에 의해 유도된 비신경성 대장염 (염증)을 쥐에게 발생시켰다. 실험의 다양한 실험군은 실험된 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온 및 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물의 말초 및 중추 매개성 무통증의 파괴를 초래한다. 별도의 언급이 없는 한, 실험은 Christoph, T.; Kogel, B.; Schiene, K.; Meen, M.; De Vry, J.; Friedrichs, E. Eur. J. Pharmacol. 2005, 507, 87-98에서 설명한 대로 수행하였다.
머스타드 오일의 직장 투여 2 내지 12분 후의 동물의 행동에 의해, 자발적 내장통을 정량적으로 통증 지수의 형태로, 예를 들어 깡충깡충 뛰기, 경련 또는 발성에 따라 기록하였다. 20 내지 40분 후에, 동물들의 복벽을 기계적으로 자극하였다. 중추 매개성 이질통 및 통각과민을 폰 프라이 필라멘트(von Frey filaments) (각각 1 Nm 및 16 Nm )를 이용하여 알아냈다.
실험군의 크기는 쥐 7마리 (n=7) 였다. 폴리에틸렌 글리콜 PEG200 (Merck Schuhardt OHG)을 대조군에 직장으로 투여하였고, 두 번째 군에는 직장으로 투여한 머스타드 오일에 의해 대장염이 유도되었다. 머스타트 오일을 직장으로 PEG 200에 용해된 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 또는 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온을 추가 군에 정맥 투여하였다. 한 실험군에는 농도 21.5 mg/kg의 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온 화합물을 투여하였다. 추가의 실험군에는 농도 1.0　mg/kg, 3.16 mg/kg 및 10 mg/kg의 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물을 투여하였다. 10 ml/kg이 투여량으로 쓰였다.
머스타드 오일 및 부분입체이성질체 혼합물 또는 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온을 투여한 군의 감소된 반응이 화합물의 진통 작용의 증거이다.
상세한 실험 절차:
몸무게 20 g 내지 35 g의 수컷 NMRI 쥐(Charles River, Germany)를 Plexiglas 우리(면적 14.5 x 14.5 cm, 높이 10 cm)의 쇠창살에 30분 동안 적응시켰다.
강도 1 mN, 4 mN, 8 mN, 16 mN 및 32 mN의 힘을 복벽에 폰 프라이 필라멘트(Grunenthal GmbH)를 이용하여 가한 열 차례의 기계적 자극에 대한 쥐의 행동을 pre-value로서 기록하였다. 자극에 반응하는 수의 합, 또는 상기 반응의 수에 관련 인수를 곱하여 그 합을 내어 얻는 반응의 질 및 가중치를 통해 행동을 분석하였다. 여기서 인수는 하기와 같다: 인수 1: 복부를 약간 들고 자극 부위를 핥고, 가버린다; 인수 2: 뒷발을 쭉 펴고 약간 껑충껑충 뛰고, 뒷발을 경련한다, 홱 움직이고, 자극 부위를 뚜렷하게 핥는다; 인수 3: 뛰어올라 가버린다, 소리를 낸다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물, 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온 또는 PEG 200의 10 ml/kg 농도의 용매를 실험군에 정맥 투여하였다.
5분 후, 3.5% 강도의 머스타드 오일 PEG200 용액 50㎕를 직장으로 투여하였다. 대조군의 동물들에게는 PEG200 50㎕를 직장으로 투여하였다.
머스타드 오일을 투여한 지 2 내지 12분이 지난 뒤, 동물들이 자발적 내장통 행동을 보이는 것을 관찰하였다. 반응의 수를 관련 인수 - 인수 1: 복부를 약간 들고 자극 부위를 핥고, 가버린다; 인수 2: 뒷발을 쭉 펴고 약간 껑충껑충 뛰고, 뒷발을 경련한다, 홱 움직인다, 자극 부위를 뚜렷하게 핥는다; 인수 3: 뛰어올라 가버린다- 로 곱하고, 합을 얻었는데, 이는 자발적 내장통 수치를 나타낸다.
