CN101903358A - 全氢喹喔琳衍生物 - Google Patents

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德克·舍普曼
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Abstract

本发明涉及全氢喹喔琳衍生物、其制备方法、其在制备药物中的应用以及包含全氢喹喔琳衍生物的药物。

Description

全氢喹喔琳衍生物
本发明涉及全氢喹喔琳衍生物及含有全氢喹喔琳衍生物的药物。
疼痛是一种难受的知觉或感觉体验，其具有至关重要的保护和警告功能，且可能伴随有实际的或即将来临的组织损失。根据其发展，疼痛知觉被分为例如外周性疼痛或中枢性疼痛。
疼痛经由神经系统中的受体传导至身体，患者的疼痛感觉是主观性的。
疼痛的治疗在医学中是非常重要的。止痛剂通常通过阻断鸦片类受体来产生作用。常规的鸦片类物质，例如吗啡，因而是鸦片类止痛剂，这类止痛剂由于它们潜在的止痛作用而常常用在临床疼痛治疗中。这些物质选择性地激活μ受体。但是，这种疼痛疗法的不合乎需要的副作用有时是不可忽视的中枢性介导的副作用，例如呼吸抑制、呕吐和心搏缓慢。而且，可能存在的心里依赖性也是一个缺点。
鉴于存在大量类型的疼痛以及与疼痛相关的疾病，因而非常需要一种活性止痛剂。
本发明是基于提供克服现有技术的至少一个上述缺点的试剂的目的而完成的。特别地，本发明的目的是提供可被用作药物活性化合物、特别是用于对抗疼痛的新化合物。
该目的是通过以下所示的通式(I)的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯来实现的：
Figure BPA00001168030300011
其中：
R1选自H；C1-C10-烷基；C3-C10-环烷基；COO(C1-C10-烷基)；C1-C6-烷氧羰基；C1-C6-氧代羰基(oxocarbonyl)；具有C1-C6-烷基的苯基烷基，其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
C1-C10-酰基；C3-C10-环酰基(cycloacyl)；苯基酰基，其中酰基是C1-C6-酰基，苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基酰基，其中酰基是C1-C6酰基；
C(O)(C1-C10-烷基)；C(O)N(C1-C10-烷基)2；C(O)(C3-C10-环烷基)；COO(C1-C10-烷基)；COO(芳基)；CO(C3-C10-环烷基)；
C(O)COO(C1-C10-烷基)；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0、1、2、3或4；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-烷基)，其中r是0、1、2、3或4；C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH，其中s是0、1、2、3或4；C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10-烷基)，其中t是0、1、2、3或4；C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH，其中u是0、1、2、3或4和/或C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10-烷基)，其中v是0、1、2、3或4；
R2，R3在所有情况下都相同或彼此独立的，且选自H；C1-C10-烷基；C3-C10-环烷基；具有C1-C6-烷基的苯基烷基，其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、COOH、COO(C1-C10-烷基)、CONH2、CONH(C1-C10-烷基)、CON(C1-C10-烷基)2、SO2(C1-C5-烷基)、SO2HN(C1-C5-烷基)、CF3、CN和/或NO2，
或者
R2和R3与它们所结合的氮一起形成饱和的3元至8元N-杂环，其中该杂环可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：OH、C1-C4-烷氧基、羰基氧、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、COOH、COO(C1-C10-烷基)、CONH2、CONH(C1-C10-烷基)、CON(C1-C10-烷基)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1-C5-烷基)、SO2HN(C1-C5-烷基)、CN、O-芳乙酰基、O-苯乙酰基、芳基乙酰氧基和/或乙酰基苄基(其可被两个Cl基团取代)；
A选自(CH2)n，其中n是0、1、2、3、4、5或6；C2-C5-亚烷基，它可被至少一个C1-C3-烷基取代；O；S；NH和/或芳基；
Z选自H；NH2；COOH；COO(C1-C5-烷基)；
CH(NH2)COOH；C1-C6-酰基；C1-C6-烷氧羰基；C1-C6-氧代羰基；
苯基，它可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、
SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C4-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)。
已惊人地发现，本发明的化合物可具有止痛作用。本发明的化合物的一个特别的优点是这些化合物主要在外周系统中可具有止痛作用。
不受特定的理论约束，假设本发明的化合物的全氢喹喔琳环结构对化合物的有利性质具有相当大的影响。
在本发明中，除非另有说明，术语“杂芳基”应理解为含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基。
优选的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、喹喔琳基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁唑烷基、吡咯基、咔唑基、吲哚基、异吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基和/或苯并噻吩基。
特别优选的杂芳基选自吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基和/或噻吩基。
优选的杂芳基是单环杂芳基。特别优选的杂芳基是具有4、5或6个碳原子的单环杂芳基。
进一步优选的杂芳基是特别选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基和/或噁唑基的单环杂芳基。
在本发明中，对于取代的吡啶，“吡啶基(pyridinyl)”以及更常用的简写形式“吡啶基(pyridyl)”意思相同。
在结构元素R1的优选实施方式中，杂芳基烷基是-(CH2)m-杂芳基，其中m是0、1、2、3或4。
在结构元素R1的另外的优选实施方式中，杂芳基酰基是-CO-(CH2)p-杂芳基，其中p是0、1、2、3或4。
在结构元素R1的进一步优选的实施方式中，C(O)-(CH2)q-COOH(其中q是0、1、2、3或4)选自C(O)COOH、C(O)-CH2-COOH和/或C(O)-(CH2)2-COOH。
在结构元素R1的进一步优选的实施方式中，C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-烷基)(其中r是0、1、2、3或4)选自C(O)-CH2-COO-CH3、C(O)-CH2-COO-C2H5、C(O)-(CH2)2-COO-CH3和/或C(O)-(CH2)2-COO-C2H5。
在结构元素R1的进一步优选的实施方式中，C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH(其中s是0、1、2、3或4)为C(O)-CH(NH2)-CH2-COOH。
在结构元素R1的进一步优选的实施方式中，C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10-烷基)(其中t是0、1、2、3或4)选自C(O)-CH(NH2)-CH2-COO-CH3和/或C(O)-(CH2)2-COO-C2H5。
在结构元素R1的进一步优选的实施方式中，C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH(其中u是0、1、2、3或4)为C(O)-CH2-CH(NH2)-COOH。
在结构元素R1的进一步优选的实施方式中，C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10-烷基)(其中v是0、1、2、3或4)选自C(O)-CH2-CH(NH2)-COO-CH3和/或C(O)-(CH2)2-COO-C2H5。
除非另有说明，术语“C1-C10-烷基”包括直链、支链或环烷基，优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、新戊基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基和/或环己基。术语“C1-C10-烷基”优选包括直链、支链或环烷基，优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和/或癸基。
C1-C5-烷基是优选的。C1-C5-烷基优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和/或正戊基。C1-C5-烷基特别优选地选自甲基、一级、正丙基和/或异丙基。
关于单烷基取代基和二烷基氨基取代基NH(C1-C5-烷基)和/或N(C1-C5-烷基)2，C1-C5-烷基优选地选自甲基和/或乙基。
C1-C6-烷氧基优选地选自甲氧基、乙氧基、线性或支链丙氧基和/或丁氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选为氟或氯，特别优选为氯。
术语“芳基”优选被理解为具有6至20个C原子的芳基，优选为苯基、萘基、茚基、联苯基和5元或6元杂环，其含有1至3个选自O、N或S的杂原子且任选地与例如吲哚基的苯环稠合。优选为苯基和吲哚基，特别优选为苯基。术语“芳基”优选包括碳环。进一步优选的芳基选自苯基、萘基和/或茚基。
在本发明中，术语“苯基烷基”包括基团-烷基苯基，其中苯基烷基包括例如苯基乙基和苄基。
本发明的化合物的一个优点在于它们对κ受体可具有高亲和度。而且，特别的优点在于，在优选的实施方式中，本发明的化合物在结合至κ受体方面，相对于结合至μ受体、δ受体、σ1受体以及σ2受体以及相对于NMDA受体(NMDA：N-甲基D-天门冬胺酸盐)的苯环己哌啶(PCP)结合位点，具有高结合选择性。
对κ受体的高结合选择性的优点在于，不出现或仅出现温和的中枢性介导的副作用。对κ受体的高结合选择性的特别的优点在于，可以减少心里依赖性的风险。
在结构元素R2和R3的优选实施方式中，这些元素与它们所结合的氮一起构成饱和的3元至8元N-杂环。饱和的3元至8元N-杂环优选选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基和/或氮杂环庚烷基。优选的饱和N-杂环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和/或吗啉基的5元或6元杂环。
在优选的实施方式中，结构元素R2和R3与它们所结合的氮一起构成吡咯烷基，其中吡咯烷基可被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基和/或OH。优选地，吡咯烷基被一个或多个OH基取代。特别优选地，结构元素R2和R3与它们所结合的氮一起构成吡咯烷或3-羟基吡咯烷环。
结构元素A优选为基团(CH2)n，其中n优选为0或1。优选地，n为1。
结构元素Z优选为苯基，其可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、OH、卤素(优选选自F、Cl、Br和/或I)、CF3、CN、SO2(C1-C5-烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C5-烷基)和/或N(C1-C5-烷基)2。优选地，苯基被一个或两个卤素原子取代，所述卤素原子优选选自F、Cl、Br和/或I，优选为Cl。
苯基被一个(优选两个)氯原子取代可导致化合物的活性的相当大的增加。
在优选的实施方式中，结构元素C(O)AZ构成苯乙酰基或二氯苯乙酰基。
优选的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯具有以下通式(2)：
其中：
R1选自H；C1-C10-烷基；C3-C10-环烷基；COO(C1-C10-烷基)；C1-C6-烷氧羰基；C1-C6-氧代羰基；
具有C1-C6-烷基的苯基烷基，其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)，N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
C1-C10-酰基；C3-C10-环酰基；苯基酰基，其中酰基是C1-C6-酰基且苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳烷基，且烷基为C1-C6-烷基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基酰基，且酰基为C1-C6-酰基；
C(O)(C1-C10-烷基；C(O)N(C1-C10-烷基)2；
C(O)(C3-C10-环烷基)；COO(C1-C10-烷基)；COO(芳基)；COO(C3-C10-环烷基)；
C(O)COO(C1-C10-烷基)、C(O)-(CH2)q-COOH(其中q是0、1、2、3或4)、C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-烷基)(其中r是0、1、2、3或4)、C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH(其中s是0、1、2、3或4)、C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10-烷基)(其中t是0、1、2、3或4)、C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH(其中u是0、1、2、3或4)和/或C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10-烷基)(其中v是0、1、2、3或4)；
X1、X2在所有情况下是相同的或彼此独立的，且选自H、OH、羰基氧、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、COOH、COO(C1-C10-烷基)、CONH2、CONH(C1-C10-烷基)、CON(C1-C10-烷基)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1-C5-烷基)、SO2HN(C1-C5-烷基)、C1-C4-烷氧基、O-芳基酰基、O-苯酰基、芳基乙酰氧基和/或乙酰基苄基(其可被两个Cl基取代)；
Y1，Y2在所有情况下是相同的或彼此独立的，且选自H、卤素、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、NH(酰基)、NH(苯基)、NH(杂芳基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)。
结构元素R1优选地选自H、C1-C5-烷基、具有C1-C3-烷基的苯基烷基，且其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：H、C1-C5-烷基、具有C1-C3-烷基的苯基烷基并且其中苯基被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：Cl、OH和/或C1-C4-烷氧基和/或N-杂芳基烷基，其中N-杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和/或吡咯基，且烷基为C1-C3-烷基。
