KR20160008237A - 진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린 유도체 - Google Patents

진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160008237A
KR20160008237A KR1020157035321A KR20157035321A KR20160008237A KR 20160008237 A KR20160008237 A KR 20160008237A KR 1020157035321 A KR1020157035321 A KR 1020157035321A KR 20157035321 A KR20157035321 A KR 20157035321A KR 20160008237 A KR20160008237 A KR 20160008237A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
coo
radical
acyl
Prior art date
Application number
KR1020157035321A
Other languages
English (en)
Inventor
미카엘 죠에베르트
우리치 크니
크리스토프 아벨스
Original Assignee
독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔 filed Critical 독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔
Publication of KR20160008237A publication Critical patent/KR20160008237A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(1)에 따른 퍼하이드로퀴녹살린 화합물, 약제(특히 진통제, 항소양제 및 소염제)로서의 이것의 용도, 및 그 제법에 관한 것이다.

Description

진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린 유도체{PERHYDROQUINOXALINE DERIVATIVES USEFUL AS ANALGESICS}
본 발명은 퍼하이드로퀴녹살린 유도체 및 퍼하이드로퀴녹살린 유도체를 함유한 약제에 관한 것으로서, 특히 진통제, 지양제 및 소염제용의 퍼하이드로퀴녹살린 유도체 및 퍼하이드로퀴녹살린 유도체를 함유한 약제에 관한 것이다.
의료에 있어서 통증 치료는 매우 중요하다. 진통제는 일반적으로 오피오이드 수용체(opioid receptors)를 활성화시키는 작용을 한다. 모르핀(morphine)과 같은 통상의 오피오이드는, 강력한 진통 효능을 갖기 때문에 임상 통증 치료에 흔히 사용되는 오피오이드 진통제이다. 이것은 μ 수용체를 활성화시킨다. 그러나, 호흡곤란, 구토 및 서맥(bradycardia)과 같은 상당한 중추 매개 부작용(centrally mediated side effects)이 이러한 통증 치료의 바람직하지 않은 부작용으로 때때로 나타난다. 심리적 의존성이 나타날 수 있다는 것도 역시 문제점이다.
대단히 많은 타입의 통증 및 염증 그리고 통증 및 염증을 수반하는 질병이 존재한다는 점에서, 이러한 증상들을 치료할 새로운 활성제가 각별히 요구되고 있다.
WO2009/080745는 진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린에 관한 것이다.
본 발명은 특히 통증, 가려움증 및 염증과 싸우기 위한 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공한다는 목적에 기초한 것이다.
상기 목적은 하기의 일반식(1)에 따른 퍼하이드로퀴녹살린 화합물, 그것의 용매화물(sovate) 또는 수화물(hydrate), 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제공에 의해 달성된다:
Figure pct00001
(1)
여기서,
R1은, H; C1-C10-알킬; C3-C10-사이클로알킬; (COO(C1-C10-알킬);
C1-C6-알킬을 갖는 페닐알킬 - 여기서, 페닐 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬옥시, NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기에 의해 치환된 것일 수 있음 -;
C1-C10-아실(acyl); NH, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-C6-아실 라디칼이고 페닐 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬옥시, COO(C1-C6-알킬), NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, CONH2, CONH(C1-C6-알킬), CON(C1-C6-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기에 의해 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴;
N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C6 알킬 라디칼임 -;
N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-C6-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬옥시, COO(C1-C6-알킬), NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, CONH2, CONH(C1-C6-알킬), CON(C1-C6-알킬)2, OH, CF3, CN, NO2, 및/또는 SO2NH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기에 의해 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-C6-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C6-알케닐 라디칼임 -;
C(O)NH(C1-C10-알킬); C(O)N(C1-C10-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(아릴); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C10-사이클로알킬); COO(아릴); COO(벤질); COO(C3-C10-사이클로알킬);
(CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -;
COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C10-알킬) - 여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-알킬) - 여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C6-알킬) - 여기서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4임; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C6-알킬)2 - 여기서, u는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -;
C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R'는 H 또는 C1-C6-아실임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, y는 0, 1, 2 또는 3임 -;
SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0, 1, 2 또는 3임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로사이클릴 잔기는 할로겐, H, CN, oxo 및/또는 C1-C6-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 - ; SO2N(C1-C6-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C6-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 할로겐, C1-C4-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C6-알킬)
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2와 R3는 서로 동일하거나 서로 독립적인 것으로서 H; C1-C10-알킬; C3-C10-사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는
R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 3- 내지 8-멤버로 구성된 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클을 형성하되 이 N-헤테로사이클은 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, COOH, COO(C1-C10-알킬), CONH2, CONH(C1-C10-알킬), CON(C1-C10-알킬)2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C6 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
Z는, 할로겐, C1-C5-alkyl, C1-C5-알콕시, NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 치환기들은 고리를 형성할 수 있음 -;
N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 할로겐, C1-C4-알콕시, NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 식(1)의 퍼하이드로퀴녹살린 화합물은 IUPAC 명명법에 따른 명칭이다. 또한, 식(1)의 화합물의 입체화학(stereochemistry)은 CIP 명명법(Cahn-Ingold-Prelog)을 따르며, 라다칼 R1이 가장 높은 우선순위를 갖는 한 (4aR,5S,8aS)로 명시될 수 있다. 대안적으로, C(O)CH2Z 부분의 IUPAC 하에서의 우선순위가 R1의 우선순위보다 높다면, 상기 입체화학은 (4aS,8S,8aR)로 정의된다. 아래의 일반적 설명에서는, 반대로 정의하지 않는 이상, 일반적 식(1)의 화합물이 지칭될 때마다 라디칼 R1이 가장 높은 우선순위를 갖는 것으로 상정되며, 따라서 (4aR,5S,8aS) 정의가 적용된다. 결과적으로, 식(1)의 화합물의 거울상이성질체는 (4aS,8S,8aR) 형태로 지칭된다.
놀랍게도, 본 발명에 의한 화합물은 향상된 진통효능, 가려움 진정효능, 및 항염증효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 의한 화합물의 특별한 장점은 상기 화합물이 주로 말초계(peripheral system)에서 진통효능을 갖는다는 것이다.
특정 이론에 국한됨 없이, 본 발명에 의한 화합물의 퍼하이드로퀴녹살린 고리 구조뿐만 아니라 특히 식(1)에 나타난 퍼하이드퀴녹살린 고리 구조의 특정 입체화학이 상기 화합물의 유리한 특성에 상당한 영향을 미친다고 추정된다. 특히, 본 발명에 의한 화합물은 κ 오피오이드 수용체 효능제로 행동하는 것으로 나타났다. 이러한 행동으로 말미암아 약학적 효능이 나타나는 것으로 추정된다.
본 발명에 의한 화합물의 이점 중 하나는 κ 오피오이드 수용체와의 친화력이 WO2009/080745에서 관찰된 친화력보다 훨씬 높다는 것이다. κ 오피오이드 수용체에 높은 선택성으로 결합됨으로써 중추 매개 부작용이 전혀 없거나 약간만 발생한다는 이점이 제공될 수 있다. κ 오피오이드 수용체에 높은 선택성으로 결합됨으로써 심리적 의존성의 위험을 감소시킬 수 있다는 특별한 이점이 제공될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 달리 설명되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 1,3,5-트리아지닐(triazinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조옥사졸릴(benzooxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 퓨릴(furyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 1,3-벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 티에닐(thienyl) 및/또는 벤조티에닐(benzothienyl)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 용어 "C1-C10-알킬"은, 달리 설명되지 않는 한, 직쇄형, 가지형 또는 고리형의 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-/i-프로필, n-/i-/tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및/또는 데킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 알킬기를 포함한다.
본 발명에 따른 용어 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 10개의 탄소 원자들을 가지며 NH, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 포화, 모노-불포화 또는 디-불포화 고리형 알킬 라디칼을 포함한다.
본 발명에 따른 C1-C6-알콕시 작용기는 메톡시, 에톡시, 선형 또는 가지형의 프로폭시 및/또는 부톡시로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택된다.
본 발명에 따른 용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 포함하는데, 플루오린과 클로린이 바람직하며, 특히 클로린이 바람직하다.
본 발명에 따른 용어 "아릴"은 6 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 바이페닐을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 탄소고리(carbocycles)도 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 다르게 명시되지 않는 한, 용어 "아실"은 "C1-C10-아실"을 의미한다. 즉, 작용기 HC(O)-(포르밀) 및 (C1-C9)-C(O)-를 포함하는데, 여기서 (C1-C9)는 선형, 가지형 또는 고리형의 알킬 또는 알케닐 작용기를 의미한다. HC(O)-(포르밀) 및 CH3-C(O)-(아세틸)이 바람직하다.
상기 식(1)의 화합물의 바람직한 실시예에 있어서, 잔기 R1, R2, R3 및 Z는 종속 청구항 제2항 내지 제5항에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 일반식(1)에 따른 상기 화합물에서,
R1은, H; C1-C3-알킬; (COO(C1-C4-알킬);
벤질;
C1-C4-아실; C(O)C4-C6-사이클로알킬; 고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C3 알킬 라디칼임 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C6-사이클로알킬); COO(벤질);
(CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)H-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, r은 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0 또는 1이고, R'는 H 또는 아세틸임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1임 -;
SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo 및/또는 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2와 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나, 또는
R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 4- 내지 6-멤버로 구성된 포화 또는 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 2개의 OH 치환기들이 에테르 브릿지(bridge)에 의해 서로 연결됨으로써 고리를 형성하거나, 2개의 C1-C3-알킬 작용기들이 서로 연결됨으로써 포화 고리를 형성할 수 있음 -; 및
N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 일반식(1)에 따른 상기 화합물에서,
R1은,
고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2 중 하나 이상으로 치환된 것임 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2 중 하나 이상으로 치환된 것임 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성함 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); COO(벤질);
(CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 1이고 R'는 H 또는 아세틸임 -;
SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo and/or C1-C3-alkoxy로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2와 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나, 또는
R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 4- 내지 6-멤버로 구성된 포화 또는 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 2개의 OH 치환기들이 에테르 브릿지에 의해 서로 연결됨으로써 고리를 형성하거나, 2개의 C1-C3-알킬 작용기들이 서로 연결됨으로써 포화 고리를 형성할 수 있음 -; 및
N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 일반식(1)에 다른 상기 화합물에서,
R1은, H; C1-C3-알킬; (COO(C1-C4-알킬);
벤질;
C1-C4-아실; C(O)C4-C6-사이클로알킬; 고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C3 알킬 라디칼임 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C6-사이클로알킬); COO(벤질);
(CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, r은 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0 또는 1이고, R'는 H 또는 아세틸임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1임 -;
SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo 및/또는 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 6-멤버로 구성된 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되, 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬) 중 하나 이상에 의해 치환된 것일 수 있고;
Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 2개의 OH 치환기들이 에테르 브릿지에 의해 서로 연결됨으로써 고리를 형성하거나, 2개의 C1-C3-알킬 작용기들이 서로 연결됨으로써 포화 고리를 형성할 수 있음 -; 및
N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 일반식(1)에 다른 상기 화합물에서,
R1은, H; C1-C3-알킬; (COO(C1-C4-알킬);
벤질;
C1-C4-아실; C(O)C4-C6-사이클로알킬; 고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C3 알킬 라디칼임 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C6-사이클로알킬); COO(벤질);
(CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, r은 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0 또는 1이고, R'는 H 또는 아세틸임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1임 -;
SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo 및/또는 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2와 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나, 또는
R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 4- 내지 6-멤버로 구성된 포화 또는 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되, 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된, 테트라하이드로나프틸 또는 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(dioxinyl) 잔기이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 R1은 다음과 같다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
본 발명에 따른 특히 바람직한 라디칼 NR2R3은 다음과 같다:
Figure pct00006
본 발명에 따른 특히 바람직한 라디칼 Z는 다음과 같다:
Figure pct00007
특정 이론에 국한됨 없이, 본 발명에 따른 화합물의 작용은 퍼하이드로퀴녹살린 기능기의 입체배치적(steric) 작용(특히, 구조적 요소인 R1과 합동으로)에 기초할 뿐만 아니라, 식(1)에 나타난 화합물의 특정 시스-트랜스 입체 화학 및 (4aR,5S,8aS) 형태에 더욱 기초하는 것으로 추정된다. 본 출원의 생물검정(Biological Assay) 항목을 참조하기 바란다.
본 발명에 따른 화합물은 그것의 산 또는 염기 형태로 사용되거나, 그것의 염, 특히 생리학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용되거나, 그것의 용매화물, 특히 그것의 수화물 형태로 사용될 수도 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 염기 부가 염일 수 있다. 이것은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물과 같은 무기 염기를 갖거나 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민과 같은 유기 염기를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 염을 포함한다.
산 부가 염, 특히 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산을 갖거나, 유기 카르복실산 또는 유기 술폰산을 갖거나, 또는 아미노산을 갖는 산 부가 염이 더욱 유리하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 가능한 염은, 예를 들어, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 술폰산염, 메탄술폰산염, 황산염, 황산 수소염, 아황산염, 아황산 수소염, 인산염, 질산염, 메타노에이트(methanoates), 아세트산염, 프로프리오네이트(proprionates), 젖산염, 구연산염, 글루타르산염, 말레인산염, 말론산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 수산염, 푸마르산염, 벤조산염, p-톨루엔술폰산염 및/또는 아미노산, 바람직하게는 단백질 생성용 아미노산의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 약제로서 사용되기에 적합하다. 이것은 진통 작용, 해열 작용, 가려움 진정 작용, 항염증 작용 및/또는 경련 진정(spasmolytic) 작용을 할 수 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 화합물의 장점 중 하나는 상기 화합물이 혈액 뇌관문을 미미한 정도로만 통과한다는 점이다. 이 덕분에, 본 발명에 따른 화합물은 특히 말초 부분에서 작용하는 진통제 및 항염증제로서 사용될 수 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 통증성 또는 가려움증성 질환 및/또는 염증성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 진단 및/또는 치료를 위하여 특히 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 통증성 또는 가려움증성 질환 및/또는 염증성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조에 사용되는, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공하기도 한다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체만으로 사용될 수 있고, 또는 통증성 또는 가려움증성 질환 및/또는 염증성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 공지의 물질과 함께 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 말초 진통제 또는 항염증제로서 사용된다.
통증성 질환은 요통, 안면통, 두통, 편두통, 관절통, 근육통, 염증성 통증 질환, 신경통, 말초 통증, 말초 신경 손상, 내장통, 복통, 생리통, 신장 및 담석 통증, 가려움증, 암 및 종양 통증, 교감신경통, 수술 후 통증, 외상 후 통증, 통각과민증 및/또는 염증성 통증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
염증성 질환은 위장관의 염증성 질환, 특히 크론병 및/또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 쓸개 염증을 동반하는 급성 또는 만성 염증성 변화, 염증성 가용종, 심부낭포성 대장염, 낭성장기종, 췌장염, 맹장염, 동맥경화로 인한 심혈관 염증, 국소 빈혈, 재발협착증 및/또는 맥관염, 혈류 감염, 패혈증, 알레르기, 천식, 쇼그렌 증후군, 폐 염증, 만성 기도 염증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 종양 증식, 종양 전이, 이식 거부 반응, 류마티스성 관절염과 같은 관절 염증성 질환, 외음질염(모든 원인), 및/또는 뇌, 피부, 모낭, 비뇨 생식로 및 눈의 염증 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 그 밖에도, 상기 염증성 질환은 축농증, 건초염, 점액낭염, 건염, 외측 상과염, 유착관절낭염, 골수염, 골관절성 염증, 안구 염증, 이염 및 자가면역성 염증을 포함한다.
가려움증(소양증)은 피부 치료에 있어서 통증 자극 형태로 흔히 겪고 있는 빈번한 증상이다. 가려움을 느끼게 되면 그 영향 부위를 긁고 싶게 된다. 또한, 긁어서 손상된 피부는 감염성 병원균에게 좋은 배양 매체를 제공하게 되고 긁어서 벗겨진 피부 부위에는 염증이 드물지 않게 발생한다. 가려움성 피부 및 모발 질환은 가려움증, 건선, 건선성 관절염, 접촉성 피부염, 아토피성 습진, 피부 경화증과 그 밖의 섬유증, 전신 홍반성 루푸스, 두드러기, 편평태선, 림프종 및/또는 알레르기성 또는 비만세포 관여에 의해 특징지워지는 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 있어서의 질환은 저나트륨혈증, 부종, 장폐색, 기침, 녹내장, MS(다발성 경화증), 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 다른 질환들도 포함한다.
통증성 또는 가려움증성 질환 및/또는 염증성 질환에 관여되는 장기는 이른바 관문 장기(barrier organs)로서, 즉, 위장관, 피부, 폐, 비뇨 생식로; 뇌; 이비인후 관; 치아; 뼈; 간; 및 모발이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예는 관문 장기 질환의 치료에 관한 것이다.
위장관 질환은 과민성 대장 증후군, 위 병변, 위장 궤양, 위장 점막의 외인성 및 내인성 손상, 위장관 기능장애, 샘종으로서 특히 창자 내 샘종, 및/또는 소아성 용종으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
폐 질환(호흡기 질환)은 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 폐질환, 억제성 폐질환, 상기도 감염, 하기도 감염, 악성 종양 및 양성 종양과 같은 호흡기 감염, 흉막강 질환, 폐혈관 질환, 및 신생아 질환을 포함한다.