머스타드 오일 투여 20 내지 40분 후, 강도 1 mN, 4 mN, 8 mN, 16 mN 및 32 mN의 폰 프라이 필라멘트를 이용한 복벽에의 기계적 자극에 대한 동물의 행동을 다시 관찰하고 앞에서 설명한 대로 수량화하였다.
전달된 기계적 이질통은 강도 1 mN의 폰 프라이 필라멘트 자극에 대한 반응의 합으로 측정하였다. 전달된 기계적 통각과민은 강도 16 mN의 폰 프라이 필라멘트의 자극에 대한 반응의 가중치의 합으로 측정하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 작용은 대조군과 비교해 1. 자발적 내장통 반응 억제 2. 전달된 기계적 이질통의 억제 3. 전달된 기계적 통각과민의 억제로 설명되었다.
SYSTAT 프로그램(version 11 for Windows)을 이용하여 통계적 평가를 수행하였다.
화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온은 자발적 통증 실험에서 매우 좋은 작용을 나타냈다는 것이 밝혀졌다. 통증 수치는 대조군의 통증 수치에 상당한다. 이것은 말초 통증 억제에 좋다는 것을 나타낸다.
중추매개성 통증, 이질통 및 통각과민 실험에서는, 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 어떤 작용도 나타나지 않았다.
또한 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물은 자발적 통증 실험에서 투여양을 증가시키면 진통 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 10 mg/kg일 때, 통증이 거의 없어졌다.
중추매개성 통증 실험에서는 뚜렷한 통증 감소가 나타나지 않았다.
이것은 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-l-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온이 말초적 진통 작용을 잘 한다는 것을 보여준다.
실시예 30
κ수용체 친화도의 측정
수용체의 친화도는 체외에서 수용체 결합 실험으로 측정한다. 박막 제제, 수용체에 대해 높은 친화도 및 선택도를 갖는 방사성 라벨된 방사성 리간드 및 친화도가 측정될 실험 물질을 사용한다.
리간드 L을 이용한 수용체 제제 배양은 한 편으로는 비어있는 수용체 R 과 자유 리간드 L 사이의 평형을 초래하고 다른 한편으로는 비어있는 수용체 R 과 수용체-리간드 복합체 RL 사이의 평형을 초래한다.
이를 통해, 하기의 식 (a)로 표시되는 해리 상수 Kd 가 수득된다;
식 (a):
Figure 112010045357223-pct00009
실험 물질의 친화도를 측정하기 위해 비교실험을 수행하였다. 여기서, 방사성 리간드 및 조사할 실험 물질을 수용체 물질에 첨가하였다. 이제 두 개의 리간드는 수용체 결합 부위를 위해 서로 경쟁한다. 평형이 달성된 후, 결합되지 않은 방사성 리간드를 분리시키고, 수용체-리간드 복합체의 방사능을 측정하였다. 이를 통해 결합된 실험 물질에 대한 결합된 방사성 리간드의 비율에 관한 결론을 도출할 수 있고, 따라서 수용체에 대한 실험 물질의 친화도에 대한 결론 또한 도출할 수 있다. 삼중수소 라벨된 리간드를 통해 광자를 방출하는 신틸레이션 칵테일의 도움으로 신틸레이션 계수기를 이용하여 간접적으로 방사능을 측정할 수 있다.
측정은 수용체 및 방사성 리간드 농도를 일정하게 유지하고 수행하였고, 측정될 실험 물질의 농도를 달리 했다. 또한, 비특이 결합 및 최대 결합의 값을 측정하였다. 방사성 리간드의 비특이 결합을 방사성 리간드 및 방사성 라벨되지 않은 선택적 리간드의 큰 초과량을 이용하여 수용체 제제의 배양을 통해 측정하였고 이로 인해 수용체의 특이 결합 부위가 라벨되지 않은 리간드에 의해 만족되었다. 측정된 방사능은 방사성 리간드의 박막, 필터 등에의 비특이 결합으로부터 초래하였다. 최대 결합은 실험 물질 없이 방사능 리간드와 함께 수용체를 배양함으로서 측정하였다. 방사능 리간드의 잔여 결합 비율은 하기의 식 (b)를 통해 계산할 수 있다:
식 (b):
Figure 112010045357223-pct00010
10을 밑으로 하는 물질 농도의 로그에 대해 잔여 결합을 좌표로 그리면, S자 곡선이 된다. 수용체에 대한 방사성 리간드의 결합이 50% 감소한 실험 물질의 농도는 이로부터 측정되었다. 이것을 IC50 값이라고 부른다.
