CN105209459A - 用作止痛药的全氢喹喔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及由通式(1)所表示的全氢喹喔啉化合物，其用作药物的用途，尤其是用作止痛药、止痒药和消炎药的用途，及其制备方法。

Description

用作止痛药的全氢喹喔啉衍生物
本申请涉及全氢喹喔啉(perhydroquinoxaline)衍生物及含有全氢喹喔啉衍生物的药物，尤其涉及用作止痛药、止痒药和消炎药的全氢喹喔啉衍生物及含有全氢喹喔啉衍生物的药物。
疼痛的治疗在医学上是非常重要的。止痛药通常通过激活阿片受体起作用。因此，常规的阿片类物质(例如，吗啡)是阿片类止痛药，由于其强有力的止痛作用，其常常被用于临床疼痛治疗。这类阿片类物质激活μ受体。但是，这样的疼痛治疗的不期望的副作用经常是中枢介导的副作用，例如，呼吸抑制、呕吐和心动过缓。其可能导致的心理依赖性更是一大缺陷。
考虑到多种类型的疼痛、炎症以及与疼痛和炎症相关的疾病，亟需治疗这些症状的新活性试剂。
WO2009/080745涉及用作止痛药的全氢喹喔啉。
本发明的目的是提供能够用作药物活性化合物，尤其是抵抗疼痛、瘙痒和炎症的药物活性化合物的新型化合物。
本发明的目的通过提供由以下通式(1)代表的全氢喹喔啉化合物，或其溶剂合物或水合物，或药学上可接受的盐实现：
其中，
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C10烷基；C3-C10环烷基；(COO(C1-C10烷基)；
带有C1-C6烷基的苯烷基，其中所述苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C5烷基)、N(C1-C5烷基)2、OH、SO2(C1-C5烷基)、SO(C1-C5烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代；
C1-C10酰基；含有一个、两个、三个或四个选自由NH、O和/或S构成的组中的杂原子的杂环酰基；苯酰基，其中，酰基是C1-C6酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C6烷氧基、COO(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C5烷基)、N(C1-C5烷基)2、CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，OH、SO2(C1-C5烷基)、SO(C1-C5烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳基；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳烷基，其中，烷基是C1-C6烷基；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳酰基，其中，酰基是C1-C6酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C6烷氧基、COO(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C5烷基)、N(C1-C5烷基)2、CONH2，CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、OH、CF3、CN、NO2、S和/或SO2NH2构成的组中的基团取代；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1-C6酰基，烯基是C2-C6烯基；
C(O)NH(C1-C10烷基)；C(O)N(C1-C10烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的取代的或未取代的环；C(O)NH(芳基)；C(O)NH(苄基)；C(O)(C3-C10环烷基)；COO(芳基)；COO(苄基)；COO(C3-C10环烷基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0，1，2，3或4；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C6-烷基)，其中K是0，1，2，3或4；C(O)NH-(CH2)1-CONH2，，其中l是0，1，2，3或4；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0，1，2，3或4；COO-(CH2)n-COO(C1-C10烷基)，其中n是0，1，2，3或4；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10烷基)，其中r是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C6烷基)，其中t是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C6烷基)2，其中u是0，1，2，3或4；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0，1，2，3或4，R’是H或C1-C6-酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0，1，2或3，其中y是0，1，2或3；
SO2(C1-C6-烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0，1，2或3；SO2(CH2)a-杂环基，其中a是0，1，2或3，其中杂环基残基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素，OH，CN，桥氧基和/或C1-C6烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C6-烷基)2或SO2NH(C1-C6-烷基)，其中烷基可以被卤素，C1-C4烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C6-烷基)；
R2、R3在不同的情况下可以是相同的或彼此独立的，选自由H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基构成的组；
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或不饱和的3～8元N-杂环，其中所述杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素，OH，C1-C4烷氧基，COOH，COO(C1-C10烷基)，CONH2，CONH(C1-C10烷基)，CON(C1-C10烷基)2，CN和/或O-C(O)(C1-C6烷基)构成的组中的基团取代；
Z是选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C5-烷基，C1-C5烷氧基，NH2，NH(C1-C5-烷基)，N(C1-C5-烷基)2，OH，SO2(C1-C5-烷基)，SO(C1-C5-烷基)，CF3，CN，NO2，SO2N(C1-C5-烷基)2，SO2NH2，SO2NH(C1-C5-烷基)，SO2NH(芳基)，SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代，其中所述取代基可以形成环状；
含有一个或两个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C4烷氧基，NH2，NH(C1-C5烷基)，N(C1-C5烷基)2，OH，SO2(C1-C5烷基)，SO(C1-C5烷基)，CF3，CN，NO2，SO2N(C1-C5烷基)2，SO2NH2，SO2NH(C1-C5烷基)，SO2NH(芳基)，SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代。
本发明通式(1)代表的全氢喹喔啉化合物是根据IUPAC命名法命名的。此外，通式(1)代表的化合物立体化学遵循CIP命名法(Cahn-Ingold-Prelog)，只要基团R1有最高优先级，便可以规定为(4aR，5S，8aS)。可选地，如果根据IUPAC规则，C(O)CH2Z部分的优先级高于R1的优先级，那立体化学规定为(4aS，8S，8aR)。在以下常规描述中，在不存在相反定义的情况下，无论何时通式(1)代表的化合物的立体化学通常是指，假定基团R1有最高优先级，因此，适用(4aR，5S，8aS)定义。因此，通式(1)代表的化合物的对映异构体是指(4aS，5R，8aR)形式。
意外地发现本发明的化合物具有更好的止痛、止痒和消炎功能。本发明化合物的一个特别优势在于该化合物主要在外周系统有止痛功能。
不希望受到特定理论的束缚，我们认为不仅本发明的全氢喹喔啉环状结构对该化合物的优良性能具有显著影响，而且由通式(1)代表的全氢喹喔啉环状结构的特定立体化学也对该化合物的优良性能具有显著影响。尤其是，本发明化合物已被证明作为κ阿片受体激动剂起作用。该作用被认为是其具有药物功效的原因。
本发明化合物的一大优势是其对κ阿片受体具有很高的亲和力，显著高于WO2009/080745中观察到的亲和力。与κ阿片受体结合的高选择性的优势在于没有或仅仅只有轻微的中枢介导的副作用发生。与κ阿片受体结合的高选择性的特别优势在于可以降低心理依赖的风险。
在本发明中，除非另有说明，术语“杂芳基”可以理解为含有一个、两个、三个或四个选自由N，O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳基。
优选的杂芳基选自由吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三唑基，哒嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，异喹喔啉基，喹恶啉基，咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，恶唑烷基，吡咯基，吲哚基，咔唑基，异吲哚基，呋喃基、苯并呋喃，氧茚基，1，3-苯并二氧杂环戊基(1，3-benzodioxolyl)，噻吩基构成的组。
除非另有说明，本发明中的术语“C1-C10烷基”包括直链、支链或环状烷基，优选自由甲基，乙基，正/异丙基，正/异/叔丁基，戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和/或癸基构成的组。
本发明的“杂环基”包括饱和的、单不饱和的或双不饱和的具有3～10个碳原子的环烷基，所述环烷基含有一个、两个、三个或四个选自由NH、O和/或S构成的组中的杂原子。
本发明的C1-C6烷氧基优选自由甲氧基、乙氧基、线性或支链丙氧基和/或丁氧基构成的组。
本发明的术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘，优选为氟或氯，更优选为氯。
本发明的术语“芳基”包括具有6～20个碳原子的芳香基团，优选为苯基、萘基、茚基和联苯基。术语“芳基”也包括碳环。
在本发明中，如果没有特别指明，术语“酰基”是指“C1-C10酰基”，即包括基团HC(O)-(甲酰基)和(C1-C9)-C(O)-，其中，(C1-C9)是指线性、支链或环状烷基或烯基，优选为HC(O)-(甲酰基)和CH3-C(O)-(乙酰基)。
在通式(1)化合物的优选实施例中，R1、R2、R3和Z如从属权利要求2～5中所定义。
优选地，在通式(1)化合物中：
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C3烷基；COO(C1-C4烷基)；
苄基；
C1-C4酰基；C(O)C4-C6环烷基；环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中，酰基是C1酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳基，其中烷基是C1-C3烷基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中酰基是C1酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代的或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；C(O)(C3-C6环烷基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)1-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0或1；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3烷基)，其中r是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0或1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0或1，R’是H或乙酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0或1，y是0或1；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a-杂环基，其中a是0或1，杂原子是O，N和/或S，杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3是相同的或不同的，选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基构成的组；
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或单不饱和的4～6元N-杂环，其中所述N-杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)构成的组中的基团取代；
Z选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中基团取代，其中两个OH取代基可以通过醚桥连接而形成环状，或其中两个C1-C3烷基连接形成饱和的环；以及，
含有一个选自由N和S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代。
更优选地，在通式(1)化合物中：
R1选自由以下基团构成的组：
环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中酰基是C1酰基，苯基被一个或多个COO(C1-C3烷基)和CONH2取代；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中，酰基是C1酰基，杂芳基被一个或多个COO(C1-C3烷基)和CONH2取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代的或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)1-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是1，R’是H或乙酰基；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a杂环基，其中a是0或1，杂原子是O，N和/或S，杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3是相同的或不同的，选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基构成的组；
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或单不饱和的4～6元N-杂环，其中所述N-杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)构成的组中的基团取代；
Z是选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代，其中两个OH取代基可以通过醚桥连接而形成环状，或其中两个C1-C3烷基连接形成饱和的环；以及，
含有一个选自由N和S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代。
更优选地，在通式(1)化合物中：
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C3烷基；COO(C1-C4烷基)；
苄基；
C1-C4酰基；C(O)C4-C6环烷基；环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中酰基是C1酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰烷基，其中，烷基是C1-C3烷基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中，酰基是C1酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代的或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)1-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0或1；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3烷基)，其中r是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0或1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0或1，R’是H或乙酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0或1，y是0或1；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a杂环基，其中a是0或1，杂原子是O，N和/或S，杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3与其结合的N原子一起形成单不饱和的6元N-杂环，所述N-杂环可以被一个或多个F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)取代；
Z选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同的或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代，其中两个OH取代基可以通过醚桥连接而形成环状，或其中两个C1-C3烷基连接形成饱和的环；以及，