结构元素R1进一步优选地选自C1-C3-酰基、苯酰基、COO(C1-C3-烷基)、C(O)COOH、C(O)-CH2-COOH、C(O)-CH2-COO-CH3和/或C(O)-CH2-COO-C2H5。
结构元素X1和X2优选选自H、OH和/或O-乙酰基苯基(其被两个Cl基团取代)。
优选地，至少一个结构元素X1或X2是H。进一步优选地，一个结构元素X1或X2是OH。在式(2)的化合物的优选实施方式中，结构元素X1是H，结构元素X2是OH。
结构元素Y1和Y2优选选自OH、F和/或Cl。在式(2)的化合物的优选实施方式中，结构元素Y1和Y2是Cl。两个Cl基团的取代可导致化合物的活性的相当大的增加。结构元素Y1和Y2是氯时所提供的极大优点在于化合物可具有对κ受体的特别好的亲和度。
特别优选的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯具有以下通式(3)：
Figure BPA00001168030300091
其中：
R1选自H；C1-C5-烷基；
具有C1-C4-烷基的苯基烷基且其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：Cl、OH和/或C1-C4-烷氧基；
N-杂芳基烷基，其中N-杂芳基选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、哌嗪基和/或吡咯基，且烷基是C1-C4-烷基；
C1-C5-酰基；苯酰基；COO(C1-C5-烷基)；COO(芳基)；C(O)-(CH2)q-COOH(其中q是0、1、23或4)和/或C(O)-(CH2)r-COO(C1-C5-烷基)(其中r是0、1、23或4)；
X3选自H、OH、苄基和/或O-芳基酰基(其可被两个Cl基团取代)。
结构元素X3特别优选地选自H和/或OH。
结构元素R1特别优选地选自H、甲基、丁基、戊基、苄基、p-甲氧基苄基、吡啶基甲基(特别是2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基)和/或咪唑基甲基。结构元素R1非常优选是H。
结构元素R1进一步优选地选自苯酰基、乙酰基、丙酰基、COOCH3、COOC2H5、C(O)COOH、C(O)-CH2-COOH、C(O)-(CH2)2-COOH、C(O)-CH2-COO-CH3、C(O)-CH2-COO-C2H5、C(O)-(CH2)2-COO-CH3和/或C(O)-(CH2)2-COO-C2H5。
在优选的实施方式中，结构元素R1是选自苯酰基、乙酰基、丙酰基、COOCH3、COOC2H5、C(O)COOH、C(O)-CH2-COOH和/或C(O)-(CH2)2-COO-CH3的酰基，且结构元素X3选自H和/或OH。
不受特定理论的约束，推测本发明的化合物的作用特别依赖于特别是与结构元素R1结合的全氢喹喔琳基的原子空间排列作用。特别地，全氢喹喔琳基与结构元素R1(酰基或烷基)的结合可提供有利的止痛作用。
结构元素R1是选自苯酰基、乙酰基、丙酰基、COOCH3、COOC2H5、C(O)COOH、C(O)-CH2-COOH和/或C(O)-CH2-COO-CH3的酰基，并且结构元素X3选自H和/或OH的实施方式的优点在于，这些物质可提供对κ受体的良好的亲和度。例如，作为对κ受体的亲和度的度量，Ki值可为≥1nM至≤800nM，优选为≥5nM至≤600nM，优选为≥9nM至≤500nM。
Ki值是根据Hunter等，Br.J.Pharmacol.1990，1001.183-189和Smith等，J.Neuoch.1989，53，27-36的方法测量的，如实施例30所描述的，其中使用了来自豚鼠全脑的制剂并且使用[3H]-U-69,593(Amersham)作为放射性配体。
结构元素R1是选自苯酰基、乙酰基、丙酰基、COOCH3、COOC2H5、C(O)COOH、C(O)-CH2-COOH和/或C(O)-CH2-COO-CH3的酰基，并且结构元素X3选自H和/或OH的实施方式的特别优点在于，这些物质在结合至κ受体方面相对于结合至μ受体可具有良好的选择性。
在进一步优选的实施方式中，结构元素R1是选自H、甲基、丁基、戊基、苄基、p-甲氧基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基和/或咪唑基甲基的苯基烷基、烷基、杂芳基或杂芳基烷基，结构元素X3是H。
这些实施方式的一个优点在于，它们对κ受体可具有特别良好的亲和度。例如，作为对κ受体的亲和度的度量，Ki值可为≥0.01nM至≤50nM，优选为≥0.5nM至≤20nM，优选为≥1nM至≤10nM。
在进一步优选的实施方式汇总，结构元素R1是H。
特别优选的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯具有以下通式(4)：
Figure BPA00001168030300111
式(4)的化合物可提供的优点是特别良好的止痛作用，特别是外周性止痛作用。
本发明式(1)的化合物，特别式(4)的化合物可为外消旋物对形式、非对映异构体对形式和对映异构体对形式。每对的外消旋物、非对映异构体或对映异构体可通过常规方法分离，优选通过高效液相色谱(HPLC)来分离。
在优选的实施方式中，化合物(1)包括含下式(1a)和/或(1b)的对映异构体的混合物：
Figure BPA00001168030300112
优选地，化合物(1)的对映异构体(1a)和(1b)是外消旋物的形式。
可能优选的是，本发明的化合物为选自式(1a)和/或(1b)的对映异构体的形式。
在优选的实施方式中，化合物(4)可含有下式(4a)和/或(4b)的以下非对映异构体：
Figure BPA00001168030300121
不言而喻，除非另有说明，如果本文中只显示一种立体异构体的结构(特别是对映异构体)，那么在所有情况下也包括其他立体异构体(特别是对映异构体)。
特别优选的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯具有以下通式(6)：
Figure BPA00001168030300122
已发现，式(6)的化合物可提供特别良好的止痛作用，特别是外周性止痛作用。
本发明的化合物可以它们的外消旋物形式、它们的纯净的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或立体异构体的混合物形式(特别是对映异构体或非对映异构体)使用。
优选的化合物选自2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮和/或非对映异构体2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮以及它们的非对映异构体混合物。
进一步优选的化合物选自1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮、1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-乙酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮、1-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}丙-1-酮、{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯、{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}羧酸乙酯、3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸、4-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-4-氧代丁酸、3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯、1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮、{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯、3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸、3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯、2-(3，4-二氯丙基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮、1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-丁基-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-乙-1-酮、1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮、2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-(4-甲氧基苄基)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮、2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-2-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮、2-(3，4-二氯丙基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮、2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(1H-咪唑-5-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮、2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮、1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-苄基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮和/或2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮。
本发明的化合物可进一步以它们的酸或它们的碱的形式使用，或者以它们的盐或酯(特别是生理学上可接受的盐或酯)的形式使用，或者以它们的溶剂化物(特别是水合物)的形式使用。
特别地，本发明的化合物的药学上可接受的加成盐可被有利地使用。
药学上可接受的盐可为碱加成盐。这些包括本发明的化合物与无机碱(例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物)或有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)形成的盐。
酸加成盐，特别是与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)形成的酸加成盐，或者与合适的有机羧酸或磺酸形成的酸加成盐，或者与氨基酸形成的酸加成盐，可进一步被有利地使用。
在优选的实施方式中，药学上可接受的盐包括本发明的化合物(例如游离碱的形式)与有机酸或无机酸形成的无毒的加成盐。无机酸的例子包括HCl、HBr、硫酸和磷酸。有机酸优选地选自乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、α-、β-或γ-羟基丁酸、戊酸、羟基戊酸、己酸、羟基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乙醇酸、乳酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸、甘氨酸、苯甲酸、羟苯甲酸、没食子酸、水杨酸、香荚兰酸、香豆酸、咖啡酸、马尿酸、乳清酸、L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、D，L-苹果酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、草酰乙酸、戊二酸、羟基戊二酸、酮戊二酸、己二酸、酮己二酸、庚二酸、谷氨酸、天门冬氨酸、邻苯二甲酸、丙三羧酸、柠檬酸、异柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、扑酸和/或三氟甲磺酸。
本发明的药学上可接受的盐选自例如氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、氢溴化物、磺酸盐、甲烷磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲苯酸盐、对甲苯磺酸盐和/或氨基酸的盐，优选为蛋白氨基酸的盐。
可被使用的化合物的药学上可接受的酯特别为生理学上易水解的酯，例如选自烷基酯、特戊酰氧甲酯、乙酰氧基甲酯、2-苯并[C]呋喃酮亚酯、茚满酯和/或甲氧基亚甲酯。
在进一步优选的实施方式中，本发明的化合物可被衍生化，例如磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化、法尼基化(farnesylate)、棕榈酸酰化、牻牛儿基牻牛儿基化和/或生物素化。
结构元素R1特别优选地被衍生化。在特别优选的实施方式中，结构元素R1被生物素化。
不受特定理论的约束，推测本发明的化合物能够具有止痛、退热、消炎、止痒和/或解痉作用。
在优选的实施方式中，化合物的一个优点在于，这些化合物仅很小的程度通过血脑屏障。这使得本发明的化合物可特别用于外周作用止痛剂。
基于它们的有利的性质，本发明的化合物适合用作药物。
本发明的化合物优选是毒理学上可接受的，因此适合用作药学上有活性的化合物和/或药物。
本发明还提供本发明的化合物(特别是式(4)和式(6)的化合物)在制备药物中的应用。
在有利的实施方式中，本发明的化合物可被特别用于疾病治疗和/或预防性治疗和/或诊断，所述疾病选自疼痛相关疾病、炎症性疾病和/或胃肠疾病。
本发明的化合物特别对外周性疼痛可具有积极影响。特别地，已惊人地发现，本发明的化合物的优选实施方式具有止痛活性。
例如，体内模型的实验发现，式(4)和(6)的化合物具有止痛活性。式(6)的化合物此处显示出比式(4)的化合物更好的止痛作用。
本发明还提供本发明的化合物(特别是式(4)和式(6)的化合物)在制备药物中的应用，所述药物用于选自以下的疾病的治疗和/或预防性治疗：疼痛相关疾病、炎症性疾病和/或胃肠疾病。
本发明的化合物可独立使用或与已知的用于治疗选自疼痛相关疾病、炎症性疾病和/或胃肠疾病的疾病的物质组合使用。
疼痛相关疾病包括急性疼痛和慢性疼痛。
疼痛相关疾病可特别选自背痛、面痛、头痛、关节痛、肌肉疼痛综合症、炎症性疼痛相关疾病、神经痛、外周性疼痛、末梢外周神经损伤、内脏痛、腹痛、月经综合症、肾结石和胆结石疼痛、发痒、癌症和肿瘤疼痛、交感神经痛、术后疼痛、外伤后疼痛、痛觉过敏和/或炎症性疼痛。
面痛优选地选自三叉神经痛、牙痛、耳朵痛、颅下颌紊乱和/或慢性先天性面痛。
头疼优选地选自头部器官中的疼痛，例如头盖骨、脑膜、脑血管、颅神经和最上部(μppermost)脊神经。头痛的优选形式为偏头痛、应激性头痛、丛集性头痛(Horton氏综合症)和药物诱导的头痛(例如由于药物吸收诱导)。
背痛优选选自颈、胸或腰脊柱的脊柱综合症、尾骨疼痛和/或坐骨疼痛。
炎症性相关疼痛疾病优选地选自多发性关节炎和/或类风湿性关节炎。
末梢外周神经损伤优选地选自残肢痛和幻肢痛、神经痛、多发性神经病、带状疱疹后遗神经痛和/或肋间神经痛。
腹痛优选包括肠易激综合症(IBS)。
月经综合症包括疼痛和痉挛。
痛觉过敏被理解为疼痛刺激的增加的感觉。
在特别是人慢性外周性疼痛的治疗中，通过使用本发明的化合物可实现对疾病过程的有利作用。本发明的化合物的另一优点可由于以下事实产生，即，不出现或仅出现温和的中枢介导的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、心搏缓慢或便秘。