측정된 IC50 값으로부터, 알려진 방사성 리간드의 해리 상수 Kd 를 넣어 하기의 Cheng and Prusoff 식 (c)(Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099- 3108)으로 평형 상수 Ki 를 계산할 수 있다;:
식 (c):
Figure 112010045357223-pct00011
상기 식에서,
Ki 은 실험 물질의 억제 상수
IC50 방사성 리간드의 50%가 치환된 실험 물질 농도
[L] 방사성 리간드의 농도
Kd 방사성 리간드의 해리 상수 이다.
Ki 값은 전체 기니피그 뇌로부터의 제제 및 [3H]-U-69,593 (Amersham)가 방사성 리간드로 사용된 Hunter et al., Br. J. Pharmacol. 1990, 1001. 183-189 and Smith et al., J. Neuoch. 1989, 53, 27-36의 방법으로 측정한다.
Ki 값은 여섯 개의 서로 다른 농도를 갖는 경쟁 곡선으로부터 측정된 IC50 값으로부터 계산되었다. 높은 친화도를 갖는 화합물의 경우, 두 번 또는 세 번 Ki 값을 측정하였고, 평균값 및 표준편차를 계산하였다.
시료액(Test Solutions)
화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온 및 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물을 각 경우 다이메틸설폭시화물에 물을 첨가하지 않고 용해시켜서 10 mM 용액을 산출하였다. 이어서 -80℃에서 모액을 얼렸다. 샘플을 필요에 따라 녹이고, 배양 완충제를 첨가하여 필요한 농도로 희석시켰다.
일반적 절차
스크리닝(screening)은 처음에 여섯 개의 다른 농도(농도 c = 10-5 mol/l, 10-6　mol/l, 10-7 mol/l, 10-8 mol/l, 10-9 mol/l, 10-10 mol/l)에서 행하였다. 용액은 각 경우 두 번 측정하였다. 마찬가지로 실험도 여섯 개의 농도에서 수행하였다. 이것들은 추정된 IC50 값이 농도의 폭의 중간 부분에 있도록 선택하였다.
치환 실험은 GraphPad Prism 3.0 (GraphPad software)를 이용한 비선형 회귀 모형을 통하여 측정하였다. 수득된 IC50 값은 Cheng and Prusoff 식 (Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108)의 Ki 값으로 전환하였다.
실험은 세 번 수행하였고 표준편차(표준오차)와 함께 평균을 세 배 값으로부터 얻었다. 방사성 리간드의 평형 해리 상수의 특정 값을 얻었다.
검사의 표준화
측정 방법을 표준화하기 위하여, 수용체 제제를 특정 완충제를 이용하여 다양한 농도로 희석하고 비특이 및 전체 결합을 측정하였다. 비특이 결합이 전체 결합의 약 10%(약 300 cpm의 30)가 되도록 수용체 제제의 희석도를 선택하였다. 이러한 방법으로, 단백질 현탁액에 바람직한 수용체의 최소 농도를 확인하였다. 이어서 Bradford (약 1.5 mg/ml 내지 4.0 mg/ml)에 따른 단백질 농도를 측정하였다.
κ 수용체 제제의 조제
조제된 모든 용액을 얼음 위에서 냉각시켰다. 수크로오스 용액 (0.32 M)의 양의 약 5-6배를 5개의 기니피그 뇌에 첨가하고 그 혼합물을 얼음으로 냉각하면서 Potter (Elvehjem-Potter, Braun)로 균질화하였다(약 800 내지 1,000 revolutions/minute). 균질 현탁액을 원심분리기 그릇(40 ml)에 도입하고 고용량 냉장 원심분리기로 원심분리하였다(2,900　revolutions/minute, 4℃, 10 분). 상등액을 초원심분리기 그릇(40 ml)에 도입하고 다시 원심분리하였다(23,500 g, 4 ℃, 20분, Sorvall RC-5, Thermo Fisher Scientific).