비뇨 생식로 질환은 진통제성신증(analgesic nephropathy), 방광암, 방광탈출증(빠진 방광), 말기 신장질환(ESRD), 사구체 신염, 사구체 경화증, 굿패스츄어 증후군, 혈뇨(소변 내 혈액), 용혈성 요독 증후군, 면역글로불린 A (IgA) 신장병, 발기부전/발기장애, 간질성 방광염, 신장암, 신장 결석, 신장 이식, 남성 원인의 불임, 신장 증후군, 신경성 방광, 페로니병, 및 다낭성 신장질환을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 또 다른 질병들이 US 2011/0212882 A1에 설명되어 있으며, 이것은 여기에 참조로서 병합된다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 이점은 호흡곤란, 구토, 서맥 또는 변비와 같은 중추 매개 부작용이 전혀 없거나 약간만 발생할 수 있다는 사실로부터 기인한다.
본 발명에 따른 화합물이 도취감을 주는 작용을 바람직하게 하지 않는다는 것도 특별한 이점이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 투여하더라도 심리적 의존성이 전혀 야기되지 않거나 상대적으로 약하게 야기된다. 이것은, 본 발명에 따른 화합물을 상대적으로 긴 기간에 걸쳐 투여하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 장기 투여, 특히 매일 투여가 가능해진다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 국부 마취제로서 적합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 모기 물림과 같은 곤충 물림 또는 화상의 고통을 완화시키는데 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그것을 함유하는 조성물은 전신에 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 국소적으로, 특히 크림, 연고, 플라스터(plasters) 또는 팅크(tinctures)의 형태로 투여된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "예방적 처치"는, 특히, 질환의 증상이 발생하기 전에 또는 질환의 위험이 존재하기 전에 본 발명에 따른 화합물이 투여될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 약제는, 날록손, 날트렉손, 시프로딤, 날트린돌, 노르비날토르피민 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손 및/또는 케틸시클라조신으로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 오피오이드 수용체 길항제, 및/또는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 베타메타손, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트 플루니솔라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드 및/또는 하이드로코르티손-17-부티레이트로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 스테로이드계 항염증제, 및/또는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙 및/또는 나프록센으로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 및/또는 트라마돌, 페티딘, 코데인, 피리트라디드, 모르핀, 레보메타돈, 펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐 및/또는 수펜타닐로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 오피오이드 수용체 효능제, 및/또는 항생제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 통상의 방법, 예를 들어 경구를 통해, 경피를 통해, 비강을 통해, 점막을 통해, 폐를 통해, 장을 통해, 구강을 통해, 직장을 통해, 요도 내로, 귀를 통해, 흡입을 통해, 주사를 이용하되 예를 들어, 정맥 안으로 주입하거나, 비경구적으로 주입하거나, 복막 안으로 주입하거나, 피부 내로 주입하거나, 피하로 주입하거나 및/또는 근육 내로 주입하는 방식으로, 및/또는 국부적으로, 예를 들어 몸의 통증 부위에 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는데, 이를 위하여, 적어도 하나의 담체 물질 또는 보조제와 함께 적절한 제형, 예를 들어 주사 용액, 드롭, 즙, 시럽, 스프레이, 현탁액, 정제, 패치, 캡슐, 플라스터, 좌약, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 에어로졸 또는 다미립자 형태, 예를 들어 펠렛 또는 과립 형태로 만들어질 수 있다.
방출 지연 특성을 갖는 약학적 제형[서방형 제제(sustained release formulation)]이 본 발명의 화합물의 경구 투여를 위해 더욱 바람직하다. 방출 지연 특성을 갖는 제제의 예로는, 서방형 매트릭스 정제, 다층 정제 - 이것의 코팅은, 예를 들어, 셀락(shellac)에 기초한 코팅과 같이 위액에 내성을 갖도록 만들어진 코팅일 수 있음 -, 서방형 캡슐 또는 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리(젖산) 폴리머를 이용한 제제가 있다.
상기 약제의 제조를 위해서, 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 습윤제, 유화제, 염료, 보존제, 붕해제, 윤활제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 방향제 및/또는 바인더로 구성되는 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 통상의 생리학적으로 허용 가능한 약학적 보조제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 염기의 존재하에서 보호제 X-PG와 반응시킴으로써 알코올 관능기에 보호기 PG를 도입하는 단계 - 여기서, X는 적절한 이탈기임 -;
b) 상기 a) 단계에서 얻어진 PG에 의해 보호되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 촉매반응을 통해 수소화시킴으로써, 피라진 고리의 입체 선택적 환원을 통해, PG에 의해 보호되는 시스-시스 5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린을 얻는 단계;
c) 상기 b) 단계에서 얻어진 상기 PG에 의해 보호되는 시스-시스 5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린을 시약 X-R1과 반응시킴으로써 상기 시스-시스 5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린의 1-N 원자에 치환기 R1을 위치선택적으로 도입하는 단계 - 여기서, X는 적절한 이탈기임 -;
d) 상기 c) 단계에서 얻어진 생성물에서 PG에 의해 보호되는 수산기로부터 보호기를 제거(deprotecting)함으로써 상응하는 α,β-아미노알코올을 제공하는 단계;
e) 상기 d) 단계에서 얻어진 상기 α,β-아미노알코올을 염기의 존재하에서 설퓨릴 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드를 제공하는 단계;
f) 상기 e) 단계에서 얻어진 상기 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드를 아민 HNR2R3와 반응시킨 후 산으로 처리하여 입체 중심의 반전(inversion) 하에 잔기 -NR2R3를 도입함으로써, 시스,트랜스 5-아미노-옥타하이드로퀴녹살린을 제공하는 단계; 및
g) 상기 f) 단계에서 얻어진 상기 시스,트랜스 5-아미노-옥타하이드로퀴녹살린을 활성 카르복실산 유도체 ZCH2COY - 여기서, Y는 적절한 이탈기임 -, 바람직하게는 산 염화물 Z-CH2COCl과 반응시킴으로써, 4-위치(position)에서의 아실화를 통해, 상기 식(1)의 화합물을 제공하는 단계.
이러한 반응(아래의 반응식 10에서 더욱 자세히 설명됨)에 의해, 2개의 거울상이성질체를 포함하는 라세미화합물이 생성된다. 즉, 식(1)의 (4aR,5S,8aS) 형태와 함께 그 거울상이성질체인 (4aS,5R,8aR) 형태도 얻어진다. 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 방법은 상기 식(1)의 화합물을 그 거울상이성질체인 (4aS,5R,8aR) 형태로부터 분리하는 단계를 더 포함한다.
거울상이성질체들의 분리는 공지의 방법, 특히 크로마토그래피 방법, 바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 플래시 크로마토그래피(FC), 더욱 바람직하게는 키랄 크로마토그래피, 특히 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 수행될 수 있다.
거울상이성질체들의 분리는 유기산의 라세미 혼합물을 산의 순수한 거울상이성질체와 반응시킴으로써 수행될 수도 있다. 그렇게 형성된 부분입체 이성질체 염은 분별 결정을 통해 분리될 수 있다. 라세미화합물을 분리시키는 것은, 바람직하게는, 상기 라세미화합물을 거울상이성질적으로 순수한 산과 반응시킴으로써 수행된다. 이어서, 분별 결정 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분리가 수행되는데, 상기 방법을 조합하여 여러번 실시하는 것도 가능하다.
거울상이성질적으로 순수한 (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올에 대하여 상기 a) 내지 g) 반응 단계들을 수행할 경우, 상술한 방법에 의해 거울상이성질적으로 순수한 (4aR,5S,8aS) 형태로 상기 식(1)의 화합물이 얻어질 수 있다. (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올은 본 발명에 따라 다음의 단계들을 통해 얻어질 수 있다:
(a1) 산화제를 이용하여 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 대응하는 케톤으로 산화시키는 단계; 및
(a2) 상기 (a1) 단계에서 얻어진 상기 케톤에 대하여 수소화제 및 키랄 촉매를 이용한 비대칭 수소 전달 반응을 수행함으로써 거울상이성질적으로 순수한 (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 제공하는 단계.
이 반응은 아래의 반응식 11에서 더 구체적으로 설명된다.
키랄 촉매로서, 거울상이성질체 (1R,2R)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 또는 거울상이성질체 (S)-Me-CBS-옥사조보롤리딘을 리간드로서 갖는 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체가 이용될 수 있다.
최종적으로, 얻어진 식(1)의 화합물을 대응하는 산과 통상의 방식으로 반응시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로 변환시킬 수 있다.
이하에서는, 본 발명에 따른 식(1)의 화합물 및 관련된 참조 화합물의 제조에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다.
아래의 반응식, 제조 및 실시예에 있어서, 다양한 시약 부호 및 약어는 아래와 같은 의미를 갖는다:
Alloc 알릴옥시카르보닐(allyloxycarbonyl)
Boc 3차-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)
Bn 벤질(benzyl)
Cbz 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)
DCM 디클로메탄(dichloromethane)
DIEA 에틸-디이소프로필아민(ethyl-diisopropylamine)
DMAP 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
DMF N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)
DMS 디메틸설파이드(dimethylsulfide)
DMSO 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)
ee 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess)
Et2O 디에틸 에테르(diethyl ether)
EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
EtOH 에탄올(ethanol)
h 시간[minute(s)]
HOAc 아세트산(acetic acid)
m/z 단위전하 당 질량(mass-to-charge ratio)
mCPBA 3-클로로퍼벤조산(3-chloroperbenzoic acid)
min 분[minute(s)]
NBS N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)
MeCN 아세토니트릴(acetonitrile)
MeOH 메탄올(methanol)
mp 녹는점(melting point)
MW 분자량(molecular weight)
PG 보호기(protecting group)
Ph 페닐(phenyl)
RT 상온(room temperature)
T 온도(temperature)
TBDMS 3차-부틸디메틸실리일(tert-butyldimethylsiliyl)
TEA 트리에틸아민(triethylamine)
TFA 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic acid anhydride)
THF 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)
TLC 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)
tR (min) HPLC 머무름 시간(retention time)
반응식 1:
트랜스,트랜스 입체화학을 갖는 퍼하이드로퀴녹살린의 합성
Figure pct00008
트랜스,트랜스 입체화학을 갖는 선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹살린이 반응식 1에 나타난 바와 같이 얻어질 수 있다. 수성 글루타르알데하이드가 메탄올과 같은 용매 내에서 수산화나트륨과 같은 촉매를 사용하여 이중 헨리 반응(double Henry reaction)을 통해 니트로메탄과 반응함으로써 고리형 니트로디올이 될 수 있다. 물에서 벤질아민과의 반응을 통해 니트로디아민이 생성된 후, 상기 니트로디아민은 메탄올과 같은 용매 내에서 레이니 니켈 촉매 작용 하에 수소에 의해 환원됨으로써 사이클로헥산트리아민이 된다. 환류 조건 하에 메탄올과 같은 용매 내에서 디메틸 옥살레이트와의 반응을 통해 퀴녹살린디온(quinoxalindione)이 생성된다. 환류 조건 하에 메탄올과 같은 용매 내에서 포름산 암모늄 및 목탄 상의 팔라듐과의 반응을 통해 외향고리 아민(exocyclic amine)으로부터의 벤질기 제거(debenzylation)를 선택적으로 할 수 있다. 상승된 온도에서 MeCN과 같은 용매에서 NaHCO3와 같은 염기의 존재하에 알킬화 반응을 수행함으로써 잔기 R2 및 R3가 도입될 수 있다. R2가 R3와 동일한 화합물의 합성을 위하여, 예를 들어 메틸 요오드화물 또는 에틸 요오드화물과 같은 시약이 이용될 수 있다. 선택적으로 치환된, 1,4-디아이오도부탄, 1,4-디브로모-2-하이드록시부탄 및 1,5-디아이오도펜탄과 같은 알킬렌디할로겐화물(alkylendihalogenides)을 가함으로써, R2 및 R3가 이들에 결합되는 질소와 함께 3-멤버 내지 8-멤버의 포화 N-헤테로사이클을 형성하는 화합물이 생성될 수 있다. 저온 조건 하에 THF와 같은 불활성 용매에서 알루미늄 트리(테트라하이드리도알루미네이트)를 이용한 환원반응을 통해 선택적으로 치환된 퍼하이드퀴녹살린이 얻어진다. DCM과 같은 용매에서 상응하는 산 염화물과의 반응을 통해 치환기 Z-CH2CO가 도입될 수 있다. 마지막으로, 촉매 수소화 조건 하에서 두 번째 벤질 보호기가 제거될 수 있다. 치환기 R1은 반응식 8에 설명되는 바와 같이 도입될 수 있다.
반응식 2:
3-니트로벤젠-1,2- 디아민으로부터의 퍼하이드퀴녹살린 합성
Figure pct00009
반응식 2에 묘사되어 있는 바와 같이, 에탄올에서 3-니트로벤젠-1,2-디아민을 수성 글리옥살로 결정화함으로써 5-니트로퀴녹살린이 생성되는데, 이것은 이어서 에탄올과 같은 용매에서 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화될 수 있다. 이렇게 얻어진 5-아미노퀴녹살린은, R2가 R3와 동일한 화합물의 합성을 위하여, 예를 들어 메틸 요오드화물 또는 에틸 요오드화물로 알킬화될 수 있다. 선택적으로 치환된, 1,4-디아이오도부탄, 1,4-디브로모-2-하이드록시부탄 및 1,5-디아이오도펜탄과 같은 알킬렌디할로겐화물을 가함으로써, R2 및 R3가 이들에 결합되는 질소와 함께 3-멤버 내지 8-멤버의 포화 N-헤테로사이클을 형성하는 화합물이 생성될 수 있다. 알킬화 반응은 MeCN과 같은 용매에서 NaHCO3와 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 에탄올과 같은 용매에서 레이니 니켈과 같은 촉매 및 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 선택적 수소화를 진행함으로써 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-5-아민이 생성되는데, 이것은 DCM과 같은 용매에서 TEA와 같은 염기의 존재하에 메틸 클로로포르메이트와 입체선택적으로 반응할 수 있다. 이어서, 페닐 고리가 트리플루오로아세트산과 같은 용매에서 예를 들어 PtO2와 같은 촉매의 존재하에 수소화될 수 있다. 퍼하이드로퀴녹사졸린이 3개의 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻어진다. 시스,시스 이성질체는 컬럼 크로마토그래피를 통해 직접 분리될 수 있다. 다른 2개의 이성질체들(트랜스,시스 및 시스,트랜스)은 Z-CH2COCl과의 아실화 반응 후에 분리된다(반응식 3 참조).
반응식 3:
Z- CH 2 CO의 도입
Figure pct00010
선택적으로 치환된 메틸 5-아미노옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트는 DCM과 같은 용매에서 DIEA와 같은 염기의 존재 또는 미존재 하에 산 염화물 Z-CH2COCl로 4-위치(position)에서 아실화될 수 있다.
트랜스,시스 및 시스,트랜스 이성질체들의 혼합물이 출발물질로 사용될 경우에는, 상기 아실화 단계 후에 부분입체이성질체 생성물이 분리될 수 있다.
반응식 4:
출발물질로서의 5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린
Figure pct00011
선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹살린을 얻을 수 있는 대안적 반응 경로가 반응식 4에 나타나있다. 테트라클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 NBS 및 과산화 벤조일로 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린을 벤질기 부분에서 브롬화할 수 있다. 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 MeCN과 같은 용매에서 아민 HNR2R3와의 후속 반응을 통해. 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-아민이 생성된다. 트리플루오로아세트산과 같은 용매에서 PtO2와 같은 촉매의 존재하에 피라진 고리의 수소화가 달성될 수 있다. 이렇게 얻어진 퍼하이드로퀴녹사졸린은, DCM과 같은 용매에서 TEA와 같은 염기의 존재하에 Boc2O를 이용하여, 선택적으로 1-위치(1-position)에서 Boc에 의해 보호될 수 있다. DCM과 같은 용매에서 DIEA와 같은 염기의 존재 또는 미존재 하에 산 염화물 Z-CH2COCl로 4-위치(position)에서의 아실화를 수행함으로써 시스,시스 및 트랜스,트랜스 이성질체들이 생성되는데, 이것들은 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
반응식 5:
Boc 보호기 제거( Boc - deprotection )
Figure pct00012
DCM에서 트리플루오로아세트산을 이용하여, Boc에 의해 보호되는 선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹사졸린으로부터 보호기가 제거될 수 있다. 대안적으로, 디옥산, 디에틸 에테르 및 THF와 같은 적절한 용매 내의 HCl과 같은 시약이 적용될 수 있다.
반응식 6:
Cbz 보호기 제거( Cbz - deprotection )
Figure pct00013
THF 또는 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매에서 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화를 진행함으로써, Cbz에 의해 보호되는 선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹사졸린으로부터 보호기가 제거될 수 있다. 대안적으로, 티오아니졸(thioanisole)과 같은 시약의 존재하에 트리플루오로아세트산과 같은 산과 반응시킴으로써 보호기가 없는 화합물이 얻어질 수 있다.
반응식 7:
벤질기 제거( Debenzylation )
Figure pct00014
THF와 염산 수용액의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화를 진행함으로써, 벤질에 의해 보호되는 선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹사졸린으로부터 보호기가 제거될 수 있다.