含有一个选自由N和S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代。
更优选地，在通式(1)化合物中：
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C3烷基；COO(C1-C4烷基)；
苄基；
C1-C4酰基；C(O)C4-C6环烷基；环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中酰基是C1酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰烷基，其中，烷基是C1-C3烷基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中，酰基是C1酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)1-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0或1；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3烷基)，其中r是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0或1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0或1，R’是H或乙酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0或1，y是0或1；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a杂环基，其中a是0或1，其中杂原子是O，N和/或S，其中杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基水成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3是相同的或不同的，选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基构成的组：
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或单不饱和的4～6元N-杂环，其中所述N-杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)构成的组中的基团取代；
Z是四氢萘基或2，3-二氢苯并-1，4-二噁英基(2，3-dihydrobenzo-1，4-dioxinyl)，被一个或多个F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3或NO2任意取代。
特别优选地，本发明中的基团R1如下所示：
特别优选地，本发明中的基团NR2R3如下所示：
特别优选地，本发明中的基团Z为如下所示：
不受特定理论的束缚，认为本发明化合物的功能不仅基于全氢喹喔啉基团的空间作用，尤其是全氢喹喔啉基团与结构元件R1的结合，更基于特定的顺反立体化学，以及如通式(1)所代表的化合物的(4aR，5S，8aS)形式。可参考本申请的生物试验部分。
本发明化合物可以进一步地以它们的酸、碱、盐(尤其是生理上可接受的盐)或溶剂合物(尤其是水合物)形式使用。
药学上可接受的盐可以是碱式盐。包括本发明化合物与无机碱(例如，碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物)或与有机碱(例如，单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)形成的盐。
也可以进一步有利地使用酸式盐，尤其是与无机酸(例如，盐酸、硫酸或磷酸)、合适的有机酸、磺酸或氨基酸形成的盐。
本发明化合物药学上可接受的盐选自，例如，以下物质构成的组：氯化物，溴化物，碘化物，盐酸化物，氢溴化物，磺酸盐，甲基磺酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，氢亚硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，戊二酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，丁二酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，草酸盐，富马酸盐，苯甲酸盐，对甲基苯磺酸盐和/或氨基酸盐(优选蛋白氨基酸盐)。
本发明化合物适合用作药物。其具有止痛，解热，止痒，消炎和/或解痉功能。
在优选实施例中，该化合物的一大优势在于这些化合物仅在很小的程度上穿过血脑屏障。这使得本发明化合物尤其能够用作外周性止痛药和消炎药。
在优选实施例中，本发明化合物尤其能够用于选自由疼痛或瘙痒相关疾病和/或炎症性疾病构成的组中的疾病的治疗性和/或预防性治疗、诊断和/或治疗。
本发明还提供了本发明化合物用于制备治疗和/或预防性治疗选自由疼痛或瘙痒相关疾病和/或炎症性疾病构成的组中的疾病的药物中的用途。
本发明化合物可以单独使用，也可以与已知的治疗选自由疼痛或瘙痒相关疾病和/或炎症性疾病构成的组中的疾病的物质一起使用。优选地，本发明化合物用作外周止痛药或消炎药。
疼痛相关的疾病选自由以下构成的组：背部疼痛，面部疼痛，头痛，偏头痛，关节痛，肌肉疼痛综合症，炎性疼痛相关疾病，神经性疼痛，外周疼痛，周围神经损伤，内脏痛，腹痛，月经症状，肾脏和胆囊痛，瘙痒，癌症和肿瘤疼痛，交感神经疼痛，术后疼痛，创伤后疼痛，痛觉过敏和/或炎症性疼痛。
炎症性疾病选自由以下构成的组：所述炎症性疾病选自由以下构成的组：胃肠道的炎症性疾病，特别是炎症性肠道疾病，例如，克罗恩病和/或溃疡性结肠炎，急性或慢性炎性变化与胆囊炎，炎性息肉，深部囊性结肠炎，肠壁囊样积气，胰腺炎，阑尾炎，由动脉硬化导致的心血管炎症，局部缺血，再狭窄和/或血管炎，败血症，过敏，哮喘，干燥综合征，肺部炎症，慢性气道炎症，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肿瘤细胞增殖，肿瘤转移，移植排斥反应，炎症性关节疾病，例如，类风湿性关节炎，外阴阴道炎，和/或大脑、皮肤、毛囊、泌尿生殖道和眼睛的炎症，鼻窦炎，滑囊炎，腱鞘炎，肌腱炎，肱骨外上髁炎，粘连性关节囊炎，骨髓炎，骨关节炎，眼部炎症，中耳炎症和/或自身免疫性炎症。
瘙痒(发痒)是皮肤治疗中常见症状，一般认为是一种痛觉刺激。瘙痒感会引起抓挠受影响的部位的欲望。由抓挠引起的皮肤损伤进一步为传染病原体提供良好的营养培养基，皮肤挠裂开的部位的炎症并不少见。瘙痒性皮肤和毛发疾病选自以下构成的组：瘙痒，银屑病，银屑病关节炎，接触性皮炎，异位性湿疹，硬皮病和其他纤维化疾病，系统性红斑狼疮，荨麻疹，扁平苔藓，淋巴瘤和/或由肥大细胞参与引起的过敏性疾病或症状。
本发明所认识到的疾病还包括其他疾病，例如，低钠血症、咳嗽、水肿、肠梗阻、青光眼、MS(多发性硬化症)、帕金森症和阿兹海默症。
涉及疼痛或瘙痒相关疾病和/或炎症性疾病的器官尤其是所谓的屏障器官(barrierorgans)，即胃肠道，皮肤，肺，泌尿生殖道，脑，耳鼻咽喉道，牙齿，骨骼，肝脏和头发。本发明的更优选实施例涉及屏障器官疾病的治疗。
胃肠道疾病选自以下构成的组：肠易激综合征，胃黏膜损伤，胃肠道溃疡，外源性和内源性胃肠道黏膜损伤，胃肠道失常，腺瘤(特别是位于肠道内的腺瘤)和/或幼年性息肉。
肺疾病(呼吸系统疾病)包括炎症性肺疾病、阻塞性肺疾病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))、限制性肺病、呼吸道感染(例如，上呼吸道感染、下呼吸道感染)、恶性肿瘤和良性肿瘤、胸膜疾病、肺血管疾病和新生儿疾病。
泌尿生殖道疾病包括止痛药性肾病变，膀胱癌，膀胱突出，终末期肾脏疾病(ESRD)，肾小球肾炎，肾小球硬化，肾综合征，血尿，溶血性尿毒综合征，免疫球蛋白A(IgA)肾病，阳痿/勃起功能障碍，间质性膀胱炎，肾肿瘤，肾结石，肾移植，男性因素不孕，肾病综合征，神经源性膀胱，阴茎硬结症和多囊肾疾病。
可以使用本发明化合物治疗的进一步的疾病在公开号为US2011/0212882A1的专利中进行了描述，该专利以引用的方式并入本申请。
本发明化合物进一步的优势在于不会产生中枢介导的副作用或仅仅只有微弱的中枢介导的副作用(例如，呼吸抑制、呕吐、便秘或心动过缓)这一事实。
本发明化合物的特别优势在于没有欣快作用。因此，施用本发明化合物仅导致相对微弱的心理依赖或不导致心理依赖。这使得本发明化合物能够相对长时间地给药。例如，长期给药，尤其是每天给药成为可能。
而且，本发明化合物适合作为局部麻醉药。例如，本发明化合物适合缓解昆虫咬伤(例如，蚊子咬伤)或烧伤的疼痛。
本发明化合物或含有本发明化合物的组合物能够全身给药或局部给药。优选地，本发明化合物或含有本发明化合物的组合物为局部给药，尤其是以霜剂、软膏剂、膏药或酊剂形式给药。
在本发明中，术语“预防性治疗”可以被理解为本发明化合物可以在疾病症状发生前或疾病风险存在前给药。
本发明的药物可以进一步包括至少一种阿片受体拮抗剂，所述拮抗剂优选自以下物质构成的组：纳洛酮；纳曲酮；cyprodime；纳曲吲哚；强啡肽；纳美芬；纳洛芬；纳布啡；纳洛肼；甲基纳曲酮和/或ketylcyclazocine；和/或类固醇消炎药，优选自由氢化可的松，醋酸氢化可的松，泼尼松龙，甲泼尼龙，泼尼松，倍他米松，氢化可的松-17-戊酸酯，倍他米松戊酸酯，倍他米松二丙酸酯，泼尼松，氯倍他松-17-丁酸氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德和/或氢化可的松-17-丁酸酯构成的组；和/或非甾体抗炎药(NSAID)，优选自阿司匹林，布洛芬，双氯芬酸和/或萘普生构成的组；和/或阿片受体激动剂，优选自由曲马多，哌替啶，可待因，氰苯双哌酰胺，吗啡，levomethadon，芬太尼，阿芬太尼，瑞芬太尼和/或舒芬太尼构成的组；和/或抗生素。
本发明化合物可以通过常规方法给药，例如，口服给药，经皮给药，鼻内给药，透粘膜给药，肺部给药，肠内给药，经颊给药，直肠给药，尿道内给药，耳部给药，吸入给药，经注射给药(例如，静脉注射)，肠胃外给药，腹膜内给药，皮内给药，皮下给药和/或肌内给药，和/或局部给药(例如，在身体的疼痛部位给药)。尤其优选口服给药。
本发明化合物尤其可用于药物的制备，通过和至少一种载体物质或辅料一起被制备成合适的剂型，例如，注射溶液，滴剂，汁液，糖浆，喷雾剂，悬浮液，片剂，贴剂，胶囊，硬膏剂，栓剂，软膏，霜剂，洗剂，凝胶剂，乳剂，气溶胶剂或多微粒形式(例如，球丸或颗粒形式)。
对于本发明化合物的口服给药，进一步优选缓释形式的药物剂型(缓释制剂)。缓释剂的实施例是缓释骨架片、多层片，其包衣可以，例如，被设置为对胃酸有抵抗力(例如，基于虫胶的包衣)；采用可生物降解的聚合物(例如，聚乳酸聚合物)的剂型。
常规的生理上可接受的药用辅料可用于所述药物的制备，所述辅料优选自由载体物质，填充剂，溶剂，稀释剂，润湿剂，乳化剂，染料，防腐剂，崩解剂，润滑剂，影响渗透压的盐，缓冲物质，香料和/或粘合剂构成的组。
本发明化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)在碱的存在下，使5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇与保护剂X-PG反应，在醇官能团上引入保护基团PG，其中X为合适的离去基团；
b)在吡嗪环立体选择性还原的条件下，催化氢化步骤a)中所获得的PG保护的5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇，以获得PG保护的顺-顺5-羟基-十氢喹喔啉；
c)使步骤b)中所获得的PG保护的顺-顺5-羟基-十氢喹喔啉与试剂X-R1反应，以在顺-顺5-羟基-十氢喹喔啉的1-N原子上区域选择性引入取代基R1，其中X为合适的离去基团；
d)使步骤c)中所获得的产物去保护所述的PG保护的羟基基团，以提供相应的α，β-氨基醇；
e)在碱的存在下，使步骤d)中所获得的α，β-氨基醇与硫酰氯反应，以提供相应的1，2，3-氧杂噻唑烷2，2-二氧化物(1，2，3-oxathiazolidine2，2-dioxide)；
f)使步骤e)中所获得的1，2，3-氧杂噻唑烷2，2-二氧化物与胺HNR2R3反应，然后用酸处理，以在手性中心反转的情况下引入残基NR2R3，以提供顺，反5-氨基-八氢喹喔啉；
g)在第4位酰化的条件下，使步骤f)中所获得的顺，反5-氨基-八氢喹喔啉与活性羧酸衍生物ZCH2COY反应，其中，Y是合适的离去基团，优选为与酸性氯化物Z-CH2COCl反应，以提供通式(1)化合物和其对映体形式。
通过该反应(在以下反应图示10中有更详细的描述)，形成含有两种对映异构体的外消旋物，即伴随着通式(1)的(4aR，5S，8aS)形式还获得了对映异构(4aS，5R，8aR)形式。在本发明的优选实施例中，所述方法进一步包括分离通式(1)化合物和其对映异构(4aS，5R，8aR)形式。
对映异构体的分离可以采用已知的方法进行，尤其是色谱法，优选采用高效液相色谱(HPLC)或柱色谱或快速色谱(FC)，更优选采用手性色谱，特别优选手性高效液相色谱。
对映异构体的分离还可以通过使有机酸的外消旋混合物与酸的纯对应异构体反应而进行。形成的非对映盐可通过分步结晶来分离。外消旋物的拆分优选通过使对映异构体与旋光纯的酸反应而进行。然后通过分级重结晶或色谱方法进行分离，可以对这些方法进行组合，并进行多次。
当使旋光纯的5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇经历步骤a)至g)时，通过上述方法可获得以旋光纯的(4aR，5S，8aS)形式存在的通式(1)化合物。在本发明中，(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇可以通过以下方法获得：
(a1)用氧化剂使5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇氧化成相应的酮；
(a2)用氢化剂和手性催化剂使步骤(a1)中得到的酮发生不对称氢转移反应，以提供旋光纯的(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇。
可以使用手性催化剂二氯(对异丙基甲苯)钌(II)二聚物，该催化剂以对映异构的(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺或对映异构的(S)-甲基-CBS-恶唑硼烷作为配位体。
最后，获得的通式(1)化合物可以通过常规方法与相应的酸反应转换成药学上可接受的盐。
以下对本发明通式(1)化合物以及其相关参考化合物的制备进行了更详细的描述。
在下面的图式、制备方法和实施例中，各种试剂符号和简称具有如下含义：
Alloc烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl)
Boc叔丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl)
Bn苄基
Cbz苄氧羰基
DCM二氯甲烷
DIEA乙基二异丙胺(ethyl-diisopropylamine)
DMAP4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMS二甲硫
DMSO二甲基亚砜
ee对映体过量
Et2O乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
h小时
HOAc醋酸
m/z荷质比
mCPBA3-氯过氧苯甲酸
min分钟
NBSN-溴琥珀酰亚胺
MeCN乙腈
MeOH甲醇
mp熔点
MW分子重量
PG保护基团
Ph苯基
RT室温
T温度
TBDMS叔丁基二甲基硅烷基
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
TFAA三氟乙酸酐
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
tR(min)HPLC保留时间
反应图示1：
具有反，反立体化学的全氢喹喔啉的制备
如反应图示1所示，可获得具有反，反立体化学的任意取代的全氢喹喔啉。利用催化剂(例如，氢氧化钠)，戊二醛溶液可以与硝基甲烷在溶剂(例如，甲醇)中反应(双Henry反应)，生成环状的硝基二醇。硝基二醇与苯甲胺在水中反应，生成硝基二胺，随后，在雷尼镍催化剂作用下，在合适的溶剂(例如，甲醇)中硝基二胺被氢气还原成环己烷三胺。在回流条件下，环己烷三胺与草酸二甲酯在溶剂(例如，甲醇)中反应，生成喹喔啉二酮。在回流条件下，喹喔啉二酮与甲酸铵和位于活性炭上的钯在溶剂(例如，甲醇)中反应，可实现环外的胺的选择性脱苄反应。在高温下，在碱(例如，NaHCO3)存在的情况下，通过溶剂(例如，MeCN)中的烷基化反应，可以引入残基R2和R3。试剂，例如，碘甲烷或碘乙烷可以用于化合物的合成，在该化合物中，R2等同于R3。通过任意取代的亚烷基二卤化物(alkylendihalogenides)(例如，1，4-二碘丁烷，1，4-二溴-2-羟基丁烷和1，5-二碘戊烷)，形成了R2和R3的化合物与它们结合的氮原子一起形成饱和的3～8元N杂环。在低温下，通过与Al(AlH4)3在惰性溶剂(例如，THF)中的还原反应，生成任意取代的全氢喹喔啉。通过在溶剂(例如，DCM)中与相应的氯化酰基反应可以引入取代基Z-CH2CO。最终，在催化氢化条件下，第二苄基保护基团可以被去除。取代基R1可以通过反应图示8引入。
反应图示2：
由3-硝基苯-1，2-二胺开始合成全氢喹喔啉
如反应图示2所示，3-硝基苯-1，2-二胺与乙二醛水溶液在乙醇中环化，产生5-硝基喹喔啉，随后在催化剂(例如，位于活性炭上的钯)的存在下，5-硝基喹喔啉在溶液(例如，乙醇)中被氢化。采用，例如，碘甲烷或碘乙烷烷基化由此获得的5-氨基喹喔啉，以合成其R2等同于R3的化合物。通过任意取代的亚烷基二卤化物(alkylendihalogenides)(例如，1，4-二碘丁烷，1，4-二溴-2-羟基丁烷和1，5-二碘戊烷)，形成了R2和R3的化合物与它们结合的氮原子一起形成饱和的3～8元N杂环。在碱(例如，NaHCO3)的存在下，烷基化反应可以在溶剂中(例如，MeCN)中进行。在催化剂(例如，雷尼镍)和碱(例如，氢氧化钾)的存在下，在溶剂(例如，乙醇)中的选择性氢化产生任意取代的1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-胺，在碱(例如，TEA)的存在下，在溶剂(例如，DCM)中1，2，3，4-四氢喹喔啉-5-胺可以与氯甲酸甲酯立体选择性反应。随后，在催化剂(例如，PtO2)的存在下，苯基环可以在溶剂(例如，三氟乙酸)中被氢化。得到以三种非对映体混合物存在的全氢喹喔啉。柱层析后，顺，顺异构体可直接被分离。其他两种异构体(反顺和顺，反)在用Z-CH2COCl酰化后被分离(参见反应图示3)。