초원심 분리법의 상등액을 버리고 약간 얼음처럼 차가운 TRIS 완충제(50 mM, pH 8.0, 1.66 g Tris-base, 5.72 g Tris-HCl, 물을 첨가하여 1 l로 만듦)에 펠릿을 넣었다. 펠릿을 격렬하게 섞어서(vortexer) 재현탁하고 현탁액을 30분 동안 상온(22℃)에서 지속적으로 흔들면서 배양하였다. 현탁액을 다시 원심분리하였다(23,500 g, 4 ℃, 20분). 상등액을 버리고 펠릿을 약간 차가운 TRIS 완충제에 넣었다. Potter로 균질화한 후, 비특이 및 전체 결합을 측정하였다. 비특이 결합이 전체 결합의 약 10%가 되도록 단백질 현탁액을 TRIS 완충제로 희석시키고 Bradford에 따른 단백질 측정을 수행하였다(표준 단백질: bovine serum albumin, Sigma-Aldrich). 제제의 단백질 함량은 보통 약 1.5 mg / ml이었다. 균질 현탁액을 2 ml의 Eppendorf vessels에 옮겨넣고 -81℃에서 얼렸다.
κ 수용체의 친화도 측정
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 혼합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 10mM 모액으로부터 시작하여 다양한 농도의 부분입체이성질체 혼합물 용액 및 혼합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온 용액을 완충제와 함께 희석하여 조제하였다. 방사성 리간드로 TRIS 완충제 [3H]-U69.593 (Amersham) (50 mM, pH 7.4)를 사용하였다. 결합 연구를 수행하기 전에, 비특이 결합을 줄이기 위해 2.5시간 동안 폴리에틸렌이민 용액 (0.2 %)에 필터매트 (Filtermat A, Perkin-Elmer)를 두었다. 각 실험에서 전체 결합 및 비특이 결합을 측정하였다. 비특이 결합의 측정을 위하여, 큰 초과량의 라벨하지 않은 U69.593 (10㎛)의 존재 하에 검사를 수행하였다. 전체 결합의 측정을 위하여, 실험 물질 없이 검사를 수행하였고 완충제가 빠진 양을 대신하였다. 총 200㎕의 양 중, 50㎕의 TRIS-MgCl2 완충제, 50㎕의 실험 물질 용액, 50㎕의 방사성 리간드 용액 (4 nM; 검사에서는 1 nM 에 해당한다) 및 끝으로 50㎕의 단백질 용액 (약 1.5 mg/ml)을 피펫으로 미세적 정판(standard 96-well multititer plats, Diagonal)의 우물로 옮겼다. 모든 우물을 채운 후, 정판을 덮개로 닫고 37℃에서 약 500 revolutions / minute에 2.5시간 동안 셰이커(직접 제작함)로 흔들었다. 배양 후, 덮개를 치우고 정판을 Unifilter 96 Harvester cell collector (Perkin-Elmer)를 이용하여 필터매트로 빨아 내었다. 우물을 감압 하에 다섯 번 세정하였다. 세정 후, 필터매트를 감압 하에 열린 Unifilter 96 Harvester cell collector로 우선 건조하고, 예열된 건조 캐비넷에서 95℃에서 5분 동안 완전히 건조하였다. 필터매트 위에 Meltilex melt-on 신틸레이터 (Meltilex A, Perkin-Elmer)를 놓고 melt-on 신틸레이터가 완전히 매트를 관통할 때까지 필터매트를 건조 캐비넷에서 95℃에서 약 2-3분 동안 가열하였다. 상온에서, 신틸레이션 계수기(Microbeta TRILUX, Perkin-Elmer) ([3H] 측정법; 우물 당 측정시간 5분)에서 필터 매트를 측정할 수 있도록 신틸레이터를 1분 안에 다시 완전히 고체화하였다. 방사성 리간드 Kd [3H]-U69.593 (Kd = 0.67 nM)의 Kd 값이 수득되었다.
2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온은 각각 κ 수용체에 대해 8.7±1.1 nM 및 2.1±0.4 nm의 높은 친화도를 가진다는 것이 밝혀졌다.