特别地，在优选的实施方式中，本发明的化合物适合用作外周性止痛剂。
特别的优点在于，本发明的化合物优选不显示出欣快作用。这可提供的优点是，施用本发明的化合物导致相对温和的或不导致心理依赖性。这使得可能能够在相对长的时间内施用本发明的化合物。例如，可以长期施用，特别是每日施用。这使得例如用于疼痛相关疾病的治疗的施用成为可能，在某些情况下，疼痛相关疾病的治疗必须持续数月或数年。
本发明的化合物优选适合用于治疗慢性疼痛。如实施例28所描述的，例如在小鼠上进行的“扭体法测试”的研究显示，本发明的化合物可具有止痛活性。该研究如L.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)所描述的，在小鼠上进行，此处参考该篇文章全文。
本发明的化合物可进一步适合用作局部麻醉剂。例如，本发明的化合物可适合用于减轻昆虫咬伤(例如蚊子叮咬)或烧伤的疼痛。
特别地，本发明的化合物可适合用于减轻令人疼痛的昆虫叮咬或刺伤的疼痛，例如黄蜂或蜜蜂刺伤。
本发明的化合物可进一步用于治疗疼痛刺激，例如发痒。
本发明的化合物(特别是式(4)和式(6)的化合物)可提供特别是适合治疗发痒的优点。
发痒，也称瘙痒，是皮肤治疗中的常见症状，并且也是其他专科医学领域的主要问题。发痒通常以疼痛刺激的类型体验到。发痒的感觉引发抓受影响区域的期望。由于抓而引起的皮肤损伤进一步为易传染的病原体提供良好的营养介质，皮肤被抓伤的区域的发炎并不鲜见。因此，例如，透析患者常常受到发痒及其次级损伤的侵害。特别地，慢性发痒常常难以治疗，并且是严重的身体和精神负担。
因此，本发明特别优选地提供本发明的化合物在制备用于发痒的治疗和/或预防性治疗的药物中的应用。
特别地，如果预期在例如透析后会出现发痒，那么预防性施用本发明的化合物可能是有利的。
本发明的化合物或包含这些化合物的组合物可系统性施用或局部性施用。优选地，本发明的化合物或组合物被局部性地施用，特别是以乳霜、油膏、硬膏或酊剂的形式给药。
炎症性疾病可选自胃肠道的炎症性疾病、炎症性肠病(例如克罗恩氏病和/或结肠溃疡)、胆囊炎的急性或慢性炎症性变化、炎症性假息肉、深在性囊性结肠炎、肠壁囊样积气、胰腺炎、阑尾炎、关节的炎症性疾病(例如类风湿性关节炎)和/或皮肤和眼睛的炎症性疾病。
本发明的化合物特别适合用于慢性炎症性肠病，例如克罗恩氏病或结肠溃疡。
本发明的化合物的特别的优点可通过特别是可用于治疗和/或预防炎症性胃肠疾病的化合物来提供。
胃肠疾病可特别选自肠易激综合症、胃损伤、胃肠溃疡、胃肠黏膜的外源性和内源性损伤、胃肠道的功能障碍、腺瘤(特别是肠中的腺瘤)和/或幼年息肉。
在本发明中，胃肠道的功能障碍也包括胃肠道功能紊乱和绞痛(例如胆绞痛)。
本发明的化合物可进一步特别适用于治疗炎症性胃肠疾病。例如，除了止痛作用和抗炎作用，本发明的化合物可适合使得由疾病导致的肠运动功能失调和/或胃肠道功能障碍正常化。
例如，肠易激综合症是腹痛综合症的最常见病因。本发明的化合物的优点在于，本发明的化合物可减轻与肠易激综合症有关的疼痛和/或治疗该疾病。特别有利的是，本发明的化合物优选地不显示出对正常肠蠕动的不利影响。
优选的症候选自疼痛病症、炎症、痛觉过敏、神经痛、内脏痛、外周性疼痛、炎症性疼痛、类风湿性关节炎、包括疼痛和/或痉挛的月经综合症、肾结石和胆结石疼痛、术后疼痛、瘙痒、胃肠综合症(例如肠易激综合症)和/或炎症性肠病(例如克罗恩氏病和结肠炎)。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯的药物。包含式(4)或(6)的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯的药物是优选的。本发明的药物可进一步包含两种或更多种本发明的化合物的混合物。
优选的药物是止痛剂。用于治疗慢性疼痛的药物是特别优选的。
特别优选的药物是用于治疗发痒(特别是慢性发痒)的药物。
包含本发明的化合物的药物的优选应用包括选自疼痛相关疾病、炎症性疾病和/或胃肠疾病的疾病的治疗和/或预防性治疗。本发明的药物优选适合于疼痛的治疗。本发明的药物进一步优选适合于发痒的治疗。
在本发明中，术语“预防性治疗”被理解为特别是指，在疾病的症状出现之前，或疾病的风险存在之前，预防性地施用本发明的化合物。特别地，“预防性治疗”被理解为通过药物预防。
优选的药物包含至少一种本发明的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯和至少一种鸦片类受体拮抗剂，所述拮抗剂优选选自纳洛酮、纳曲酮、赛普罗地米(cyprodime)、纳曲吲哚、nor-BNI纳美芬、纳洛芬、纳布芬(nalbuphine)、纳洛肼、甲基纳曲酮和/或酮基环丫辛因，优选选自纳洛酮、纳曲酮、赛普罗地米、纳曲吲哚和/或nor-BNI纳美芬。进一步优选使用包含本发明的至少一种化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯和至少一种鸦片类受体拮抗剂的药物，其中鸦片类受体拮抗剂优选选自纳洛酮、纳曲酮、赛普罗地米、纳曲吲哚、nor-BNI纳美芬、纳洛芬、纳布芬、纳洛肼、甲基纳曲酮和/或酮基环丫辛因。特别优选使用用于治疗和/或预防性治疗选自疼痛相关疾病、炎症性疾病和/或胃肠疾病(特别是发痒)的疾病的、含本发明的至少一种化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯和至少一种鸦片类受体拮抗剂的药物，其中鸦片类受体拮抗剂优选选自纳洛酮、纳曲酮、赛普罗地米、纳曲吲哚、nor-BNI纳美芬、纳洛芬、纳布芬、纳洛肼、甲基纳曲酮和/或酮基环丫辛因。
本发明的化合物可根据常规方法施用，例如口服、经皮、鼻内、透黏膜、经肺、经肠、经脸颊、经直肠、通过吸入、通过注射(例如静脉内注射、肠胃外注射、腹膜内注射、皮内注射、皮下注射和/或肌内注射)和/或局部给药，例如在身体的疼痛区域给药。口服给药是特别优选的。
本发明的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物以及其药学上可接受的盐和/或酯，通过与至少一种载体物质或辅助性物质一起形成合适的剂量形式，可特别用于制备药物中。
药物可为液体、半固体或固体药物形式和/或以上述形式施用，例如呈注射液、滴剂、汁液(juice)、糖浆、喷雾剂、悬浮液、药片、皮肤贴、胶囊、硬膏、栓剂、油膏、乳霜、洗液、凝胶、乳剂、气溶胶的形式，或呈多颗粒的形式，例如球粒或细粒形式。
片剂、涂布片剂、胶囊、颗粒、球粒、滴剂、汁液和糖浆形式的制剂优选适合于口服。
溶液(优选为油性或水性溶液)、悬浮液、乳剂、灌输液和喷雾剂优选适合用于肠胃外、局部或吸入给药。本发明的化合物也可用作易可复水的干燥制剂，例如冻干制剂，所获得的冻干制剂例如可用于制备注射制剂。
适合经皮给药的制剂可以溶解形式或以硬膏形式(任选地添加有促进渗透皮肤的试剂)被包括在例如仓库(depot)内。可口服或经皮施用的制剂形式也可以延迟的形式释放相应的化合物。
具有延迟释放作用的药物剂量形式(缓释制剂)进一步优选用于本发明化合物的口服施用。对胃液有抵抗力的制剂可能是优选的。具有延迟释放作用的制剂的例子有缓释基质片(matrixtablet)、多层片(其包衣可被例如构建成对胃液有抵抗力，例如基于虫胶的包衣)、缓释胶囊或利用可生物降解聚合物(例如，聚(乳酸)聚合物)的制剂。
本发明的化合物可被配制用于静脉内施用。用于肠胃外投药(特别是静脉注射)的无菌悬浮液是优选的。特别适合用于注射溶液的辅助性物质和/或溶剂优选地选自二甲亚砜(DMSO)、醇和/或植物油，所述醇优选为多官能醇，优选地选自丙三醇和/或丙二醇。
用于局部使用的组合物可为例如药学上可接受的粉末形式、洗液形式、油膏形式、乳膏形式、凝胶形式或含有治疗有效量的本发明的化合物的治疗系统的形式。本发明的化合物可以单个治疗有效化合物的形式或以与其他治疗有效化合物的混合物的形式施用。它们可以本身形式被施用，但它们优选以药物的形式，特别是以与合适的药物载体的混合物的形式被施用。
常规的生理学上可接受的药物辅助性物质，优选地选自载体材料、填料、溶剂、稀释剂、润湿剂、乳化剂、染料、防腐剂、崩解剂、润滑剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、芳香剂和/或粘合剂，它们可被用于药物的制备中。
可被使用的载体物质为适合于肠内给药(例如口服或经直肠给药)或肠胃外给药并且与化合物不发生反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其他脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或纤维素。
上述药物可不被灭菌。
化合物可利用常规的合成方法制备。
本发明的化合物可特别优选地通过用于制备本发明的化合物的方法来制备，所述方法包括以下步骤：
a)将硝基甲烷与戊醛环化以生成2-硝基环己胺-1，3-二醇；
b)使用伯胺或仲胺将步骤a)中获得的硝基二醇胺化；
c)还原硝基二胺的硝基以生成伯胺；
d)将步骤c)中获得的环己胺三胺与草酸二烷基酯反应；
e)分离步骤d)中获得的化合物的胺基；
f)烷化步骤e)中获得的化合物，并引入基团R2和R3；
g)还原步骤f)中获得的化合物的全氢喹喔琳二酮环，以生成全氢喹喔琳；
h)酰化步骤g)中获得的仲胺，并引入基团C(O)-A-Z；
i)引入基团R1，优选通过烷化、酰化或H的氢解引入(hydrogenolytic introduction)来实现。
对于基团A、Z、R1、R2和R3，参考以上完整描述。
本发明的方法的步骤a)中硝基甲烷与戊醛的环化生成2-硝基环己胺-1，3-二醇优选在碱催化的条件下进行，优选使用氢氧化钠溶液作为碱。优选地，反应在质子溶剂中进行，优选在甲醇中进行。
对于步骤a)中或的的硝基二醇的胺化，可优选使用伯胺，优选地选自吡咯烷、苄胺、p-甲氧基苄胺、p-氯苄胺和/或3，4-二氯苄胺。可优选使用苄胺。优选地，反应在质子溶剂中进行，优选在水中进行。
在优选的实施方式中，本发明的方法中步骤c)的硝基二胺的硝基还原成伯胺，可利用加成在兰尼镍上进行，或利用氢在存在兰尼镍催化剂的情况下进行。可优选使用新鲜活化的兰尼镍。优选想反应通入氢气。氢的优选压力为0.2巴至100巴，优选为0.5巴至8巴，特别优选为1巴。
还原反应可在非质子溶剂中进行。优选地，还原反应在质子溶液中进行。还原反应优选在选自甲醇、乙酸乙酯、水和/或四氢呋喃的溶剂中进行，优选为甲醇。优选的反应温度为20至40℃。
步骤c)中获得的环己胺三胺与草酸二烷基酯的反应优选在选自甲醇和/或乙酸乙酯的溶剂中进行。可优选使用草酸二甲酯和草酸二乙酯，特别优选使用草酸二甲酯。环的闭合以生成全氢喹喔琳二酮衍生物可通过环己胺三胺与草酸二烷基酯的这种反应而进行。
由于步骤a)中获得的硝基二醇与伯胺或仲胺的胺化而存在的胺基在步骤e)中被分离。优选用于所述胺化的化合物是苄胺，因此优选进行苄胺取代基的脱苄基作用。脱苄基作用优选利用氢、在1巴的压力下，利用钯/活性炭作为催化剂来进行。氢也由从氢的化学来源物原位(in situ)获得，例如甲酸铵、肼或甲酸。苄基的分离优选通过利用甲酸铵和钯/活性炭的催化转移氢解而进行。反应优选在回流条件下进行。优选的溶剂是甲醇。优选进行伯胺的生产。
在步骤f)中，进行步骤e)中获得的化合物的烷化，并引入基团R2和R3。伯胺的还原性烷化是优选的。例如，可进行与福尔马林和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)在质子溶剂(优选在甲醇)中的反应。
优选进行胺与卤烷的烷化。优选进行与碘代或溴代烷烃和NaHCO3在乙腈中和回流条件下的反应。
碘代烷烃是优选的，优选地选自碘甲烷、碘乙烷、1，4-二碘丁烷、1，5-二碘戊烷。溴代烷烃也是优选的，特别是1，4-二溴丁-2-醇。可优选地使用碘甲烷或碘乙烷。
末端卤化的二卤烷可优选地用于形成含氢的环。含有两至六个C原子的二卤烷是特别优选的。这些可被OH和/或羰基单取代或双取代。具有四个C原子的二卤烷是非常特别地优选的。二卤烷优选地选自1，4-二碘定丁烷、1，4-二溴丁-2-醇和/或1，5-二碘戊烷。
可使用辅助性碱进行烷化。优选的辅助性碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。烷化可在非质子溶剂中进行。优选地，烷化在质子溶剂中进行。可被使用的溶剂优选地选自丙酮、乙腈和/或甲醇，特别是乙腈。
步骤f)中获得的化合物的全氢喹喔琳二酮环的还原以生成全氢喹喔琳优选利用还原剂氢化铝锂(LiAlH4)进行。进一步优选地，与路易斯酸(例如氯化铝)结合。氢化铝锂(LiAlH4)与氯化铝的3∶1混合物是优选的。优选地，反应在质子溶剂中进行。优选的溶剂是四氢呋喃(THF)。还原反应优选在氮气惰性气氛中进行。
在进一步的步骤中，进行步骤g)中获得的仲胺的酰化，并引入基团C(O)-A-Z。
酰化可利用酰化剂进行，例如酰基氯或类似的游离羧酸。酰化优选利用酰基氯进行。苯乙酰氯衍生物可特别优选地被使用。特别优选的是2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯和2-苯基乙酰氯。利用羧酸的酰化优选使用催化剂进行。这些特别优选地选自二环己基碳二亚胺(DCC)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDC)。
全氢吡咯烷衍生物与酰化剂的酰化优选以1∶1的比率进行。
在进一步的方法步骤中，引入基团R1，优选通过烷化、酰化或H的氢解引入来实现。
在优选的实施方式中，存在的基团可通过氢解作用被分离，由于氢解作用，氢解引入了作为基团R1的H。另外的基团R1可随后在一个步骤中被引入。
对于氢解，优选使用单质氢，并利用钯/碳作为催化剂。优选向混合物中添加盐酸。氢解可在非质子溶剂中进行。优选地，氢解在质子溶剂中进行。优选的溶剂选自水和/或四氢呋喃(THF)。优选为水与四氢呋喃的1∶1混合物。氢的优选压力为0.5巴至8巴，优选为1巴。
基团R1可特别优选地通过仲胺的烷化或酰化而被引入。
与醛的烷化优选以还原性烷化的形式进行。优选地，利用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作为催化剂。醛特别优选地选自甲醛、丁醛、茴香醛、2-醛基吡啶、烟醛和/或1H-5-醛基咪唑。
酰化优选利用酰化剂进行，例如酰基氯或类似的游离羧酸。特别优选的是利用酰基氯的酰化。选自苯酰氯、乙酰氯、丙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、丙二酸单酯酰氯和/或琥珀酸酐的酰基氯是非常特别地优选的。
酯化的基团可通过酯解(ester cleavage)而被转化为游离酸。
可在回流条件下进行的反应也可在合成微波炉中进行。
通过本发明方法的步骤d)中的环己胺三胺与草酸二烷基酯的反应以生成喹喔琳衍生物，形成了包含两种对映异构体的外消旋物。
在本发明的优选实施方式中，预期进行外消旋物的分离。在本发明的另一优选实施方式中，预期进行非对映异构体混合物的分离。
外消旋物、非对映异构体或对映异构体的分离可通过已知的方法进行，特别是色谱法，优选通过高效液相色谱法(HPLC)或柱色谱或快速柱色谱(FC)进行。
外消旋物、非对映异构体或对映异构体的分离优选通过手性色谱法进行，特别是通过手性高效液相色谱法进行。手性柱材料是商业上可获得的。
外消旋物的分离也可通过有机酸的外消旋混合物与酸的纯对映异构体的反应来进行。所形成的非对映异构体的盐可通过分部结晶而分离。外消旋物的分离优选通过将外消旋物与对映异构体方面纯净的酸反应而进行。分离可也通过分部重结晶或色谱法进行，方法可能结合使用并进行多次。
在本发明中，方法步骤a)至i)的所描述的顺序并不理解为固定的顺序。方法步骤的顺序可根据所选择的方法而改变。优选地，方法步骤以所描述的顺序进行。
在优选的实施方式中，所获得的化合物通过例如色谱法被纯化，优选地，例如通过高效液相色谱法或柱色谱法被纯化。
说明本发明的实施例在下文给出。
圆底烧瓶用于化学反应。如果使用对水解和/或氧化敏感的物质，或者如果利用单质氢进行加氢，那么使用干燥的Schlenk烧瓶。使用来自Air Liquide，Düsseldorf的氮气作为惰性气体。当使用惰性气体时，物质可以逆流形式或通过隔板(septa)被加入。0℃的反应通过冰/水混合物被冷却。通过薄层色谱监控反应的过程及相关的反应完全度。
分离的物质被保存于+5℃。
所使用的溶剂以p.A.(p.A.，用于分析)质量获得并且不需进一步纯化即可使用。通过在惰性气体气氛中在干燥剂上蒸馏而制备无水的、纯溶剂(absolute solvent)。所使用的水被脱矿化。