反应图示3：
引入Z-CH2CO
任选地，在存在或不存在碱(例如，DIEA)的条件下，在溶剂(例如，DCM)中被取代的甲基5-胺-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯在第4位可以被氯化酰基Z-CH2COCl酰化。
当采用反，顺和顺，反异构体的混合物作为起始物质时，非对映的产物可以通过酰化步骤分离。
反应图示4：
5，6，7，8-四氢喹喔啉作为起始物质
导致被任意取代的全氢喹喔啉的可选反应途径如反应图示4所示。在惰性溶剂(例如，四氯甲烷)中，5，6，7，8-四氢喹喔啉在苄基位可以被NBS和过氧化苯甲酰溴化。随后，在碱(例如，碳酸钾)的存在下，与胺HNR2R3在溶剂(例如，MeCN)中反应，产生任意取代的5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-胺。在催化剂(例如，PtO2)的存在下，吡嗪环的氢化可以在溶剂(例如，三氟乙酸)中完成。在碱(例如，TEA)的存在下，在溶剂(如DCM)中获得的全氢喹喔啉可以用Boc2O在第1位进行选择性Boc保护。在存在或不存在碱(例如，DIEA)的条件下，在溶剂(例如，DCM)中对第4位用氯化酰基Z-CH2COCl酰基化，产生顺，顺和反，反异构体，异构体可通过柱色谱分离。
反应图示5：
Boc-去保护
被任意取代的Boc保护的全氢喹喔啉可以在DCM中用三氟乙酸去保护。可选地，可以采用在合适溶剂(例如，二恶烷，二乙醚和THF)中的试剂(例如，HCl)。
反应图示6：
Cbz-去保护
在催化剂(例如，位于活性炭上的钯)的存在下，被任意取代的Cbz保护的全氢喹喔啉可以在合适溶剂(例如，THF和乙酸乙酯)中通过氢化去保护。可选地，在试剂(例如，苯硫基甲烷)的存在下，通过与酸(例如，三氟乙酸)反应可获得未保护的化合物。
反应图示7：
脱苄基反应
在合适的溶剂(例如，THF和盐酸水溶液的混合物)中被任意取代的苄基保护的全氢喹喔啉可以在催化剂(例如，位于活性炭上的钯)的存在下通过氢化去保护。
反应图示8：
引入R1
如反应图示8所示，根据反应图示1和5-7所述而获得的被任意取代的[8-氨基八氢喹喔啉-1(2H)-基]乙酮可以与多种试剂反应，以引入R1。
在存在或不存在碱的条件下，在惰性溶剂(例如，DCM)中与任意取代的氯化酰基的反应产生其R1选自C1-C10酰基，C3-C10-环酰基，苯酰基，杂芳酰基，C(O)COO(C1-C10烷基)和C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10烷基)的化合物。残基C(O)-(CH2)r-COOH可以通过在催化剂(例如，DMAP)的存在下在惰性溶剂(例如，DCM)中与环状酸酐反应而引入。
通过使起始物质与相应的任意取代的烷基-、芳基-或环烷基氯甲酸酯在惰性溶剂(例如，DCM)中反应得到其R1是选自COO(C1-C10烷基)，COO(芳基)和COO(C3-C10环烷基)的氨基甲酸酯。
被任意取代的[8-胺八氢喹喔啉-1(2H)-基]乙酮与任意取代的氨基甲酰氯在溶剂(例如，DCM)中的反应产生尿素C(O)NH(C1-C10烷基)和C(O)N(C1-C10烷基)2。可选地，使用相应的异氰酸酯也可以获得其R1是C(O)NH(C1-C10烷基)的尿素。
可以使用两种不同的方法获得其R1代表C1-C10烷基，苯烷基和杂芳烷基的化合物。相应的任意取代的醛与任意取代的[8-胺八氢喹喔啉-1(2H)-基]乙酮进行还原胺化反应，得到烷基化的化合物。该反应是在合适的溶剂(如MeOH)中，在用浓乙酸进行pH调节的还原剂(例如，NaBH3CN)的存在下进行的。可选地，利用适当的任意取代的C1-C10烷基卤化物，C3-C10环烷基卤化物，苯基烷基卤化物和杂芳基烷基卤化物，也可以在烷基化反应中引入上述提到的残基。烷基化反应可以在碱(例如，碳酸氢钠)的存在下在溶剂(例如，MeCN)中进行，或在碱(例如，DIEA)的存在下在溶剂(例如，DCM或氯仿)中进行。
在碱存在或不存在条件下，在惰性溶剂(例如，DCM)中与任意取代的磺酰氯反应产生了其R1分别选自SO2(C1-C6烷基)，SO2-(CH2)z-杂芳基和SO2(CH2)a杂环基的化合物。
在碱存在或不存在条件下，在惰性溶剂(例如，DCM)中任意取代的[8-胺八氢喹喔啉-1(2H)-基]乙酮与任意取代的磺酰氯的反应产生了其R1分别选自SO2N(C1-C6烷基)2，SO2NH(C1-C6烷基)，SO2NH(C3-C6环烷基)和SO2NH-C(O)O(C1-C6烷基)的化合物。
如果NR2R3含有功能基团，这些功能基团在R1引入之前被保护，在随后的反应步骤中去保护。例如，羟基基团可以以醋酸盐形式保护。
反应图示9：
皂化
如反应图示9所示，其R1分别是C(O)-(CH2)r-COO(C1-C6烷基)，C(O)(CH2)hCOO(C1-C6烷基)，COO-(CH2)n-COO(C1-C10烷基)和C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C6烷基)的任意取代的全氢喹喔啉可以通过在溶剂(例如，水)中与碱(例如，氢氧化钠)反应而转化成相应的酸。
反应图示10：
具有顺，反立体化学的全氢喹喔啉(外消旋物)的合成
具有顺，反立体化学的任意取代的全氢喹喔啉可以按照反应图示10所示而获得。5，6，7，8-四氢喹喔啉在在溶剂(例如，DCM)中被过酸(例如，间氯过苯甲酸)氧化，产生相应的N-氧化物。利用试剂(例如，三氟乙酸酐)在溶剂(例如，DCM)中进行酰化后，再在水和DCM的混合物中用碱(例如，氢氧化锂)处理，产生外消旋的5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇。在苄基位上的羟基官能团可以在碱(例如，2，6-二甲基砒啶)的存在下，在溶剂(例如，DCM)中与试剂X-PG(例如，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯)反应而被大的保护基团PG保护。在催化剂(例如，二氧化铂)的存在下，在溶剂(例如，乙酸和甲醇的混合物)中用5巴的氢气氢化被保护的5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇，可实现吡嗪环的立体选择性还原。唯一地获得具有顺，顺构象，O-保护的(4aSR，5RS，8aSR)-5-羟基-十氢喹喔啉。在碱(例如，三乙胺)存在或不存在下，通过使O-保护的(4aSR，5RS，8aSR)-5-羟基-十氢喹喔啉与试剂X-R1在惰性溶剂(例如，DCM或THF)中反应，区域选择性地引入各种取代基R1。随后，羟基基团被去保护。通过在高温下，与试剂(例如，氟化铵)在溶剂(例如，己烷)中反应可去除叔丁基二甲基氯硅烷保护基团。在低温下，在碱(例如，三乙胺)的存在下，由此获得的α，β-氨基醇与硫酰氯在惰性溶剂(例如，DCM)中反应，产生相应的1，2，3-氧杂噻唑烷2，2-二氧化物。在高温下，通过使任意取代的1，2，3-氧杂噻唑烷2，2-二氧化物与胺HNR2R3在溶剂(例如，乙腈)中反应而引入残基-NR2R3，然后用酸(例如，盐酸水溶液)处理。在手性中心反转下发生反应。因此，可唯一地获得具有顺，反取代的化合物，即任意取代的(4aRS，5SR，8aSR)-5氨基-八氢喹喔啉。在碱(例如，DIEA)存在或不存在下，使任意取代的(4aRS，5SR，8aSR)-5氨基-八氢喹喔啉与氯化酰基Z-CH2COCl在溶剂(例如，DCM)中反应，可在第4位进行酰化。目标化合物可以就此使用，或通过使其对应的酸(例如，在二乙醚的中的氢氟酸)与游离碱在合适的溶剂(例如，DCM)中反应而转换成药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)。
R1可以是保护基团，例如，Boc，Cbz，苄基，丙烯基，Alloc基团，其与PG正交(orthogonal)，一旦残基-NR2R3和-COCH2Z被引入到PG上，其可以被去除。与如上所述的X-R1的后续反应产生目标化合物。
反应图示11：
旋光纯的具有顺，反立体化学的全氢喹喔啉的合成
可以如反应图示11所示获得旋光纯的具有顺，反立体化学的任意取代的(4aR，5S，8aS)-八氢喹喔啉。在合适的溶剂(例如，湿的DCM)中，外消旋的5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇可以被试剂(例如，戴斯马丁氧化剂)氧化成相应的酮。随后，该酮在DMF中与二氯(对异丙基甲苯)钌(II)二聚物、(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺和三乙烷基铵甲酸盐发生非对称的氢转移反应，产生旋光纯的(R)-5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇。可选地，在(S)-Me-CBS-恶唑硼烷的存在下，该反应可以在溶剂(例如，THF)中利用硼烷DMS复合物或硼烷THF复合物进行。所有后续步骤按照上述外消旋物的制备进行。
实施例
接下来通过反应图示1～11和其分析来描述本发明具体实施例的制备。
LC-MS分析
分析条件概述：
LC系统：Agilent1100；二元液相泵：AgilentG1312A；脱气器；自动进样器；柱加热器。
探测器DAD：AgilentG1315D，210nm和220-320nm。
MSD系统：AgilentLC/MSDG6130BESI(正/负)质量范围：100-800。
方法A1：
WatersXBridgeTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：35℃；流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2分钟；洗脱A：0.1％混于乙腈中的甲酸；洗脱B：0.1％混于水中的甲酸；220和220-320nm。
方法A2：
WatersXSelectTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：35℃；流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2分钟；洗脱A：0.1％混于乙腈中的甲酸；洗脱B：0.1％混于水中的甲酸；220和220-320nm。
方法A3：
WatersXSelectTM色谱柱(C18，150x4.6mm，3.5μm)；温度：35℃；流速：1ml/min，梯度：t0＝5％A，t1＝5％At10min＝98％A，t15min＝98％A；后运行时间：5分钟；洗脱A：0.1％混于乙腈中的甲酸；洗脱B：0.1％混于水中的甲酸；220-320nm。
方法B1：
WatersXBridgeTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：25℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2min，洗脱A：95％的乙腈+5％10mM混于水中的碳酸氢铵，洗脱B：10mM混于水中的碳酸氢铵(pH＝9.5)；220-320nm。
方法B2：
WatersXBridgeTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：25℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2min，洗脱A：95％的乙腈+5％10mM混于水中的碳酸氢铵，洗脱B：10mM混于水中的碳酸氢铵(pH＝9.5)；220nm。
方法B3：
WatersXBridgeTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：25℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2min，洗脱A：95％的乙腈+5％10mM混于水中的碳酸氢铵，洗脱B：10mM混于水中的碳酸氢铵(pH＝9.5)；210nm。
方法B4：
WatersXSelectTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：25℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2min，洗脱A：95％的乙腈+5％10mM混于水中的碳酸氢铵，洗脱B：10mM混于水中的碳酸氢铵(pH＝9.5)；220-320nm。
方法B5：
色谱柱WatersXSelectTM色谱柱(C18，50x2.1mm，3.5μm)；温度：25℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝2％A，t3.5min＝98％A，t6min＝98％A；后运行时间：2min，洗脱A：95％的乙腈+5％10mM混于水中的碳酸氢铵，洗脱B：10mM混于水中的碳酸氢铵(pH＝9.5)；220nm。
使用1H，COSY，NOESY，HMBC和HSQC核磁共振实验确定本发明化合物(例如，甲基4-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰基)-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯盐酸盐)的所有非对映异构体的结构。
采用1H核磁共振实验确定本发明所有其他实施例的结构。
依据本发明获得的化合物如下表1和表2所示。
表1：
1)两种非对映体的混合物
2)x2HCl
3)游离碱
4)x3HCl
5)四种非对映体的混合物
表2：
1)游离碱
提供以下实施例以描述本发明，但不以任何方式对本发明的保护范围进行限制。
参考化合物B～D的合成
(反，反)-2-硝基环己烷-1，3-二醇
在一个2L的烧瓶中混合25％的戊二醛水溶液(182ml)和甲醇(600ml)。将反应混合物冷却至0-5℃，加入硝基甲烷(39.4ml)。逐滴加入氢氧化物2M(12ml)。去除冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌4小时。用强酸性阳离子交换树脂(AmberliteIR120H树脂)中和反应混合物(pH达到约5.35)，搅拌20分钟。滤出树脂，用MeOH冲洗。将滤液真空蒸发。在残余物中进入EtOH(100ml)和甲苯(250ml)。将混合物真空蒸发。将固体残余物溶解在热EtOH(100ml)中，并立即加入甲苯(250ml)。产物沉淀并滤出。真空干燥后获得44.99g产物。
(反，反)-N1，N3-二苄基-2-硝基环己烷-1，3-二胺
在一个250ml的烧瓶中，将苯甲胺(2.62ml)溶于水中(60ml)，加入(反，反)-2-硝基环己烷-1，3-二醇(1.93g)。反应混合物在室温下搅拌过夜。获得乳状液。反应混合物在室温下搅拌整个周末。该周末后，油脂凝固在烧瓶的表面上。将固体用刮勺压碎，研磨2小时。将沉淀物滤出并用热甲醇(10m)重结晶，得到2.98g产物。
(反，反)-N1，N3-二苄基环己烷-1，2，3-三胺
用N2吹扫(反，反)-N1，N3-二苄基-2-硝基环己烷-1，3-三胺(2.98g)的甲醇溶液(22ml)至少15分钟。加入50％的雷尼镍水悬浮液。氢气取代氮气用，反应混合物在1巴的氢气氛围中搅拌20个小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发，得到2.50g产物，该产物直接用于下一步骤。
(反，反)-1-苄基-5-(苄胺)六氢喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮
混有(反，反)-N1，N3-二苄基环己烷-1，2，3-三胺(2.5g)和草酸二甲酯(0.954g)的甲醇溶液(50ml)在回流条件下保持24小时。将反应混合物真空蒸发，并与EtOAc共蒸发3次。得到2.9g黄棕色固体残余物。将残余物用60ml沸腾的EtOAc磨碎。将混合物冷却，部分真空蒸发。将灰白色的沉淀物滤出并真空干燥，得到2.05g产物。
(反，反)-5-氨基-1-苄基八氢喹喔啉-2，3-二酮
在混有(反，反)-1-苄基-5-(苄胺)六氢喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(2.05g)和甲酸铵(3.56g)的甲醇悬浮液(40ml)中小心地加入位于甲醇(30ml)中的活性炭上的钯(0.210g)。将反应混合物在回流温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并用MeOH充分洗涤残余物。将滤液真空浓缩，重新溶解在CH2Cl2中。将该溶液用0.1NNaOH水溶液(3x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.1g白色泡沫状物。
(反，反)-5-氨基-1-苄基八氢喹喔啉-2，3-二酮
在1.10g(反，反)-5-氨基-1-苄基八氢喹喔啉-2，3-二酮和碳酸氢钠(2.299g)的乙腈混合物(100ml)中加入1，4-二碘丁烷(2.123ml)。将该混合物在回流条件下保持40小时，经硅藻土过滤，真空蒸发。将残余物溶于CH2Cl2中，用150ml1NHCl水溶液萃取3次。将水层合并，并用2NNaOH水溶液将pH调至8。产物用CH2Cl2萃取3次，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到1.18g产物，直接用于下一步骤。
(反，反)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉
在0℃下，在氮气氛围中将氯化铝(0.820g)溶解于无水四氢呋喃(50ml)中。在0℃下，将该清澈的无色溶液搅拌5min，逐滴滴入2.4M的氢化铝锂THF溶液(7.77ml)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。该反应混合物仍然是澄清和无色的。接着，将(反，反)-5-氨基-1-苄基八氢喹喔啉-2，3-二酮溶于无水四氢呋喃(60ml)中，在0℃下加入到Al(AlH4)3搅拌混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌60分钟，在此期间，反应混合物变得略混浊。将反应混合物在室温搅拌20分钟，之后用冰/水浴将其冷却，小心地加入2NNaOH水溶液(40ml)。用100mlCH2Cl2萃取呈碱性的水层5次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(2％MeOH(NH3)/CH2Cl2)纯化。
1-((反，反)-4-苄基-8-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酮