실시예 31
κ 수용체 친화도 측정
표 1 및 2에 기재된 화합물의 κ 수용체 친화도는 실시예 30에서 설명한 화합물을 사용하여 측정하였다. 화합물의 κ 수용체 친화도 값은 하기의 표 1 및 2에 나타난 바와 같이 나왔다.
화합물 κ: K i ±SEM / nM
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤조일-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 15 ±3.4
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-아세틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 24 ±2.8
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}프로판-1-온 26 ±1.3
메틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트 9.7 ±1.8
에틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트 15 ±3.0
3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산 169±63
4-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-4-일}-4-옥소부티르산 136 ±31
메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온 11 ±5.6
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤조일-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 22 ±5.6
메틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트 11 ±2.8
3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온산 482 ±113
메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온 18 ±2.2
화합물 κ: K i ±SEM / nM
2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온 2.7 ±0.6
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-부틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)-에탄-1-온 3.1 ±1.8
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 9.4 ±1.6
2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-(4-메톡시벤질)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온 6.8 ±2.0
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온 4.2 ±2.6
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 0.13 ±0.02
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 4.3 ±2.0
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 5.4 ±0.8
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 6.6 ±1.4
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 3.8 ±0.7
모든 경우 화합물이 높은 κ 수용체 친화도를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
실시예 32
κ 수용체 결합선택도의 측정
선택도 실험에서 수용체 친화도의 측정은 인간 수용체 물질에서 수행하였다. 이것에서, κ 수용체의 방사성 리간드로서 [3H]-CI-977 (TRK945, Amersham, 특이 활성 약 48 Ci / mmol)을 사용하였고, μ수용체의 방사성 리간드로서 [3H]-nalox온 (N-all일-2,3) (NET719, NEN, 특이 활성 약 60 Ci / mmol)을 사용하였다.
일반적 절차 (인간 κ 및 오피오이드 μ 수용체 박막의 결합)
실시예 30에서 기니피그 뇌 균질현탁액에 대한 κ 오피오이드 수용체에 대해 설명한 실험 절차로부터 벗어나서, 인간 κ 및 오피오이드 μ수용체 박막의 결합의 측정의 경우 서로 독립적인 두 실험에서 다섯 개의 다른 농도(농도 c = 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9 mol / l 각 경우 두 개의 값으로)에서 수용체 스크리닝을 수행하였다.
특정 IC50 값의 측정 또한 측정 소프트웨어 ActivityBase version 5.3.4.26에 내장된 소프트웨어 XLfit version 4의 비선형 회귀 모형 계산을 이용하여 수행하였다. Ki 값은 실시예 30하에 언급된 Cheng-Prussof 식으로 특정 IC50 값을 계산하였다. 사용된 수용체 박막 제제는, Cheng-Prussof 식에 의한 Ki 값의 계산의 특정 해리 상수 값을 같은 수용체 결합 조건 하의 리간드 수용체 포화 실험에 의해 먼저 측정하였다.