化合物的纯化通过快速柱色谱法(柱色谱的一种变体)进行。来自Merck的硅胶60(40-63μm)被用作固定相。流动相、柱直径
Figure BPA00001168030300241
硅胶填充高度和馏分体积(fract ion volume)根据实验条件而改变，并且每个制备说明中描述。
实施例1
2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的制备
1.1(2r)-2-硝基环己烷-1，3-二醇的制备
将浓度为25％的戊二醛水溶液(182ml，460mmol)、硝基甲烷(38ml，0.71mol)和CH3OH(600ml)引入1L圆底烧瓶中。在0至5℃下逐滴加入2M NaOH(12ml)。移开冰浴器并在室温(20-23℃)下搅拌混合物4小时。通过加入酸性阳离子交换剂(Merck)(16.8g)来中和所形成的黄色溶液并且搅拌混合物20分钟。滤出交换树脂并用少许CH3OH洗涤。将滤液在真空中蒸发至半固态。将滤渣用EtOH(100ml)和甲苯(250ml)冲起。将形成的两相混合物再次在真空中蒸发。将形成的固体溶解于热(65℃至70℃)EtOH(100ml)中并加入甲苯(250ml)。滤出形成的无色晶体并将其在高真空中干燥。
1.2(2r)-N 1 ，N 3 -二苄基-2-硝基环己烷-1，3-二胺的制备
在250ml圆底烧瓶中，将苄胺(26.4ml，0.24mol)溶解于H2O(60ml)中，加入(2r)-2-硝基环己烷-1，3-二醇(19.3g，0.12mol)。在室温下搅拌该黄色溶液16小时。滤出形成的黄色沉淀并用CH3OH将其重结晶。获得一种无色固体。
1.3(2r)-N 1 ，N 3 -二苄基环己烷-1，2，3-三胺的制备
将(2r)-N1，N3-二苄基-2-硝基环己烷-1，3-二胺(0.34g，1.0mmol)溶解于CH3OH(2.5ml)并加入兰尼镍催化剂(Acros Organics，Geel，Belgium)(0.96g；1ml稳定的悬浮液包含大约0.6g兰尼镍；参考Gattermann，L ；Wieland，H.；Wieland，T.；Sucrow，W.Die Praxisdes organischen Chemikers，第43版；Walter deGryter：Berlin 1982；555)。在室温下，将所述悬浮液在1巴的H2下搅拌3小时。滤出催化剂并将溶液在真空中蒸发。获得一种淡黄色的油。
1.4(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-9(苄基氨基)全氢喹喔琳- 2，3-二酮的制备
将(2r)-N1，N3-二苄基环己烷-1，2，3-三胺(100mg，0.32mmol)溶解于CH3OH(2.0ml)并加入草酸二甲酯(38mg，0.32mmol)。将该混合物加热回流24小时。然后将该混合物在真空中蒸发。将残渣从乙酸乙酯中重结晶。获得一种无色固体产品。
1.5(4aRS，5SR，8aRS)-5-氨基-1-苄基全氢喹喔琳-2，3-二 酮的制备
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(苄基氨基)全氢喹喔琳-2，3-二酮(1.19g，3.28mmol)溶解于甲醇(40ml)并加入NH4HCO2(2.07g，32.8mmol)。另外加入120mg钯/碳(Merck)。将该混合物加热回流2小时。滤出催化剂并将该混合物在真空中蒸发。将滤渣用CH2Cl2冲起，并用0.1N NaOH对该混合物洗涤三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。获得一种无色固体。
1.6(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔 琳-2，3-二酮的制备
将(4aRS，5SR，8aRS)-5-氨基-1-苄基全氢喹喔琳-2，3-二酮(3.06g，11.2mmol)溶解于CH3CN(300ml)。加入NaHCO3(6.4g，76.2mmol)和1，4-二碘丁烷(13.9g，44.8mmol，5.9ml)并将该混合物加热回流18小时。使用蓝色带过滤器(blue-band filter，Schleicher&Schuell)将NaHCO3分离出并将该黄色溶液在真空中浓缩。将固体用CH2Cl2冲起，并用HCl(1N)通过摇动方式对该混合物萃取三次。然后用NaOH(2N)将水相调至pH8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。获得一种淡黄色固体。
1.7(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔 琳的制备
Al(AlH 4 ) 3 的制备：
在0℃下，将干燥的AlCl3(45mg，0.33mmol)在氮气环境下引入舒伦克烧瓶(Schlenkflask)中，并加入纯THF(2.5ml)。在0℃下搅拌形成的纯净、无色的固体5分钟。然后逐滴加入1.0M LiAlH4溶液(1.0ml，1.0mmol)。将该悬浮液加热至室温并搅拌20分钟。形成一种含有1.33mmolAl(AlH4)3的悬浮液。
还原反应：
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-2，3-二酮(59mg，0.18mmol)溶解于纯THF(3ml)，并将该溶液加入至Al(AlH4)3悬浮液中冷却至0℃。在0℃下搅拌该悬浮液45分钟，然后加热至室温并继续搅拌20分钟。之后，小心地逐滴加入2N NaOH(2ml)，同时用冰进行冷却。用CH2Cl2(15ml)通过摇动方式对该悬浮液萃取五次。将结合的有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。获得淡黄色固体产品。
1.81-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)全氢 喹喔琳-1-基]-2-(3， 4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳(325mg，1.09mmol)溶解于纯CH2Cl2(35ml)。逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(291mg，1.3mmol)并在室温下搅拌该混合物。30分钟之后，加入2N NaOH(35ml)并剧烈搅拌该混合物2小时。分离出水相。用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。然后用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。获得一种淡黄色固体。
1.92-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷- 1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的制备
将1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮(244mg，0.50mmol)溶解于THF/H2O  (1∶1，50ml)，加入浓HCl(5ml)和钯/碳(Pd/C)(Merck)(98.4mg)。在室温下，将该混合物在1巴的H2下搅拌30分钟。滤出催化剂并在真空中蒸发掉THF。用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取五次。将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。用硅胶60柱色谱(40-63μm，(Merck)柱
Figure BPA00001168030300261
3cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39∶1∶0.1，l  ＝17cm，V  ＝10ml)对微黄色残渣进行纯化，并产生一种黄色树脂。
实施例2
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的制备
所述制备从实施例1.1至1.5所述制备出的(4aRS，5SR，8aRS)-5-氨基-1-苄基全氢喹喔琳-2，3-二酮开始进行。
2.1(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)全 氢喹喔琳-2，3-二酮的制备
将(4aRS，5SR，8aRS)-5-氨基-1-苄基全氢喹喔琳-2，3-二酮(144mg，0.53mmol)溶解于乙腈(16ml)，加入NaHCO3(300mg，3.57mmol)和外消旋1，4-二溴丁-2-醇(纯度85％，1.15g，4.20mmol，0.57ml)。24小时之后，分离出NaHCO3并将该混合物在真空中蒸发。将固体用CH2Cl2冲起并用HCl(1N)通过摇动方式对该混合物萃取三次。然后用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用硅胶60快速柱色谱(40-63μm，(Merck)
Figure BPA00001168030300271
2cm，丙酮/MeOH/Et2NH 9.5∶0.5∶0.1，l＝17cm，V＝5ml)对粗产品进行纯化。分离出一种淡黄色固体。
2.2(4aRS，5SR，8aRS]-1-苄基-5-(3SR)-和(3RS)-羟基吡 咯烷-1-基)-全氢喹喔琳的制备
Al(AlH 4 ) 3 的制备
在0℃下，将干燥的AlCl3(940mg，6.8mmol)在氮气环境下引入舒伦克烧瓶(Schlenk flask)，并加入纯THF(52ml)。在0℃下搅拌形成的纯净、无色的溶液5分钟。然后逐滴加入1.0M LiAlH4溶液(21ml，21mmol)。将该悬浮液加热至室温并搅拌20分钟。形成一种含有27.8mmol ofAl(AlH4)3的悬浮液。
还原反应：
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-2，3-二酮(1.29g，3.8mmol)溶解于纯THF(65ml)并将该溶液加入至Al(AlH4)3悬浮液中冷却至0℃。在0℃下搅拌该悬浮液45分钟，然后加热至室温并继续搅拌20分钟。之后，小心地逐滴加入2N NaOH(13ml)，同时用冰进行冷却。用CH2Cl2(50ml)通过摇动方式对该悬浮液萃取五次。将结合的有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。获得淡黄色固体产品。
2.31-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-苄基-8-[(3SR)-和 (3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯 苯基)乙-1-酮的制备
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳(2.6g，8.1mmol)溶解于纯CH2Cl2(200ml)，逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(1.8g，8.1mmol)并在室温下搅拌该混合物。30分钟之后，加入NaOH(2N，200ml)并剧烈搅拌该反应混合物过夜。分离出水相。用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。然后用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。分离出一种淡黄色固体。
2.42-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)- 和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的 制备
将1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-苄基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮(373mg，0.74mmol)溶解于THF/H2O(1∶1，74ml)，并加入浓HCl(7.4ml)和158mg钯8碳(Merck)。在室温下，将该混合物在1巴的H2下搅拌30分钟。滤出催化剂并在真空中蒸发掉THF。用NaOH(2N)将水相调至pH8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取五次。将结合的有机相在Na2SO4上进行干燥并蒸发。用硅胶60柱色谱(40-63μm，(Merck)
Figure BPA00001168030300281
3cm，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.1，l＝18cm，V＝10ml)对微黄色残渣进行纯化，并产生一种微黄色树脂。
实施例3
1-[(4aRS，8SR，8aRR)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.6所述制备出的((4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-2，3-二酮开始进行。
3.1(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔 琳的制备
Al(AlH 4 ) 3 的制备：
在0℃下，将干燥的AlCl3(45mg，0.33mmol)在氮气环境下引入舒伦克烧瓶(Schlenk flask)中并加入纯THF(2.5ml)。将形成的纯净、无色的溶液在0℃下搅拌5分钟。然后逐滴加入1.0M LiAlH4溶液(1.0ml，1.00mmol)。将悬浮液加热至室温并搅拌20分钟。形成一种含有1.33mmolAl(AlH4)3的悬浮液。
还原反应：
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-2，3-二酮(59mg，0.18mmol)溶解于纯THF(3ml)并将该溶液加入至Al(AlH4)3悬浮液中，冷却至0℃。在0℃下搅拌该悬浮液45分钟，然后加热至室温并继续搅拌20分钟。之后，小心地逐滴加入2N NaOH(2ml)，同时用冰进行冷却。用CH2Cl2(15ml)通过摇动方式对该悬浮液萃取五次。将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。获得淡黄色固体产品。
3.21-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)全氢 喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳(325mg，1.09mmol)溶解于纯CH2Cl2(35ml)。逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(291mg，1.3mmol)并在室温下搅拌该混合物。30分钟之后，加入2N NaOH(35ml)并剧烈搅拌该混合物2小时。分离出水相。用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。然后用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。获得淡黄色固体产品。
实施例4
<(3SR)-和(3RS)-1-{(4aRS，5RS，8aSR)-4-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-全氢喹喔琳-5-基}吡咯烷-3-基>-2-(3，4-二氯苯基)乙酸酯的制备
所述制备是从实施例2.1至2.2所述制备出的(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳开始进行。
4.1<(3SR)-和(3RS)-1-{(4aRS，5RS，8aSR)-1-苄基- 4-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-全氢喹喔琳-5-基}吡咯烷-3- 基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸酯的制备