在(反，反)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉(325mg)的二氯甲烷溶液(35ml)中加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(291mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入2NNaOH水溶液(35ml)，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。发生相分离。用1NHCl水溶液将有机相萃取三次。用2NNaOH水溶液将呈酸性的水相的pH调节至8，随后用CH2Cl2萃取3次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到497mg产物，其直接用于下一步骤。
2-(3，4-二氯苯基)-1-((反，反)-8-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮
在混于四氢呋喃(50ml)和水(50ml)中的(反，反)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉(488mg)脱气溶液中加入36％的盐酸水溶液(10ml)，然后加入10％的位于活性炭上的钯(197mg)。用氢气替换氮气氛围，将反应混合物在1巴氢气氛围下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将有机溶剂真空蒸发。用2NNaOH水溶液将呈酸性的水层的pH调节至8，水层用CH2Cl2萃取3次。将CH2Cl2层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到386mg产物，其直接用于下一步骤。
参考化合物B
在2-(3，4-二氯苯基)-1-((反，反)-8-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮(351mg)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入氯甲酸甲酯(0.086ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并真空蒸发。得到437mg灰白色粉末。
参考化合物C和D
将参考化合物B(235mg)溶解在CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。使用相分离器收集有机相，并真空蒸发。残余物与Et2O共蒸发，产生205mg白色泡沫状游离碱。对映异构体通过手性HPLC(庚烷：iPrOH85∶15(0.4％二乙胺))进行分离。将馏分真空蒸发，与CH2Cl2共蒸发三次，然后与Et2O共蒸发三次。产生71mg具有较短保留时间的无色泡沫油状对映异构体和62mg具有较长保留时间的无色泡沫油状对映异构体。将两种对映异构体均转换回盐酸盐(用混于Et2O中的HCl)。得到73mg参考化合物C(自手性LC中的第一洗脱对映异构体获得)和70mg参考化合物D(自第二洗脱对映异构体获得)。
参考化合物E的合成：
(R，S)-5-溴-5，6，7，8-四氢喹喔啉
在5，6，7，8-四氢喹喔啉(15g)和NBS(19.90g)的四氯化碳溶液(500ml)中加入过氧化苯甲酰(75％，剩余水；0.271g)。将反应混合物在回流条件下保持过夜，经硅藻土过滤并真空蒸发。将残余物溶于CH2Cl2，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过重力柱色谱(25％的于庚烷中的EtOAc)纯化，得到12.3g产物，其直接用于下一步骤。
(R，S)-5-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢喹喔啉
在(R，S)-5-溴-5，6，7，8-四氢喹喔啉(12.3g)和吡咯烷(5.92ml)的乙腈溶液(120ml)中加入碳酸钾(9.97g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并真空蒸发。将残余物重新溶于水/EtOAc中。发生相分离，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(1-4％(7NNH3-MeOH/CH2Cl2)纯化，得到9.3g产物。
(顺，顺)-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉
在氮气吹扫的(R，S)-5-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢喹喔啉(2.5g)的三氟乙酸溶液(90ml)中加入铂(IV)氧化物(100mg)。用氢气氛围(1巴)替代氮气，将反应混合物在室温下搅拌。气氛替换为新鲜的氢气，重复几次，反应用GCMS监测，直到反应完成。将反应混合物蒸发干，随后与CH2Cl2，MeOH和CH2Cl2共蒸发。将残余物在1NNaOH水溶液中搅拌1小时，然后用EtOAc萃取3次。将合并的EtOAc层通过硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物重新溶解在MeCN中，然后将白色沉淀物滤出并废弃。将滤液真空蒸发。得到2.55g产物，其直接用于下一步骤。
(顺，顺)-叔丁基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在(顺，顺)-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉(2.55g)的二氯甲烷溶液(250ml)中加入二碳酸二叔丁酯(2.92g)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(CH2Cl2∶MeOH(NH3)98∶2，茚三酮)纯化，得到1.15g纯度为84％和460mg纯度为90％(GCMS)的产物。所述1.15g批次产物通过重力柱色谱进一步纯化，得到640mg纯度为96％(GCMS)的产物。
(顺，顺)-叔丁基4-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰基)-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在(顺，顺)-叔丁基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(640mg)和DIEA(0.531ml)的二氯甲烷溶液(60ml)中加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(555mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(2％MeOH(NH3)/CH2Cl2)纯化。得到850mg产物。LCMS分析显示该产物为包含非对映异构体的混合物。该批产物通过制备型LCMS(preparativeLCMS)进一步纯化，得到475mg产物。
(顺，顺)-叔丁基4-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰基)-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在(顺，顺)-叔丁基4-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰基)-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(475mg)的二氯甲烷溶液(2.25ml)中加入三氟乙酸(2.34ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，重新溶于CH2Cl2中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到364mg产物。
参考化合物E
在(顺，顺)-2-(3，4-二氯苯基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮(364mg)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入氯甲酸甲酯(0.089ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到360mg产物。将23mg的该批次产物溶解于CH2Cl2(1ml)中，加入1N混于Et2O(2ml)中的HCl，将该批次产物转化为其盐酸盐。将混合物真空浓缩，并与Et2O共蒸发两次。将残余物在40℃下减压干燥。
实施例1，89以及参考化合物A，F，G的合成：
5-硝基喹喔啉
将混有3-硝基苯-1，2-二胺(25g)和乙二醛溶液(40wt％的水溶液，56.0ml)的乙醇溶液(96％，400ml)在回流条件下保持2小时。将反应混合物真空浓缩，加入水。将混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物用重力柱色谱(EtOAc：庚烷2∶3)纯化，得到26.22g产物。
喹喔啉-5-胺
将5-硝基喹喔啉(1.00g)的乙醇溶液(60ml)用氮气脱气，加入10％的位于活性碳上的钯(0.061g)。用氢气替代氮气气氛，将反应混合物在1巴氢气气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤并真空蒸发。得到845mg粗产物，其直接用于下一步骤。
5-(吡咯烷-1-基)喹喔啉
在喹喔啉-5-胺(11.7g)的无水乙腈溶液(1170ml)中，加入碳酸氢钠(46.0g)和1，4-二碘丁烷(42.5ml)。将反应混合物在回流条件下保持40小时。将反应混合物用硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，并用1NHCl水溶液萃取两次。用5NNaOH水溶液将水层的pH调节至8～10，并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在EtOH中，黑色的杂质通过过滤除去。将滤液真空蒸发，并通过快速柱色谱(0％～2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4.16g产物，将其直接用于下一步骤。
5-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉
通过EtOH洗涤活化雷尼镍(50％的水悬浮液，过量)，并加入到氮气吹扫的5-(吡咯烷-1-基)喹喔啉(4.16克)和氢氧化钾(0.276克)的乙醇溶液(75ml)中。用氢气代替氮气气氛，并将该混合物在室温下在1巴氢气气氛(像气球般鼓起)下搅拌21小时。将反应混合物用N2脱气并经硅藻土过滤。将滤液真空蒸发，并再次溶解于Et2O中。通过过滤除去盐，滤液真空蒸发。得到4.1g产物。
甲基5-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在冰/水冷却的混有5-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢喹喔啉(4.16g)和三乙胺(3.70ml)的二氯甲烷溶液(285ml)中逐滴加入氯甲酸甲酯(3.17ml)的二氯甲烷溶液(15ml)。将反应混合物在室温下搅拌三天。在反应混合物中加入氯甲酸甲酯(0.793ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，并继续搅拌4小时。将反应混合物用饱和的Na2CO3水溶液和盐水洗涤。将CH2Cl2层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物通过快速柱色谱(15％的混于庚烷中EtOAc)纯化，得到4.55g产物。
(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在氮气气氛下在5-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(1g)的三氟乙酸溶液(20ml)中加入铂(IV)氧化物(0.261g)。将该混合物在1巴氢气气氛下在室温下搅拌4小时。用CH2Cl2稀释该混合物并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，过滤，用1MNaOH水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到800mg粗产物。GCMS分析显示存在1％的起始物质，51％的甲基(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯和2个大部分为甲基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯的峰(10％和30％)。通过快速色谱法(洗脱2-8-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，首先得到300mg纯的甲基(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯，然后得到85mg甲基(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯和具有2种异构体的5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(其中主要的一种是在GCMS中具有较短保留时间的(反，顺)-甲基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯)的混合物，以及105mg仅有一种异构体的5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(较长保留时间)。所述85mg批次的甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯用于下一步骤。
实施例1
将2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(107mg)的二氯甲烷溶液(1ml)逐滴加入到混有(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(85mg)和三乙胺(0.071ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌三天。该混合物用水水解，用CH2Cl2稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经快速柱色谱(1-2％7NNH3-MeOH/CH2Cl2)，得到82mg粗产物。将产物通过快速色谱法(1％7NNH3-MeOH/CH2Cl2)第二次纯化，得到7mg产物，将其转化为盐酸盐。如此得到8mg实施例1。
甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在氮气气氛下，在脱气的甲基5-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(2.0g)的三氟乙酸溶液(50ml)中加入铂(IV)氧化物(0.521g)，将该混合物在1巴氢气气氛下在室温下搅拌3小时。将混合物用CH2Cl2稀释，过滤和浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用1MNaOH水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.1g粗产物。GCMS分析显示存在65％的(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯，2个大部分为甲基(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯的峰(2％和17％)。通过快速色谱法(用5-50％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化得到：
-(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(72mg)(具有最短保留时间的异构体)：
-(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯和甲基(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(54mg)：
-(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯，甲基(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯和(顺，顺)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(125mg)：
-(反，顺)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(270mg)(具有最长保留时间的异构体)：
-(反，顺)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯和甲基(4aSR，8aRS)-八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(50mg)：
实施例89和参考化合物A
在(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(54mg)的二氯甲烷溶液(3ml)中加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(67.7mg)的二氯甲烷溶液(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用0.5NNaOH水溶液水解。将混合物搅拌30分钟，分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速柱色谱(用1％7NNH3-MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到50mg实施例1。将该批次产物与另一批次产物(总共80mg)混合，并通过手性制备型HPLC纯化，得到一种30mg的对映异构体，25mg的另一种对映异构体，和10mg起始外消旋混合物。转换为相应的HCl盐，得到25mg参考化合物A(对映异构体1)和20mg实施例89(对映异构体2)。
参考化合物F和G
