CN107805223A - 一种喹喔啉‑5‑磺酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种喹喔啉‑5‑磺酰氯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，S1、3‑硝基邻二苯胺与乙二醛发生缩合反应，得到5‑硝基喹喔啉；S2、5‑硝基喹喔啉与还原剂反应生成5‑氨基喹喔啉；S3、5‑氨基喹喔啉经过重氮化反应以及Sandermeyer反应，得到喹喔啉‑5‑磺酰氯；工艺采用新颖的Sandermeyer反应策略引入磺酰氯基团，收率大于70%，具有工艺路线新颖、反应条件相对温和等特点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种喹喔啉-5-磺酰氯的合成方法。
背景技术
喹喔啉-5-磺酰氯是强生公司开发中的一种治疗胃溃疡、返流性食管炎、窦性G细胞肥大等消化道疾病药物的重要中间体（参见专利US2006069286）。
目前这个中间体的合成路线如下：
然而，该路线反应条件苛刻，收率低。如：
第二步重排反应所需温度高达240摄氏度，一般的制药设备难以达到，也难以安全地进行生产放大。
第四步需要使用氯气作为氧化剂，难以在普通的制药工厂进行生产放大。
对于其类似物，有如下的合成路线。然而，由于分子中含氮杂环部分的强吸电子性，这一路线需要一个额外的强供电子取代基的存在才能顺利进行。对于本发明需要合成的化合物来说，无法满足其要求，因而无法使用该路线合成。
综上所述，现有技术合成喹喔啉-5-磺酰氯的工艺，存在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的特点。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，为改善喹喔啉-5-磺酰氯合成中在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的不足，本发明提供一种喹喔啉-5-磺酰氯的合成方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种喹喔啉-5-磺酰氯的合成方法，包括以下步骤，
S1、3-硝基邻二苯胺与乙二醛发生缩合反应，得到5-硝基喹喔啉；
S2、5-硝基喹喔啉与还原剂反应生成5-氨基喹喔啉；
S3、5-氨基喹喔啉经过重氮化反应以及Sandermeyer反应，得到喹喔啉-5-磺酰氯；
合成路线如下：
进一步地，步骤S1中，所述缩合反应时间为6-8h。
进一步地，所述还原剂为钯炭或锌。
进一步地，所述重氮化反应的温度不超过-5℃。
进一步地，所述Sandermeyer反应的温度不超过-5℃。
进一步地，所述Sandermeyer反应使用的催化剂为一价或二价铜盐。
进一步地，所述Sandermeyer反应以四价硫化合物作为磺酰氯基团的来源。
进一步地，所述Sandermeyer反应优选为二氯亚砜或者二氧化硫。
进一步地，步骤S3中，所述Sandermeyer反应使用的催化剂为氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜或碘化亚铜。
进一步地，步骤S3中，所述Sandermeyer反应使用的催化剂为氯化铜或者碘化亚铜。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
工艺采用新颖的Sandermeyer反应策略引入磺酰氯基团，收率大于70%，具有工艺路线新颖、反应条件相对温和等特点。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1. 5-硝基喹喔啉的合成
将6克3-硝基邻苯二胺溶于50毫升乙醇中，然后加入14毫升乙二醛溶液，回流6小时。减压蒸馏除去乙醇、水和乙二醛，得到6.6克黄色固体，收率97%。
2. 5-氨基喹喔啉的合成
将6.6克5-硝基喹喔啉溶于100毫升稀盐酸，加入锌粉至反应完全。用氢氧化钠调节pH到12，过滤，得到浅黄色固体5.5克。
固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体5.3克，收率为94%。
3. 喹喔啉-5-磺酰氯的合成
5.3克5-氨基喹喔啉溶于16毫升浓盐酸中，然后冷却至-12度。加入2.5克亚硝酸钠溶于10毫升水得到的溶液，控制温度不超过-5度。加完后得到“重氮盐溶液”。
将65克水冷却至1度，然后小心地滴加22克二氯亚砜，最后加入0.1克氯化铜，得到“二氯亚砜溶液”。
将“重氮盐溶液”小心地分次加入“二氯亚砜溶液”中，控制温度不超过-5度。待反应完毕后，用二氯甲烷萃取三次，每次60毫升。有机相合并，浓缩至干。
粗品用乙酸乙酯重结晶，得浅黄色固体6.1克。收率为73%。
实施例2
1. 5-硝基喹喔啉的合成
将6克3-硝基邻苯二胺溶于50毫升乙醇中，然后加入14毫升乙二醛溶液，回流8小时。冷却至室温，直接进行后续反应。
2. 5-氨基喹喔啉的合成
上一步反应溶液中加入0.5克钯炭，然后继续加热回流4小时。过滤除去钯炭，浓缩得粗品。
粗品溶于水，加入浓盐酸调节pH到3，然后加入乙醇，有黄色固体析出。过滤，真空干燥，得到黄色固体5.0克，两步收率为88%。
3. 喹喔啉-5-磺酰氯的合成
5.0克5-氨基喹喔啉溶于16毫升浓盐酸中，然后冷却至-12度。加入2.5克亚硝酸钠溶于10毫升水得到的溶液，控制温度不超过-5度。加完后得到“重氮盐溶液”。
将65克水冷却至1度，然后小心地通入二氧化硫气体至饱和，最后加入0.1克碘化亚铜，得到“二氧化硫溶液”。
将“重氮盐溶液”小心地分次加入“二氧化硫溶液”中，控制温度不超过-5度。待反应完毕后，用二氯甲烷萃取三次，每次60毫升。有机相合并，浓缩至干。
粗品用分子蒸馏纯化，得白色固体5.8克。收率为70%。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种喹喔啉-5-磺酰氯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
S1、3-硝基邻二苯胺与乙二醛发生缩合反应，得到5-硝基喹喔啉；
S2、5-硝基喹喔啉与还原剂反应生成5-氨基喹喔啉；
S3、5-氨基喹喔啉经过重氮化反应以及Sandermeyer反应，得到喹喔啉-5-磺酰氯；
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述缩合反应时间为6-8 h。
3.根据权利要求1所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述还原剂为钯炭或锌。
4.根据权利要求1所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述重氮化反应的温度不超过-5℃。
5.根据权利要求1所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述Sandermeyer反应的温度不超过-5℃。
6.根据权利要求1所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述Sandermeyer反应以四价硫化合物作为磺酰氯基团的来源。
7.根据权利要求6所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：所述四价硫化合物为二氯亚砜或二氧化硫。
8.根据权利要求1所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述Sandermeyer反应使用的催化剂为一价或二价铜盐。
9.根据权利要求8所述的喹喔啉磺酰氯的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述Sandermeyer反应使用的催化剂为氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜或碘化亚铜。
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| WO2005049023A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Glaxo Group Limited | Glyt1 transporter inhibitors |
| CN105209459A (zh) * | 2013-05-17 | 2015-12-30 | 奥古斯特沃尔夫博士有限两合公司-医药 | 用作止痛药的全氢喹喔啉衍生物 |
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2017
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| CN105209459A (zh) * | 2013-05-17 | 2015-12-30 | 奥古斯特沃尔夫博士有限两合公司-医药 | 用作止痛药的全氢喹喔啉衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRETT D. ALLISON ET AL.: "Identification and Optimization of Anthranilic Sulfonamides as Novel, Selective Cholecystokinin-2 Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM.》 * |
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