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳(0.70g，2.2mmol)溶解于纯CH2Cl2(100ml)。逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(1.1g，4.9mmol)并在室温下搅拌该混合物。4小时之后，加入2NNaOH(4.5ml)并剧烈搅拌该混合物过夜。分离出有机相并用2N NaOH清洗滤渣两次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。用硅胶60快速柱色谱(40-63μm，(Merck)柱
Figure BPA00001168030300301
2cm，EA  /Et2NH  10∶0.1；l  ＝15cm，V＝5ml)对滤渣纯化两次。分离出一种淡黄色树脂。
4.2<(3SR)-和(3RS)-1-{(4aRS，5RS，8aSR)-4-[2- (3，4-二氯苯基)乙酰基]-全氢喹喔琳-5-基}吡咯烷-3-基>-2- (3，4-二氯苯基)乙酸盐的制备
将<(3SR)-和(3RS)-1-{(4aRS，5RS，8aSR)-1-苄基-4-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-全氢喹喔琳-5-基}吡咯烷-3-基>-2-(3，4-二氯苯基)乙酸酯(299mg，0.43mmol)溶解于THF/H2O(1∶1，59ml)，并加入浓HCl(5.9ml)和Pd/C(81mg)。在室温下，将该混合物在1巴的H2下搅拌35分钟。滤出催化剂并在真空中蒸发掉滤液中的甲醇。将水相用NaOH(2N)调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取五次。将有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。用柱色谱(2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.05，l＝16cm，V＝5ml)对微黄色残渣进行纯化。将产品碎片蒸发，残渣用CH2Cl2冲起并用HCl(1N)通过摇动方式对该溶液萃取三次。将水相用NaOH(2N)调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。用柱层析(
Figure BPA00001168030300303
2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39∶1∶0.05，l  ＝15cm，V＝5ml)对微黄色残渣纯化并产生一种微黄色固体。
实施例5
1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-苄基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
所述制备从实施例2.1至2.2制备出的(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳开始进行。
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳(2.6g，8.1mmol)溶解于纯CH2Cl2(200ml)，逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(1.8g，8.1mmol)并在室温下搅拌该混合物。30分钟之后，加入NaOH(2N，200ml)并剧烈搅拌该反应混合物整夜。分离出水相。用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。将水相用NaOH(2N)调至pH 8并通过用CH2Cl2摇动方式对其萃取三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。分理出淡黄色固体。
实施例6
1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(111mg，0.28mmol)溶解于纯CH2Cl2(14ml)并逐滴加入苯酰氯(47mg，0.35mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后将其在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300311
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.05，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化并获得一种微黄色树脂。
实施例7
1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-乙酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(113mg，0.29mmol)溶解于纯CH2Cl2(14ml)并逐滴加入乙酰氯(27mg，0.34mmol)。在室温下搅拌该混合物整夜，然后将其在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300321
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.05，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。获得一种微黄色树脂。
实施例8
1-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}丙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.9所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(40.7mg，0.10mmol)溶解于纯CH2Cl2(5ml)并逐滴加入丙酰氯(11.4mg，0.12mmol)。在室温下搅拌该混合物2.5小时，然后将其在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300322
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.1，l＝16cm，V＝3ml)对残渣进行纯化。获得一种黄色树脂。
实施例9
{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯的制备
为清楚起见，在本次及以下的化合物中采用对2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的喹喔琳环编号的方式。
所述制备从实施例1.1至1.9所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(100.9mg，0.25mmol)在氮气环境下溶解于纯CH2Cl2(13ml)并逐滴加入氯甲酸甲酯(28.9mg，0.31mmol)。在室温下搅拌该溶液2小时。之后将该混合物在真空中蒸发并用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300323
2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39.5∶0.5∶0.05，l  ＝16cm，V＝5ml)对残渣进行纯化，获得一种黄色树脂。
实施例10
{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}羧酸乙酯的制备
所述制备从实施例1.1至1.9所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(104.9mg，0.26mmol)在N2下溶解于纯CH2Cl2(13ml)并逐滴加入氯甲酸乙酯(34.5mg，0.32mmol)。在室温下搅拌该溶液整夜，然后再真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300331
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.05，l＝18cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。获得一种黄色树脂。
实施例11
3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(103mg，0.26mmol)溶解于纯CH2Cl2(13ml)并逐滴加入丙二酸单甲酯酰氯(42mg，0.31mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在真空中蒸发。将残渣溶于20ml并加入2N NaOH(2ml)。在室温下搅拌该溶液过夜。之后，将混合物在真空中蒸发并用快速柱色谱(2cm，CH2Cl2/MeOH/NH38∶2∶0.1，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将粗产品在此溶于CH2Cl2，用玻璃过滤坩埚G4和
Figure BPA00001168030300333
(硅藻土来自于CELITE Corp.，Lompoc，USA)过滤该混合物并将滤液在真空中蒸发。获得一种无色固体。
实施例12
4-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-4-氧代丁酸的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
在50ml舒伦克烧瓶中，将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(108.6mg，0.27mmol)在N2下溶解于纯CH2Cl2(14ml)。将丁二酸酐(33mg，0.33mmol)和一匙量的4-(二甲氨基)吡咯烷(DMAP)加入该溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜。然后将该混合物在真空中蒸发至几乎干燥并用快速柱色谱色谱(
Figure BPA00001168030300341
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH38∶2∶0.1，l＝17cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将产品碎片在真空中蒸发并将残渣再次用CH2Cl2冲起。用玻璃过滤干过G4和Gelite过滤该混合物并将滤液在真空中蒸发。生产出一种微黄色固体。
实施例13
3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(101mg，0.26mmol)溶解于纯CH2Cl2(13ml)并逐滴加入丙二酸单甲酯酰氯(42mg，0.31mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在真空中蒸发。用快速柱色谱色谱(2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39.5∶0.5∶0.05，l  ＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。获得一种微黄色树脂。
实施例14
1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-苯酰基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
所述制备从实施例2.1至2.4制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物(120mg，0.29mmol)溶解于纯CH2Cl2(18ml)并逐滴加入苯甲酰氯(23mg，0.29mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，然后再真空中蒸发。用快速柱色谱(2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.05，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将产品碎片蒸发并将残渣用CH2Cl2冲起。用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。用NaOH(2N)将水相调至pH8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300352
2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39.5∶0.5∶0.05，l  ＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将产品碎片蒸发。用下述准备好的HPLC(MeOH/H2O/Et2NH 70∶30∶0.1)对残渣进行纯化。
为此，使用泵L-7150、自动取样器L-7200、UV探测器L-7400、界面D-7000以及HSM软件(都来自于MerckHitachi)。单独制备该溶液或使用含有0.1％二乙胺的甲醇/水混合液。流速为9.000ml/min。使用Phenomenex Gemini5μm C18110A柱。该过程在室温下进行。注入量为400μl。在225nm下进行探测。将残渣溶解于MeOH(500μl)。注入400μl(总物质的量的80％)，余下的100μl用MeOH补充至500μl。将该溶液中的400μl注入第二泵中，因此，96％的总样品量可在色谱的两次操作中被纯化。
从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。分离出一种无色固体。
实施例15
{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯的制备
所述制备从实施例2.1至2.4制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物(132mg，0.32mmol)溶解于纯CH2Cl2(20ml)并逐滴加入氯甲酸甲酯(30mg，0.32mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，然后再真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300361
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.05，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将产品碎片蒸发并用准备好的HPLC(如实施例14中所述MeOH/H2O/Et2NH 70∶30∶0.1)对残渣进行纯化。在真空中，从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。分离出一种淡黄色树脂。
实施例16
3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸的制备
所述制备从实施例2.1至2.4制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
在N2下，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物(104mg，0.25mmol)溶解于纯CH2Cl2(15ml)并逐滴加入丙二酸单甲酯酰氯(34mg，0.25mmol)。在室温下搅拌该混合物3.5小时，然后再真空中蒸发。将残渣溶于MeOH(20ml)并加入2N NaOH(2ml)。搅拌该溶液过夜，然后再真空中蒸发。用快速柱色谱(1.
Figure BPA00001168030300362
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH38∶2∶0.1，l＝15cm，V＝5ml；2.