在(反，顺)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯，(顺，顺)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯和(顺，反)-甲基5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(125mg)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰氯(157mg)的二氯甲烷溶液(2.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用0.5NNaOH水溶液水解。将混合物搅拌30分钟，分离各层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速柱色谱(用1％7NNH3-MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到粗产物(125mg)，该粗产物为参考化合物E、实施例1和参考化合物F、G(外消旋物)(渐增的保留时间顺序)的混合物。LCMS强化实验证实，参考化合物F和G(外消旋物)是一种新的非对映异构体。经快速柱色谱(用7NNH3-MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到46mg实施例1、参考化合物F和G(外消旋物)的混合物。浓缩后，用Et2O稀释，过滤和浓缩后，通过手性制备型HPLC纯化产生4个部分(渐增的保留时间)：
-参考化合物F
-参考化合物G(含有一些参考化合物A)
-参考化合物A
-实施例89
参考化合物F和G被转换成相应的HCl盐。
共同中间体：
5，6，7，8-四氢喹喔啉1-氧化物
将5，6，7，8-四氢喹喔啉(250g)溶解于二氯甲烷(3L)中。将溶液置于氮气中，冷却到3℃，在90分钟内将3-氯过苯甲酸(77％，482g)小份地加入到该溶液中。在添加过程中，将反应混合物保持在5℃以下。添加完成后，反应混合物变成混浊的白色浆液，然后使反应混合物缓慢地升至环境温度过夜(反应时间18小时)。在20分钟内，将17℃下的10％的硫代硫酸钠水溶液(884ml)逐滴地加入到搅拌着的反应混合物中。从反应混合物中取样，用湿的(水)过氧化氢检测试条检测样品中的过氧化物。接下来，在30分钟内，将饱和的碳酸氢钠水溶液(2L)加入到搅拌着的反应混合物中，将混合物继续搅拌30分钟，直到不再从反应混合物中排出气体。将有机层分成两部分，每部分均用饱和的NaHCO3水溶液(500ml)萃取。将反应混合物的水层用CH2Cl2(1L)萃取三次，且每个CH2Cl2层用饱和的NaHCO3水溶液(300ml)洗涤。将所有CH2Cl2层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。从残余物中取样，检测过氧化物(于CH2Cl2中的样品，采用湿的过氧化氢检测试条检测)。将残余物与Et2O和庚烷共蒸发。得到粗产物(226.8g)。
将粗产物用研钵和杵粉碎，在庚烷(480ml)中研磨2小时。将产物滤出，用庚烷(200ml)洗涤，并在50℃下真空干燥(旋转蒸发仪)。得到187.3gN-氧化物。
(R，S)-5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇
将5，6，7，8-四氢喹喔啉1-氧化物(264.4g)溶于二氯甲烷(2644ml)中，将烧瓶置于氮气中，冷却至0℃，在100分钟内，逐滴加入三氟乙酸酐(1109g)，添加过程的温度保持在5℃以下。接着，将反应混合物在冷却浴中缓慢升温至18℃。将反应混合物在18℃(环境温度)下搅拌17小时。将反应混合物真空蒸发，并用CH2Cl2进行剥离。得到633g残余物(为TFA酯中间体的TFA盐)。将残余物溶解在二氯甲烷(2644ml)中，逐滴加入2N氢氧化锂一水合物水溶胶(1761ml)，添加过程中用丙酮干冰浴保持温度低于20℃。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物经一层硅藻土和沙子过滤。将滤液置于19℃下过夜。向滤液中加入饱和的氯化钠溶液(1.5L)，将各层搅拌10分钟，然后静置30分钟。底部的CH2Cl2层(约2.5L)用分液漏斗分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到138.6g黑色油状物，该油状物慢慢凝固。将水层用EtOAc(1L)萃取三次。将EtOAc层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到45.0g黑色油状物，该油状物慢慢凝固。将水层用EtOAc(1L)萃取四次。将EtOAc层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到45.6g黑色油状物，该油状物慢慢凝固。将这三批次产物合并，直接用于下一步骤。
(R，S)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)-5，6，7，8-四氢喹喔啉
将(R，S)-5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇(9.63g)溶于二氯甲烷(300ml)中，并冷却至0℃。加入2，6-二甲基砒啶(8.96ml)，然后在10分钟内逐滴地加入叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(17.67ml)。在0℃下继续搅拌3小时。将反应混合物用300ml饱和的NaHCO3水溶液洗涤，将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩(2，6-二甲基吡啶通过外部油泵浓缩而去除)。将粗产物涂布到固相萃取柱Isolute(30g)上，并通过快速柱色谱(用10％-30％的于庚烷中的EtOAc作为洗脱液)进行纯化，产生澄清的棕色油状产物(11.6g)
顺，顺-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)十氢喹喔啉
在氮气吹扫的(R，S)-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)-5，6，7，8-四氢喹喔啉(11.6g)的甲醇溶液(150ml)中，加入铂(IV)氧化物(1.992g)的甲醇悬浮液(15ml)。将反应混合物放置在5巴的氢气压强下(在玻璃氢化高压釜中)，在50℃下搅拌68小时。GCMS分析显示有39％的起始物质和53％的目标产物。在反应混合物(氮气吹扫)中加入铂(IV)氧化物(1.494g)(在10mlMeOH中的悬浮液)。继续在5巴的氢气压强下在50℃下反应22小时，之后，GCMS分析显示有15％的起始物质残留。再次加入铂(IV)氧化物(280mg)(在3mlMeOH中的悬浮液)，在5巴的氢气压强下在50℃下反应23小时，在这之后，GCMS-分析显示已完全转换。将反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液真空蒸发。得到11.3g产物，其直接用于下一步骤。
顺，顺-叔丁基5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在顺，顺-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)十氢喹喔啉(11.3g)的二氯甲烷溶液(250ml)中加入二叔丁基二碳酸酯(9.57g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。18小时后，用150mlCH2Cl2稀释反应混合物，并用150ml水洗涤2次。CH2Cl2层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过柱色谱纯化粗物质，得到13.9g产物。
顺，顺-叔丁基5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在顺，顺-叔丁基5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(13.9g)的甲醇溶液(350ml)中加入氟化铵(20.84g)。将溶液在回流条件下保持20小时。在反应混合物中加入350ml饱和的碳酸钠水溶液(pH＞10)，之后，在真空中蒸发掉MeOH。碱性水溶液用EtOAc萃取三次。将合并的EtOAc层通过硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发(与CH2Cl2共蒸发一次)。得到10g粗产物，将其进一步用重力柱色谱(10％MeOH/CH2Cl2)纯化。得到了7.47g直接用于下一步骤的产物。
叔丁基(6aSR，9aRS，9bSR)八氢-6H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6-羧酸酯2，2-二氧化物
在0℃下，将硫酰氯(2.60ml)的二氯甲烷溶液(125ml)加入到混有顺，顺-叔丁基5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(7.47g)和三乙胺(11.18ml)的二氯甲烷溶液(250ml)中。将反应混合物缓慢升至室温并搅拌20小时。用150ml饱和的NaHCO3水溶液和100ml水洗涤反应混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到8.64g粗产物，将其经快速柱色谱(30％的于庚烷中的EtOAc)进一步纯化，得到5.53g产物，将其直接用于下一步骤。
(4aRS，5SR，8aSR)-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
将混有(31RS，6aRS，9aSR)-叔丁基六氢-31H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]-喹喔啉-6(6aH)-羧酸酯2，2-二氧化物(1.91g)和吡咯烷(1.478ml)的无水乙腈混合物(50ml)在70℃下搅拌22小时。将反应混合物真空蒸发，与甲苯和CH2Cl2共蒸发(除去过量的吡咯烷)。将残余物溶于CH2Cl2中，加入50ml10％柠檬酸水溶液，并将混合物振摇2分钟，之后，各层被分离。将呈酸性的水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，并用CH2Cl2(50ml)萃取两次。将合并的CH2Cl2萃取液经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到1.92g产物，将其直接用于下一步骤。
顺，顺-1-苄基-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)十氢喹喔啉
在顺，顺-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)十氢喹喔啉(3.0g)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(105ml)中加入碳酸钾(3.07g)和溴化苄(1.393ml)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物真空蒸发。将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质经快速柱色谱(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2.65g产物。
顺，顺-1-苄基十氢喹喔啉-5-醇
在顺，顺-1-苄基-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)十氢喹喔啉(2.65g)的甲醇溶液(极其无水，80ml)中加入氟化铵(4.08g)。将反应混合物在回流条件下保持20小时。加入饱和的碳酸钠水溶液，将混合物真空蒸发(与MeOH共蒸发4次)。将固体残余物用100mlCH2Cl2研磨3次。将合并的CH2Cl2滤液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到1.81g产物。将产物与CH2Cl2共蒸发一次以除去Et2O，产物直接用于随后的步骤。
(6aSR，9aRS，9bSR)-6-苄基八氢-4H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉2，2-二氧化物
该反应是在黑暗中进行的。将于二氯甲烷(20ml)中的硫酰氯(0.591ml)溶液逐滴加入到0℃下的混有顺，顺-1-苄基十氢喹喔啉-5-醇(1.8g)和三乙胺(3.05ml)的二氯甲烷溶液中(60ml)。将溶液在0℃下搅拌1小时，在室温搅拌4小时。将混合物在35℃下部分浓缩，过滤，并立即通过快速层析(EtOAc/庚烷1∶1)纯化，得到442mg产物，其直接用于下一步骤。
(4aRS，5SR，8aSR)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉
在(31RS，6aRS，9aSR)-6-苄基八氢-31H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉2，2-二氧化物(442mg)的无水乙腈(10ml)溶液中加入吡咯烷(0.589ml)，将溶液在70℃下搅拌20小时。将混合物真空浓缩，加入10ml1M盐酸水溶液，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将呈酸性的水层用乙醚洗涤，并用2NNaOH水溶液碱化。将呈碱性的水层用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将残余物用Et2O研磨，过滤并浓缩滤液，得到360mg产物，将其直接用于下一步骤。
顺，顺-苄基5-(叔丁基二甲基硅烷基oxy)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在顺，顺-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)十氢喹喔啉(200mg)的二氯甲烷溶液(4ml)中加入氯甲酸苄酯(0.110ml)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在庚烷中研磨，过滤，并浓缩，得到181mg产物。
顺，顺-苄基5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
将氟化铵(249mg)加入到顺，顺-苄基5-(叔丁基二甲基硅烷基氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(181mg，0.447mmol)的甲醇溶液(极其无水，5ml)中，将混合物在回流条件下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物溶于CH2Cl2，加入饱和的碳酸钠水溶液。摇动后，将两相混合物浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到110mg产物。
苄基(6aSR，9aRS，9bSR)八氢-6H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6-羧酸酯2，2-二氧化物
将硫酰氯(0.032ml)的二氯甲烷溶液(1ml)逐滴加入到0℃下的混有顺，顺-苄基5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(110mg)和三乙胺(0.158ml)的二氯甲烷溶液(3ml)中。将溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用水水解，将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速层析法(EtOAc/庚烷1∶1)纯化，得到35mg产物。
(4aRS，5SR，8aSR)-苄基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在(31RS，6aRS，9aSR)-苄基六氢-31H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6(6aH)-羧酸酯2，2-二氧化物(35mg)的无水乙腈溶液(1ml)中加入吡咯烷(0.024ml)，将溶液在70℃下搅拌20小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，用10％柠檬酸水溶液洗涤(在彻底摇匀后)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到34mg产物。
7，8-二氢喹喔啉-5(6H)-酮
将粗的5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇(183.6g，50％)的二氯甲烷溶液(2000ml)冷却至5℃，在15分钟内缓慢地小份地加入戴斯-马丁高碘剂(固体)(298克)，加入过程保持温度在5～10℃。接着，在30分钟内逐滴加入水(12.66g)和二氯甲烷(4000ml)的混合物，加入过程保持温度在5～10℃。将冷却浴的温度缓慢升至环境温度。将反应物在环境温度下搅拌过夜(16小时)。在反应物中逐滴加入甲醇(124ml)，并将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。用1千克硅胶(约2L)塞过滤反应混合物。用5％的于CH2Cl2中的MeOH(5L)冲洗过滤器一次。将滤液合并并真空蒸发。将粗物质经重力柱色谱(硅胶，100％乙酸乙酯洗脱)纯化。
(R)-5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇
将7，8-二氢喹喔啉-5(6H)-酮(106.9g)、二氯(对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(2.209g)和(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺(2.64g)加入到一个2L的三颈烧瓶中。将烧瓶置于氮气中。接着，加入氮气吹扫的N，N-二甲基甲酰胺(700ml)，再接着逐滴加入三乙烷基铵甲酸盐2∶5(74.9克)。将反应混合物在20℃(环境温度)搅拌4小时，真空蒸发。得到129.9g粗产物。将粗产物溶于EtOAc(250ml)并过滤(带有1cm砂和硅胶(125g)的1升P3玻璃滤器)。将硅胶用EtOAc冲洗3次(每次500ml)，将滤液真空蒸发(与CH2Cl2共蒸发一次)。得到115.8g粗产物，粗产物具有98.4％的对映体过量值(R)。该物质直接用于下一步骤。
(R)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)-5，6，7，8-四氢喹喔啉
在氮气中将(R)-5，6，7，8-八氢喹喔啉-5-醇(115.8g，86％)和2，6-二甲基砒啶(85g)的二氯甲烷溶液(600ml)冷却至5-10℃。在20分钟内，在反应混合物中逐滴地加入叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(210g)，加入过程保持温度在10℃以下。用饱和的NaHCO3水溶液将反应混合物洗涤两次(每次250ml)，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物用重力柱色谱(柱直径16cm，1.5kg硅胶，用25％的于庚烷中的EtOAc洗脱)。得到的产物为棕色的透明液状油。