반응식 8:
R 1 의 도입
Figure pct00015
반응식 1 및 5-7에서 설명된 바와 같이 얻어진 선택적으로 치환된 [8-아미노옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-일]에탄온은 반응식 8에 나타난 바와 같이 R1의 도입을 위하여 다양한 시약들과 반응할 수 있다.
DCM과 같은 불활성 용매에서 염기의 존재 또는 미존재 하에 선택적으로 치환된 산 염화물과 반응함으로써 상기 화합물이 생성되는데, 여기서 R1은 C1-C10-아실, C3-C10-사이클로아실, 페닐아실, 헤테로아릴아실, C(O)COO(C1-C10-알킬) 및 C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-알킬)으로부터 선택된다. DCM과 같은 불활성 용매에서 DMAP와 같은 촉매의 존재하에 고리형 산 무수물과 반응함으로써 잔기 C(O)-(CH2)r-COOH가 도입될 수 있다.
COO(C1-C10-알킬), COO(아릴) 및 COO(C3-C10-사이클로알킬)로부터 선택되는 R1를 갖는 카르밤산염(carbamates)은, DCM과 같은 불활성 용매에서, 출발물질을 상응하는 선택적으로 치환된 알킬-, 아릴- 및 사이클로알킬클로로포르메이트와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
DCM과 같은 용매에서 선택적으로 치환된 [8-아미노옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-일]에탄온이 선택적으로 치환된 카르바모일 염화물과 반응함으로써 요소 C(O)NH(C1-C10-알킬) 및 C(O)N(C1-C10-알킬)2가 생성된다. 대안적으로, 상응하는 이소시아네이트를 이용하여, R1이 C(O)NH(C1-C10-알킬)인 요소가 얻어질 수도 있다.
2개의 상이한 방법을 사용함으로써 R1이 C1-C10-알킬, 페닐알킬 및 헤테로아릴알킬인 화합물이 얻어질 수 있다. 선택적으로 치환된 [8-아미노옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-일]에탄온을 이용한 환원성 아미노화 반응을 상응하는 선택적으로 치환된 알데하이드에 대하여 수행함으로써 알킬화된 화합물이 생성된다. 상기 반응은, MeOH와 같은 적절한 용매에서 NaBH3CN와 같은 환원제의 존재하에 농아세트산을 이용한 pH 조절을 통해 수행될 수 있다. 대안적으로, 적절한 선택적으로 치환된 C1-C10-알킬할로겐화물, C3-C10-사이클로알킬할로겐화물, 페닐알킬할로겐화물 및 헤테로아릴알킬할로겐화물을 이용한 알킬화 반응에서 전술한 잔기가 도입될 수 있다. 알킬환 반응은, MeCN과 같은 용매에서 NaHCO3와 같은 염기의 존재하에, 또는 DCM 또는 클로로포름과 같은 용매에서 DIEA와 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
DCM과 같은 불활성 용매에서 염기의 존재 또는 미존재 하에 선택적으로 치환된 설포닐 염화물과 반응함으로써, SO2(C1-C6-알킬), SO2-(CH2)z-헤테로아릴 및 SO2(CH2)a-헤테로사이클릴로부터 각각 선택되는 R1을 갖는 화합물이 생성된다.
DCM과 같은 용매에서 염기의 존재 또는 미존재 하에 선택적으로 치환된 [8-아미노옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-일]에탄온과 반응함으로써, SO2N(C1-C6-알킬)2, SO2NH(C1-C6-알킬), SO2NH(C3-C6-사이클로알킬) 및 SO2NH-C(O)O(C1-C6-알킬)로부터 각각 선택되는 R1을 갖는 화합물이 생성된다.
NR2R3가 기능기를 포함하고 있다면, 이 기능기는 R1이 도입되기 전에 보호되고 있을 수 있고, 후속 반응 단계에서 보호기가 제거될 수 있다. 예를 들어, 수산기는 아세트산염으로서 보호될 수 있다.
반응식 9:
비누화 ( Saponification )
Figure pct00016
R1이 각각 C(O)-(CH2)r-COO(C1-C6-알킬), C(O)(CH2)hCOO(C1-C6-알킬), COO-(CH2)n-COO(C1-C10-알킬) 및 C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C6-알킬)인 선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹사졸린은, 반응식 9에 나타난 바와 같이, 물과 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 염기와 반응함으로써 상응하는 산으로 전환될 수 있다.
반응식 10:
시스,트랜스 입체화학을 갖는 퍼하이드로퀴녹살린의 합성(라세미화합물)
Figure pct00017
시스,트랜스 입체화학을 갖는 선택적으로 치환된 퍼하이드로퀴녹살린이 반응식 10에 나타난 바와 같이 얻어질 수 있다. DCM과 같은 용매에서 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린이 메타-클로로퍼벤조산과 같은 과산으로 산화됨으로써 상응하는 N-산화물이 생성될 수 있다. DCM과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산과 같은 시약으로 아실화한 후 물과 DCM의 혼합물에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리함으로써 라세미 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올이 생성된다. DCM과 같은 용매에서 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재하에 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 시약 X-PG와 반응함으로써 벤질 부분의 알코올기가 벌키한 보호기 PG로 보호될 수 있다. 아세트산과 메탄올의 혼합물과 같은 용매에서 백금 이산화물과 같은 촉매의 존재하에 5 bar의 수소 분위기로 상기 보호기를 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 수소화시킴으로써 피라진 고리를 입체선택적으로 환원시킬 수 있다. 시스,시스 형태를 갖는 생성물인 O-보호 (4aSR,5RS,8aSR)-5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린이 배타적으로 얻어진다. DCM 또는 THF와 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 미존재 하에 O-보호 (4aSR,5RS,8aSR)-5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린을 시약 X-R1과 반응시킴으로써 다양한 치환기 R1이 위치선택적으로 도입될 수 있다. 이어서, 수산기로부터 보호기가 제거된다. 상승된 온도 하에 메탄올과 같은 용매에서 암모늄 플루오라이드와 같은 시약과 반응시킴으로써, 예를 들어 3차-부틸디메틸실릴 보호기가 제거될 수 있다. 이렇게 얻어진 α,β-아미노알코올이 하강된 온도에서 DCM과 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 설퓨릴 클로라이드와 반응함으로써 상응하는 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드가 생성된다. 선택적으로 치환된 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드를 상승된 온도 하에 아세토니트릴과 같은 용매에서 아민 HNR2R3와 반응시킨 후 염산 수용액과 같은 산으로 처리함으로써 잔기 -NR2R3가 도입될 수 있다. 상기 반응은 입체 중심의 반전 하에 일어난다. 따라서, 시스,트랜스 치환을 갖는 화합물인, 선택적으로 치환된 (4aRS,5SR,8aSR)-5-아미노-옥타하이드로퀴녹살린이 배타적으로 얻어진다. DCM과 같은 용매에서 DIEA와 같은 염기의 존재 또는 미존재 하에 상기 선택적으로 치환된 (4aRS,5SR,8aSR)-5-아미노-옥타하이드로퀴녹살린을 산 염화물 Z-CH2COCl과 반응시킴으로써 4-위치에서의 아실화가 수행된다. 타겟 화합물은 그 자체로 사용되거나, 또는 상기 유리 염기(free base)를 DCM과 같은 적절한 용매에서 상응하는 산(예를 들어, 디에틸 에테르 내 염화수소)과 반응시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로 변환될 수 있다.
R1은 예를 들어 Boc, Cbz, 벤질, 알릴, Alloc 작용기와 같은 보호기로서 PG에 직교하는 보호기일 수 있으며, 잔기 -NR2R3 및 -COCH2Z가 일단 도입된 후에는 분할될 수 있다. 전술한 바와 같은 시약 X-R1과의 후속 반응을 통해 타겟 화합물이 생성된다.
반응식 11:
시스,트랜스 입체화학을 갖는 거울상이성질적으로 순수한 퍼하이드로퀴녹살 린의 합성
Figure pct00018
거울상이성질적으로 순수한, 시스,트랜스 입체화학을 갖는 선택적으로 치환된 (4aR,5S,8aS)-옥타하이드로퀴녹살린이 반응식 11에 나타난 바와 같이 얻어질 수 있다. 라세미 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올은 습식 DCM과 같은 적절한 용매에서 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)과 같은 시약으로 산화됨으로써 상응하는 케톤이 될 수 있다. 이어서, 상기 케톤에 대하여, DMF에서 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 이량체, (1R,2R)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민 및 트리에틸암모늄 포르메이트를 이용한 비대칭 수소 전달 반응을 수행함으로써 거울상이성질적으로 순수한 (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 생성한다. 대안적으로, 상기 반응은, THF와 같은 용매에서 (S)-Me-CBS-옥사조보롤리딘의 존재하에 수소화붕소 DMS 착물 또는 붕소 THF 착물을 이용하여 수행될 수 있다. 라세미화합물을 위한 모든 후속 단계들이 전술한 바와 같이 수행된다.
실시예
이하에서는 반응식 1 내지 11을 통한 본 발명의 구체적 실시예들의 제조 및 그것에 대한 분석을 기술한다.
분석적 LC-MS
분석 조건 요약:
LC 시스템: Agilent 1000; 바이너리 펌프: Agilent G1312A; 디개서(degasser); 오토 샘플러; 컬럼 히터.
디텍터 DAD: Agilent G1315, 210 nm 및 220-320 nm
MSD 시스템: Agilent LC/MSD G6130B ESI (pos/neg) mass range: 100-800
방법 A1:
Column Waters XBridgeTM (C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 35℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 0.1% 포름산 in 아세토니트릴; 용리제 B: 0.1% 포름산 in water; 220 및 220-320 nm
방법 A2:
Column Waters XSelectTM (C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 35℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 0.1% 포름산 in 아세토니트릴; 용리제 B: 0.1% 포름산 in water; 220 및 220-320 nm
방법 A3:
Column Waters XSelectTM (C18, 150 x 4.6 mm, 3.5 ㎛); 온도: 35℃; 유속: 1 ml/min, 기울기: t0 = 5% A, t1 = 5% A t10min = 98% A, t15min = 98% A; post time: 5 분; 용리제 A: 0.1% 포름산 in 아세토니트릴; 용리제 B: 0.1% 포름산 in water; 220-320 nm
방법 B1:
Column Waters XBridgeTM (C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 25℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 중탄산암모늄 in water in 아세토니트릴; 용리제 B: 10mM 중탄산암모늄 in water (pH=9.5); 220-320 nm
방법 B2:
Column Waters XBridgeTM (C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 25℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 중탄산암모늄 in water in 아세토니트릴; 용리제 B: 10mM 중탄산암모늄 in water (pH=9.5); 220 nm
방법 B3:
Column Waters XBridgeTM (C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 25℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 중탄산암모늄 in water in 아세토니트릴; 용리제 B: 10mM 중탄산암모늄 in water (pH=9.5); 210 nm
방법 B4:
Column Waters XSelectTM 컬럼(C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 25℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 중탄산암모늄 in water in 아세토니트릴; 용리제 B: 10mM 중탄산암모늄 in water (pH=9.5); 220-320 nm
방법 B5:
Column Waters XSelectTM 컬럼(C18, 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛); 온도: 25℃; 유속: 0.8 ml/min, 기울기: t0 = 2% A, t3. 5min = 98% A, t6min = 98% A; post time: 2 분; 용리제 A: 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 중탄산암모늄 in water in 아세토니트릴; 용리제 B: 10mM 중탄산암모늄 in water (pH=9.5); 220 nm
메틸 4-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 하이드로크롤라이드와 같은 본 발명의 화합물들의 모든 부분입체이성질체들의 구조들이 1H, COSY, NOESY, HMBC 및 HSQC NMR 실험을 통해 파악되었다.
본 발명의 모든 다른 예들의 구조들은 1H NMR 실험을 통해 확인되었다.
본 발명에 따라 얻어진 화합물들이 아래의 표 1 및 표 2에서 요약되어 있다.
표 1:
Figure pct00019
라세미화합물
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
표 2:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
아래의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 제공되는 것으로서 본 발명의 권리범위를 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
레퍼런스 화합물 B 내지 D의 합성
( 트랜스,트랜스 )-2- 니트로사이클로헥산 -1,3- 디올
Figure pct00038
2l 플라스크에서, 25% 글루타르알데하이드 수용액(182 ml)과 메탄올(600 ml)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하였고 니트로메탄(39.4 ml)을 첨가하였다. 2M의 수산화나트륨(12 ml)을 드롭방식으로 첨가하였다. 냉각조를 제거한 후 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 강산인 양이온 교환수지(Amberlite IR120 H 수지)로 반응 혼합물을 "중화"시켰고(pH가 ~5.35에 도달), 20분간 교반하였다. 여과를 통해 상기 수지를 걸러낸 후 MeOH로 린스하였다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔여물에 EtOH(100 ml) 및 톨루엔(250 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 고형 잔여물을 고온의 EtOH (100 ml)에 용해시키고, 그 즉시 톨루엔(250 ml)을 첨가하였다. 생성물이 침전되었고 걸러졌다. 진공에서의 건조 후에, 44.99 g의 생성물이 얻어졌다.
( 트랜스,트랜스 )- N 1 ,N 3 - 디벤질 -2- 니트로사이클로헥산 -1,3- 디아민
Figure pct00039
250 ml 플라스크에서, 벤질아민(2.62 ml)를 물(60 ml)에 용해시킨 후 (트랜스,트랜스)-2-니트로사이클로헥산-1,3-디올(1.93 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새(overnight) 교반하였다. 에멀젼이 얻어졌다. 반응 혼합물을 RT에서 주말에 걸쳐(over the weekend) 교반하였다. 주말에 걸쳐 플라스크 표면 상에 오일이 굳었다. 스페츌러(spatula)로 상기 고형물을 으깬 후 2 시간 동안 저작하였다. 침전물을 걸러낸 후 고온의 MeOH(10 ml)으로부터 재결정시킴으로써 2.98 g의 생성물을 얻을 수 있었다.
( 트랜스,트랜스 )- N 1 ,N 3 - 디벤질사이클로헥산 -1,2,3- 트리아민
Figure pct00040
메탄올(22 ml) 내의 (트랜스,트랜스)-N1,N3-디벤질-2-니트로사이클로헥산-1,3-디아민(2.98 g) 용액을 최소 15분 동안 N2로 플러시(flush)하였다. 물(4.51 ml) 내의 레이니 니켈 50% 슬러리를 첨가하였다. 질소를 H2로 대체하였고 반응 혼합물을 1 bar의 H2 분위기 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 반응 혼합물을 걸러내고 진공에서 증발시킴으로써 2.50 g의 생성물을 생산하였는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계를 위하여 사용되었다.
( 트랜스,트랜스 )-1- 벤질 -5-( 벤질아미노 ) 헥사하이드로퀴녹살린 -2,3( 1H,4H )- 디온
Figure pct00041
메탄올(50 ml) 내 (트랜스,트랜스)-N1,N3-디벤질사이클로헥산-1,2,3-트리아민(2.5 g)과 디메틸 옥살레이트(0.954 g)의 용액을 24 시간 동안 환류 조건 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 후 EtOAc과 함께 증발시켰다(3 x). 이를 통해 2.9 g의 황갈색 고형 잔류물을 얻을 수 있었다. 상기 잔류물을 60 ml의 끓는 EtOAc와 함께 저작하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 진공에서 약간 증발시켰다. 황백색(off white) 침전물을 걸러낸 후 진공에서 건조함으로써 2.05 g의 생성물을 얻을 수 있었다.
( 트랜스,트랜스 )-5-아미노-1- 벤질옥타하이드로퀴녹살린 -2,3- 디온
Figure pct00042
메탄올(40 ml) 내 (트랜스,트랜스)-1-벤질-5-(벤질아미노)헥사하이드로퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(2.05 g)과 포름산 암모늄(3.56 g)의 현탁액에, 메탄올(30 ml) 내 탄소 상의 팔라듐(0.210 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후 규조토를 통해 여과하였으며, 잔류물을 MeOH로 철저히 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시킨 후 CH2Cl2에 다시 용해시켰다. 용액을 0.1N의 NaOH(aq.) 및 염수(brine)로 세척하고(3 x), Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시킴으로써 1.1 g의 백색 포말(foam)을 얻었다.