Figure BPA00001168030300363
1cm，CH2Cl2/MeOH/NH38∶2∶0.2，l＝14cm，V＝3ml)对残渣纯化两次。用准备好的HPLC(如实施例14中所述MeOH/H2O/Et2NH 40∶60∶0.1)对残渣进行纯化。从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将结合的有机相在Na2SO4上进行干燥并蒸发。分离出一种无色的油。
实施例17
3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯的制备
所述制备从实施例2.1至2.4制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
在N2下，将2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物(204mg，0.49mmol)溶解于纯CH2Cl2(30ml)并逐滴加入丙二酸单甲酯酰氯(67mg，0.49mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，然后再真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300371
2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39∶1∶0.05，l  ＝15cm，V  ＝5ml)对残渣进行纯化。获得一种微黄色树脂。
实施例18
2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将福尔马林(37％，223mg，2.7mmol)溶解于5mlMeOH并加入NaBH3CN(17.2mg，0.27mmol)。用浓乙酸将其pH值调至5。然后将溶解于MeOH(15ml)的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(109mg，0.27mmol)加入该混合物中，并搅拌该混合物1.5小时。加入饱和Na2CO3溶液(12ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤出所形成的沉淀并在100毫巴下从滤液中蒸发掉MeOH。用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取五次并将结合的有机相在Na2SO4上进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300372
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.05，l＝16cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。分离出一种微黄色树脂。
实施例19
1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-丁基-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-乙-1-酮
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将丁醛(93mg，1.3mmol)溶解于5mlMeOH并加入NaBH3CN(82mg，1.3mmol)。用浓乙酸将其pH值调至5。然后将溶于MeOH(15ml)的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(101mg，0.25mmol)加入该混合物中并在室温下搅拌该混合物整夜。加入饱和Na2CO3溶液(15ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤出所形成的沉淀。滤液中的水相用CH2Cl2萃取三次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300381
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.1，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。分离出一种无色树脂。
实施例20
2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-(4-甲氧基苄基)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将茴香醛(361mg，2.6mmol)溶解于5ml MeOH并加入NaBH3CN(170mg，2.6mmol)。用浓乙酸将其pH值调至5。然后将溶于MeOH  (15ml)的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(105mg，0.26mmol)加入该混合物中并搅拌该混合物整夜。加入饱和Na2CO3溶液(15ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤出所形成的沉淀。用CH2Cl2对滤液中的水相洗涤三次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300382
2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39.5∶0.5∶0.1，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将包含产品的碎片蒸发，将残渣溶于CH2Cl2并用HCl(1N)通过摇动方式对该溶液萃取三次。用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。分离出一种微黄色树脂。
实施例21
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-2-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的制备
所述制备从实施例1.1至1.9制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将2-吡啶醛(268mg，2.5mmol)溶解于MeOH(5ml)并加入NaBH3CN(157mg，2.5mmol)。用浓乙酸将其pH值调至5。然后将溶于MeOH(15ml)的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(98mg，0.25mmol)加入该混合物中并在室温下搅拌该混合物整夜。加入饱和Na2CO3溶液(15ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤出所形成的沉淀。用CH2Cl2对滤液中的水相萃取五次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300391
2cm，l＝15cm，V＝5ml；1.CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.1，2.CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶0.1，3.CH2Cl2/MeOH  /NH39.75∶0.25∶0.15，4.CH2Cl2/MeOH    /NH39.5∶0.5∶0.15)对残渣纯化四次。从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将结合的有机相流过进行干燥并蒸发。分离出一种微黄色树脂。
实施例22
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的制备
所述的制备是从实施例1.1至1.9所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(120mg，0.30mmol)溶解于纯CH2Cl2(10ml)，并加入烟醛(65mg，0.61mmol)、NaBH(OAc)3(128mg，0.61mmol)和冰醋酸(36mg，0.61mmol)。在室温下搅拌该混合物。21小时之后，再次加入相同量的烟碱醛、NaBH(OAc)3和冰醋酸并搅拌该混合物3.5小时。然后过滤该混合物并用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。用NaOH(2N)将水相调至pH 8并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相流过进行干燥并在真空中蒸发。用准备好的HPLC(如实施例14中所述MeOH/H2O/Et2NH80∶20∶0.1)对残渣进行纯化。从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。分离出一种微黄色树脂。
实施例23
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(1H-咪唑-5-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的制备
所述的制备是从实施例1.1至1.9所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮开始进行。
将2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮(134mg，0.34mmol)溶解于纯CH2Cl2(10ml)，并加入1H-5-咪唑醛(65mg，0.67mmol)，NaBH(OAc)3(143mg，0.67mmol)和冰醋酸(41mg，0.67mmol)。在室温下搅拌该混合物2.5小时。然后过滤该混合物并用HCl(1N)通过摇动方式对有机相萃取三次。用NaOH(2N)将水相调至pH 8，并用CH2Cl2通过摇动方式对其萃取三次。将有机相流过进行干燥并在真空中蒸发。用准备好的HPLC(如实施例14中所述MeOH/H2O/Et2NH 80∶20∶0.1)对残渣进行纯化。从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。分离出一种无色固体。
实施例24
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的制备
所述的制备是从实施例2.1至2.4所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
将福尔马林(37％，170mg，2.1mmol)溶解于5mlMeOH并加入NaBH3CN(132mg，2.1mmol)。用浓乙酸将其Ph值调至5。然后加入溶于MeOH(15ml)的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物，并搅拌该混合物2小时。加入饱和Na2CO3溶液(15ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤出所形成的沉淀。在100mbar下从滤液中蒸发掉MeOH。用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取五次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300411
2cm，CH2Cl2/MeOH  /NH39∶1∶0.1，l  ＝16cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。分离出一种微黄色树脂。
实施例25
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的制备
所述的制备从实施例2.1至2.4所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
将2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的MeOH(15ml)溶液逐滴加入至烟碱醛(53mg，0.49mmol)和NaBH3CN(157mg，2.5mmol)的MeOH(5ml)溶液中。用浓乙酸将其pH调至pH 5。搅拌该混合物2小时。加入饱和Na2CO3溶液(15ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤出所形成的沉淀并将滤液在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300412
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39.5∶0.5∶1，l＝16cm，V＝3ml)对残渣进行纯化。将包含产品的碎片蒸发。用准备好的HPLC(如实施例14中所述MeOH/H2O/Et2NH 70∶30∶0.1)对残渣进行纯化。从产品碎片中蒸发掉MeOH，用CH2Cl2通过摇动方式对水相萃取三次并将有机相流过Na2SO4进行干燥并蒸发。分离出一种微黄色树脂。
实施例26
2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-[(1H-咪唑-5-基)甲基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的制备
所述的制备从实施例2.1至2.4所述制备出的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物开始进行。
将1H-5-咪唑醛(262mg，2.7mmol)溶解于MeOH(5ml)并加入NaBH3CN(172mg，2.7mmol)。用浓乙酸将pH值调至5。将溶于MeOH(15ml)溶液的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物加入至该混合物中并搅拌该混合物5小时。加入饱和Na2CO3溶液(15ml)之后，在室温下搅拌该混合物15分钟。滤掉所形成的沉淀。用CH2Cl2将滤液洗涤三次并将结合的有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300421
2cm，CH2Cl2/MeOH/NH39∶1∶0.1，l＝15cm，V＝5ml)对残渣进行纯化。将包含产品的碎片蒸发。将残渣溶于CH2Cl2并用CH2Cl2通过摇动方式对混合物萃取三次。将有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。分离出一种微黄色树脂。
实施例27
<(3SR)-和(3RS)-1-{(4aRS，5RS，8aSR)-1-苄基-4-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-全氢喹喔琳-5-基}吡咯烷-3-基>-2-(3，4-二氯苯基)乙酸酯的制备
所述的制备从实施例2.1至2.2所述制备出的(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳开始进行。
将(4aRS，5SR，8aRS)-1-苄基-5-((3SR)-和(3RS)-羟基吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳(0.70g，2.2mmol)溶解于纯CH2Cl2(100ml)。逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(1.1g，4.9mmol)并在室温下搅拌该混合物。4小时之后，加入2NNaOH(4.5ml)并剧烈搅拌该混合物整夜。分离出有机相并用2N NaOH对残渣洗涤两次。将有机相流过Na2SO4进行干燥并在真空中蒸发。用快速柱色谱(
Figure BPA00001168030300431
2cm，EA/Et2NH 10∶0.1，l＝15cm，V＝5ml)对残渣纯化两次。分离出一种淡黄色树脂。
实施例28
小鼠中疼痛抑制的体内研究
抗疼痛活性是如在Hendershot，L.C；Forsaith，J.J.Pharmacol.Exp.Ther.1959，125，237-240中所述的，在小鼠上进行的苯基苯醌诱导的扭体测试中研究的。
体重为25g至30g的雄性NMRI小鼠(Charles River，Germany)被用于此次研究。给多个10只动物组静脉内分别施用溶解在PEG200(聚乙二醇，Merck Schuhardt OHG)中、浓度为3.16mg/kg、10mg/kg或21.5mg/kg的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物，和溶解在PEG 200中、浓度为10mg/kg的化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮。10分钟后，腹膜内给予0.3ml的0.02％浓度的苯基苯醌溶液(苯基-p-苯醌，Sigma，Deisenhofen)。通过添加5％的乙醇而制备苯基苯醌溶液，并将该溶液保持在45℃的水浴中。
随后，在10分钟内计数由疼痛诱导的伸展运动(所谓的扭体反应)的数目(数目n)。通过伸展后方肢体而伸直身体被称为所谓的扭体反应。如果物质具有止痛作用，与未接受测试物质的对照组相比，伸展运动的数目降低。
为此，动物被单独防止在观察笼中。苯基苯醌注射后的5-20分钟后，利用按钮操作的计时器在15分钟内计数由疼痛诱导的伸展运动的数目。接收了PEG200载体溶液(静脉内，i.v.)和苯基苯醌(腹膜内，i.p.)的动物作为对照进行实验。
根据下式(d)计算由2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物或2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮引起的扭体反应的抑制率：
Figure BPA00001168030300441
已发现，在10mg/kg的化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的剂量时，达到约9％的抑制率。没有发现明显的副作用。
而且发现，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物在3.16mg/kg的浓度时抑制5％的扭体运动，在10mg/kg的浓度时抑制10％的扭体运动，并且在21.5mg/kg的浓度时抑制97％的扭体运动。
因此发现了2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的止痛作用以及化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的止痛作用。
实施例29
内脏炎症疼痛模型中的疼痛抑制研究
在此动物研究中，在小鼠中引起由芥子油诱导的非神经性结肠炎(炎症)。实验中的多种测试组降低了所研究的化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的外周性和中枢性介导的痛觉丧失。除非另有说明，该研究如在Chri stoph，T.；
Figure BPA00001168030300442
B.；Schiene，K.；Meen，M.；De Vry，J.；Friedrichs，E.Eur.J.Pharmacol.2005，507，87-98中所述的那样进行。
通过动物的行为，在芥子油直肠给药2至12分钟后，以疼痛水平(例如通过跳跃、颤搐或发声)的形式记录内脏自发疼痛的数量。20-40分钟后，机械地刺激动物的腹壁。中枢性介导的触刺激诱发痛和痛觉过敏通过von Frey测痛丝来确定(分别为1Nm和16Nm)。
研究组的规模为n＝7小鼠。聚乙二醇，PEG200(MerckSchuhardt OHG)被经直肠给药至对照组动物，在第二组中，通过直肠给予芥子油而诱导结肠炎。芥子油(经直肠)和溶解在PEG200中的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物或2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮被静脉内给药至另外的组。一个研究组接收以21.5mg/kg的浓度给药的化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮。另外的研究组接收以1.0mg/kg、3.16mg/kg和10mg/kg的浓度给药的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物。10ml/kg被用作给药体积。
接收芥子油和非对映异构体混合物或2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的组中减少的动作表明了化合物的止痛作用。详细的研究程序
使体重为20g至35g的雄性NMRI小鼠(Charles River，Germany)在树脂玻璃笼(底部面积14.5x 14.5cm，高度10cm)的栅栏上适应约30分钟。
通过von Frey测痛丝(Grünenthal GmbH)以1mN、4mN、8mN、16mN和32mN的力在腹壁上进行十次机械刺激时得到的小鼠的行为被记录为预值(pre-value)。
经由防伤害(nocifensive)反应的数目总额或经由这些防伤害反应的质量及其加权(weighting)乘以由相关因素引起的反应的数目从而得到总额来分析行为。在本实验中的所述因素是：因素1：腹部微微隆起，舐刺激位点，离开；因素2：伸展开后脚掌，轻微跳开，后脚掌颤搐，痉挛，明显地舐刺激位点；因素3：跳开，发声。
随后，向研究组中静脉内施用2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物、化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮或10ml/kg的溶剂PEG200。
5分钟后，经直肠给予50μl的在PEG200中的3.5％浓度的芥子油溶液。
对照组动物经直肠给予50μl的PEG200。
在给予芥子油2至12分钟后，动物显示出自发的内脏疼痛行为，这个行为被观察到。反应的数目被乘以相关的因素-因素1：腹部微微隆起，舐刺激位点，离开；因素2：伸展开后脚掌，轻微跳开，后脚掌颤搐，痉挛，明显地舐刺激位点；因素3：跳开，发声-因而获得了总额，总额代表自发的内脏疼痛程度。
在基于芥子油20至40分钟后，再次观察通过von Frey测痛丝以1mN、4mN、8mN、16mN和32mN的力在腹壁上进行十次机械刺激时得到的小鼠的行为，并如以上所述定量。
所传导的机械的触刺激诱发痛被确定从反应的总数到利用1mN强度的von Frey测痛丝的刺激。所传导的机械的痛觉过敏被确定从加权反应的总数到利用16mN强度的von Frey测痛丝的刺激。
与对照组比较，在以下三个方面描述2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物和化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的作用：1.自发性内脏疼痛行为的抑制，2.传导的机械的触刺激诱发痛的抑制，和3.传导的机械的痛觉过敏的抑制。
利用用于Windows的程序SYSTAT第11版进行统计学评价。
已发现，化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮在自发性疼痛研究中显示出非常高的作用。这显示出良好的外周性疼痛抑制。
在中枢性介导的疼痛(触刺激诱发痛和痛觉过敏)类型的模型中，没有发现化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的作用。
进一步发现，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物在以不断增加的剂量给药的形式自发性疼痛研究中显示出止痛效果。在10mg/kg，几乎没有达到疼痛。
在中枢性介导的疼痛类型的模型中，没有发现疼痛的明显降低。
这显示，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物以及化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮具有良好的外周性止痛作用。
实施例30
K受体亲和度的测定
受体的亲和度可在体外通过受体结合研究来测定。此处使用了膜制剂、对受体具有高秦娥厚度和选择性的放射活性标记的放射性配体以及要测定亲和度的测试物质。
受体制剂与配体L一起温育导致一方面的未被占据的受体R和游离配体L与另一方面的受体-配体复合物RL之间的平衡。
在此，根据以下等式(a)获得解离常数Kd：
K d = k 2 k 1 = [ R ] &CenterDot; [ L ] [ RL ] - - - ( a ) .