(4aS，5R，8aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)-十氢喹喔啉乙酸盐
该实验是在50℃下在5巴的氢气气氛中在一个4升的高压灭菌器中进行的。在(R)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)-5，6，7，8-四氢喹喔啉(204.5g)的甲醇溶液(1.51)中加入乙酸(0.045L)和铂(IV)氧化物(8.78g)。将反应混合物在不搅拌的情况下用氢气吹扫两次，在搅拌的情况下吹扫一次，然后放置在5巴的氢气气氛中。在45～60分钟内将反应混合物升温至50℃。在这期间，压强保持为5巴的氢气压强(快速氢气消耗)。在将反应混合物继续保持在5巴的氢气压强下之前，在50℃下又放置60分钟。将反应混合物在50℃下再搅拌60分钟。然后用氮气吹扫该反应混合物，用硅藻土过滤，并部分真空蒸发，在18℃下在氮气中贮存过夜。将反应混合物进一步真空蒸发，并与CH2Cl2共蒸发。得到棕色透明的凝胶状粗产物(254.0g)。该产物直接用于下一步骤。
(4aS，5R，8aS)-甲基5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
该实验是在氮气气氛中在一个4升的带有磁力搅拌棒的三颈烧瓶中进行的。在冰/水冷却的(4aS，5R，8aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)-十氢喹喔啉乙酸盐(253g，97％)的二氯甲烷溶液(1125ml)中逐滴加入三乙胺(117ml)，并逐滴加入于二氯甲烷(125ml)中的氯甲酸甲酯(57.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(1250ml)和水(500毫升)洗涤。将CH2Cl2层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到棕色透明油状的粗产物(245.1)。该产物直接用于下一步骤。
(4aS，5R，8aS)-甲基-5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
该实验是在氮气气氛中在一个4升的带有磁力搅拌棒和水冷却器的三颈烧瓶中进行的。在氮气气氛中在4aS，5R，8aS)-甲基5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(245.1g)的甲醇溶液(2500ml)中加入氟化铵(392g)。将反应混合物在回流条件下保持40小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸钠水溶液(1L)，并将该反应混合物真空蒸发。在粘稠的固体残余物中加入CH2Cl2，搅拌，滤出盐。用CH2Cl2(每次1L)重复该操作4次。合并滤液，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到粗产物(76.7g)。在所述盐中加入饱和的碳酸钠溶液(500ml)，几乎立即就有油状的棕色有机产物浮在水悬浮液上。将该混合物用CH2Cl2萃取四次(每次500ml)。将合并的层用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到第二批粗产物(86.2g)。将两批产物合并，并进一步真空干燥，得到149.6g产物。
甲基(6aS，9aR，9bS)八氢-6H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6-羧酸酯2，2-二氧化物
该实验是在氮气气氛中在一个4升的带有磁力搅拌棒和数字温度计的三颈烧瓶中进行的。在冰水冷却的混有(4aS，5R，8aS)-甲基-5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(149.6g，80％)和三乙胺(233ml)的二氯甲烷(1500ml)溶液中逐滴加入于二氯甲烷(750ml)中的硫酰氯(54.2ml)溶液，加入速度为反应烧瓶中的温度不超过6℃。60分钟后，加液完成，当冷却浴温度达到室温时，对反应混合物进行搅拌。在16小时后，将反应混合物用于水中的NaHCO3水溶液(于500ml水中的500ml饱和的NaHCO3水溶液)洗涤三次。将CH2Cl2层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到169g粗产物。该产物通过柱色谱(2.5kg硅胶，洗脱：庚烷/EtOAc1∶1)进一步纯化，得到产物(102.2g)。
(4aR，5S，8aS)-甲基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
该实验是在氮气气氛中在一个1升的带有磁力搅拌棒、数字温度计和水冷却器的三颈烧瓶中进行的。将混有31S，6aS，9aR)-甲基六氢-31H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6(6aH)-羧酸酯2，2-二氧化物(50g)和吡咯烷(74.3ml)的乙腈(无水)(250ml)混合溶液在80℃下回流18小时。将反应混合物真空中蒸发(用甲苯和CH2Cl2共蒸发)。将残余物(棕色透明油状)溶解在1NHCl水溶液(500ml)中，并用Et2O洗涤两次(每次250ml)。用2N的NaOH水溶液(约250ml)使酸性水层呈碱性，并用Et2O萃取棕色的碱性水层三次(每次500ml)。将Et2O层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物(37.1g)。用Et2O萃取碱性的棕色澄清水层两次(每次500ml)。将Et2O层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到第二批产物(4.3g)。然后用NaCl饱和碱性的棕色澄清水层，并用Et2O萃取(500ml)。将Et2O层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。这样得到第三批产物(1.6g)。将这三批产物溶于CH2Cl2中，合并并真空蒸发。得到44.7g产物。
(4aS，5R，8aS)-叔丁基5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在冰/水冷却的(4aS，5R，8aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基氧)八氢喹喔啉乙酸盐(9.824g)的二氯甲烷溶液(90ml)中，逐滴加入三乙胺(3.46g)，然后逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(6.54g)的二氯甲烷溶液(12ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用水洗涤2次。将有机层经硫酸钠干燥和真空浓缩。将粗产物经重力柱色谱(0-2.5％MeOH/DCM)纯化，得到11.22g产物。
(4aS，5R，8aS)-叔丁基-5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在氮气气氛下，在(4aS，5R，8aS)-叔丁基5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(12g)的甲醇溶液(125ml)中加入氟化铵(17.02g)。将反应混合物在回流条件下保持23小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，加入60ml饱和的碳酸钠水溶液，并在真空中除去微量的MeOH。水相用CH2Cl2(30ml)萃取四次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物(7.8g)直接用于下一步骤。
叔丁基(6aS，9aR，9bS)八氢-6H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6-羧酸酯2，2-二氧化物
在冰/水冷却的混有(4aS，5R，8aS)-叔丁基5-羟基八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(6.05g)和三乙胺(7.16g)的二氯甲烷(60ml)溶液中逐滴加入硫酰氯(3.82g)的二氯甲烷溶液(30ml)，加入速度为反应烧瓶中的温度不超过6℃。加液完成后，当冷却浴温度达到室温时，对反应混合物进行搅拌。将反应混合物搅拌过夜，用于水中的NaHCO3水溶液(于35ml水中的35ml饱和的NaHCO3水溶液)洗涤三次。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到棕色油状产物(3.7g)，其直接用于下一步骤。
(4aR，5S，8aS)-叔丁基-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯
在(31S，6aS，9aR)-叔丁基八氢-31H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6(6aH)-羧酸酯2，2-二氧化物(1.59g)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液(4ml)中加入(S)-3-吡咯烷醇(2.175g)和碳酸钾(0.138g)，将所述溶液在70℃搅拌2天。将反应混合物真空浓缩，用Et2O重悬，用10％柠檬酸水溶液萃取。酸性水层用Et2O洗涤，并用2NNaOH水溶液碱化。用EtOAc萃取碱性水层三次。将合并的EtOAc相用Na2SO4干燥并浓缩，得到2.1g粗产物。粗产物通过快速柱色谱(1-5％(7NNH3-MeOH)/CH2Cl2)纯化，得到1.61g黄色油状产物，其静置后固化。
2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯
在3，4-二氯苯基乙酸(400mg)的无水二甲醚溶液(12ml)中加入N，N-二甲基甲酰胺(催化剂)和乙二酰氯(0.184ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩，用二氯甲烷共蒸发2次，得到2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯。将产物直接用于下一步骤。
实施例15的合成：
实施例15：
在室温下在(4aRS，5SR，8aSR)-1-苄基-5-(吡咯烷-1-基)十氢喹喔啉(360mg)的二氯甲烷溶液(6ml)中加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(403mg)的二氯甲烷溶液(2ml)，该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水水解。将水层用0.5M的NaOH水溶液碱化。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(用CH2Cl2/3-10％MeOH洗脱)纯化，得到460mg产物。
实施例16的合成：
实施例16：
在室温下在混有(4aRS，5SR，8aSR)-苄基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(32mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.032ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(31.2mg)的二氯甲烷(1ml)溶液。该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水水解。将水层用0.5M的NaOH水溶液碱化。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(用CH2Cl2/3-10％MeOH洗脱)纯化，随后在Et2O中研磨，得到最终产物。
实施例24的合成：
实施例24：
在30～45min内，将2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(2.080g)的二氯甲烷溶液(80ml)加入到混有(4aRS，5SR，8aSR)-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(1.92g)和N，N-二异丙基乙胺(2.124ml)的二氯甲烷(160ml)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用50ml0.5NNaOH水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(1％MeOH(7NNH3)/CH2Cl2)纯化。
实施例39的合成：
实施例39(制备方法1)：
在实施例24的溶液中加入二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(2.358ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，并与甲苯共蒸发，与CH2Cl2共蒸发两次。将残余物溶于CH2Cl2中，用0.5N的NaOH水溶液和水洗涤。将CH2Cl2层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。
实施例39(制备方法2)：
在于四氢呋喃(40ml)和水(40ml)中的实施例15(380mg)的脱气溶液中加入浓缩的HCl(36％的水溶液，8ml)和钯(10％，位于活性炭上)(150mg)。将混合物在氢气气氛(像气球般鼓起，1巴)下在室温下搅拌4小时。再次加入钯(10％，位于活性炭上的)(150mg)，并在1巴的氢气气氛下继续搅拌1小时。将混合物过滤，部分浓缩以除去THF。将酸性水层用Et2O洗涤，用1M的NaOH水溶液碱化，并用CH2Cl2萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化。
实施例89的合成：
实施例89(游离碱)：
该实验是在氮气气氛下在一个2L的带有数字温度计和磁力搅拌棒的三颈烧瓶中进行的。反应通过冰水浴冷却。将(4aR，5S，8aS)-甲基-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(36.5g，93％)的二氯甲烷溶液(750ml)冷却至0℃，保持温度为0-2℃，在105分钟内，逐滴加入2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(35.8g，95％)的二氯甲烷溶液(365ml)。当加液完成后，将反应混合物在0-3℃下再搅拌30分钟，然后去除冷却浴，将反应混合物在在室温下再搅拌30分钟。用0.5N的NaOH水溶液洗涤反应混合物两次(每次250ml)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到56.8g粗产物。将粗产物(55.8g)溶于CH2Cl2中，并用重力柱色谱(2kg硅胶，梯度从0.5％～1％的7NNH3-MeOH/CH2Cl2))进一步纯化。得到三批产物：4.3g(约90％纯度，LC-MS)，4.4g(＞95％纯度，LC-MS)，43.4g(＞95％纯度，LC-MS)。
主要批次产物的纯度为98.8％(手性LC)和97.6％ee(R)。
实施例89(盐)：
该实验是在氮气气氛下在一个1L的带有磁力搅拌棒的反应烧瓶中进行的。将(4aR，5S，8aS)-甲基4-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰基)-5-(吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(12g)溶解在二氯甲烷(200ml)中，用冰/水浴冷却，加入于二乙醚(50ml)中的盐酸(1N)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后真空蒸发。将残余物用刮铲粉碎成细碎的固体，与Et2O共蒸发两次，然后将粉末在Et2O(100ml)中研磨30分钟。将Et2O倒掉，并将残余物在50℃下的旋转蒸发器中真空干燥至少8小时，并在室温下真空干燥(旋转叶片泵)大于96小时。在40℃下，在旋转蒸发器上的500ml烧瓶中将产物溶于无水乙醇(120ml)。当所有物质溶解后(约10分钟后)，施加真空，将混合物浓缩至干，产生黄色泡沫状物。将一个3级膜泵安装到旋转蒸发器上，将所述物质进一步干燥1小时，使固体中碎(intermediategrinding)。将所述物质溶于软化水(150ml)，冷冻干燥，得到纯度为99.0％(手性LC)和98.0％ee(R)的灰白色粉末(11.7g)。
实施例90的合成：
中间体90a)：
在(31S，6aS，9aR)-甲基六氢-31H-[1，2，3]氧杂噻唑[3，4，5-de]喹喔啉-6(6aH)-羧酸酯2，2-二氧化物(250mg)和碳酸钾(25.01mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入2M于THF(1.357ml)的二甲胺。将溶液在70℃下在密闭小瓶中搅拌24小时，之后，将反应混合物冷却至室温过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，并用10％的柠檬酸水溶液洗涤。将水相用1NNaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到364mg呈黄色油状的产物。将产物直接用于下一步骤。
实施例90(游离碱)：
在2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氯(243mg)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入于二氯甲烷(10ml)中的中间体90a)(218mg)的溶液。将反应混合物在室温搅拌4天。将反应混合物用CH2CH2稀释，用0.5MNaOH水溶液水解，搅拌5分钟，各层被分离。将有机层在真空中浓缩，得到呈棕色油状的粗产物。经快速柱色谱法(0.5％(0.5％7NNH3-MeOH/CH2Cl2)纯化，产生呈黄色油状的产物。
实施例90(盐)：
将实施例90(自由碱)(85mg)溶于乙腈/水，冻干，产生白色的蓬松状固体，将其溶于CH2Cl2。加入过量的于Et2O中的HCl(1N)，并将该混合物真空浓缩，得到盐酸盐。将该化合物重悬于Et2O中，将溶剂滗析，并将产物在40℃下在真空炉干燥过夜，得到盐酸盐产物。
实施例124的合成：
中间体124a)：