( 트랜스,트랜스 )-5-아미노-1- 벤질옥타하이드로퀴녹살린 -2,3- 디온
Figure pct00043
아세토니트릴(100 ml) 내 100 g의 (트랜스,트랜스)-5-아미노-1-벤질옥타하이드로퀴녹살린-2,3-디온과 탄산수소나트륨(2.299 g)의 혼합물에 1,4-디아이오도부탄(2.123 ml)을첨가하였다. 혼합물을 환류 조건하에서 40시간 동안 유지시켰고, 규조토를 통해 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 150 ml의 1N HCl(aq)로 3회에 걸쳐 추출하였다. 수성 층(aqueous layers)을 섞었고, 2N NaOH(aq.)로 pH를 조절하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고(3 x), Na2SO4을 이용하여 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시킴으로써 1.18 g의 생성물이 얻어졌는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
( 트랜스,트랜스 )-1- 벤질 -5-( 피롤리딘 -1-일) 데카하이드로퀴녹살린
Figure pct00044
0℃의 질소 분위기하에서, 알루미늄 클로라이드(0.820 g)를 드라이 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 용해시켰다. 맑은 무색 용액을 0℃에서 5분간 교반한 후, THF(7.77 ml) 내 2.4 M의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 맑은 무색으로 남아있었다. 이어서, (트랜스,트랜스)-5-아미노-1-벤질옥타하이드로퀴녹살린-2,3-디온을 드라이 테트라하이드로퓨란(60 ml)에 용해시킨 후 0℃에서 상기 교반된 Al(AlH4)3 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분간 교반하였는데, 이 시간동안 상기 반응 혼합물이 약간 탁하게 변하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20분간 교반한 후 얼음/물 조(bath)로 냉각시켰고, 2N NaOH(aq., 40 ml)를 조심스럽게 첨가하였다. 100 ml의 CH2Cl2(5 x)로 알칼리성 수층(alkaline water layer)을 추출하였다. 섞인 유기층을 Na2SO4을 이용하여 건조한 후 진공에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH (NH3) in CH2Cl2)로 조생성물을 정제하였다.
1-(( 트랜스,트랜스 )-4- 벤질 -8-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에타논
Figure pct00045
디클로로메탄(35 ml) 내 (트랜스,트랜스)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)데카하이드로퀴녹살린(325 mg) 용액에 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(291 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 이어서, 2N NaOH(aq., 35 ml)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 상 분리가 일어났다. 1N HCl(aq.)를 이용하여 3회에 걸쳐 유기상을 추출하였다. 2N NaOH(aq.)로 산성 수상의 pH를 pH 8로 조절한 후 CH2Cl2로 추출하였다(3 x). 유기층을 섞었고, Na2SO4를 이용하여 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 497 mg의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 이용되었다.
2-(3,4- 디클로로페닐 )-1-(( 트랜스,트랜스 )-8-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-일)에타논
Figure pct00046
테트라하이드로퓨란(50 ml) 및 물(50 ml) 내 (트랜스,트랜스)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)데카하이드로퀴녹살린(488 mg)의 탈기된 용액에, H2O(10 ml) 내 35% 염산을 첨가한 후 활성탄(197 mg) 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. N2 분위기를 H2로 대체하였고, 반응 혼합물을 1 bar의 H2 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 유기용매를 진공에서 증발시켰다. 2N NaOH(aq.)를 이용하여 산성 수층(acidic water layer)을 pH 8로 조절하였고, CH2Cl2을 이용하여 상기 수층을 추출하였다(3 x). CH2Cl2 층을 섞었고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 386 mg의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 이용되었다.
레퍼런스 화합물 B
Figure pct00047
디클로로메탄(20 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)-1-((트랜스,트랜스)-8-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)에타논(351 mg) 용액에 메틸 클로로포르메이트(0.086 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 437 mg의 황백색 가루를 얻을 수 있었다.
레퍼런스 화합물 C 및 D
Figure pct00048
레퍼런스 화합물 B(235 mg)을 CH2Cl2에 용해시킨 후 포화 NaHCO3(aq.)로 세척하였다. 상 분리기를 이용하여 유기상을 모은 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 Et2O와 함께 증발시킴으로써 205 mg의 유리 염기를 백색 포말로서 얻을 수 있었다. 키랄 HPLC(헵탄:iPrOH 85:15 (0.4% 디에틸아민))을 이용하여 거울상이성질체를 분리하였다. 일부(fractions)를 진공에서 증발시킨 후 CH2Cl2와 함께 3회에 걸쳐 증발시켰으며, 이어서 Et2O와 함께 3회 증발시켰다. 이를 통해, 더 짧은 머무름 시간(retention time)을 갖는 거울상이성질체인 무색 포말성 오일 71 mg과 더 긴 머무름 시간을 갖는 거울상이성질체인 포말성 오일 62 mg을 얻을 수 있었다. 두 거울상이성질체들 모두 HCl 염으로 다시 변환되었다(Et2O 내 HCl을 이용하여). 이를 통해, 73 mg의 레퍼런스 화합물 C(키랄-LC 상에 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체로부터 얻어짐) 및 70 mg의 레퍼런스 화합물 D(두 번째로 용출되는 거울상이성질체로부터 얻어짐)를 얻을 수 있었다.
레퍼런스 화합물 E의 합성:
( R,S )-5- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린
Figure pct00049
카본 테트라클로라이드(500 ml) 내의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(15 g) 및 NBS(19.90 g) 용액에 벤조일 과산화물(75%, 나머지는 물; 0.271 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에서 밤새 유지시켰고, 규조토를 통해 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 포화 NaHCO3(aq.)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 이용하여 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 중력 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc in 헵탄)에 의한 정제를 통해 12.3 g의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 이용되었다.
( R,S )-5-( 피롤리딘 -1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린
Figure pct00050
아세토니트릴(120 ml) 내의 (R,S)-5-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(12.3 g) 및 피롤리딘(5.92 ml) 용액에 탄산칼륨(9.97 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물/EtOAc에 다시 용해시켰다. 상 분리가 일어났고, 유기 상을 염수로 세척하였고, Na2SO4을 이용하여 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-4% (7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)로 조생성물을 정제함으로써 9.3 g의 생성물을 얻을 수 있었다.
( 시스,시스 )-5-( 피롤리딘 -1-일) 데카하이드로퀴녹살린
Figure pct00051
질소로 플러시된, 트리플루오로아세트산(90 ml) 내 (R,S)-5-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(2.5　g) 용액에 백금(IV) 산화물(100 mg)을 첨가하였다. 질소를 수소 분위기(1 bar)로 대체하였고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 GCMS를 통해 반응을 모니터링하면서 신선한 수소로 분위기를 수회 교체하였다. 반응 혼합물을 건조상태가 되도록 증발시킨 후 CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2와 함께 증발시켰다. 잔류물을 1N NaOH(aq.)에서 1시간 동안 교반한 후 EtOAc로 추출하였다(3 x). 섞인 EtOAc 층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 MeCN에 다시 용해시켰고, 이어서 백색 침전물을 걸러낸 후 버렸다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 2.55 g의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
( 시스,시스 )-3차-부틸 5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00052
디클로로메탄(250 ml) 내 (시스,시스)-5-(피롤리딘-1-일)데카하이드로퀴녹살린(2.55 g) 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.92 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH(NH3) 98:2, ninhydrine)를 이용하여 정제함으로써 84% 순도를 갖는 1.15 g의 생성물 및 90% 순도를 갖는 460 mg의 생성물을 얻을 수 있었다(GCMS). 상기 1.15 g 배치(batch)를 중력 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 더욱 정제함으로써 96% 순도를 갖는 640 mg의 생성물을 얻었다(GCMS).
( 시스,시스 )-3차-부틸 4-(2-(3,4- 디클로로페닐 )아세틸)-5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00053
디클로로메탄(60 ml) 내 (시스,시스)-3차-부틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(640 mg) 및 DIEA(0.531 ml) 용액에 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(555 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 RT에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.) 및 물로 세척하였고, Na2SO4를 이용하여 건조하였고, 여과하였으며 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH (NH3) in CH2Cl2)로 정제하였다. 이를 통해, 850 mg의 생성물을 얻을 수 있었다. LCMS 분석은, 상기 생성물이 부분입체이성질체들의 혼합물로 구성되었음을 보여주었다. 배치(batch)가 예비 LCMS에 의해 더욱 정제됨으로써 475 mg의 생성물이 얻어졌다.
( 시스,시스 )-3차-부틸 4-(2-(3,4- 디클로로페닐 )아세틸)-5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00054
디클로로메탄(2.25 ml) 내 (시스,시스)-3차-부틸 4-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(475 mg) 용액에 트리플루오로아세트산(2.34 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고, CH2Cl2에 다시 용해시켰으며, 포화 NaHCO3(aq.)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시킴으로써 364 mg의 생성물을 얻을 수 있었다.
레퍼런스 화합물 E
Figure pct00055
디클로로메탄(20 ml) 내 (시스,시스)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(8-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)에타논(364 mg) 용액에 메틸 클로로포르메이트(0.089 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였고, 포화 NaHCO3(aq.) 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시킴으로써 360 mg의 생성물을 얻을 수 있었다. 이 배치(batch) 중 23 mg을 CH2Cl2(1 ml)에 용해시켰고, Et2O(2 ml) 내 1N HCl을 첨가함으로써 상기 물질을 그 HCl 염으로 변환시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 Et2O와 함께 2번 증발시켰다. 잔류물을 40℃의 감압 분위기에서 건조시켰다.
실시예 1 및 89와 레퍼런스 화합물 A, F 및 G의 합성:
5- 니트로퀴녹살린
Figure pct00056
에탄올(96%, 400 ml) 내의, 3-니트로벤젠-1,2-디아민(25 g) 및 글리옥살 용액(40 wt% in water, 56.0　ml)의 용액을 환류 조건하에 2시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다(3 x). 섞인 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 중력 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:heptane, 2:3)로 정제함으로써 26.22 g의 생성물을 얻었다.
퀴녹살린-5- 아민
Figure pct00057
에탄올(60 ml) 내 5-니트로퀴녹살린(1.00 g) 용액을 N2로 탈기한 후 팔라듐(10% on 활성탄, 0.061 g)을 첨가하였다. 상기 N2-분위기를 H2로 대체하였고, 반응 혼합물을 1 bar의 H2 분위기하에서 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과한 후 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 845 mg의 조생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 이용되었다.
5-( 피롤리딘 -1-일)퀴녹살린
Figure pct00058
드라이 아세트로니트릴(1170 ml) 내 퀴녹살린-5-아민(11.7 g) 용액에 탄산수소 나트륨(46.0 g) 및 1,4-디아이오도부탄(42.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 40시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 1N HCl(aq.) 용액으로 2회 추출하였다. 5N NaOH(aq.)를 이용하여 수성 층(aqueous layer)의 pH를 8-10으로 조절한 후 CH2Cl2로 추출하였다(3 x). 섞인 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 용해시킨 후, 여과를 통해 짙은 색 불순물을 제거하였다. 여과액을 진공에서 증발시킨 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(0% to 2% MeOH in CH2Cl2)를 통해 정제함으로써 4.16 g의 생성물을 얻었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 이용되었다.
5-( 피롤리딘 -1-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴녹살린
Figure pct00059
레이니 니켈()을 EtOH로 활성화시킨 후, 질소로 프러싱된 에탄올(75 ml) 내 5-(피롤리딘-1-일)퀴녹살린(4.16 g) 및 수산화칼륨(0.276 g) 용액에 첨가하였다. 질소 분위기를 H2로 대체하였고, 반응물을 1 bar의 H2 분위기(balloon)하에서 RT에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하였고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시킨 후 Et2O에 다시 용해시켰다. 여과를 통해 염을 제거한 후 여과액을 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 4.1 g의 생성물을 얻을 수 있었다.
메틸 5-( 피롤리딘 -1-일)-3,4- 디하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00060
디클로로메탄(15 ml) 내 메틸 클로로포르메이트(3.17 ml) 용액을 얼음/물로 냉각된, 디클로로메탄(285 ml) 내 5-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(4.16 g) 및 트리에틸 아민(3.70 ml) 용액에 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5 ml) 내 메틸 클로로포르메이트(0.793 ml)를 반응 혼합물에 첨가한 후 계속해서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3(aq.) 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc in heptane)를 이용하여 조생성물을 정제함으로써 4.55 g의 생성물을 얻었다.
( 시스,트랜스 )- 메틸 5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00061
질소 하에서, 트리플루오로아세트산(20 ml) 내 메틸 5-(피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(1 g) 용액에 백금(IV) 산화물(0.261 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 bar의 H2 분위기하에서 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 후 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 취한 후 여과하고, 1M NaOH(aq.)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축함으로써 800 mg의 조생성물을 얻을 수 있었다. GCMS-분석 결과, 1%의 출발물질, 51%의 메틸 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 및 많은 양의 메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(10% 및 30%) 피크 2개가 나타났다. 플래시 크로마토그래피(용리제 2-8-20% MeOH/CH2Cl2)를 이용한 정제를 통해, 300 mg의 순수한 메틸 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트를 먼저 얻은 후, 메틸 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트와 메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 2개 이성질체들[주된 것은 GCMS 상에서 더 짧은 머무름 시간을 갖는 이성질체로서 (트랜스,시스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트임]의 혼합물 85 mg을 얻었고, 이어서 메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 단 하나의 이성질체(더 긴 머무름 시간을 갖는 것) 105 mg을 얻을 수 있었다. 메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 배치(batch) 85 mg이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 1
Figure pct00062
디클로로메탄(1 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(107 mg) 용액을, 디클로메탄(3 ml) 내 (시스,트랜스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(85 mg) 및 트리에틸 아민(0.071 ml) 용액에 드롭 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 물로 가수분해하고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq.)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-2 % (7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)를 이용한 정제를 통해 82 mg의 조생성물을 얻었다. 생성물을 플래시 클로마토그래피(1% 7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)로 2차 정제함으로써 7 mg의 생성물을 얻었고, 이것을 그 HCl 염으로 변환시켰다. 8 mg의 실시예 1이 이를 통해 얻어졌다.
메틸 5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00063
탈기된 트리플루오로아세트산(50 ml) 내 메틸 5-(피롤리딘-1-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(2.0 g) 용액 내에 백금(IV) 산화물(0.521 g)을 질소 하에서 첨가하였고, 혼합물을 1 bar의 H2 분위기하에서 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켰고, 여과하였으며, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 취한 후 1M NaOH(aq.)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시킴으로써 2.1 g의 조생성물을 얻을 수 있었다. GCMS-분석 결과, 65%의 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트와 많은 양의 메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(2% 및 17%) 피크 2개가 나타났다. 플래시 크로마토그래피(용리제 5-50% MeOH/CH2Cl2)를 이용한 정제를 통해, 다음을 얻
을 수 있었다:
- (시스,트랜스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (72 mg) (가장 짧은 머무름 시간을 갖는 이성질체):
Figure pct00064
- (시스,트랜스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 및 메틸 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (54 mg):
Figure pct00065
- (시스,트랜스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트, 메틸 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 및 (시스,시스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (125 mg):
Figure pct00066
- (트랜스,시스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (270 mg) (가장 긴 머무름 시간을 갖는 이성질체):
Figure pct00067
- (트랜스,시스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 및 메틸 (4aSR,8aRS)-옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg):
Figure pct00068
실시예 89 및 레퍼런스 화합물 A
Figure pct00069
디클로로메탄(3 ml) 내 (시스,트랜스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(54 mg) 용액에, 디클로로메탄(1 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(67.7 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후 0.5N NaOH(aq.)로 가수분해하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후 층들을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제 1% (7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)를 이용한 정제를 통해 50 mg의 실시예 1을 얻을 수 있었다. 이 배치를 다른 배치와 섞었고(총 80 mg), 키랄 prep HPLC를 통해 정제함으로써 30 mg의 어느 하나의 거울상이성질체, 25 mg의 다른 거울상이성질체, 및 10 mg의 출발 라세미 화합물을 얻을 수 있었다. 대응하는 HCl 염으로의 변환을 통해 25 mg의 레퍼런스 화합물 A(거울상이성질체 1) 및 20 mg의 실시예 89(거울상이성질체 2)를 얻었다.
레퍼런스 화합물 F 및 G
Figure pct00070
디클로로메탄 (5 ml) 내 (트랜스,시스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트, (시스,시스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 및 (시스,트랜스)-메틸 5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (125 mg) 용액에, 디클로로메탄(2.5 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(157 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후 0.5N NaOH(aq.)로 가수분해하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후 층들을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제 1% (7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)를 이용한 정제를 통해, 레퍼런스 화합물 E, 실시예 1 및 레퍼런스 화합물 F 및 G(라세미 화합물)(머무름 시간의 오름차순)의 혼합물인 조생성물(125 mg)을 얻을 수 있었다. LCMS 스파이킹(spiking) 실험을 통해, 레퍼런스 화합물 F 및 G(라세미 화합물)가 새로운 부분입체이성질체임을 확인하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제 0.1-0.5% (7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)를 이용한 정제를 통해, 실시예 1과 레퍼런스 화합물 F 및 G(라세미 화합물)의 혼합물 46 mg을 얻을 수 있었다. 농축, Et2O에서의 희석, 여과 및 농축 후에, 키랄 prep HPLC로 정제함으로써, 다음의 4가지 부분들(fractions)을 얻었다(머무름 시간 오름차순):
- 레퍼런스 화합물 F
- 레퍼런스 화합물 G (레퍼런스 화합물 A 약간 함유)
- 레퍼런스 화합물 A
- 실시예 89
레퍼런스 화합물 F 및 G를 대응하는 HCl 염으로 변환시켰다.