为测定测试物质的亲和度，进行了竞争实验。在本实验中，向受体材料加入放射性配体和要被研究的测试物质。两种配体相互竞争受体上的结合位点。在达到平衡后，分离未结合的放射性配体，并测定受体-配体复合物的放射活性。可从这个总结出结合的放射性配体与结合的测试物质的比率，因而总结出测试物质对受体的亲和度。放射活性是利用闪烁计数器在闪烁计数液(通过氚标记的配体发射光子)的帮助下间接测定的。
以恒定的受体和放射性配体浓度进行测定，并且要被测定的测试物质的浓度是变化的。另外，测定了非特异性结合和最大结合的值。通过将受体制剂与放射性配体和大大过量的未放射性标记的选择性配体一起温育，使得受体的特异性结合位点满载非标记的配体，从而测定放射性配体的非特异性结合。随后，由放射性配体对膜、过滤器等的非特异性结合测定出放射活性。通过将受体材料与放射性配体(无测试物质)一起温育，测定了最大结合。放射性配体的残留结合百分率根据等式(b)计算：
Figure BPA00001168030300481
如果以物质浓度的对于基数10的对数为坐标将残留结合作图，会得到S形曲线。放射性配体对受体的结合减少50％时测试物质的浓度可从该图测得。这个值被称为IC50值。
由所测定的IC50值，利用已知的放射性配体的解离常数Kd，可根据Cheng和Prusoff方程式(c)(Cheng，Y.C；Prusoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108)来计算平衡常数Ki：
K i = IC 50 1 + [ L ] K d - - - ( c )
其中
Ki  测试物质的抑制常数
IC5050％的放射性配体被取代时的测试物质浓度
[L]放射性配体的浓度
Kd放射性配体的解离常数
Ki值是根据Hunter等，Br.J.Pharmacol.1990，1001.183-189和Smith等，J.Neuoch.1989，53，27-36的方法来测定的，其中使用了来自完整豚鼠脑的制剂，并且使用[3H]-U-69,593(Amersham)作为放射性配体。
Ki值是由IC50值计算出的，而IC50值是利用六种不同浓度由竞争曲线测定的。在化合物具有高亲和度的情况下，Ki值被测定两或三次，并计算出均值和标准偏差(SEM，均值的标准误差)。
测试方案
化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮，以及2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物分别被溶解在二甲亚砜(DMSO)中而不添加水，以生成10mM溶液。随后，将该储存液冷冻于-80℃。需要时，将样品解冻，并用温育缓冲液稀释至所需浓度。
一般程序
首先，利用六种不同的浓度(浓度c＝10-5mol/l、10-6mol/l、10-7mol/l、10-8mol/l、10-9mol/l、10-10mol/l)进行筛选。每种溶液被测量两次。随后，在六种不同的浓度中进行相似的测试。选择出当估算出的IC50值位于浓度跨度的中间区域时的值。
利用GraphPad Prism 3.0(GraphPad软件)，通过非线性回归评估该取代实验。所获得的IC50值通过Cheng和Prusoff等式(Cheng，Y.C；Prusoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108)被换算成Ki值。
进行了三次测试，并由三个重复值获得带有均值标准偏差(SEM，均值标准误差)的均值。放射性配体的平衡解离常数的特定值可从文献中得到。
分析的标准化
为使测量方法标准化，利用特定缓冲液将受体制剂稀释至不同的浓度，并且测量非特异性结合和总结合。选择出非特异性结合为总结合的约10％时(300cpm的约30cpm)的受体制剂的稀释液。通过该方法，确定了蛋白质悬浮液中期望受体的最小浓度。随后，根据Bradford测定蛋白质浓度(约1.5mg/ml至4.0mg/ml)。
κ受体制剂的制备
所有制备出的溶液均在冰上冷却。将约5-6倍量的蔗糖溶液(0.32M)加至五个豚鼠脑中，并在陶罐(Elvehj em-Potter，Braun)中将混合物匀浆(约800至1000转/分钟)同时用冰冷却。将匀浆液引入离心容器(40ml)中，并在高容量冷冻离心机(Sorvall RC-5，Thermo Fisher Scientific)中离心(2900转/分钟，4℃，10分钟)。将上清液引入至超速离心机容器(40ml)中，并再次离心(23,500g，4℃，20分钟，Sorvall RC-5，Thermo Fisher Scientific).
去掉超速离心的上清液，用少量冰冷的TRIS缓冲液(50mM，pH 8.0，1.66g Tri s-碱，5.72g Tri s-HCl，用水加至1l)溶解片状沉淀。剧烈振荡(旋窝振荡器)以重悬沉淀，并将悬浮液在室温(22℃)下温育30分钟，并伴随持续振荡。随后，再次离心悬浮液(23,500g，4℃，20分钟)。去掉上清液，用少量冷的TRIS缓冲液将沉淀冲起。在陶罐中均质后，测定非特异性结合和总结合。随后，用TRIS缓冲液稀释蛋白质悬浮液，使得非特异性结合为总结合的约10％，并根据Bradford测定蛋白质(蛋白质标准：牛血清白蛋白，Sigma-Aldrich)。制剂的蛋白质含量通常为约1.5mg/ml。将均质溶液转移至2ml的Eppendorf管中并于-81℃冷冻。
对κ受体的亲和度的测定
由2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3S1R)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的10mM储存液以及化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的10mM储存液开始，通过用缓冲液稀释来制备不同浓度的非对映异构体混合物的溶液和化合物-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的溶液。将在TRIS缓冲液(50mM，pH 7.4)中的[3H]-U69.593(Amersham)用作放射性配体。在进行结合研究之前，将过滤垫(Filtermat A，Perkin-Elmer)放置在聚乙烯亚胺溶液(0.2％)中2.5个小时，以减少非特异性结合。在每次测试中也测定总结合和非特异性结合。为测定非特异性结合，在存在大大过量的非标记的U69.593(10μM)的情况下进行分析。为测量总结合，在没有测试物质(缺少的体积由缓冲液代替)的情况下进行分析。在200μl的总体积中，将50μl的TRIS-MgCl2缓冲液、50μl的测试物质溶液、50μl的放射性配体溶液(4nM；相当于分析中1nM)和最后的50μl的蛋白质溶液(约1.5mg/ml)吸入微滴板(标准96孔微滴板，Diagonal)的孔中。当所有孔被充满时，在板上盖上盖子，并在振荡机(自制)中于37℃和约500转/分钟的条件下摇晃2.5个小时。温育后，除去盖子，在Uni filter 96Harvester细胞收集器(Perkin-Elmer)的辅助下，利用过滤垫吸干微滴板。在减压下，用水洗涤孔五次。洗涤后，将过滤垫首先在开放式Uni filter 96Harvester细胞收集器中并在减压下预干燥，随后在95℃在预热的干燥箱中完全干燥5分钟。随后，将Meltilex易融(melt-on)闪烁器放置在过滤垫上，并将过滤垫在95℃的干燥箱中加热约2-3分钟，直至易融闪烁器完全穿透垫。在室温下，闪烁器在1分钟内完全固化，因而过滤垫可在闪烁计数器(MicrobetaTRILUX，Perkin-Elmer)中被测量([3H]测量方案；每孔5分钟测量时间)。放射性配体[3H]-U69.593的值Kd(Kd＝0.67nM)可从文献中得到。
已发现，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物以及化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮对κ受体分别具有8.7±1.1nM和2.1±0.4nm的高亲和度。
实施例31
κ受体亲和度的测定
利用如实施例30中描述的这些化合物进行表1和表2中列出的化合物的κ受体亲和度的测定。化合物κ受体亲和度的测定值被显示在下表1和表2中。
表1
  化合物   κ：Ki±SEM/nM
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 15±3.4
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-乙酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 24±2.8
  1-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}丙-1-酮 26±1.3
  {(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯 9.7±1.8
  {(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}羧酸乙酯 15±3.0
  3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸 169±63
  4-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-4-氧代丁酸 136±31
  3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯 11±5.6
  1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 22±5.6
  {(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯 11±2.8
  3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸 482±113
  3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯 18±2.2
表2
  化合物   κ：Ki±SEM/nM
  2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮 2.7±0.6
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-丁基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-乙-1-酮 3.1±1.8
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 9.4±1.6
  2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-(4-甲氧基苄基)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮 6.8±2.0
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-2-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮 4.2±2.6
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 0.13±0.02
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(1H-咪唑-5-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 4.3±2.0
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 5.4±0.8
  1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 6.6±1.4
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 3.8±0.7
已发现的是，化合物在每种情况下都具有对κ受体的高亲和度。
实施例32
对κ受体的结合的选择性的测定
在人受体材料中进行选择性研究中的受体亲和度测定。在研究中，使用[3H]-CI-977(TRK945，Amersham，比活约48Ci/mmol)作为κ受体的放射性配体，使用[3H]-纳洛酮(N-烯丙基-2，3)(NET719，NEN，比活约60Ci/mmol)作为μ受体。
一般程序(人κ和μ鸦片类受体膜的结合)
与实施例30中所描述的κ鸦片类受体结合至豚鼠脑匀浆的测试程序不同，为测定向人κ和μ鸦片类受体膜的结合，在每种情况下，都在2个彼此独立的研究中，利用五种不同浓度进行受体筛选(浓度c＝10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mol/l，每种情况下都作为重复值)。
相似地，利用植入在评价软件ActivityBase第5.3.4.26版中的软件XLfit第4版，通过非线性回归计算来进行特定IC50值的评价和测定。利用实施例30中提及的Cheng-Prussof方程式由特定的IC50值计算Ki值。对于所使用的受体膜制剂，用于通过Cheng-Prussof方程式计算Ki值的解离常数的特定值通过在相同受体结合条件下的配体受体饱和实验提前测定。
对κ受体的亲和度的测定
来自HEK-293细胞(PerkinElmer Life Sciences  (订货号6110558#370-960-A)的人κ鸦片类受体的受体膜，在使用前不久(2分钟)，于温水(约37℃)中解冻，并以1∶34的比率用添加有0.02％的牛血清白蛋白(Serva)的分析缓冲液(50mmol/l的TRIS-HCl，pH 7.4)稀释，并在陶罐(Potter)中均质。将分析缓冲液(50mmol/l的TRIS-HCl pH 7.4)添加至麦芽凝集素SPA(“邻近闪烁分析”)珠粒(Amersham(订货号RPNQ0001))(70ml/500mg珠粒)中，且珠粒被悬浮在磁性搅拌器上1小时。在每种情况下，向发光平板(SPA平板，Costar)的孔中吸入5μl的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮与2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的溶液(或5μl的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮)(每个都以比反应混合物中的特定测试浓度高50倍浓度(在25％浓度的二甲亚砜(DMSO)水溶液中)的形式存在)、20μl的放射性配体[3H]-CI-977(TRK945，Amersham，比活约48Ci/mmol)(12.5nmol/l的分析缓冲液)和225μl的预温育混合物(88μl的稀释受体膜和137μl珠粒悬浮物)。为测定非特异性结合，使用5μl的纳洛酮HCl(500μmol/l的25％浓度DMSO水溶液)来代替2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的溶液或化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮，并且为测定总结合，添加了5μl的25％浓度DMSO水溶液。因此，具有各种浓度的非对映异构体混合物或化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的所有反应混合物，以及用于测定非特异性结合和最大结合的混合物，都在最终混合物中含有0.5％浓度DMSO溶剂含量。利用小混合器充分混合混合物，并在室温下温育90分钟。随后以500-1(60g)将样品离心20分钟(Omnifuge 2.0RS，Heraeus)，并利用闪烁计数器(1450Microbeta Tri lux，Wal lac/PerkinElmerLi fe Sc iences)测定结合至SPA珠粒的放射活性。
已发现，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮与2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物和2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮)分别具有19nM和28nM的κ受体高亲和度。
对μ受体的亲和度的测定
来自CHO-K1细胞(RBHOMM)(PerkinElmer LifeSciences)的人μ鸦片类受体的受体膜，在使用前不久(2分钟)，于温水(约37℃)中解冻，并用添加有0.06％的牛血清白蛋白(Serva)的分析缓冲液(50mmol/l的TRIS-HCl，pH7.4)稀释，并在陶罐中均质。将分析缓冲液(50mmol/l的TRIS-HCl pH 7.4)添加至麦芽凝集素SPA(“邻近闪烁分析”)珠粒(Amersham(订货号RPNQ0001))(100ml/500mg珠粒)中，且珠粒被悬浮在磁性搅拌器上1小时。在每种情况下，向发光平板(SPA平板，Costar)的孔中吸入5μl的2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮与2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的溶液(或5μl的2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮)(每个都以比反应混合物中的特定测试浓度高50倍浓度(在25％浓度的二甲亚砜(DMSO)水溶液中)的形式存在)、25μl的放射性配体[3H]-纳洛酮(N-烯丙基-2，3)(TRK719，NEN，比活约60Ci/mmol)(10nmol/l的分析缓冲液)和220μl的预温育混合物(20μl的受体膜和200μl珠粒悬浮物)。测定非特异性结合，使用5μl的纳洛酮HCl(500μmol/l的25％浓度DMSO水溶液)来代替2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮和2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物的溶液或化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮，并且为测定总结合，添加了5μl的25％浓度DMSO水溶液。因此，具有各种浓度的非对映异构体混合物或化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮的所有反应混合物，以及用于测定非特异性结合和最大结合的混合物，都在最终混合物中含有0.5％浓度DMSO溶剂含量。利用小混合器充分混合混合物，并在室温下温育90分钟。随后以500-1(60g)将样品离心20分钟(Omnifuge 2.0RS，Heraeus)，并利用闪烁计数器(1450Microbeta Trilux，Wallac/PerkinElmerLife Sciences)测定结合至SPA珠粒的放射活性。