在室温下，在2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酰基氯(207mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中加入(4aR，5S，8aS)-叔丁基5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)八氢喹喔啉-1(2H)-羧酸酯(250mg)的DCM溶液(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mi)稀释，并用0.5MNaOH(水溶液，10ml)水解，使其pH达到约12。将水相分离，用二氯甲烷(10ml)萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。经快速柱色谱(0.5-5.0％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到217mg产物。
中间体124b)：
在室温下，在中间体124a)(217mg)的二氯甲烷溶液(1ml)中加入三氟乙酸(0.5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟。加入三氟乙酸(0.5ml)，在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，并用饱和的NaHCO3水溶液(10ml)和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，产生181mg产物，其无需进一步纯化，直接用于下一步骤。
实施例124：
在螺旋帽式小瓶中，将甲磺酰氯(48.6mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中。在环境温度，加入中间体124b)(180mg)。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。加入三乙胺(84μl)，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。在反应混合物中再加入额外量的甲磺酰氯(29.6mg)，在室温下再搅拌30分钟。将粗反应混合物浓缩至干。将残余物溶于CH2Cl2(10ml)中，并用NaOH水溶液(0.5M，10ml)洗涤。水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。先用快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化，再用制备型LC纯化，得到产物。
生物试验
A.κ阿片受体结合试验(鼠膜制备)
通过放射性配体[3H]U-69,593的竞争性实验确定测试物的κ受体亲和力。用由豚鼠脑部制备的膜匀浆作为受体物。在大量过剩的非氚标记的U-69,593(10μM)存在的情况下确定非特异性结合(参考，例如，.SiebertD.J.Pharmacol.1994；43：53-56，Naylor，A.J.Med.Chem.1993；36：2075-2083和Kracht，D.Org.Biomol.Chem.2010；8：212-225)。
数据分析：
所有实验均使用标准96孔板(Diagonal)重复三次。在竞争性实验中用6种浓度的测试化合物确定IC50值，并使用程序GraphPad3.0(GraphPad软件)通过非线性回归分析计算IC50值。根据Cheng和Prusoff(Cheng，Y.-C.Pharmacol.1973；22：3099-3108)计算Ki-值。Ki值用三次独立实验的平均值±SEM表示。
B.κ阿片受体结合试验(HEK-293细胞膜制备)
表达在HEK-293细胞中的人类κ阿片受体在改良的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中被使用。在25℃下，用0.6nM[3H]二丙诺啡孵育30μg试样60分钟。在10μM纳洛酮存在的情况下评估非特异性结合。将膜过滤和洗涤，然后测定滤液，以确定[3H]二丙诺啡特异性结合。在各个浓度筛选测试化合物(参考，例如，Maguire，P.Eur.J.Pharmacol.1992；213：219-225)。
C.κ阿片受体功能性试验(GTPγS结合)
采用在HEK-293细胞中稳定表达的人类重组κ阿片受体。在25℃下，将测试化合物和/或空白对照与膜(0.057mg/ml)及3mMGDP在改良的HEPES缓冲液(pH7.4)中预孵20分钟，然后加入SPA珠，再在30℃下预孵60分钟。反应由0.3nM[35S]GTPγS启动，再孵育30分钟。相对于10μMU-69593的应答，由测试化合物引发的[35S]GTPγS结合上升50％或以上(＞50％)，指示潜在的κ阿片受体激动剂活性。在各个浓度筛选化合物。
表3：κ阿片受体结合和功能活性(如生物试验A和C所述而测定)
1)参考化合物C和D的对映异构体结构是任意指定的。
2)参考化合物F和G的对映异构体结构是任意指定的。
表4：来自WO2009/080745的参考化合物的κ阿片受体功能活性(如生物试验C所述而测定)
表5：选择出来的实施例的κ阿片受体功能活性(如生物试验C所述而测定)
表4的数据显示，来自WO2009/080745的参考化合物除了三种之外其他均是κ阿片受体的功能性激动剂，其EC50值低于1μM。带有羧基官能团的化合物(T，AD和AE)在1μM时没有显示或仅微弱地显示出κ阿片受体活性。通过直接比较表4中的参考化合物与表5所示的具有相同的核心结构修饰的本发明实施例，可以清楚地看出所有新合成的化合物在κ受体GTPγS结合试验中均具有更低的EC50s。相对于来自WO2009/080745的类似物，实施例15，48，52和49的EC50s降低了4～8倍。对于其他所有类似物，其差值更大(14～235倍)。实施例37激活κ阿片受体，其EC50值为22nM，而其对应的参考化合物AD的EC50＞1μM。本发明没有一个化合物的EC50值高于WO2009/080745。因此，本发明通式(1)化合物(具有4aR，5S，8aS立体化学)提供了更好的和意想不到的技术效果。
表6：κ阿片受体结合(如生物试验B所述而确定)
表7：κ阿片受体功能活性(如生物试验C所述而确定)
EC50值被分成3组：a≤10nM；b＞10nM且≤100nM；c＞100nM且≤1μM
D.与迟发型过敏反应的恶唑酮模型相关的瘙痒体内模型
在局部施用测试化合物后，统计小鼠的抓挠活动。测量耳部厚度，确定组织学参数(参考，例如，ElliottG.R.Anautomatedmethodforregisteringandquantifyingscratchingactivityinmice：usefordrugevaluation.J.Pharmacol.Toxicol.Methods.2000；44：453-459和GijbelsM.J.Therapeuticinterventionsinmicewithchronicproliferativedermatitis(cpdm/cpdm).Exp.Dermatol.2000；9：351-358)。
与采用空白对照组处理动物相比，采用实施例89处理导致耳部厚度加速下降。抓挠事件的次数显著下降。实施例89的消炎性能被组织学证实。采用实施例89处理导致表皮厚度、炎性浸润和表皮水肿下降(半定量分析)。
E.慢性恶唑酮诱导的耳部炎症的体内模型
在初次致敏后，用恶唑酮处理小鼠几次。在局部施用测试化合物的处理期间，每天测量耳部厚度(参考，例如，OttosenE.R.J.Med.Chem.2003；46：5651-5662)。在实验结束时，测定耳部的重量。耳部用组织学和免疫荧光法表征。定量基因表达(RT-qPCR)。
与空白对照相比，采用实施例89处理导致剂量依赖的下降的耳部厚度。实施例89的消炎性能被组织学证实。采用实施例89处理导致表皮厚度、炎性浸润和表皮水肿下降(半定量分析)。
当采用实施例112，118，122，125或145处理小鼠时，得到了类似的结果。
在用实施例89处理的小鼠中，前炎性细胞活素IL-6和TNF-α，肥大细胞炎性浸润标志物(CD117，FcεRI)，中性粒细胞炎性浸润标志物(髓过氧物酶)，以及黏附分子(CD26E，ICAM-1)的mRNA表达下调。免疫组织学显示炎性浸润剂量依赖性下调(CD117+肥大细胞和Gr-1+中性粒细胞)。
F.局部花生四烯酸诱发的耳部炎症的小鼠模型
于丙酮中的花生四烯酸被局部施用于小鼠的右耳的前表面和后表面。在花生四烯酸施用15分钟后30分钟前，用类似方式施用测试物质。在施用花生四烯酸1小时后测量耳部肿胀。在施用花生四烯酸后监控抓挠活动1小时。实验结束时测定耳部重量和组织学参数(参考，例如，ChangJ.Eur.J.Pharmacol.1987；142：197-205)。
采用实施例89处理(局部和皮下注射)没有发生在空白对照中观察到的耳部厚度的增加。抓挠活动也显著减少。这两项技术效果都是剂量依赖性的。
当采用实施例97处理小鼠时，得到了类似的结果。
分别采用实施例81，112，114，118，122，125和145处理，均(局部)剂量依赖性地避免了在空白对照中观察到的耳部肿胀。
G.小鼠中由乙酸诱发的扭体试验(writhingassay)
在腹腔注射乙酸之前，通过施用所述测试化合物而评估对内脏疼痛和化学性疼痛的止痛活性。计算发生在乙酸应答过程中的扭体应答的次数(参考，例如，BarberA.Med.Res.Rev.1992；12：525-62和RamabadranK.Pharm.Res.1986，3：263-270)。
采用实施例89处理(皮下注射)导致扭体应答的次数发生显著的剂量依赖性的下降。在实施例96和97中观察到了类似的效果。
H.大鼠中由UVB诱发的炎性疼痛
雄性Sprague-Dawley大鼠的左后爪接受单次UVB辐射照射。采用数字Randall-Selitto装置(DRS)评估机械性痛敏。使用足底试验装置测定热痛觉过敏(参考，例如，DaviesS.L.J.Neurosci.methods2005；148：161-166，BishopT.Pain2007；131：70-82和GrahamI.J.Invest.Dermatol.2004；122：183-189)。
采用实施例89处理(皮下注射)导致热痛觉过敏发生显著的剂量依赖性的下降。
I.血管炎小鼠模型
C57BL/6小鼠接受皮内注射LPS。在第二天，皮内注射TNF-α诱导血管炎。此外，还注射伊文思蓝。在注射TNF-α24小时后，小鼠被处死。测量耳部厚度，通过计数瘀斑评估血管炎的程度。耳组织中伊文思蓝的含量是血管通透性的标志。通过组织学、FACS和RT-qPCR分析耳部。
采用实施例89处理导致耳部厚度降低，瘀斑数目减少。在组织学中可以看见减轻的炎性浸润。所观察到的效果是剂量依赖性的。
J.小鼠中由咪喹莫特诱导的银屑病
通过每天局部施用咪喹莫特(持续8天)诱导Balb/c小鼠的银屑病。实验动物用测试物处理(局部或全身)。监控抓挠。在第9天表征皮肤表型。对皮肤进行组织学分析。通过流式细胞仪和RT-qPCR分析淋巴结。
与空白对照相比，采用实施例89处理(皮下或静脉注射)导致皮嵴的尺寸显著地降低。进一步地，在处理过的小鼠中，抓挠的次数也降低。
K.小鼠中由DSS诱导的结肠炎
通过用2.5％的溶于饮用水中的硫酸葡聚糖(DSS)处理C57BL/6小鼠7天，诱导结肠炎。小鼠用测试物处理。监控重量。在第8天，小鼠被处死。进行haemocult试验。测量结肠的尺寸。用计分方法在H&E染色剂中测定结肠炎。
与空白对照相比，采用实施例89处理导致重量减轻更少。在经过处理的小鼠中，由DSS诱导的结肠尺寸的下降是正常的。
L.对氯喹诱发的抓挠的效果
在延髓后部皮内注射氯喹(100μg/10μl)前10分钟，鞘内注射5μl化合物。在脸颊皮内注射后，将小鼠放置在带有透明玻璃板的台面上，从下面录像30分钟。由不知情的调查者观看录像，计算抓挠后肢的次数。
采用实施例81和114处理显著地抑制了氯喹诱发的抓挠。
M.药物动力学研究，临床症状评估
将测试物静脉注射到Wistar大鼠中。在给药15分钟后和1小时后，采集血液样品。在测试物给药1小时后，收集灌注脑。测定脑和血浆浓度。在给药15分钟后和1小时后，监控临床症状。
N.hERG抑制试验
评估测试物对在稳定转染的HEK-293细胞中的hERG尾电流(tailcurrent)的效果(参考，例如，ZhouZ.Biophys.J.1998；74：230-241)。
药物组合物实施例
实施例89的组合物
实施例97的组合物
实施例107的组合物：
作为本发明化合物的口服组合物的一个具体实施例，将19mg实施例107与足够的乳糖粉一起制剂，将产生的总量为580～590mg的制剂填充到0号硬明胶胶囊中。
实施例119的组合物：
作为本发明化合物的口服组合物的另一个具体实施例，将23mg实施例119与足够的乳糖粉一起制剂，将产生的总量为580～590mg的制剂填充到0号硬明胶胶囊中。

Claims (15)

1.一种如以下通式(1)所表示的全氢喹喔啉化合物，或其溶剂合物或水合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C10烷基；C3-C10环烷基；(COO(C1-C10烷基)；
带有C1-C6烷基的苯烷基，其中所述苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C5烷基)、N(C1-C5烷基)2、OH、SO2(C1-C5烷基)、SO(C1-C5烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代；
C1-C10酰基；含有一个、两个、三个或四个选自由NH、O和/或S构成的组中的杂原子的杂环酰基；苯酰基，其中，酰基是C1-C6酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C6烷氧基、COO(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C5烷基)、N(C1-C5烷基)2、CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，OH、SO2(C1-C5烷基)、SO(C1-C5烷基)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1-C5烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C5烷基)、SO2NH(芳基)、SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳基；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳烷基，其中，烷基是C1-C6烷基；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环杂芳酰基，其中，酰基是C1-C6酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C6烷氧基、COO(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C5烷基)、N(C1-C5烷基)2、CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，OH、CF3、CN、NO2、S和/或SO2NH2构成的组中的基团取代；
含有一个、两个、三个或四个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环、双环或三环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1-C6酰基，烯基是C2-C6烯基；
C(O)NH(C1-C10烷基)；C(O)N(C1-C10烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的取代的或未取代的环；C(O)NH(芳基)；C(O)NH(苄基)；C(O)(C3-C10环烷基)；COO(芳基)；COO(苄基)；COO(C3-C10环烷基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0，1，2，3或4；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C6-烷基)，其中K是0，1，2，3或4；C(O)NH-(CH2)l-CONH2，，其中l是0，1，2，3或4；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0，1，2，3或4；COO-(CH2)n-COO(C1-C10烷基)，其中n是0，1，2，3或4；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10烷基)，其中r是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C6烷基)，其中t是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C6烷基)2，其中u是0，1，2，3或4；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0，1，2，3或4；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0，1，2，3或4，R’是H或C1-C6-酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0，1，2或3，其中y是0，1，2或3；
SO2(C1-C6-烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0，1，2或3；SO2(CH2)a-杂环基，其中a是0，1，2或3，其中杂环基残基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素，OH，CN，桥氧基和/或C1-C6烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C6-烷基)2或SO2NH(C1-C6-烷基)，其中烷基可以被卤素，C1-C4烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C6-烷基)；
R2、R3在不同的情况下可以是相同的或彼此独立的，选自由H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基构成的组，
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或不饱和的3～8元N-杂环，其中所述杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素，OH，C1-C4烷氧基，COOH，COO(C1-C10烷基)，CONH2，CONH(C1-C10烷基)，CON(C1-C10烷基)2，CN和/或O-C(O)(C1-C6烷基)构成的组中的基团取代；