공통 중간체:
5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린 1- 옥사이드
Figure pct00071
5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(250 g)을 디클로로메탄(3 l)에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기에 놓고 3℃로 냉각시킨 후 3-클로로퍼벤조산(77%, 482 g)을 90분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 첨가를 진행하는 동안 반응 혼합물은 5℃ 아래로 유지되었다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물은 탁한 백색 슬러리로 변해있었고, 이 반응 혼합물은 밤새 천천히 주위 온도 T에 도달하도록 방치되었다(18시간의 반응 시간). 17℃에서 10% Na2S2O3(aq., 884 ml)을 교반되는 반응 혼합물에 드롭 방식으로 20분에 걸쳐 첨가하였다. 습식 (물) 과산화물 스트립(strip)을 이용하여 반응 혼합물의 샘플로부터 과산화물을 체크하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액(2 l)을 교반되는 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였고, 반응 혼합물로부터 가스가 생기지 않을 때까지 혼합물을 30분간 추가로 교반하였다. 유기층을 두 부분으로 분할하였고, 포화 NaHCO3(aq., 500　ml)를 이용하여 두 부분 모두 추출하였다. CH2Cl2(1 l)을 이용하여 반응 혼합물로부터 수성 층을 3회에 걸쳐 추출하였고, 각각의 CH2Cl2 층을 포화 NaHCO3(aq., 300 ml)로 세척하였다. 모든 CH2Cl2 층들을 섞은 후 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물로부터 샘플을 취한 후 과산화물 존재 여부를 체크하였다(CH2Cl2 내 샘플 및 습식 과산화물 스트립). 잔류물을 Et2O 및 헵탄과 함께 증발시켰다. 이를 통해 조생성물(226.8 g)을 얻을 수 있었다.
상기 조생성물을 막자사발(mortar)과 막자(pestle)를 이용하여 으깬 후 헵탄(480 ml) 내에서 2시간 동안 저작하였다. 생성물을 걸러낸 후 헵탄(200 ml)으로 세척하였고, 50℃의 진공에서 건조하였다[회전 증발기(rotating evaporator)]. 이를 통해, 187.3 g의 N-옥사이드를 얻을 수 있었다.
( R,S )-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린 -5-올
Figure pct00072
5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린 1-옥사이드(264.4 g)를 디클로로메탄(2644　ml)에 용해시킨 후 플라스크를 질소 분위기에 놓고 0℃로 냉각시켰고, 트리플루오로아세트산 무수물(1109 g)을 100분에 걸쳐 드롭 방식으로 첨가하였는데 이때 온도는 5℃ 아래로 유지되었다. 이어서, 반응 혼합물 아래의 냉각조가 천천히 18℃에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 18℃(주위 온도)에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰고 CH2Cl2로 스트립하였다. 이를 통해 633 g의 잔류물(TFA 에스테르 중간체의 TFA 염)을 얻을 수 있었다. 이 잔류물을 디클로로메탄(2644 ml)에 용해시킨 후, 아세톤 드라이아이스 조를 이용하여 온도를 20℃ 아래로 유지하면서, 물(1761 ml) 내 2N 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 용액을 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토와 모래 층을 통해 여과하였다. 여과액을 19℃에서 밤새 방치하였다. 상기 여과액에 포화 NaCl 수용액(1.5 l)을 첨가하였고, 층들을 10분간 교반하였으며, 이어서 30분간 방치하였다. 분별 깔때기로 바닥의 CH2Cl2 층(~2.5 l)을 분리해내었고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 천천히 고형화되는 138.6 g의 흑색 오일을 얻을 수 있었다. EtOAc(1 l)를 이용하여 수성 층을 3회에 걸쳐 추출하였다. EtOAc 층들이 섞였고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었으며, 진공에서 증발되었다. 이를 통해, 천천히 고형화되는 45.0 g의 흑색 오일을 얻을 수 있었다. EtOAc(1 l)를 이용하여 수성 층을 4회에 걸쳐 추출하였다. EtOAc 층들이 섞였고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었으며, 진공에서 증발되었다. 이를 통해, 천천히 고형화되는 45.6 g의 흑색 오일을 얻을 수 있었다. 3개의 배치(batches)를 섞은 후 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
( R,S )-5-((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴녹살린
Figure pct00073
(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올(9.63 g)을 디클로로메탄(300 ml)에 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰고, 2,6-루티딘(8.96 ml)을 첨가한 후 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(17.67 ml)를 10분에 걸쳐 드롭 방식으로 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 300 ml의 포화 NaHCO3(aq.)로 반응 혼합물을 세척한 후 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 농축시켰다(외부 오일 펌프를 이용한 농축에 의해 2,6-루티딘이 제거되었음). 조생성물이 Isolute(30 g) 상에 코팅되고 헵탄 내 10%-30% EtOAc를 용리제로 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제됨으로써 맑은 갈색 오일의 생성물(11.6 g)이 얻어졌다.
시스,시스 -5-(3차- 부틸디메틸실릴옥시 ) 데카하이드로퀴녹살린
Figure pct00074
질소로 플러싱된, 메탄올(150 ml) 내 (R,S)-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(11.6 g) 용액에, 메탄올(15 ml) 내 백금(IV) 산화물(1.992 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 bar의 H2 압력하에 놓고(유리 수소화 오토클레이브 내에) 50℃에서 68시간 동안 교반하였다. GCMS-분석 결과, 39%의 출발물질 및 53%의 목표 생성물이 존재하는 것으로 나타났다. (질소 플러싱된) 반응 혼합물에 백금(IV) 산화물(1.494 g)(10 ml MeOH 내 슬러리 형태)을 첨가하였다. 5 bar의 H2 압력하에서 55℃에서 22시간 동안 추가로 반응을 계속한 후 GCMS-분석을 수행한 결과, 15%의 출발물질이 남아있는 것으로 나타났다. 백금(IV) 산화물(280 mg)(3 ml MeOH 내 슬러리 형태)을 다시 한 번 첨가하고 반응 혼합물을 5 bar의 H2 압력하에 놓고 50℃에서 23시간 동안 교반한 후 GCMS-분석을 수행한 결과, 완전한 변환이 이루어진 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 11.3 g의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
시스,시스 -3차-부틸 5-(3차- 부틸디메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00075
디클로로메탄(250 ml) 내 시스,시스-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)데카하이드로퀴녹살린(11.3 g) 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(9.57 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 150 ml의 CH2Cl2로 희석하였고, 150 ml의 물로 세척하였다(2 x). CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 조물질(crude material)을 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 13.9 g의 생성물을 얻었다.
시스,시스 -3차-부틸 5- 하이드록시옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00076
메탄올(350 ml) 내 시스,시스-3차-부틸 5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(13.9 g) 용액에 암모늄 플루오라이드(20.84 g)을 첨가하였다. 용액을 환류 조건하에 20시간 동안 유지시켰다. 상기 용액에 350 ml의 포화 Na2CO3(aq.)을 첨가한 후(pH>10), MeOH를 진공에서 증발시켰다. 알카리성 수용액을 EtOAc로 추출하였다(3 x). 섞인 EtOAc 층들을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다(1 x CH2Cl2와 함께 증발). 이를 통해 10 g의 조생성물을 얻을 수 있었고, 이것은 중력 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH in CH2Cl2)에 의해 더욱 정제되었다. 이를 통해, 7.47 g의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
3차-부틸 ( 6aSR,9aRS,9bSR ) 옥타하이드로 -6H- [1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린 -6-카르복실레이트 2,2-디옥사이드
Figure pct00077
0℃에서, 디클로로메탄(125 ml) 내 설퓨릴 클로라이드(2.60 ml) 용액을, 디클로로메탄(250 ml) 내의 시스,시스-3차-부틸 5-하이드록시옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(7.47 g) 및 트리에틸 아민(11.18 ml) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 RT에 천천히 도달하도록 방치되었고 20시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물을 150 ml의 포화 NaHCO3(aq.) 및 100 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 8.64 g의 조생성물을 얻을 수 있었고 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc in 헵탄)로 더욱 정제함으로써 5.53 g의 생성물을 얻었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
( 4aRS,5SR,8aSR )-3차-부틸-5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00078
무수 아세토니트릴(50 ml) 내의 (31RS,6aRS,9aSR)-3차-부틸 헥사하이드로-31H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]-퀴녹살린-6(6aH)-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(1.91 g) 및 피롤리딘(1.478 ml)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 톨루엔 및 CH2Cl2과 함께 증발시켰다(과잉 피롤리딘 제거). 잔류물을 CH2Cl2 내에 취한 후 50 ml의 10% 시트르산(aq.)을 첨가하였고, 혼합물을 2분간 흔든 후 층들을 분리하였다. 산성 수성 층을 1N NaOH(aq.)로 염기성화한 후 CH2Cl2(50 ml)로 2회 추출하였다(50 ml). 섞인 CH2Cl2 추출물을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 1.92 g의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
시스,시스 -1- 벤질 -5-(3차- 부틸디메틸실릴옥시 ) 데카하이드로퀴녹살린
Figure pct00079
드라이 N,N-디메틸포름아미드(105 ml) 내 시스,시스-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)데카하이드로퀴녹살린(3.0 g) 용액에 탄산칼륨(3.07 g) 및 벤질 브롬화물(1.393 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH in CH2Cl2)로 정제함으로써 2.65 g의 생성물을 얻었다.
시스,시스 -1- 벤질데카하이드로퀴녹살린 -5-올
Figure pct00080
메탄올(엑스트라 드라이, 80 ml) 내 시스,시스-1-벤질-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)데카하이드로퀴녹살린(2.65 g) 용액에 암모늄 플루오라이드(4.08 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 20시간 동안 유지시켰다. 포화 Na2CO3(aq.)를 첨가한 후 혼합물을 진공에서 증발시켰다(MeOH와 함께 4회 증발). 고형의 잔류물을 100 ml의 CH2Cl2와 함께 저작하였다(3 x). 섞인 CH2Cl2 여과액을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였으며, 진공에서 농축시켰다. 이를 통해 1.81 g의 생성물을 얻을 수 있었다. 상기 생성물을 CH2Cl2와 함께 1회 증발시킴으로써 Et2O를 제거하였고, 이것은 이 상태 그대로 후속 공정에서 사용되었다.
( 6aSR,9aRS,9bSR )-6- 벤질옥타하이드로 -4H- [1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴 녹살린 2,2-디옥사이드
Figure pct00081
어둠 속에서 반응이 수행되었다. 디클로로메탄(20 ml) 내 설퓨릴 클로라이드(0.591 ml) 용액을, 0℃에서, 디클로로메탄(60 ml) 내의 시스,시스-1-벤질데카하이드로퀴녹살린-5-올(1.8 g) 및 트리에틸아민(3.05 ml) 용액에 드롭 방식으로 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 35℃에서 어느 정도 농축시키고, 여과하고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 1:1) 로 즉시 정제함으로써 442 mg의 생성물을 얻을 수 있었는데, 이것은 그 즉시 다음 단계에서 사용되었다.
( 4aRS,5SR,8aSR )-1- 벤질 -5-( 피롤리딘 -1-일) 데카하이드로퀴녹살린
Figure pct00082
무수 아세토니트릴(10 ml) 내 (31RS,6aRS,9aSR)-6-벤질옥타하이드로-31H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린 2,2-디옥사이드(442 mg) 용액에 피롤리딘(0.589 ml)을 첨가한 후, 용액을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 10 ml의 1M HCl(aq.)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 산성 수성 층을 Et2O로 세척한 후 2N NaOH(aq.)로 염기성화하였다. 염기성 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시킴으로써 조생성물을 얻을 수 있었다. 잔류물을 Et2O 내에서 저작한 후 여과하였고, 여과액을 농축시킴으로써 360 mg의 생성물을 얻었는데, 이것은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
시스,시스 - 벤질 5-(3차- 부틸디메틸실릴옥시 ) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00083
디클로로메탄(4 ml) 내 시스,시스-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)데카하이드로퀴녹살린(200 mg) 용액에 벤질 클로로포르메이트(0.110 ml)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 Na2CO3(aq.)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 내에서 저작하고, 여과하고, 농축시킴으로써 181 mg의 생성물을 얻을 수 있었다.
시스,시스 - 벤질 5- 하이드록시옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00084
메탄올(엑스트라 드라이, 5 ml) 내 시스,시스-벤질 5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(181 mg, 0.447 mmol) 용액에 암모늄 플루오라이드(249 g)을 첨가한 후, 혼합물을 환류 조건하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 CH2Cl2 내에 취하였으며 포화 Na2CO3(aq.)를 첨가하였다. 흔든 후에, 두 개 상의(biphasic) 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 내에 취하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시킴으로써 110 mg의 생성물을 얻을 수 있었다.
벤질 ( 6aSR,9aRS,9bSR ) 옥타하이드로 -6H- [1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린 -6-카르복실레이트 2,2- 디옥사이드
Figure pct00085
디클로로메탄(1 ml) 내 설퓨릴 클로라이드(0.032 ml) 용액을, 디클로로메탄(3 ml) 내의 시스,시스-벤질 5-하이드록시옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(110 mg) 및 트리에틸아민(0.158 ml) 용액 내에, 0℃에서 드롭 방식으로 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 물로 가수분해하였으며, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 1:1)를 이용한 정제를 통해 35 mg의 생성물을 얻었다.
( 4aRS,5SR,8aSR )- 벤질 -5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00086
무수 아세토니트릴(1 ml) 내 (31RS,6aRS,9aSR)-벤질 헥사하이드로-31H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린-6(6aH)-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(35 mg) 용액에 피롤리딘(0.024 ml)를 첨가한 후, 용액을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 CH2Cl2 내에 취하고, 10% 시트르산 수용액으로 세척하고(철저히 흔든 후에), Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축함으로써 34 mg의 생성물을 얻었다.
7,8- 디하이드로퀴녹살린 -5(6H)-온
Figure pct00087
디클로로메탄(2000 ml) 내 미가공(crude) 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올(183.6 g, 50%) 용액을 5℃로 냉각시켰고, 5℃ 내지 10℃ 사이로 온도를 유지하면서 데스-마르틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(고체)(289 g)을 15분에 걸쳐 조금씩 천천히 첨가하였다. 이어서, 5-10℃ 사이로 온도를 유지하면서 물(12.66 g)과 디클로로메탄(4000 ml)의 혼합물을 30분에 걸쳐 드롭 방식으로 첨가하였다. 냉각조의 온도가 주위 온도에 천천히 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새(16 시간) 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(124 ml)을 드롭 방식으로 첨가한 후 반응 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1 kg의 실리카(~ 2 리터) 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 필터를 CH2Cl2 (1 l) 내 5% MeOH로 헹구었다(5 x). 여과액들을 섞은 후 진공에서 증발시켰다. 조물질을 중력 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제: 100% EtOAc)로 정제하였다.
(R)-5,6,7,8- 테트라하이드로퀴녹살린 -5-올
Figure pct00088
7,8-디하이드로퀴녹살린-5(6H)-온(106.9 g), 디클로로(p-시멘)류테늄(II)다이머(2.209 g) 및 (1R,2R)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌디아민(2.64 g)을 2 l의 3-넥 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크를 질소 분위기 하에 놓았다. 이어서, 질소로 플러싱된 N,N-디메틸포름아미드(700 ml)를 첨가한 후, 트리에틸암모늄 포르메이트 2:5 (74.9 g)을 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃(주위 온도)에서 4시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 129.9 g의 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 EtOAc(250 ml)에 용해시키고 여과하였다(1 cm 모래 및 실리카(125 g)를 갖는 1 l P3 유리 필터). 상기 실리카를 3회에 걸쳐 EtOAc(각 500 ml)로 플러싱하였고 여과액을 진공에서 증발시켰다(CH2Cl2와 함께 증발, 1회). 이를 통해, 98.4 %의 거울상이성질 초과량(R)을 갖는 115.8 g의 조생성물을 얻었다. 상기 물질은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
(R)-5-((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -퀴녹살린
Figure pct00089
질소 분위기에서, 디클로로메탄(600 ml) 내의 (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올(115.8 g, 86%) 및 2,6-루티딘(85 g) 용액을 5-10℃로 냉각시켰다. 10℃ 아래로 온도를 유지하면서, 반응 혼합물에 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(210 g)을 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2회에 걸쳐 포화 NaHCO3 수용액(각 250 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 중력 컬럼 크로마토그래피(컬럼 직경 16 cm, 1.5 kg 실리카, 용리제 25% EtOAc in 헵탄)를 이용하여 조생성물을 정제하였다. 이를 통해, 갈색의 맑은 액상 오일을 얻었다.