κ수용체에 대한 친화도 측정
HEK-293 cells (PerkinElmer Life Sciences (주문번호. 6110558 #370-960-A)로부터의 인간 κ 오피오이드 수용체의 수용체 박막을 따뜻한 (약 37℃) 물에 사용 잠깐 전(2분 전)에 녹이고 검사 완충제(50 mmol / l of TRIS-HCl, pH 7.4)로 희석시키고, 1:34의 비율로 0.02 % 의 bovine serum albumin (Serva)으로 보충하고 Potter에서 균질화하였다. 검사 완충제(50 mmol / l of TRIS-HCl pH 7.4)를 맥아 응집소 SPA(섬광 근접 측정법 "scintillation proximity assay") 비드(beads) (Amersham (주문번호. RPNQ0001)) (70 ml / 500 mg의 beads)에 첨가하고 비드를 한 시간 동안 자기 교반기에서 현탁시켰다. 특정 실험 농도보다 50배 높은 농도 (25 %강도 다이메틸설폭시화물(DMSO) 수용액)에 용해된 상태로 존재한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온과 -(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물 용액 또는 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 용액 5㎕, 방사성 리간드 [3H]-CI-977 (TRK945, Amersham, 특이 활성 약 48 Ci / mmol) (검사 완충제 12.5　nmol / l) 20㎕ 및 88㎕의 희석된 수용체 박막 및 137㎕의 비드 현탁액의 선배양된 혼합물 225㎕ 를 피펫을 이용하여 발광 플레이트(SPA plates, Costar)의 우물로 옮겼다. 비특이 결합의 측정에는, 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 용액 또는 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 용액 대신, 5㎕의 날록손 HCl (500μ㏖/ l 25 % 강도 DMSO 수용액)을, 전체결합 측정에는, 5㎕의 25 % DMSO 수용액을 첨가하였다. 따라서, 다양한 농도의 부분입체이성질체 또는 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 모든 반응 혼합물 및 비특이결합 및 최대결합 측정의 혼합물이 최종 혼합물에 0.5　% 강도 DMSO 용매 함량을 함유하였다. 혼합물을 미니셰이커로 철저하게 흔들었고 상온에서 90분 동안 배양하였다. 그리고 나서 샘플을 500-1 (60　g)에서 20분 간 원심 분리하였고(Omnifuge 2.0 RS, Heraeus) SPA 비드에 결합한 방사능을 신틸레이션 계수기(1450 Microbeta Trilux, Wallac/PerkinElmer Life Sciences)로 측정하였다.
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온이 κ수용체에 대해 19 nM 및 28 nM의 높은 친화도를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
μ수용체에 대한 친화도 측정
CHO-K1 cells (RBHOMM) (PerkinElmer Life Sciences)의 인간 μ 오피오이드 수용체 박막을 따뜻한 (약 37℃) 물에 사용 잠깐 전(2분 전)에 녹이고 검사 완충제(50 mmol / l의 TRIS-HCl, pH 7.4)로 희석시키고, 0.06 % 의 bovine serum albumin (Serva)로 보충하고 Potter에서 균질화하였다. 검사 완충제(50 mmol / l의 TRIS-HCl pH 7.4)를 맥아 응집소 SPA(섬광 근접 측정법) 비드 (Amersham (주문번호. RPNQ0001)) (100 ml / 500 mg의 비드)에 첨가하고 비드를 한 시간 동안 자기 교반기에서 현탁시켰다.
반응 혼합물의 특정 실험 농도보다 50배 높은 농도 (25 % 강도 다이메틸설폭시화물(DMSO) 수용액)에 용해된 상태로 존재한 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-l-일]퍼히드로퀴녹살린-l-일}에탄-l-온의 부분입체이성질체 혼합물 용액 또는 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 용액 5㎕, 방사성 리간드 [3H]-날록손 (N-알릴-2,3) (NET719, NEN, 특이 활성 약 60　Ci / mmol) (검사 완충제 10 nmol / l ) 25㎕ 및 20㎕의 수용체 박막 및 200㎕의 비드 현탁액의 선배양된 혼합물 220㎕를 피펫을 이용하여 발광 플레이트(SPA plates, Costar)의 우물로 옮겼다. 비특이 결합의 측정에는, 2-(3,4-디클로로페닐)-l-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 용액 또는 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 용액 대신, 5㎕의 날록손 HCl (500μ㏖/ l 의 25 % 강도 DMSO 수용액)을, 전체결합 측정에는, 5㎕의 25 % DMSO 수용액을 첨가하였다. 따라서, 다양한 농도의 부분입체이성질체 또는 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온의 모든 반응 혼합물 및 비특이결합 및 최대결합 측정의 혼합물이 최종 혼합물에 0.5　% 강도 DMSO 용매 함량을 함유하였다. 혼합물을 미니셰이커로 철저하게 흔들었고 상온에서 90분 동안 배양하였다. 그리고 나서 샘플을 500-1 (60　g)에서 20분 간 원심 분리하였고(Omnifuge 2.0 RS, Heraeus) SPA 비드에 결합한 방사능을 신틸레이션 계수기로 측정하였다 (1450 Microbeta Trilux, Wallac/PerkinElmer Life Sciences).