Z选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C5-烷基，C1-C5烷氧基，NH2，NH(C1-C5-烷基)，N(C1-C5-烷基)2，OH，SO2(C1-C5-烷基)，SO(C1-C5-烷基)，CF3，CN，NO2，SO2N(C1-C5-烷基)2，SO2NH2，SO2NH(C1-C5-烷基)，SO2NH(芳基)，SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代，其中所述取代基可以形成环状；
含有一个或两个选自由N、O和/或S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由卤素、C1-C4烷氧基，NH2，NH(C1-C5烷基)，N(C1-C5烷基)2，OH，SO2(C1-C5烷基)，SO(C1-C5烷基)，CF3，CN，NO2，SO2N(C1-C5烷基)2，SO2NH2，SO2NH(C1-C5烷基)，SO2NH(芳基)，SO2NH(苯基)和/或SO2NH(杂芳基)构成的组中的基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，在通式(1)中：
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C3烷基；COO(C1-C4烷基)；
苄基；
C1-C4酰基；C(O)C4-C6环烷基；环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中，酰基是C1酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳基，其中烷基是C1-C3烷基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中酰基是C1酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代的或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；C(O)(C3-C6环烷基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)l-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0或1；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3烷基)，其中r是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0或1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0或1，R’是H或乙酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0或1，y是0或1；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a-杂环基，其中a是0或1，杂原子是O，N和/或S，杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3是相同的或不同的，选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基构成的组；
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或单不饱和的4～6元N-杂环，其中所述N-杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)构成的组中的基团取代；
Z选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中基团取代，其中两个OH取代基可以通过醚桥连接而形成环状，或其中两个C1-C3烷基连接形成饱和的环；以及，
含有一个选自由N和S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代。
3.如权利要求1和/或权利要求2所述的化合物，其中，在通式(1)中：
R1选自由以下基团构成的组：
环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中酰基是C1酰基，苯基被一个或多个COO(C1-C3烷基)和CONH2取代；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中，酰基是C1酰基，杂芳基被一个或多个COO(C1-C3烷基)和CONH2取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代的或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)l-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是1，R’是H或乙酰基；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a杂环基，其中a是0或1，杂原子是O，N和/或S，杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(Ci-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3是相同的或不同的，选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基构成的组；
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或单不饱和的4～6元N-杂环，其中所述N-杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)构成的组中的基团取代；
Z选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代，其中两个OH取代基可以通过醚桥连接而形成环状，或其中两个C1-C3烷基连接形成饱和的环；以及，
含有一个选自由N和S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代。
4.如权利要求1和/或权利要求2所述的化合物，其中，在通式(1)中：
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C3烷基；COO(C1-C4烷基)；
苄基；
C1-C4酰基；C(O)C4-C6环烷基；环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中酰基是C1酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰烷基，其中，烷基是C1-C3烷基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中，酰基是C1酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代的或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)i-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)l-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0或1；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3烷基)，其中r是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0或1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0或1，R’是H或乙酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0或1，y是0或1；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a杂环基，其中a是0或1，杂原子是O，N和/或S，杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3与其结合的N原子一起形成单不饱和的6元N-杂环，所述N-杂环可以被一个或多个F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)取代；
Z选自由以下基团构成的组：
苯基，可以被一个或多个相同的或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代，其中两个OH取代基可以通过醚桥连接而形成环状，或其中两个C1-C3烷基连接形成饱和的环；以及，
含有一个选自由N和S构成的组中的杂原子的单环或双环芳基或杂芳基，其中，芳基或杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3和NO2构成的组中的基团取代。
5.如权利要求1和/或权利要求2所述的化合物，其中，在通式(1)中：
R1选自由以下基团构成的组：
H；C1-C3烷基；COO(C1-C4烷基)；
苄基；
C1-C4酰基；C(O)C4-C6环烷基；环中含有NH或O的杂环酰基；苯酰基，其中酰基是C1酰基，苯基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂酰烷基，其中，烷基是C1-C3烷基；
含有一个或两个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环杂芳酰基，其中，酰基是C1酰基，杂芳基可以被一个或多个相同或不同的选自由COO(C1-C3烷基)和CONH2构成的组中的基团取代；
含有一个选自由N，O和S构成的组中的杂原子的单环(杂芳基)烯酰基，其中，酰基是C1酰基，烯基是C2-C4烯基；
C(O)NH(C1-C3烷基)；C(O)N(C1-C3烷基)2，其中两个烷基可以与N原子一起形成饱和的卤素取代或未取代的环；C(O)NH(苯基)；C(O)NH(苄基)；COO(苄基)；
(CH2)g-COOH，其中g是1，2，3或4；(CH2)h-COO(C1-C6烷基)，其中h是1，2，3或4；(CH2)i-CONH2，其中i是1，2，3或4；
C(O)NH-(CH2)j-COOH，其中j是0或1；C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3烷基)，其中k是0或1；C(O)NH-(CH2)l-CONH2，其中l是0或1；
COO-(CH2)m-COOH，其中m是0或1；COO-(CH2)n-COO(C1-C3烷基)，其中n是0或1；COO-(CH2)p-C(O)NH2，其中p是0或1；C(O)-(CH2)q-COOH，其中q是0或1；C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3烷基)，其中r是0或1；C(O)-(CH2)s-C(O)NH2，其中s是0或1；C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3烷基)，其中t是0或1；C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3烷基)2，其中u是0或1；
C(O)-(CH2)v-NH2，其中v是0或1；C(O)-(CH2)w-OR’，其中w是0或1，R’是H或乙酰基；C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2，其中x是0或1，y是0或1；
SO2(C1-C6烷基)；SO2-(CH2)z-杂芳基，其中z是0或1；SO2(CH2)a杂环基，其中a是0或1，其中杂原子是O，N和/或S，其中杂环基可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CN，桥氧基和/或C1-C3烷氧基构成的组中的基团取代；SO2N(C1-C3烷基)2或SO2NH(C1-C3烷基)，其中烷基可以被F，Cl，C1-C3烷氧基和/或OH取代；SO2NH(C3-C6环烷基)；SO2NH-C(O)O(C1-C3烷基)；
R2、R3是相同的或不同的，选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基构成的组；
或，
R2、R3与其结合的N原子一起形成饱和的或单不饱和的4～6元N-杂环，其中所述N-杂环可以被一个或多个相同或不同的选自由F，Cl，OH，CONH2，CN和/或O-C(O)(C1-C3烷基)构成的组中的基团取代；
Z是四氢萘基或2，3-二氢苯并-1，4-二噁英基，被一个或多个F，Cl，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，OH，CF3或NO2任意取代。
6.用作药物的如前述任一项权利要求中所述的化合物。
7.如权利要求6中所述的用作药物的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗选自由疼痛相关的疾病、瘙痒相关的疾病和/或炎症性疾病构成的组中的疾病。
8.如权利要求7中所述的用作药物的化合物，其特征在于：所述疼痛相关的疾病选自由以下构成的组：背部疼痛，面部疼痛，头痛，偏头痛，关节痛，肌肉疼痛综合症，炎性疼痛相关疾病，神经性疼痛，外周疼痛，周围神经损伤，内脏痛，腹痛，月经症状，肾脏和胆囊痛，瘙痒，癌症和肿瘤疼痛，交感神经疼痛，术后疼痛，创伤后疼痛，痛觉过敏和/或炎症性疼痛。
9.如权利要求7中所述的用作药物的化合物，其特征在于：所述炎症性疾病选自由以下构成的组：胃肠道的炎症性疾病，特别是炎症性肠道疾病，例如，克罗恩病和/或溃疡性结肠炎，急性或慢性炎性变化与胆囊炎，炎性息肉，深部囊性结肠炎，肠壁囊样积气，胰腺炎，阑尾炎，由动脉硬化导致的心血管炎症，局部缺血，再狭窄和/或血管炎，败血症，过敏，哮喘，干燥综合征，肺部炎症，慢性气道炎症，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肿瘤细胞增殖，肿瘤转移，移植排斥反应，炎症性关节疾病，例如，类风湿性关节炎，外阴阴道炎，和/或大脑、皮肤、毛囊、泌尿生殖道和眼睛的炎症，鼻窦炎，滑囊炎，腱鞘炎，肌腱炎，肱骨外上髁炎，粘连性关节囊炎，骨髓炎，骨关节炎，眼部炎症，中耳炎症和/或自身免疫性炎症。
10.如权利要求7中所述的用作药物的化合物，其特征在于：所述瘙痒相关的疾病选自以下构成的组：瘙痒症，银屑病，银屑病性关节炎，接触性皮炎，异位性湿疹，硬皮病和其他纤维化疾病，系统性红斑狼疮，荨麻疹，扁平苔藓，淋巴瘤和/或由肥大细胞参与引起的过敏性疾病或症状。
11.如权利要求6中所述的用作药物的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗低钠血症，水肿，肠梗阻，咳嗽，青光眼，多发性硬化，帕金森症和阿尔茨海默症。
12.一种药物，包括至少一种如权利要求1～5任一项中所述的化合物，或其溶剂合物或水合物，或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的药物，进一步包括至少一种阿片受体拮抗剂，所述阿片受体拮抗剂优选自以下构成的组：纳洛酮；纳曲酮；cyprodime；纳曲吲哚；强啡肽；纳美芬；纳洛芬；纳布啡；纳洛肼；甲基纳曲酮和/或ketylcyclazocine；和/或类固醇消炎药，优选自由氢化可的松，醋酸氢化可的松，泼尼松龙，甲泼尼龙，泼尼松，倍他米松，氢化可的松-17-戊酸酯，倍他米松戊酸酯，倍他米松二丙酸酯，泼尼松，氯倍他松-17-丁酸氟尼缩松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德和/或氢化可的松-17-丁酸酯构成的组；和/或非甾体抗炎药(NSAID)，优选自阿司匹林，布洛芬，双氯芬酸和/或萘普生构成的组；和/或阿片受体激动剂，优选自由曲马多，哌替啶，可待因，氰苯双哌酰胺，吗啡，levomethadon，芬太尼，阿芬太尼，瑞芬太尼和/或舒芬太尼构成的组；和/或抗生素。
14.一种制备如权利要求1～5任一项中所述的通式(1)代表的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)在碱的存在下，使5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇与保护剂X-PG反应，在醇官能团上引入保护基团PG，其中X为合适的离去基团；
b)在吡嗪环立体选择性还原的条件下，催化氢化步骤a)中所获得的PG保护的5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇，以获得PG保护的顺-顺5-羟基-十氢喹喔啉；
c)使步骤b)中所获得的PG保护的顺-顺5-羟基-十氢喹喔啉与试剂X-R1反应，以在顺-顺5-羟基-十氢喹喔啉的1-N原子上区域选择性引入取代基R1，其中X为合适的离去基团；
d)使步骤c)中所获得的产物去保护所述的PG保护的羟基基团，以提供相应的α，β-氨基醇；
e)在碱的存在下，使步骤d)中所获得的α，β-氨基醇与硫酰氯反应，以提供相应的1，2，3-氧杂噻唑烷2，2-二氧化物；
f)使步骤e)中所获得的1，2，3-氧杂噻唑烷2，2-二氧化物与胺HNR2R3反应，然后用酸处理，在手性中心反转的情况下引入残基NR2R3，以提供顺，反5-氨基-八氢喹喔啉；
g)在第4位酰化的条件下，使步骤f)中所获得的顺，反5-氨基-八氢喹喔啉与活性羧酸衍生物ZCH2COY反应，其中，Y是合适的离去基团，优选为与酸性氯化物Z-CH2COCl反应，以提供通式(1)化合物和其对映体形式；
h)可选地，分离通式(1)化合物和其对映体形式；以及
i)可选地，通过与相应的酸反应，将步骤g)或步骤h)中所获得的通式(1)化合物转换为药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，在步骤a)之前进一步包括进行以下反应步骤(a1)和(a2)：
(a1)用氧化剂将5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇氧化成相应的酮；
(a2)用氢化剂和手性催化剂使步骤(a1)中所获得的酮发生不对称氢转移反应，以提供旋光纯的(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇；
使步骤(a2)中所获得的(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-醇进行反应步骤a)～i)，以提供以旋光纯形式存在的通式(1)化合物。
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