( 4aS,5R,8aS )-5-((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )- 데카하이드로퀴녹살린 아세테이트
Figure pct00090
4 리터 오토클레이브 내에서 5 bar의 수소 분위기하에 50℃에서 실험이 수행되었다. 메탄올(1.5 l) 내 (R)-5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린(204.5 g) 용액에 아세트산(0.045 l)과 백금(IV) 산화물(8.78 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 플러싱을 교반 없이 2회 교반과 함께 1회 수행한 후, 5 bar의 수소 분위기하에 놓았다. 반응 혼합물을 45-60분에 걸쳐 50℃로 승온시켰다. 이 기간에 압력은 5 bar의 수소 압력으로 유지되었다(빠른 수소 소모). 50℃에서 반응 혼합물이 5 bar의 수소 압력에 남아있기까지 60분이 추가로 소요되었다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 규조토를 통해 여과하고, 진공에서 어느 정도 증발시키고, 질소 분위기 하에 18℃에서 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 진공에서 더 증발시킨 후 CH2Cl2와 함께 증발시켰다. 이를 통해, 조생성물(254.0 g)이 갈색의 맑은 겔로서 얻어졌다. 상기 생성물은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
( 4aS,5R,8aS )- 메틸 　5-((3차- 부틸메틸실릴 ) 옥시 ) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00091
질소 분위기하에, 4 리터의 3-넥 플라스크에서 교반용 막대자석을 이용하여 실험이 수행되었다. 얼음/물로 냉각된, 디클로로메탄(1125 ml) 내 (4aS,5R,8aS)-5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-데카하이드로퀴녹살린 아세테이트(253 g, 97%) 용액에 트리에틸아민(117 ml)을 드롭 방식으로 첨가한 후, 디클로로메탄(125 ml) 내 메틸 클로로포르메이트(57.5 ml) 용액을 역시 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(1250 ml) 및 물(500 ml)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 갈색의 맑은 오일을 조생성물(245.1)을 얻었다. 상기 생성물은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
( 4aS,5R,8aS )- 메틸 -5- 하이드록시옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00092
질소 분위기하에, 교반용 막대자석 및 수냉각기가 장착된 4 l의 3-넥 플라스크에서 실험이 수행되었다. 질소 분위기 하에서, 메탄올(2500 ml) 내 (4aS,5R,8aS)-methyl 5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)옥타하이드로-퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(245.1 g) 용액에 암모늄 플루오라이드(392 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 40시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물에 포화 Na2CO3 수용액(1 l)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 끈적한 고형 잔류물에 CH2Cl2을 첨가한 후 교반하였고, 염을 걸러내었다. 이것을 4회 반복하였는데, 그 각각에 있어서 1 l의 CH2Cl2가 사용되었다. 여과액을 섞고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 증발시킴으로써 조생성물을 얻었다(76.7 g). 염에 포화 Na2CO3(500 ml)를 첨가하였는데, 거의 즉시 오일성(oily) 갈색 유기 생성물이 수성 현탁액 상에 부유하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(500 ml)로 추출하였다(4 x). 섞인 층들을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 증발시킴으로써 두 번째 배치(batch)의 조생성물(86.2 g)을 얻었다. 두 개의 배치를 섞고 진공에서 더욱 건조시킴으로써 149.6 g의 생성물을 얻었다.
메틸 ( 6aS,9aR,9bS ) 옥타하이드로 -6H- [1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린 -6-카르복실레이트 2,2-디옥사이드
Figure pct00093
질소 분위기하에, 자석 교반기 및 디지털 온도계가 장착된 4 l의 3-넥 플라스크에서 실험이 수행되었다. 얼음-물로 냉각된, 디클로로메탄(1500 ml) 내의 (4aS,5R,8aS)-메틸-5-하이드록시옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(149.6 g, 80%) 및 트리에틸아민(233 ml) 용액에, 디클로로메탄(750 ml) 내 설퓨릴 클로라이드(54.2 ml) 용액을 드롭 방식으로 첨가하되, 반응 플라스크 내 온도가 6℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 60분 후에 상기 첨가가 완료되었고, 냉각조가 주위 온도에 도달하는 동안 반응 혼합물은 계속 교반되었다. 16시간 후에 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액(500 ml 물 내의 500 ml sat. aq. NaHCO3)으로 3회에 걸쳐 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 169 g의 조생성물을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(2.5 kg 실리카, 용리제: 헵탄/EtOAc, 1:1)로 더욱 정제함으로써 생성물(102.2 g)을 얻었다.
( 4aR,5S,8aS )- 메틸 -5-( 피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00094
질소 분위기하에, 자석 교반기, 디지털 온도계 및 수냉각기가 부착된 1 l의 3-넥 플라스크에서 실험이 수행되었다. 아세토니트릴(무수)(250 ml) 내의 (31S,6aS,9aR)-메틸 헥사하이드로-31H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-de]퀴녹살린-6(6aH)-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(50　g) 및 피롤리딘(74.3 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다(톨루엔 및 CH2Cl2과 함께 증발). 잔류물(갈색의 맑은 오일)을 1N HCl 수용액(500 ml) 내에 용해시킨 후 2회에 걸쳐 Et2O(각 250 ml)로 세척하였다. 2N NaOH 수용액(~250 ml)을 이용하여 산성의 수성 층을 알카리성으로 만들었고, 갈색의 알카리성 수성 층을 3회에 걸쳐 Et2O(각 500 ml)로 추출하였다. Et2O 층들을 섞고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시킴으로써 조생성물(37.1 g)을 얻었다. 알칼리성의 갈색의 맑은 수성 층을 2회에 걸쳐 Et2O(각 500 ml)로 추출하였다. Et2O 층들을 섞고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 두 번째 배치의 생성물(4.3 g)을 얻었다. 이어서, 알칼리성의 갈색의 맑은 수성 층을 NaCl로 포화시키고 Et2O(500 ml)로 추출하였다. Et2O 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해, 세 번째 배치의 생성물(1.6 g)을 얻었다. 세 개의 배치들을 CH2Cl2에 용해시키고, 섞고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 44.7 g의 생성물을 얻었다.
( 4aS,5R,8aS )-3차-부틸　5-((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00095
얼음/물로 냉각된, 디클로로메탄(90 ml) 내 (4aS,5R,8aS)-5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)데카-하이드로퀴녹살린 아세테이트(9.824 g) 용액에 트리에틸아민(3.46 g)을 드롭 방식으로 첨가한 후, 디클로로메탄(12 ml) 내 디-3차-부틸 디카르보네이트(6.54 g) 용액을 드롭 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였고, 물로 세척하였다(2 x). 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 조물질을 중력 컬럼 크로마토그래피(0-2.5% MeOH/DCM)로 정제함으로써 11.22 g의 생성물을 얻었다.
( 4aS,5R,8aS )-3차-Butyl-5- 하이드록시옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00096
질소 분위기하에서, 메탄올(125 ml) 내 (4aS,5R,8aS)-3차-부틸　5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(12 g) 용액에 암모늄 플루오라이드(17.02 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 23시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 60 ml의 포화 Na2CO3(aq.)를 첨가하였으며, 극미량의 MeOH를 진공에서 제거하였다. 수성 상(phase)을 CH2Cl2(30 ml)로 추출하였다(4 x). 섞여진 유기 상들을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조생성물(7.8 g)은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
3차-부틸 ( 6aS,9aR,9bS ) 옥타하이드로 -6H- [1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린 -6-카르복실레이트 2,2-디옥사이드
Figure pct00097
얼음/물로 냉각된, 디클로로메탄(60 ml) 내의 (4aS,5R,8aS)-3차-Butyl 5-하이드록시옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(6.05 g) 및 트리에틸아민(7.16 g) 용액에, 디클로로메탄(30 ml) 내 설퓨릴 클로라이드(3.82 g) 용액을 드롭 방식으로 첨가하되, 반응 플라스크 내 온도가 6℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 상기 첨가가 완료되었을 때, 냉각조가 RT에 도달하는 동안 반응 혼합물을 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였고 NaHCO3 수용액(35 ml 물 내의 35 ml 포화 NaHCO3(aq.))으로 3회에 걸쳐 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 생성물이 황색 오일(3.7 g)로 얻어졌는데, 이것은 시간의 경과에 따라 고형화되었다.
( 4aR,5S,8aS )-3차-부틸-5-((S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 옥타하이드로퀴녹살린 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00098
드라이 N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 내 (31S,6aS,9aR)-3차-부틸 헥사하이드로-31H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린-6(6aH)-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(1.59 g) 용액에 (S)-3-피롤리디놀(2.175 g) 및 탄산칼륨(0.138 g)을 첨가한 후, 용액을 70℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, Et2O에 다시 부유시키고, 10% 시트르산(aq.)으로 추출하였다. 산성의 수성 층을 Et2O로 세척하고 2N NaOH(aq.)로 염기성화하였다. 염기성의 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x). 섞여진 EtOAc 상들을 Na2SO4로 건조하고 농축함으로써 2.1 g의 조생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 황색 오일의 생성물 1.61 g을 얻었는데. 이것은 시간의 경과에 따라 고형화되었다.
2-(3,4- 디클로로페닐 )아세틸 클로라이드
Figure pct00099
드라이 디에틸 에테르(12 ml) 내 3,4-디클로로페닐아세트산(400 mg) 용액에 N,N-디메틸포름아미드(촉매용) 및 옥살릴 클로라이드(0.184 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하고 디클로로메탄과 함께 증발시킴으로써(2 x) 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드를 얻었다. 이 생성물은 그 상태 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 15의 합성:
실시예 15:
Figure pct00100
디클로로메탄(2 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(403 mg) 용액을 RT에서 디클로로메탄(6 ml) 내 (4aRS,5SR,8aSR)-1-벤질-5-(피롤리딘-1-일)데카하이드로퀴녹살린(360 mg) 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 물로 가수분해하였다. 수성 층을 0.5M NaOH(aq.)로 염기성화하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(용리제 CH2Cl2/3-10% MeOH)로 정제함으로써 460 mg의 생성물을 얻었다.
실시예 16의 합성:
실시예 16:
Figure pct00101
디클로로메탄(1 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(31.2 mg) 용액을 RT에서 디클로로메탄(2 ml) 내의 (4aRS,5SR,8aSR)-벤질-5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(32 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.032 ml) 용액에 첨가하였다 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였고, 물로 가수분해하였다. 수성 층을 0.5M NaOH(aq.)로 염기성화하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리제 CH2Cl2/5-10% MeOH)로 정제한 후 Et2O 내에서 저작함으로써 최종 생성물을 얻었다.
실시예 24의 합성:
실시예 24:
Figure pct00102
디클로로메탄(160 ml) 내의 (4aRS,5SR,8aSR)-3차-부틸-5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(1.92 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.124 ml) 용액에, 디클로로메탄(80 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(2.080 g) 용액을 30-45 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 0.5N NaOH(aq.)로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH (7N NH3) in CH2Cl2)로 정제하였다.
실시예 39의 합성:
실시예 39 ( 제조예 1):
Figure pct00103
디클로로메탄(5 ml) 내 실시예 24(527 mg) 용액에 트리플루오로아세트산(2.358 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨 후, 톨루엔 및 CH2Cl2과 함께 증발시켰다(2 x). 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 0.5N NaOH(aq.) 및 물로 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다.
실시예 39 ( 제조예 2):
Figure pct00104
테트라하이드로퓨란(40 ml) 및 물(40 ml) 내의 실시예 15(380 ml) 탈기 용액에, 농축된 HCl(36% in H2O, 8 ml) 및 팔라듐[활성탄(150 mg) 상에 10%]을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(balloon, 1 bar)하에 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 팔라듐[활성탄(150 mg) 상에 10%]을 추가로 첨가하였고, 1 bar의 H2 분위기하에 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, THF 제거를 위해 어느 정도 농축하였다. 산성의 수층을 Et2O로 세척하고, 1M NaOH(aq.)로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 89의 합성:
실시예 89 (유리 염기):
Figure pct00105
질소 분위기하에서, 디지털 온도계 및 교반용 막대자석이 장착된 2 l의 3-넥 반응 플라스크에서 실험이 수행되었다. 얼음-물 조(bath)를 이용하여 반응을 냉각시켰다. 디클로로메탄(750 ml) 내 (4aR,5S,8aS)-메틸-5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(36.5 g, 93%) 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 0-2℃로 유지시키면서, 디클로로메탄(365 ml) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(35.8 g, 95%) 용액을 105 분에 걸쳐 드롭 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때 반응 혼합물을 0-3℃에서 30분간 더 교반하였고, 이어서 냉각조를 제거한 후 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 2회에 걸쳐 0.5N NaOH 수용액(각 250 ml)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 56.8 g의 조생성물을 얻었다. 조생성물(55.8 g)을 CH2Cl2에 용해시킨 후 중력 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카 겔, 기울기 0.5%에서 1%까지, 7N NH3 in MeOH in CH2Cl2)로 더욱 정제하였다. 이를 통해, 3개 배치(batches)의 생성물을 얻었다; 4.3 g (~90% 순도 LC-MS), 4.4 g (>95% 순도 LC-MS) and 43.4 g (>95% 순도 LC-MS). 주된(major) 배치의 순도는 98.8%(키랄 LC) 및 97.6% ee(R)이었다.
실시예 89(염):
Figure pct00106
질소 분위기하에서, 교반용 막대자석이 장착된 1 l의 반응 플라스크에서 실험이 수행되었다. (4aR,5S,8aS)-메틸 4-(2-(3,4-디클로로페닐)아세틸)-5-(피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(12 g)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시키고 얼음/물 조로 냉각시킨 후, 디에틸에테르(50 ml) 내의 염산 1N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 스페츌러(spatula)를 이용하여 미세 고형물로 으깨진 잔류물을 2회에 걸쳐 Et2O와 함께 증발시킨 후 분말을 Et2O(100 ml) 내에서 30분간 저작하였다. Et2O를 부어낸 후, 잔류물을 50℃에서 8시간 이상 회전 증발기에서 진공하에 건조하였고, 주위 온도에서 96시간 넘게 진공하에(로타리 베인 펌프) 건조하였다. 회전 증발기 상의 500 ml 플라스크에 담겨져 있는 무수 에탄올(120 ml)에 생성물을 40℃에서 용해시켰다. 모든 물질이 용해되었을 때(약 10분 후) 진공을 가하였고, 건조상태가 되도록 혼합물이 농축됨으로써 황색 포말을 얻었다. 상기 회전 증발기에 3-스테이지 막 펌프를 장착한 후, 상기 물질을 1시간 동안 더 건조하였다(고형물을 중간에 갈면서). 상기 물질을 탈염수(150 ml)에 용해시키고 동결건조시킴으로써 99.0%(키랄 LC) 및 98.0% ee(R)의 순도를 갖는 황백색(off-white) 분말(11.7 g)을 얻었다.
실시예 90의 합성:
중간체 90a):
Figure pct00107
드라이 N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 내의 (31S,6aS,9aR)-메틸 헥사하이드로-31H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4,5-데]퀴녹살린-6(6aH)-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(250　mg) 및 탄산칼륨(25.01 mg) 용액에 THF(1.357 ml) 내 디메틸아민 2M을 첨가하였다. 70℃에서 용액을 밀폐 유리병(vial) 내에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 밤새 RT로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 10% 시트르산(aq.)으로 세척하였다. 수성 상을 1N NaOH(aq.)로 염기성화한 후, EtOAc로 추출하였다(2 x). 섞인 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축함으로써 황색 오일의 생성물 364 mg을 얻었다. 생성물은 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 90(유리 염기):
Figure pct00108
디클로로메탄(10 ml) 내 중간체 90a)(218 mg) 용액에, 디클로로메탄(5 ml) 내의 2-(3,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드(243 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2CH2로 희석하고, 0.5M NaOH(aq.)로 가수분해하고, 5분 동안 교반하였으며, 층들을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축함으로써 갈색 오일의 조생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(0.5% (7N NH3 in MeOH)/CH2Cl2)로 정제함으로써 황색 오일의 생성물을 얻었다.
실시예 90(염):
Figure pct00109
실시예 90(유리 염기)(85 mg)을 아세토니트릴/물에 용해시키고 동결건조함으로써 솜털같은(fluffy) 백색 고형물을 얻었고, 이것을 CH2Cl2에 용해시켰다. Et2O 내 과량의 HCl(1N)을 첨가한 후 혼합물을 진공에서 농축시킴으로써 HCl-염을 얻었다. 화합물을 Et2O에 다시 부유시키고, 용매를 부어내고, 생성물을 진공 스토브에서 40℃에서 밤새 건조시킴으로써 HCl 염을 생성물로서 얻었다.
실시예 124의 합성:
중간체 124a):
Figure pct00110
디클로로메탄(2 ml) 내 2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸 클로라이드(207 mg) 용액에, DCM(2 ml) 내 (4aR,5S,8aS)-3차-부틸 5-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)옥타하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트(250 mg) 용액을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, 0.5M NaOH(aq. 10 ml)로 가수분해하여 pH ~12가 되었다. 수성 상을 분리한 후, 2회에 걸쳐 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 섞여진 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(0.5-5.0 % MeOH in CH2Cl2)로 정제하여 217 mg의 생성물을 얻었다.
중간체 124b):
Figure pct00111
디클로로메탄(1 ml) 내 중간체 124a)(217 mg) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.5 ml)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 90분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(0.5 ml)를 첨가한 후 상온에서의 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 건조상태가 되도록 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고 포화 NaHCO3(aq., 10 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시킴으로써 181 mg의 생성물을 얻었는데, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 124:
Figure pct00112
스크루-캡 유리병에서, 메탄설포닐 클로라이드(48.6 mg)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시켰다. 주위 온도에서, 중간체 124b)(180 mg)을 첨가하였다. 이렇게 만들어진 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(84 ㎕)를 첨가한 후 반응 혼합물을 RT에서 1시간 더 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(29.6 mg)를 추가로 반응 혼합물에 첨가한 후, 이것을 RT에서 30분 더 교반하였다. 조(crude) 반응 혼합물을 건조상태가 되도록 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 NaOH(0.5 M, aq., 10 ml)로 세척하였다. 수 상(water phase)을 2회에 걸쳐 디클로로메탄(2x 10 ml)으로 추출하였다. 섞여진 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제한 후 prep-LC로 정제함으로써 생성물을 얻었다.