2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온이 μ수용체에 대해 각각 4,900 nM 및 2,800 nM의 높은 친화도를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
그에 비해, μ수용체에 비해 κ수용체에 대한 결합 친화도의 선택도는 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물에 대해서는 258:1, 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온에 대해서는 99:1이었다. 이는 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3SR)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온과 2-(3,4-디클로로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-8-[(3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온의 부분입체이성질체 혼합물 및 화합물 2-(3,4-디클로로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-에탄-1-온이 μ수용체에 대한 결합에 비한 κ수용체에 대한 결합 선택도에 의해 구별된다는 것을 나타낸다.
실시예 33
κ수용체에 대한 결합 선택도 측정
표 3 및 4에 기재되어 있는 화합물의 κ수용체에 대한 결합 선택도의 측정은 실시예 32 하에 설명된 혼합물을 이용하여 수행되었다. 하기의 표 3 및 4에 μ수용체에 대한 화합물의 결합선택도와 비교한 κ수용체에 대한 결합선택도 값이 나와 있다.
화합물 선택도 κ/μ
(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤조일-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 14:1
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-아세틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 14:1
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}프로판-1-온 8:1
메틸{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-카르복실레이트 15:1
에틸{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트 10:1
메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온 22:1
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤조일-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온 21:1
메틸 {(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}카르복실레이트 43:1
메틸 3-{(4aRS,8SR,8aRS)-1-[2-(3,4-디클로로페닐)아세틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-4-일}-3-옥소프로피온 33:1
화합물 선택도 κ/μ
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온 131:1
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-부틸-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로프로페닐)-에탄-1-온 177:1
1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]-2-(3,4-디클로로프로페닐)에탄-1-온 153:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-[(4aRS,8SR,8aRS)-4-(4-메톡시벤질)-8-(피롤리딘-1-일)-퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온 16:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-2-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 96:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 112:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-(피롤리딘-1-일)퍼히드로퀴녹살린-1-일]에탄-1-온 108:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-메틸-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 122:1
1-{(4aRS,8SR,8aRS)-4-벤질-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}-2-(3,4-디클로로프로페닐)에탄-1-온 112:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-[(피리딘-3-일)메틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 112:1
2-(3,4-디클로로프로페닐)-1-{(4aRS,8SR,8aSR)-4-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-[(3SR)- 및 (3RS)-3-히드록시피롤리딘-1-일]퍼히드로퀴녹살린-1-일}에탄-1-온 90:1
<(3SR)- 및 (3RS)-1-{(4aRS,5RS,8aSR)-4-[2-(3,4-디클로로프로페닐)아세틸]-퍼히드로퀴녹살린-5-일}피롤리딘-3-일)-2-(3,4-디클로로프로페닐)아세테이트 138:1
각 경우의 화합물이 μ수용체에 대한 결합에 비해 κ수용체에 대한 높은 선택도를 갖는다는 것이 밝혀졌다.

Claims (15)

  1. 하기의 일반식 (1)로 표시되는 화합물, 그의 라세미체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112013033039893-pct00018

    상기 식에서,
    R1은 H; C1-C10-알킬; -COO(C1-C10-알킬); 페닐 라디칼이 C1-C6-알킬옥시기(groups)에 의해 치환될 수 있는 페닐-(C1-C6-알킬)-; C1-C10-아실; 페닐-(C1-C6-아실)-; 알킬 라디칼이 C1-알킬 라디칼이고, 헤테로 원자로서 N을 하나 또는 두개 함유하는 1환계의 C4-C6-헤테로아릴알킬; q가 1 또는 2인 -C(O)-(CH2)q-COOH; r이 1인 -C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2, R3은, 이들이 결합되는 질소와 함께, OH 기에 의해 치환될 수 있는 포화 5-원 N-헤테로시클릭 화합물을 형성하며;
    A는 n이 1인 (CH2)n;
    Z는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 일반식 (2)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112013033039893-pct00019

    상기 식에서,
    R1은 H; C1-C10-알킬; -COO(C1-C10-알킬); 페닐 라디칼이 C1-C6-알킬옥시기에 의해 치환될 수 있는 페닐-(C1-C6-알킬)-; C1-C10-아실; 페닐-(C1-C6-아실)-; 헤테로 원자로서 N을 하나 또는 두개 함유하며, 알킬 라디칼이 C1-알킬 라디칼인 1환계의 C4-C6-헤테로아릴알킬; q가 1 또는 2인 -C(O)-(CH2)q-COOH; r이 1인 -C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1, X2는 동일하거나 서로 독립적이며, H 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y1, Y2는 동일하거나 서로 독립적이며, H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 일반식 (3)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712013500354607-pct00020

    상기 식에서,
    R1은 H; C1-C5-알킬; C1-C5-아실; 벤조일; -COO(C1-C5-알킬); q가 1 또는 2인 -C(O)-(CH2)q-COOH; 및 r이 1인 -C(O)-(CH2)r-COO(C1-C5-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X3은 H 또는 OH이다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 식 (1a) 및 식 (1b)로 표시되는 광학이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112012049436935-pct00015

    (상기 식 (1a) 및 식 (1b)에서, R1, R2, R3, A 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다.)