已发现，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮与2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物和2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮)分别具有4900nM和2800nM的μ受体亲和度。
通过对比，对于2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮与2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物，κ受体与μ受体相比的结合选择性亲和度比率为258∶1，对于化合物2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮)，比率为99∶1。这显示，2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3SR)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮与2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-8-[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮的非对映异构体混合物和2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-乙-1-酮)可通过结合至κ受体以及结合至μ受体的选择性来区别。
实施例33
结合至κ受体的选择性的测定
利用在实施例32中描述的这些化合物进行表3和表4中列出的化合物的结合至κ受体的选择性的测定。下表3和表4显示了化合物结合至κ受体的选择性与结合至μ受体的选择性相比的值。
表3
  化合物   选择性κ/μ
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 14∶1
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-Acetyl-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 14∶1
  1-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}丙-1-酮 8∶1
  {(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-羧酸甲酯 15∶1
  {(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-羧酸乙酯 10∶1
  3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯 22∶1
  1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-苯酰基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 21∶1
  {(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)苯酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}羧酸甲酯 43∶1
  3-{(4aRS，8SR，8aRS)-1-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-4-基}-3-氧代丙酸甲酯 33∶1
表4
  化合物   选择性κ/μ
  2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮 131∶1
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-丁基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-乙-1-酮 177∶1
  1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 153∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-[(4aRS，8SR，8aRS)-4-(4-甲氧基苄基)-8-(吡咯烷-1-基)-全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮 16∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-2-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 96∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 112∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-[(1H-咪唑-5-基)methyl]-8-(甲基]-8-(吡咯烷-1-基)全氢喹喔琳-1-基]乙-1-酮 108∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-甲基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]-全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 122∶1
  1-{(4aRS，8SR，8aRS)-4-苄基-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)乙-1-酮 112∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-[(吡啶-3-基)甲基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 112∶1
  2-(3，4-二氯苯基)-1-{(4aRS，8SR，8aSR)-4-[(1H-咪唑-5-基)甲基]-8-[(3SR)-和(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]全氢喹喔琳-1-基}乙-1-酮 90∶1
  <(3SR)-和(3RS)-1-{(4aRS，5RS，8aSR)-4-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基]-全氢喹喔琳-5-基}吡咯烷-3-基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸酯 138∶1
已发现，相比于结合至μ受体，化合物结合至κ受体在每种情况下都具有高亲和性。

Claims (15)

1.如下所示通式(I)的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐和/或酯：
其中：
R1选自H；C1-C10-烷基；C3-C10-环烷基；COO(C1-C10-烷基)；C1-C6-烷氧羰基；C1-C6-氧代羰基；
具有C1-C6-烷基的苯基烷基，其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
C1-C10-酰基；C3-C10-环酰基；苯基酰基，其中酰基是C1-C6-酰基，苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基酰基，其中酰基是C1-C6酰基；
C(O)(C1-C10-烷基)；C(O)N(C1-C10-烷基)x；C(O)(C3-C10-环烷基)；COO(C1-C10-烷基)；COO(芳基)；COO(C3-C10-环烷基)；
C(O)COO(C1-C10-烷基)；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0、1、2、3或4；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-烷基)，其中r是0、1、2、3或4；C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH，其中s是0、1、2、3或4；C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10-烷基)，其中t是0、1、2、3或4；C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH，其中u是0、1、2、3或4和/或C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10-烷基)，其中是0、1、2、3或4；
R2，R3在所有情况下都相同或彼此独立的，且选自H；C1-C10-烷基；C3-C10-环烷基；具有C1-C6-烷基的苯基烷基，其中基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、COOH、COO(C1-C10-烷基)、CONH2、CONH(C1-C10-烷基)、CON(C1-C10-烷基)2、SO2(C1-C5-烷基)、SO2HN(C1-C5-烷基)、CF3、CN和/或NO2，
或者
R2和R3与它们所结合的氮一起形成饱和的3元至8元N-杂环，其中该杂环可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：OH、C1-C4-烷氧基、羰基氧、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、COOH、COO(C1-C10-烷基)、CONH2、CONH(C1-C10-烷基)、CON(C1-C10-烷基)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1-C5-烷基)、SO2HN(C1-C5-烷基)、CN、O-芳乙酰基、O-苯乙酰基、芳基乙酰氧基和/或乙酰基苄基，其可被两个Cl基团取代；
A选自(CH2)n，其中n是0、1、2、3、4、5或6；C2-C5-亚烷基，它可被至少一个C1-C3-烷基取代；O ；S；NH和/或芳基；
Z选自H；NH2；COOH；COO(C1-C5-烷基)；CH(NH2)COOH；C1-C6-酰基；C1-C6-烷氧羰基；C1-C6-氧代羰基；
苯基，它可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C4-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下通式(2)：
Figure FPA00001168030200031
其中：
R1选自H；C1-C10-烷基；C3-C10-环烷基；COO(C1-C10-烷基)；C1-C6-烷氧羰基；C1-C6-氧代羰基；
具有C1-C6-烷基的苯基烷基，其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)，N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
C1-C10-酰基；C3-C10-环酰基；苯基酰基，其中酰基是C1-C6-酰基且苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：卤素、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳烷基，且烷基为C1-C6-烷基；
含有一个、两个、三个或四个选自N、O和/或S的杂原子的单环、双环或三环杂芳基酰基，且酰基为C1-C6-酰基；
C(O)(C1-C10-烷基；C(O)N(C1-C10-烷基)2；C(O)(C3-C10-环烷基)；COO(C1-C10-烷基)；COO(芳基)；COO(C3-C10-环烷基)；
C(O)COO(C1-C10-烷基)；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0、1、2、3或4；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-烷基)，其中r是0、1、2、3或4；C(O)-CH(NH2)-(CH2)s-COOH，其中s是0、1、2、3或4；C(O)-CH(NH2)-(CH2)t-COO(C1-C10-烷基)，其中t是0、1、2、3或4；C(O)-(CH2)u-CH(NH2)-COOH，其中u是0、1、2、3或4；和/或C(O)-(CH2)v-CH(NH2)-COO(C1-C10-烷基)，其中v是0、1、2、3或4；
X1，X2在所有情况下是相同的或彼此独立的，且选自H、OH、羰基氧、NH2、NH(C1-C5-烷基)、N(C1-C5-烷基)2、COOH、COO(C1-C10-烷基)、CONH2、CONH(C1-C10-烷基)、CON(C1-C10-烷基)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1-C5-烷基)、SO2HN(C1-C5-烷基)、C1-C4-烷氧基、O-芳基酰基、O-苯酰基、芳基乙酰氧基和/或乙酰基苄基，其可被两个Cl基取代；
Y1，Y2在所有情况下是相同的或彼此独立的，且选自H、卤素、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、NH2、NH(C1-C5-烷基)、NH(酰基)、NH(苯基)、NH(杂芳基)、N(C1-C5-烷基)2、OH、SO2(C1-C5-烷基)、SO(C1-C5-烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5-烷基)。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下通式(3)：
Figure FPA00001168030200051
其中：
R1选自H；C1-C5-烷基；
具有C1-C4-烷基的苯基烷基且其中苯基可被一个或多个相同或不同的选自以下物质的基团取代：Cl、OH和/或C1-C4-烷氧基；
N-杂芳基烷基，其中N-杂芳基选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、哌嗪基和/或吡咯基，且烷基是C1-C4-烷基；C1-C5-酰基；苯酰基；COO(C1-C5-烷基)；COO(芳基)；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0、1、23或4；和/或C(O)-(CH2)r-COO(C1-C5-烷基)，其中r是0、1、23或4；
X3选自H、OH、苄基和/或O-芳基酰基，其可被两个Cl基团取代。
4.如前述权利要求的其中一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括包含下式(1a)和/或(1b)的对映异构体的混合物：
Figure FPA00001168030200061
5.如前述权利要求的其中一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式(4)：
Figure FPA00001168030200062
6.如前述权利要求的其中一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式(6)：
Figure FPA00001168030200063
7.前述权利要求的其中一项所述的化合物在制备药物中的应用。
8.前述权利要求的其中一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗选自以下疾病的药物中的应用：疼痛相关疾病、炎症性疾病和/或胃肠疾病。
9.如前述权利要求的其中一项所述的化合物的应用，其特征在于，所述疼痛相关疾病选自背痛、面痛、头痛、关节痛、肌肉疼痛综合症、炎症性疼痛相关疾病、神经痛、外周性疼痛、末梢外周神经损伤、内脏痛、腹痛、月经综合症、肾结石和胆结石疼痛、发痒、癌症和肿瘤疼痛、交感神经痛、术后疼痛、外伤后疼痛、痛觉过敏和/或炎症性疼痛。
10.如前述权利要求的其中一项所述的化合物的应用，其特征在于，所述炎症性疾病选自胃肠道的炎症性疾病；炎症性肠病，例如克罗恩氏病和/或结肠溃疡；伴随胆囊炎的急性或慢性炎症性变化；炎症性假息肉；深在性囊性结肠炎；肠壁囊样积气；胰腺炎；阑尾炎；关节的炎症性疾病，例如类风湿性关节炎；和/或皮肤和眼睛的炎症性疾病。
11.如前述权利要求的其中一项所述的化合物的应用，其特征在于，所述胃肠疾病选自肠易激综合症；胃损伤；胃肠溃疡；胃肠黏膜的外源性和内源性损伤；胃肠道的功能障碍；腺瘤，特别是肠中的腺瘤；和/或幼年息肉。
12.前述权利要求的其中一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗发痒的药物中的应用。
13.一种药物，其包含至少一种如前述权利要求的其中一项所述的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐和/或酯。
14.包含至少一种如前述权利要求的其中一项所述的化合物和/或其外消旋物、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐和/或酯和至少一种鸦片类受体拮抗剂的药物的应用，其中所述鸦片类受体拮抗剂优选选自纳洛酮、纳曲酮、赛普罗地米、纳曲吲哚、nor-BNI纳美芬、纳洛芬、纳布芬、纳洛肼、甲基纳曲酮和/或酮基环丫辛因。
15.一种制备如前述权利要求的其中一项所述的通式(1)的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)将硝基甲烷与戊醛环化以生成2-硝基环己胺-1，3-二醇；
b)使用伯胺或仲胺将步骤a)中获得的硝基二醇胺化；
c)还原硝基二胺的硝基以生成伯胺；
d)将步骤c)中获得的环己胺三胺与草酸二烷基酯反应；
e)分离步骤d)中获得的化合物的胺基；
f)烷化步骤e)中获得的化合物，并引入基团R2和R3；
g)还原步骤f)中获得的化合物的全氢喹喔琳二酮环，以生成全氢喹喔琳；
h)酰化步骤g)中获得的仲胺，并引入基团C(O)-A-Z；
i)引入基团R1，优选通过烷化、酰化或H的氢解引入来实现。
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