생물검정(BIOLOGICAL ASSAYS)
A. κ 오피오이드 수용체 결합 검정(쥐 막 준비)
테스트 아이템의 κ 수용체 친화력이 방사성 리간드([3H]U-69,593)를 이용하여 경쟁실험(competition experiment)을 통해 측정되었다. 기니피그(guinea pig) 뇌로 만들어진 막 균질액이 수용체 물질로 사용되었다. 과량의 비-삼중수소 U-69,593(10 μM) 존재하에 비특이 결합이 측정되었다(참고: 예를 들어, Siebert D. J. Pharmacol. 1994;43:53-56, Naylor, A. J. Med. Chem. 1993;36:2075-2083 and Kracht, D. Org. Biomol. Chem. 2010;8: 212-225).
데이터 분석:
모든 실험들은 표준 96-웰-멀티플레이트(Diagonal)를 이용하여 3회씩 수행되었다. IC50-값이, 6개 농도의 테스트 화합물들에 대한 경쟁실험에서 측정되어 프로그램 GraphPad Prism® 3.0(GraphPad Software)으로 비선형 회귀분석에 의해 산출되었다. Ki-값이 Cheng-Prusoff에 따라 산출되었다(Cheng, Y.-C. Pharmacol. 1973;22:3099-3108). Ki-값은 3개의 독립 실험을 통한 평균 값 ±SEM으로 주어졌다.
B. κ 오피오이드 수용체 결합 검정( HEK -293 세포막 준비)
HEK-293 세포에서 발현되는 인간의 아편-유사(opiate) κ 수용체가, 변형된 Tris-HCl 완충액 pH 7.4에 사용된다. 30 ㎍의 부분표본(aliquot)이 0.6 nM [3H]디프레노르핀(Diprenorphine)으로 25℃에서 60분 동안 배양된다. 10 μM의 날록손(naloxone)의 존재하에 비특이 결합이 평가된다. 막이 여과되고 세척된 후, 특이 결합된 [3H]디프레노르핀을 측정하기 위하여 필터의 개수를 센다. 다양한 농도에서 테스트 화합물이 스크린된다(참고: 예를 들어, Maguire, P. Eur. J. Pharmacol. 1992;213:219-225).
C. κ 오피오이드 수용체 기능 검정( GTPγS 결합)
HEK-293 세포에서 안정적으로 발현되는 인간의 재조합형(recombinant) 아편-유사 κ 수용체가 사용된다. 테스트 화합물 및/또는 부형제가, 변형된 HEPES pH 7.4 완충액에서 막(0.057 mg/ml) 및 3 mM GDP로 25℃에서 20분 동안 사전배양되고(preincubated), 이어서, SPA 비드(beads)가 30℃에서 또 다른 60분 동안 첨가된다. 30분의 추가 배양 기간에 0.3 nM [35S]GTPγS에 의해 반응이 개시된다. 테스트 화합물은 10 μM U-69593 경우에 비하여 [35S]GTPγS 결합을 50 퍼센트 또는 그보다 많이(>50%) 증가시키는데, 이것은 아편-유사 κ 수용체 효능제로서의 활성 가능성을 가리킨다. 화합물은 다양한 농도에서 스크린된다.
표 3: κ 오피오이드 수용체 결합 및 기능적 활성(생물검정 A 및 C에 설명된 바와 같이 측정)
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
표 4: WO2009/080745에서 제안된 레퍼런스 화합물의 κ 오피오이드 수용체 기능적 활성(생물검정 C에 설명된 바와 같이 측정)
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
표 5: 선택된 실시예들의 κ 오피오이드 수용체 기능적 활성(생물검정 C에 설명된 바와 같이 측정)
Figure pct00119
Figure pct00120
표 4의 데이터는, WO2009/080745으로부터의 레퍼런스 화합물들은 3개를 제외하고는 모두, 1 μM 미만의 EC50 값을 나타내는, 카파(kappa) 오피오이드 수용체의 기능적 효능제임을 보여주고 있다. 카르복실레이트 작용기를 갖는 화합물들(T, AD 및 AE)의 경우, 카파 오피오이드 수용체가 1 μM에서 거의 활성을 나타내지 않거나 전혀 활성을 나타내지 않았다. 표 4의 레퍼런스 화합물들을 동일한 형태의 핵심(core) 구조를 갖는, 표 5에 나타내어진 바와 같은 본 발명의 실시예들과 직접 비교함으로써, 새롭게 합성된 모든 화합물들이 카파 수용체 GTPγS 결합 검정에서 더 낮은 EC50s를 가짐을 알 수 있다. 실시예 15, 48, 52 및 49는 WO2009/080745의 유사체와 비교할 때 4배 내지 8배 더 낮은 EC50s를 나타내고 있다. 다른 모든 유사체들에 대해서는, 그 차이가 심지어 더욱 크다(14배 내지 235배). 실시예 37은 22 nM의 EC50로 카파 오피오이드 수용체를 활성화시키는 반면, 그에 대응하는 레퍼런스 화합물 AD는 1 μM보다 큰 EC50를 나타내고 있다. 본 발명에 의한 화합물들 중 WO2009/080745에 비해 더 높은 EC50을 갖는 화합물은 단 하나도 존재하지 않는다. 따라서, 본 발명의 식(1)에 따른 (4aR,5S,8aS 입체화학을 갖는) 화합물들은 예측할 수 없었던 향상된 기술적 효과를 제공한다.
표 6: κ 오피오이드 수용체 결합(생물검정 B에서 설명된 바와 같이 측정)
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
표 7: κ 오피오이드 기능적 활성(생물검정 C에서 설명된 바와 같이 측정)
EC50 값들이 3개 등급으로 분류되었다: a ≤ 10 nM; b > 10 nM 및 ≤ 100 nM; c >100 nM 및 ≤ 1 μM
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00129
Figure pct00130
D. 지연형 과민증 반응의 옥사졸론 모델과 관련된 가려움증에 대한 생체내 모델
테스트 화합물을 국부적으로 적용한 후 쥐의 긁는 행위를 측정한다. 귀의 두께를 측정하고, 조직 파라미터(histology parameters)를 알아낸다(참고: 예를 들어, Elliott G.R. An automated method for registering and quantifying scratching activity in mice: use for drug evaluation. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2000;44:453-459 and Gijbels M.J. Therapeutic interventions in mice with chronic proliferative dermatitis (cpdm/cpdm). Exp. Dermatol. 2000;9:351-358).
실시예 89로 치료한 경우, 부형제로 처치된 동물들에 비해 귀의 두께가 급속히 얇아졌다. 긁는 횟수가 상당히 감소하였다. 실시예 89의 항염 특성이 조직학적으로 확인되었다. 실시예 89로의 치료는 표피 두께, 염증성 침윤 및 표피 부종을 감소시켰다(반정량적 분석).
E. 옥사졸론 -유발 만성 이염(ear inflammation)의 생체내 모델
초기 감작(sensitization) 후에, 생쥐를 옥사졸론으로 수차례 처리하였다. 테스트 화합물을 국부적으로 가하는 치료 기간 동안 귀 두께를 매일 측정하였다(참고: 예를 들어, Ottosen E.R. J. Med. Chem. 2003;46: 5651-5662). 연구 말미에 귀 무게를 측정하였다. 조직학적으로 그리고 면역 형광법에 의해 귀가 특징지어졌다. 유전자 발현이 정량화되었다((RT-qPCR).
실시예 89로 치료하는 경우가 부형제 대조구에 비해 귀 두께를 감소시켰는데, 감소 정도는 투여량에 의존적이었다. 실시예 89의 항염 특성이 조직학적으로 확인되었다. 실시예 89로의 치료는 표피 두께, 염증성 침윤 및 표피 부종을 감소시켰다(반정량적 분석).
실시예 112, 118, 122, 125 또는 145로 생쥐를 치료한 경우에도 유사한 결과를 얻었다.
실시예 89로 치료된 생쥐에서, 비만 세포(CD117, FcεRI), 뉴로필(미엘로페록시다아제) 및 접합분자(CD26E, ICAM-1)에 대한 염증성 침윤 마커의 전염증성 시토킨 IL-6 및 TNF-α의 mRNA 발현이 하향 조절되었다. 면역조직화학검사는 상기 염증성 침윤의 감소가 투여량에 의존적이라는 사실을 보여주었다(CD117+ 비만 세포 및 Gr-1+ 뉴트로필).
F. 아라키돈산( arachidonic acid)-유발 국부적 이염의 생쥐 모델
아세톤 내의 아라키돈산을 생쥐의 오른쪽 귀의 전면 및 후면에 국부적으로 적용한다. 아라키돈산 적용 30분 전 및 15분 후에 테스트 물질을 유사하게 적용한다. 아라키돈산 적용 1시간 후에 귀의 부기를 측정한다. 아라키돈산 적용 후에 1시간 동안 긁는 행위를 모니터링한다. 연구 말미에 귀 무게 및 조직 파라미터를 측정한다(참고, 예를 들어, Chang J. Eur. J. Pharmacol. 1987;142:197-205).
실시예 89로의 치료(국부적 및 s.c.)는, 부형제 대조구에서 관찰되었던 귀 두께 증가를 방지하였다. 긁는 행위도 상당히 감소하였다. 두 효과 모두 투여량에 의존적이다.
실시예 97로 생쥐를 치료한 경우에도 유사한 결과를 얻었다.
실시예 81, 112, 114, 118, 122, 125 및 145로 치료한 경우 각각에 있어서도, 부형제 대조구에서 관찰되었던 귀 두께 증가가, (국부적) 투여량에 의존적으로, 방지되었다.
G. 생쥐에서의 아세트산-유발 몸부림(writhing) 검정
아세트산을 복강내 주사로 적용하기 전에 테스트 화합물을 적용함으로써, 내장통 또는 화학통에 대한 진통 활성을 평가한다. 아세트산에 대한 응답으로서 일어나는 몸부림 반응의 횟수를 카운트한다(참조: 예를 들어, Barber A. Med. Res. Rev. 1992;12:525-62 and Ramabadran K. Pharm. Res. 1986,3:263-270).
실시예 89로의 치료(s.c.)는 몸부림 반응 회수를 상당히 감소시켰는데, 이러한 감소는 투여량에 의존적이었다. 실시예 96 및 97에 있어서도 유사한 효과가 관찰되었다.
H. 쥐에서의 UVB -유발 염증성 통증
수컷의 스프라그-돌리 쥐의 왼쪽 뒷발을 UVB 복사에 단일 노출시킨다. 기계적 통각과민은 디지털 랜달-셀리토 장치(dRS)를 이용하여 평가한다. 열적 통각과민은 발바닥(plantar) 테스트 장치를 이용하여 측정된다(참고: 예를 들어, Davies S.L. J. Neurosci. Methods 2005;148:161-166, Bishop T. Pain 2007;131:70-82 and Graham I. J. Invest. Dermatol. 2004;122:183-189).
실시예 89로의 치료(s.c.)는 열적 통각과민을 상당히 감소시켰는데, 이러한 감소는 투여량에 의존적이었다.
I. 생쥐에서의 맥관염 모델
C57BL/6 생쥐에 피내주사를 통해 LPS를 주입한다. 그 다음 날, 피내주사를 통해 TNF-α를 주입함으로써 맥관염이 유발된다. 또한, Evan's blue를 주사한다. TNF-α 주사한지 24시간 후에 생쥐의 피부를 절개한다. 귀 두께를 측정하고, 점상출혈을 카운팅함으로써 맥관염의 정도를 평가한다. 귀 조직 내 Evan's blue 함량은 혈관투과성의 지표이다. 조직학, FACS 및 RT-qPCR에 의해 귀가 분석된다.
실시예 89로의 치료는 귀 두께를 감소시키고 점상출혈의 개수를 감소시켰다. 조직학에서, 염증성 침윤의 감소가 나타났다. 관찰된 효과들은 투여량에 의존적이었다.
J. 생쥐에서의 이미퀴모드 ( Imiquimod )-유발 건선
이미퀴모드를 국부적으로 8일 동안 매일 Balb/c 생쥐에 가함으로써 건선이 유발된다. 동물이 테스트 아이템으로 치료된다(국부적으로 또는 전신에). 긁는 행동이 모니터링되었다. 9일째에, 피부 표현형(phenotype)이 특징지어진다. 피부가 조직학적으로 분석된다. 유동 세포 분석법 및 RT-qPCR에 의해 림프절이 분석된다.
실시예 89로의 치료(s.c. 또는 i.v., resp.)는, 부형제 대조구에 비해, 망상 능선(rete ridges)의 크기를 감소시켰다. 또한, 치료된 생쥐에서 긁는 행위 횟수가 더 적었다.
K. 생쥐에서의 DSS-유발 대장염
음용수 내의 2.5% 덱스트란 황산(DSS)으로 C57BL/6 생쥐를 7일 동안 처치함으로써 대장염이 유발된다. 생쥐를 테스트 아이템으로 치료한다. 체중이 매일 모니터링된다. 8일째에, 생쥐의 피부가 절개된다. 헤모컬트(haemocult) 테스트가 수행된다. 결장(colon) 크기가 측정된다. H&E 염색에서의 분석 시스템을 이용하여 대장염이 측정된다.
실시예 89로의 치료는, 부형제 대조구에 비해, 체중 손실을 감소시켰다. 치료된 생쥐의 경우, DSS에 의해 유발된 결장 크기의 감소가 정상화되었다.
L. 클로로퀸 ( chloroquine )-유발 긁기(scratching)에 대한 효과
주둥이 뒷부분(rostral back)에 클로로퀸(100㎍/10㎕)을 피내주사(i.d. injection)하기 10분 전에, 척추관 주사를 통해 화합물을 5 ㎕의 양으로 주입한다. 볼 부분의 피내주사 후에, 투명 유리 바닥을 갖는 아레나(arena)에 생쥐를 위치시키고 밑에서부터 30분 동안 비디오테이프에 녹화한다. 맹검 조사자들(blinded investigators)에 의해 비디오테이프가 검토되는데, 이들은 뒷다리 긁기 횟수를 카운트한다.
실시예 81 및 114로의 치료는 클로로퀸-유발 긁기를 상당히 억제하였다.
M. 약동학( Pharmacokinetic ) 연구, 임상증상 평가
위스타(Wistar) 쥐에 테스트 아이템을 정맥주사를 통해 투여한다. 상기 투여 15분 후 및 1시간 후에 혈액 샘플을 취한다. 상기 테스트 아이템의 투여 1시간 후에 분산된 뇌(perfused brain)를 모은다. 뇌와 혈장의 농도를 측정한다. 약품투여 15분 후 및 1시간 후에 임상증상을 모니터링한다.
N. hERG 억제 검증
안정적으로 절개된 HEK-293 세포에서 hERG 테일(tail) 전류에 대한 테스트 아이템의 효과가 평가된다(참고: 예를 들면, Zhou Z. Biophys. J. 1998;74:230-241).
약학적 조성물의 실시예
조성물 실시예 89:
Figure pct00131
조성물 실시예 97:
Figure pct00132
조성물 실시예 107:
본 발명의 화합물의 경구형 조성물의 구체적 실시예로서, 19 mg의 실시예 107이, 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐을 채우는데 필요한 580 내지 590 mg의 총량을 제공하기에 충분한 양의 미분된 락토스와 함께 제형화되었다.
조성물 실시예 119:
본 발명의 화합물의 경구형 조성물의 또 다른 구체적 실시예로서, 23 mg의 실시예 119가, 사이즈 0 경질 젤라틴 캡슐을 채우는데 필요한 580 내지 590 mg의 총량을 제공하기에 충분한 양의 미분된 락토스와 함께 제형화되었다.

Claims (15)

  1. 하기의 일반식 (1)에 따른 퍼하이드로퀴녹살린 화합물, 그것의 용매화물(solvate) 또는 수화물(hydrate), 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00133

    (1)
    여기서,
    R1은, H; C1-C10-알킬; C3-C10-사이클로알킬; (COO(C1-C10-알킬);
    C1-C6-알킬을 갖는 페닐알킬 - 여기서, 페닐 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬옥시, NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기에 의해 치환된 것일 수 있음 -;
    C1-C10-아실(acyl); NH, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-C6-아실 라디칼이고 페닐 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬옥시, COO(C1-C6-알킬), NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, CONH2, CONH(C1-C6-알킬), CON(C1-C6-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기에 의해 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴;
    N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C6 알킬 라디칼임 -;
    N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-C6-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬옥시, COO(C1-C6-알킬), NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, CONH2, CONH(C1-C6-알킬), CON(C1-C6-알킬)2, OH, CF3, CN, NO2, 및/또는 SO2NH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기에 의해 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계, 2환계 또는 3환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-C6-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C6-알케닐 라디칼임 -;
    C(O)NH(C1-C10-알킬); C(O)N(C1-C10-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(아릴); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C10-사이클로알킬); COO(아릴); COO(벤질); COO(C3-C10-사이클로알킬);
    (CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
    C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, k는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -;
    COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C10-알킬) - 여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C10-알킬) - 여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C6-알킬) - 여기서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4임; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C6-알킬)2 - 여기서, u는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -;
    C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0, 1, 2, 3 또는 4임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R'는 H 또는 C1-C6-아실임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, y는 0, 1, 2 또는 3임 -;
    SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0, 1, 2 또는 3임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고, 헤테로사이클릴 잔기는 할로겐, H, CN, oxo 및/또는 C1-C6-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 - ; SO2N(C1-C6-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C6-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 할로겐, C1-C4-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C6-알킬)
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2와 R3는 서로 동일하거나 서로 독립적인 것으로서 H; C1-C10-알킬; C3-C10-사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 3- 내지 8-멤버로 구성된 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클을 형성하되 이 N-헤테로사이클은 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, COOH, COO(C1-C10-알킬), CONH2, CONH(C1-C10-알킬), CON(C1-C10-알킬)2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C6 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
    Z는, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 치환기들은 고리를 형성할 수 있음 -;
    N, O 및/또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 할로겐, C1-C4-알콕시, NH2, NH(C1-C5-알킬), N(C1-C5-알킬)2, OH, SO2(C1-C5-알킬), SO(C1-C5-알킬), CF3, CN, NO2, SO2N(C1-C5-알킬)2, SO2NH2, SO2NH(C1-C5-알킬), SO2NH(아릴), SO2NH(페닐) 및/또는 SO2NH(헤테로아릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
    으로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(1)에서:
    R1은, H; C1-C3-알킬; (COO(C1-C4-알킬);
    벤질;
    C1-C4-아실; C(O)C4-C6-사이클로알킬; 고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C3 알킬 라디칼임 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
    C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C6-사이클로알킬); COO(벤질);
    (CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
    C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)H-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
    COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, r은 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
    C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0 또는 1이고, R'는 H 또는 아세틸임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1임 -;
    SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo 및/또는 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기에 의해 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

    R2와 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나, 또는
    R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 4- 내지 6-멤버로 구성된 포화 또는 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
    Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 2개의 OH 치환기들이 에테르 브릿지(bridge)에 의해 서로 연결됨으로써 고리를 형성하거나, 2개의 C1-C3-알킬 작용기들이 서로 연결됨으로써 포화 고리를 형성할 수 있음 -; 및
    N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    화합물.