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 식 (4)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112012049436935-pct00016
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 식 (6)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112012049436935-pct00017
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 포함하는, 통증성 질병, 염증성 질병 및 위장 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 치료 및 예방용 약제로서,
    상기 통증성 질병은 요통, 안면통, 두통, 관절통, 근육통, 신경통, 말초 통증, 말초 신경 손상, 내장통, 복통, 생리통, 신장 및 담석 통증, 가려움증, 암 및 종양 통증, 교감신경통, 수술 후 통증, 외상 후 통증, 통각과민 및 염증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 염증성 질병은 위장관의 염증성 질병, 장 염증성 질병, 쓸개의 염증을 동반하는 급성 또는 만성 염증, 염증성 가용종, 심층낭 대장염, 낭성장기종, 췌장염, 충수염, 관절 염증성 질병, 및 피부 및 눈 염증 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 7항에 있어서, 상기 위장 질병은 과민성 대장 증후군, 위 병변, 위장관궤양, 위장 점막의 외인성 및 내인성 손상, 위장관의 기능장애, 선종 및 연소성 용종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 제 7항에 있어서, 가려움증의 치료 및 예방용인 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 삭제
  14. 제 7항에 있어서, 날록손, 날트렉손, 시프로딤, 날트린돌, 노르비날토르피민 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손 및 케틸시클라조신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 오피오이드 수용체 길항제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  15. a) 니트로메탄 및 글루타르알데히드를 고리화하여 2-니트로시클로헥산-1,3-디올을 수득하는 단계;
    b) 상기 2-니트로시클로헥산-1,3-디올을 아미노화하여 N,N'-디벤질-2-니트로시클로헥산-1,3-디아민을 수득하는 단계;
    c) 상기 N,N'-디벤질-2-니트로시클로헥산-1,3-디아민의 니트로기를 환원시켜 N1,N3-디벤질시클로헥산-1,2,3-트리아민을 수득하는 단계;
    d) 상기 N1,N3-디벤질시클로헥산-1,2,3-트리아민을 디알킬 옥살레이트와 반응시켜 1-벤질-5-(벤질아미노)옥타히드로퀴녹살린-2,3-디온을 수득하는 단계;
    e) 상기 1-벤질-5-(벤질아미노)옥타히드로퀴녹살린-2,3-디온을 탈벤질화하여 5-아미노-1-벤질옥타히드로퀴녹살린-2,3-디온을 수득하는 단계;
    f) 상기 5-아미노-1-벤질옥타히드로퀴녹살린-2,3-디온을 알킬화하여 1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)옥타히드로퀴녹살린-2,3-디온을 수득하는 단계;
    g) 상기 1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)옥타히드로퀴녹살린-2,3-디온의 퍼히드로퀴녹살린 고리를 환원시켜 1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)데카히드로퀴녹살린을 수득하는 단계; 및
    h) 상기 1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)데카히드로퀴녹살린을 아실화하는 단계를 포함하는 1-[4-벤질-8(피롤리딘-1-일)데카히드로퀴녹살린-1(2H)-일]-2-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-온의 제조방법.
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