  3. 제1항 및/또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식(1)에서:
    R1은,
    고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2 중 하나 이상으로 치환된 것임 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2 중 하나 이상으로 치환된 것임 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
    C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성함 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); COO(벤질);
    (CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임

    -;
    C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
    COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
    C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 1이고 R'는 H 또는 아세틸임 -;
    SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo and/or C1-C3-alkoxy로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2와 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나, 또는
    R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 4- 내지 6-멤버로 구성된 포화 또는 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
    Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 2개의 OH 치환기들이 에테르 브릿지에 의해 서로 연결됨으로써 고리를 형성하거나, 2개의 C1-C3-알킬 작용기들이 서로 연결됨으로써 포화 고리를 형성할 수 있음 -; 및
    N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    화합물.
  4. 제1항 및/또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식(1)에서:
    R1은, H; C1-C3-알킬; (COO(C1-C4-알킬);
    벤질;
    C1-C4-아실; C(O)C4-C6-사이클로알킬; 고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C3 알킬 라디칼임 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
    C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C6-사이클로알킬); COO(벤질);
    (CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
    C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
    COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, r은 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
    C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0 또는 1이고, R'는 H 또는 아세틸임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1임 -;
    SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo 및/또는 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 6-멤버로 구성된 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되, 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬) 중 하나 이상에 의해 치환된 것일 수 있고;
    Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있는 페닐 - 여기서, 2개의 OH 치환기들이 에테르 브릿지에 의해 서로 연결됨으로써 고리를 형성하거나, 2개의 C1-C3-알킬 작용기들이 서로 연결됨으로써 포화 고리를 형성할 수 있음 -; 및
    N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 또는 2환계 아릴 또는 헤테로아릴 - 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 작용기는 F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    화합물.
  5. 제1항 및/또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식(1)에서:
    R1은, H; C1-C3-알킬; (COO(C1-C4-알킬);
    벤질;
    C1-C4-아실; C(O)C4-C6-사이클로알킬; 고리에 NH 또는 O를 포함하는 헤테로사이클릴아실; 페닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 페닐 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴알킬 - 여기서, 알킬 라디칼은 C1-C3 알킬 라디칼임 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 헤테로아릴아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼은 COO(C1-C3-알킬) 및 CONH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있음 -;
    N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 1환계 (헤테로아릴)알케닐아실 - 여기서, 아실 라디칼은 C1-아실 라디칼이고, 알케닐 라디칼은 C2-C4-알케닐 라디칼임 -;
    C(O)NH(C1-C3-알킬); C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, 2개의 알킬 라디칼은 N 원자와 함께 할로겐으로 치환 또는 비치환된 포화 고리를 형성할 수 있음 -; C(O)NH(페닐); C(O)NH(벤질); C(O)(C3-C6-사이클로알킬); COO(벤질);
    (CH2)g-COOH - 여기서, g는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)h-COO(C1-C6-알킬) - 여기서, h는 1, 2, 3 또는 4임 -; (CH2)i-CONH2 - 여기서, i는 1, 2, 3 또는 4임 -;
    C(O)NH-(CH2)j-COOH - 여기서, j는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)k-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, k는 0 또는 1임 -; C(O)NH-(CH2)l-CONH2 - 여기서, l은 0 또는 1임 -;
    COO-(CH2)m-COOH - 여기서, m은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)n-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, n은 0 또는 1임 -; COO-(CH2)p-C(O)NH2 - 여기서, p는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)q-COOH - 여기서, q는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)r-COO(C1-C3-알킬) - 여기서, r은 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)s-C(O)NH2 - 여기서, s는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)t-C(O)NH(C1-C3-알킬) - 여기서, t는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)u-C(O)N(C1-C3-알킬)2 - 여기서, u는 0 또는 1임 -;
    C(O)-(CH2)v-NH2 - 여기서, v는 0 또는 1임 -; C(O)-(CH2)w-OR' - 여기서, w는 0 또는 1이고, R'는 H 또는 아세틸임 -; C(O)-(CH2)x-C(O)NH-(CH2)yC(O)NH2 - 여기서, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1임 -;
    SO2(C1-C6-알킬); SO2-(CH2)z-헤테로아릴 - 여기서, z는 0 또는 1임 -; SO2(CH2)a-헤테로사이클릴 - 여기서, a는 0 또는 1이고, 헤테로 원자는 O, N, 및/또는 S이며, 헤테로사이클릴 잔기는 F, Cl, OH, CN, oxo 및/또는 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 것일 수 있음 -; SO2N(C1-C3-알킬)2 또는 SO2NH(C1-C3-알킬) - 여기서, 알킬 라디칼은 F, Cl, C1-C3-알콕시 및/또는 OH로 치환된 것일 수 있음 -; SO2NH(C3-C6-사이클로알킬); SO2NH-C(O)O(C1-C3-알킬)
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2와 R3는 서로 동일 또는 상이한 것으로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나, 또는
    R2와 R3는 이들에 결합되는 질소와 함께 4- 내지 6-멤버로 구성된 포화 또는 모노-불포화 N-헤테로사이클을 형성하되, 이 N-헤테로사이클은 F, Cl, OH, CONH2, CN, 및/또는 O-C(O)(C1-C3 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 서로 동일 또는 상이한 작용기로 치환된 것일 수 있고;
    Z는, F, Cl, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, CF3, 및 NO2 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된, 테트라하이드로나프틸 또는 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(dioxinyl) 잔기인,
    화합물.
  6. 약제(medicament)로서의 용도를 위한, 선행하는 청구항들 중 어느 한 항의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    통증성 질환, 가려움증성 질환, 및/또는 염증성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 통증성 질환은 요통, 안면통, 두통, 편두통, 관절통, 근육통, 염증성 통증 질환, 신경통, 말초 통증, 말초 신경 손상, 내장통, 복통, 생리통, 신장 및 담석 통증, 가려움증, 암 및 종양 통증, 교감신경통, 수술 후 통증, 외상 후 통증, 통각과민증(hyperalgesia) 및/또는 염증성 통증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 위장관의 염증성 질환, 특히 크론병 및/또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 쓸개 염증을 동반하는 급성 또는 만성 염증성 변화, 염증성 가용종, 심부낭포성 대장염, 낭성장기종(pneumatosis cystoides intestinales), 췌장염, 맹장염, 동맥경화로 인한 심혈관 염증, 국소 빈혈, 재발협착증 및/또는 맥관염, 혈류 감염(sepsis), 패혈증(septicemia), 알레르기, 천식, 쇼그렌 증후군, 폐 염증, 만성 기도 염증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 종양 증식, 종양 전이, 이식 거부 반응, 류마티스성 관절염과 같은 관절 염증성 질환, 외음질염, 및/또는 뇌, 피부, 모낭, 비뇨 생식로 및 눈의 염증 질환, 축농증, 건초염, 점액낭염, 건염, 외측 상과염, 유착관절낭염, 골수염, 골관절성 염증, 안구 염증, 이염(otitic inflammation) 및/또는 자가면역성 염증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 가려움증성 질환은 가려움증, 건선, 건선성 관절염, 접촉성 피부염, 아토피성 습진, 피부 경화증과 그 밖의 섬유증(fibrotic diseases), 전신 홍반성 루푸스, 두드러기, 편평태선, 림프종 및/또는 알레르기성 또는 비만세포 관여에 의해 특징지워지는 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  11. 제6항에 있어서,
    저나트륨혈증, 부종(edema), 장폐색, 기침, 녹내장, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 하나, 그것의 용매화물 또는 수화물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제.
  13. 제12항에 있어서,
    날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 시프로딤(cyprodime), 날트린돌(naltrindole), 노르비날토르피민 날메펜(norbinaltorphimine nalmefene), 날로르핀(nalorphine), 날부핀(nalbuphine), 날록소나진(naloxonazine), 메틸날트렉손(methylnaltrexone) 및/또는 케틸시클라조신(ketylcyclazocine)으로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 적어도 하나의 오피오이드 수용체 길항제, 및/또는
    하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 베타메타손(betamethasone), 하이드로코르티손-17-발레레이트(hydrocortisone-17-valerate), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 클로베타손-17-부티레이트 플루니솔라이드(clobetasone-17-butyrate flunisolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 부데소나이드(budesonide) 및/또는 하이드로코르티손-17-부티레이트(hydrocortisone-17-butyrate)로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 스테로이드계 항염증제, 및/또는
    아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac) 및/또는 나프록센(naproxen)으로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 및/또는
    트라마돌(tramadol), 페티딘(pethidin), 코데인(codein), 피리트라디드(piritramid), 모르핀(morphin), 레보메타돈(levomethadon), 펜타닐(fentanyl), 알펜타닐(alfentanil), 레미펜타닐(remifentanil) 및/또는 수펜타닐(sufentanil)로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택되는 오피오이드 수용체 효능제, 및/또는
    항생제를 더 포함하는,
    약제.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 일반식(1)에 따른 화합물의 제조방법에 있어서,
    a) 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 염기의 존재하에서 보호제 X-PG와 반응시킴으로써 알코올 관능기에 보호기 PG를 도입하는 단계 - 여기서, X는 적절한 이탈기임 -;
    b) 상기 a) 단계에서 얻어진 PG에 의해 보호되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 촉매반응을 통해 수소화시킴으로써, 피라진 고리의 입체 선택적 환원을 통해, PG에 의해 보호되는 시스-시스 5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린을 얻는 단계;
    c) 상기 b) 단계에서 얻어진 상기 PG에 의해 보호되는 시스-시스 5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린을 시약 X-R1과 반응시킴으로써 상기 시스-시스 5-하이드록시-데카하이드로퀴녹살린의 1-N 원자에 치환기 R1을 위치선택적으로 도입하는 단계 - 여기서, X는 적절한 이탈기임 -;
    d) 상기 c) 단계에서 얻어진 생성물에서 PG에 의해 보호되는 수산기로부터 보호기를 제거(deprotecting)함으로써 상응하는 α,β-아미노알코올을 제공하는 단계;
    e) 상기 d) 단계에서 얻어진 상기 α,β-아미노알코올을 염기의 존재하에서 설퓨릴 클로라이드(sulfuryl chloride)와 반응시킴으로써 상응하는 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드를 제공하는 단계;
    f) 상기 e) 단계에서 얻어진 상기 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드를 아민 HNR2R3와 반응시킨 후 산으로 처리하여 입체 중심의 반전(inversion) 하에 잔기 -NR2R3를 도입함으로써, 시스,트랜스 5-아미노-옥타하이드로퀴녹살린을 제공하는 단계;
    g) 상기 f) 단계에서 얻어진 상기 시스,트랜스 5-아미노-옥타하이드로퀴녹살린을 활성 카르복실산 유도체 ZCH2COY - 여기서, Y는 적절한 이탈기임 -, 바람직하게는 산 염화물 Z-CH2COCl과 반응시킴으로써, 4-위치(position)에서의 아실화를 통해, 상기 식(1)의 화합물을 그 거울상이성질체 형태와 함께 제공하는 단계;
    h) 선택적으로, 상기 식(1)의 화합물을 그 거울상이성질체 형태로부터 분리하는 단계; 및
    i) 선택적으로, 상기 g) 또는 h) 단계에서 얻어진 상기 식(1)의 화합물을 대응하는 산과 반응시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    화합물 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 a) 단계 전에,
    (a1) 산화제를 이용하여 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 대응하는 케톤으로 산화시키는 단계; 및
    (a2) 상기 (a1) 단계에서 얻어진 상기 케톤에 대하여 수소화제 및 키랄 촉매를 이용한 비대칭 수소 전달 반응을 수행함으로써 거울상이성질적으로(enantiomerically) 순수한 (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올을 제공하는 단계를 더 포함하고,
    상기 (a2) 단계에서 얻어진 상기 (R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-올에 대하여 상기 a) 내지 i) 단계들을 수행함으로써,
    거울상이성질적으로 순수한 형태의 식(1)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는,
    화합물 제조방법.
KR1020157035321A 2013-05-17 2014-05-16 진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린 유도체 KR20160008237A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361824628P 2013-05-17 2013-05-17
EP13168208 2013-05-17
EP13168208.0 2013-05-17
US61/824,628 2013-05-17
PCT/EP2014/060113 WO2014184355A1 (en) 2013-05-17 2014-05-16 Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160008237A true KR20160008237A (ko) 2016-01-21

Family

ID=48428383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157035321A KR20160008237A (ko) 2013-05-17 2014-05-16 진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린 유도체

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20160122307A1 (ko)
EP (1) EP2997025A1 (ko)
JP (1) JP2016518435A (ko)
KR (1) KR20160008237A (ko)
CN (1) CN105209459A (ko)
AU (1) AU2014267225A1 (ko)
BR (1) BR112015028876A2 (ko)
CA (1) CA2908963A1 (ko)
HK (1) HK1220443A1 (ko)
MX (1) MX2015015755A (ko)
RU (1) RU2015153827A (ko)
SG (1) SG11201508483RA (ko)
WO (1) WO2014184355A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016079109A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Process for the preparation of perhydroquinoxaline derivatives
CN107805223A (zh) * 2017-10-30 2018-03-16 广东莱佛士制药技术有限公司 一种喹喔啉‑5‑磺酰氯的合成方法
US11091497B2 (en) * 2017-12-08 2021-08-17 The Rockefeller University Pyrano[3,4-b]pyrazine kappa opioid receptor ligands for treating addiction, pruritus, pain, and inflammation
WO2019169165A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Novocine Therapeutics, Llc Ketamine and ketamine-related compounds for the treatment of neurological disorders
CN111487336B (zh) * 2020-04-13 2022-08-19 司法鉴定科学研究院 一种头发中37种芬太尼类新精神活性物质的分析方法
CN112244830A (zh) * 2020-11-16 2021-01-22 西北师范大学 一种用于心理教学的便携式人体反应时测量装置
CN114163439A (zh) * 2021-12-01 2022-03-11 哈尔滨工业大学（深圳） 一种催化加氢制备四氢叶酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130432A (en) * 1990-12-21 1992-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing cyclic amines and intermediate products thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US8906859B2 (en) 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
DE102007062550A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Körperschaft des öffentlichen Rechts Perhydrochinoxalin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015015755A (es) 2016-03-11
AU2014267225A1 (en) 2015-11-05
HK1220443A1 (zh) 2017-05-05
WO2014184355A1 (en) 2014-11-20
US20160122307A1 (en) 2016-05-05
JP2016518435A (ja) 2016-06-23
SG11201508483RA (en) 2015-11-27
CA2908963A1 (en) 2014-11-20
RU2015153827A (ru) 2017-06-21
BR112015028876A2 (pt) 2017-07-25
EP2997025A1 (en) 2016-03-23
CN105209459A (zh) 2015-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160008237A (ko) 진통제로서 유용한 퍼하이드로퀴녹살린 유도체
CA2714331C (en) Selective opioid compounds
AU2008286979B2 (en) Quaternary opioid carboxamides
CN112341435B (zh) 一种免疫调节剂
US20090047279A1 (en) (R)-N-Stereoisomers of 7,8-Saturated-4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs
AU2018221820A1 (en) Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
US20080234306A1 (en) N-Oxides of 4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs
PT2251330E (pt) 4-hidroxibenzomorfanos
JP2001510441A (ja) ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのジアゼピノインドール
JP2022051738A (ja) 化合物
JP5002881B2 (ja) 不安神経症又はうつ症治療薬、及びピペラジン誘導体
WO2014184356A1 (en) Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics
US5834478A (en) Morphinan hydroxamic acid compounds
WO2021180023A1 (zh) 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途
US20040019071A1 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
CA2635802A1 (en) Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof
EP2986616B1 (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans
EP3486243B1 (en) Benzimidazole derivatives as dual histamine h1 and histamine h4 receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid