JP5253515B2 - 鎮痛剤としてのパーヒドロキノキサリン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキル;COO(C1−C10アルキル);C1−C6アルコキシカルボニル;C1−C6オキソカルボニル;C1−C6アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
C1−C10アシル;C3−C10シクロアシル;フェニルアシル、ここでアシル基はC1−C6アシル基であり、フェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、ここでアルキル基はC1−C6アルキル基であり;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、ここでアシル基はC1−C6アシル基であり;C(O)(C1−C10アルキル);C(O)N(C1−C10アルキル)2;C(O)(C3−C10シクロアルキル);COO(C1−C10アルキル);COO(アリール);COO(C3−C10シクロアルキル);
C(O)COO(C1−C10アルキル);C(O)−(CH2)q−COOH、ここでqは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−(CH2)r−COO(C1−C10アルキル)、ここでrは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−CH(NH2)−(CH2)s−COOH、ここでsは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−CH(NH2)−(CH2)t−COO(C1−C10アルキル)、ここでtは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−(CH2)u−CH(NH2)−COOH、ここでuは0、1、2、3もしくは4でありおよび/またはC(O)−(CH2)v−CH(NH2)−COO(C1−C10アルキル)、ここでvは0、1、2、3もしくは4である;を含む群から選択され;
R2、R3は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキル;C1−C6アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C4アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、COOH、COO(C1−C10アルキル)、CONH2、CONH(C1−C10アルキル)、CON(C1−C10アルキル)2、SO2(C1−C5−アルキル)、SO2HN(C1−C5−アルキル)、CF3、CNおよび/またはNO2を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい;を含む群から選択され、
または
R2およびR3は、これらが結合されている窒素と一緒になって、飽和の3員から8員のN−複素環を形成し、ここでこれはOH,C1−C4アルキルオキシ、カルボニル酸素、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、COOH、COO(C1−C10アルキル)、CONH2、CONH(C1−C10アルキル)、CON(C1−C10アルキル)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1−C5−アルキル)、SO2HN(C1−C5−アルキル)、CN、O−アリールアセチル、O−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび/またはアセチルベンジル(これらは2つのCl基によって置換されていてもよい)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
Aは、(CH2)n、ここでnは0、1、2、3、4、5または6であり;少なくとも1つのC1−C3アルキル基によって置換されていてもよいC2−C5アルキレン;O;S;NHおよび/またはアリールを含む群から選択され;
Zは、H;NH2;COOH;COO(C1−C5−アルキル);CH(NH2)COOH;C1−C6アシル;C1−C6アルコキシカルボニル;C1−C6オキソカルボニル;
フェニル、これはハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール、ここでアリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、C1−C4アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい。]
意外にも、本発明による化合物が鎮痛作用を有し得ることが見出された。本発明による化合物の特定の利点は、これらの化合物が主として末梢系において鎮痛作用を有し得るという事実である。
R1は、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキル;COO(C1−C10アルキル);C1−C6アルコキシカルボニル;C1−C6オキソカルボニル;
C1−C6アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
C1−C10アシル;C3−C10シクロアシル;フェニルアシル、ここでアシル基はC1−C6アシル基であり、フェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、およびアルキル基はC1−C6アルキル基であり;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、およびアシル基はC1−C6アシル基であり;
C(O)(C1−C10アルキル);C(O)N(C1−C10アルキル)2;C(O)(C3−C10シクロアルキル);COO(C1−C10アルキル);COO(アリール);COO(C3−C10シクロアルキル);
C(O)COO(C1−C10アルキル)、C(O)−(CH2)q−COOH、ここでqは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−(CH2)r−COO(C1−C10アルキル)、ここでrは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−CH(NH2)−(CH2)s−COOH、ここでsは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−CH(NH2)−(CH2)t−COO(C1−C10アルキル)、ここでtは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−(CH2)u−CH(NH2)−COOH、ここでuは0、1、2、3もしくは4であり、および/またはC(O)−(CH2)v−CH(NH2)−COO(C1−C10アルキル)、ここでvは0、1、2、3もしくは4である;を含む群から選択され;
X1、X2は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、H、OH、カルボニル酸素、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、COOH、COO(C1−C10−アルキル)、CONH2、CONH(C1−C10アルキル)、CON(C1−C10アルキル)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1−C5−アルキル)、SO2HN(C1−C5−アルキル)、C1−C4アルキルオキシ、O−アリールアセチル、O−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび/またはアセチルベンジル(これらは2つのCl基によって置換されていてもよい)を含む群から選択され;
Y1、Y2は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、H、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、NH(アリール)、NH(フェニル)、NH(ヘテロアリール)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)を含む群から選択される。]
構造要素R1は、好ましくはH、C1−C5−アルキル、C1−C3−アルキルを有するフェニルアルキルを含む群から選択され、ここでのフェニル基はCl、OH、および/またはC1−C4−アルキルオキシおよび/またはN−ヘテロアリールアルキルを含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく、ここでのN−ヘテロアリール基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび/またはピロリルから選択され、このアルキル基はC1−C3−アルキル基である。
R1は、H;C1−C5−アルキル;
C1−C4アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はCl、OHおよび/またはC1−C4アルキルオキシを含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N−ヘテロアリールアルキル、ここでN−ヘテロアリール基はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルおよび/またはピロリルから選択され、アルキル基はC1−C4アルキル基であり;
C1−C5アシル;ベンゾイル;COO(C1−C5−アルキル);COO(アリール);C(O)−(CH2)q−COOH、ここでqは0、1、2、3または4でありおよび/またはC(O)−(CH2)r−COO(C1−C5−アルキル)、ここでrは0、1、2、3または4であり;
X3は、H、OH、2つのCl基によって置換されていてもよいベンジルおよび/またはO−アリールアセチルを含む群から選択される。]
構造要素X3は、特に好ましくはHおよび/またはOHを含む群から選択される。
a)2−ニトロシクロヘキサン−1,3−ジオールをもたらすためのニトロメタンおよびグルタルアルデヒドの環化;
b)ステップa)において得られたニトロジオールの、第一級アミンまたは第二級アミンを用いるアミノ化;
c)第一級アミンをもたらすためのニトロジアミンのニトロ基の還元;
d)ステップc)において得られたシクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジアルキルとの反応;
e)ステップd)において得られた化合物のアミン基の分離;
f)ステップe)において得られた化合物の、R2およびR3基の導入を用いるアルキル化;
g)パーヒドロキノキサリンをもたらすための、ステップf)において得られた化合物のパーヒドロキノキサリンジオン環の還元;
h)ステップg)において得られた第二級アミンの、C(O)−A−Z基の導入を用いるアシル化;
i)好ましくはアルキル化、アシル化または水素化分解によるHの導入によるR1基の導入。
1.1 (2r)−2−ニトロシクロヘキサン−1,3−ジオールの調製
1lの丸底フラスコ中に25%濃度のグルタルアルデヒド水溶液(182ml、460mmol)、ニトロメタン(38ml、0.71mol)およびCH3OH(600ml)を導入した。2M NaOH(12ml)を0から5℃において滴加した。アイスバスを取り外し、混合物を室温(20−23℃)において4時間撹拌した。形成された黄色の溶液を酸性カチオン交換体(Merck)(16.8g)の添加によって中和し、混合物を20分間撹拌した。交換樹脂をろ別し、少量のCH3OHで洗浄した。ろ液を半固体状態まで真空下で蒸発させた。残留物をEtOH(100ml)およびトルエン(250ml)中に取り出した。形成された2相混合物を真空下において再び蒸発させた。形成された固体を熱(65℃から70℃)EtOH(100ml)中に溶解し、トルエン(250ml)を加えた。形成された無色の結晶をろ別し、高真空下において乾燥させた。
250mlの丸底フラスコ中においてベンジルアミン(26.4ml、0.24mol)をH2O(60ml)中に溶解させ、(2r)−2−ニトロシクロヘキサン−1,3−ジオール(19.3g、0.12mol)を加えた。この黄色の溶液を室温において16時間撹拌した。形成された黄色の沈殿をろ別し、次いでCH3OHを用いて再結晶化させた。無色の固体を得た。
(2r)−N1,N3−ジベンジル−2−ニトロシクロヘキサン−1,3−ジアミン(0.34g、1.0mmol)をCH3OH(2.5ml)中に溶解させ、ラネーニッケル(Acros Organics、Geel、Belgium)を加えた(0.96g;沈降した懸濁液1mlはラネーニッケル約0.6gを含有していた。Gattermann,L;Wieland,H.;Wieland,T.;Sucrow,W.Die Praxis des organischen Chemikers、43版;Walter de Gryter:Berlin 1982年;555頁参照)。懸濁液を1barのH2下の室温において3時間撹拌した。次いで触媒をろ別し、溶液を真空下において蒸発させた。淡黄色のオイルを得た。
(2r)−N1,N3−ジベンジルシクロヘキサン−1,2,3−トリアミン(100mg、0.32mmol)をCH3OH(2.0ml)中に溶解させ、シュウ酸ジメチル(38mg、0.32mmol)を加えた。混合物を還流下において24時間加熱した。次いで混合物を真空下において蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化させた。生成物を無色の固体として得た。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)パーヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(1.19g、3.28mmol)をメタノール(40ml)中に溶解させ、NH4HCO2(2.07g、32.8mmol)を加えた。炭素上のパラジウム(Merck)120mgをさらに加えた。この混合物を還流下において2時間加熱した。次いで触媒をろ別し、混合物を真空下で蒸発させた。残留物をCH2Cl2中に取り出し、この混合物を0.1NのNaOHを用いて3回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。無色の固体を得た。
(4aRS,5SR,8aRS)−5−アミノ−1−ベンジルパーヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(3.06g、11.2mmol)をCH3CN(300ml)中に溶解させた。NaHCO3(6.4g、76.2mmol)および1,4−ジヨードブタン(13.9g、44.8mmol、5.9ml)を加え、この混合物を還流下において18時間加熱した。NaHCO3をブルーバンドフィルター(Schleicher&Schuell)を用いてろ別し、この黄色の溶液を真空下において濃縮した。固体をCH2Cl2中に取り出し、この混合物をHCl(1N)と一緒に3回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、NaOH(2N)を用いてpH8とし、CH2Cl2と一緒に3回振とうすることによって抽出した。これらの有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体を得た。
Al(AlH4)3の調製:
0℃のシュレンクフラスコ中に窒素雰囲気下において乾燥させたAlCl3(45mg、0.33mmol)を導入し、純THF(2.5ml)を加えた。形成された透明で無色の溶液を、0℃において5分間撹拌した。次いで1.0MのLiAlH4溶液(1.0ml、1.0mmol)を滴加した。この懸濁液を室温まで温め、20分間撹拌した。Al(AlH4)3を1.33mmol有する懸濁液が形成された。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(ピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(59mg、0.18mmol)を純THF(3ml)中に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却されたAl(AlH4)3懸濁液に加えた。この懸濁液を0℃において45分間撹拌し、室温まで温めてさらに20分間撹拌した。その後、氷で冷却しながら2NのNaOH(2ml)を注意深く滴加した。この懸濁液をCH2Cl2(15ml)と一緒に5回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(ピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン(325mg、1.09mmol)を純CH2Cl2(35ml)中に溶解させた。2−(3,4−ジクロロフェニル)アセチルクロリド(291mg、1.3mmol)を滴加し、この混合物を室温において撹拌した。30分後、2NのNaOH(35ml)を加え、この混合物を2時間活発に撹拌した。次いで水相を分離排出した。有機相をHCl(1N)と一緒に3回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、NaOH(2N)を用いてpH8とし、CH2Cl2と一緒に3回振とうすることによって抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体を得た。
1−[(4aRS,8SR,8aRS)−4−ベンジル−8−(ピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)エタン−1−オン(244mg、0.50mmol)をTHF/H2O(1:1、50ml)中に溶解させ、濃HCl(5ml)および炭素上のパラジウム(Pd/C)(Merck)(98.4mg)を加えた。この混合物を1barのH2下において室温で30分間撹拌した。触媒をろ別し、THFを真空下において蒸発除去した。NaOH(2N)を用いて水相をpH8として、CH2Cl2と一緒に5回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかった残留物をシリカゲル60(40−63μm、(Merck))上のカラムクロマトグラフィーによって精製し(カラムφ3cm、CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1、l=17cm、V=10ml)黄色の樹脂を得た。
この調製は実施例1.1から1.5に記載されている通りに調製した(4aRS,5SR,8aRS)−5−アミノ−1−ベンジルパーヒドロキノキサリン−2,3−ジオンから出発して行った。
(4aRS,5SR,8aRS)−5−アミノ−1−ベンジルパーヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(144mg、0.53mmol)をアセトニトリル(16ml)中に溶解させ、NaHCO3(300mg、3.57mmol)およびラセミ体の1,4−ジブロモブタン−2−オール(純度85%、1.15g、4.20mmol、0.57ml)を加えた。24時間後、NaHCO3を分離除去し、混合物を真空下において蒸発させた。固体をCH2Cl2中に取り出して、この混合物をHCl(1N)と一緒に3回振とうすることによって抽出した。次いでNaOH(2N)を用いて水相をpH8とし、CH2Cl2と一緒に3回振とうすることによって抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル60(40−63μm、(Merck))上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(φ2cm、アセトン/MeOH/Et2NH 9.5:0.5:0.1、l=17cm、V=5ml)。淡黄色の固体を単離した。
Al(AlH4)3の調製:
0℃のシュレンクフラスコ中に窒素雰囲気下において乾燥させたAlCl3(940mg、6.8mmol)を導入し、純THF(52ml)を加えた。形成された透明、無色の溶液を0℃において5分間撹拌した。次いで1.0MのLiAlH4溶液(21ml、21mmol)を滴加した。この懸濁液を室温まで温め、20分間撹拌した。Al(AlH4)327.8mmolを有する懸濁液が形成された。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(1.29g、3.8mmol)を純THF(65ml)中に溶解させ、この溶液を0℃に冷却されたAl(AlH4)3懸濁液に加えた。この懸濁液を0℃において45分間撹拌し、室温まで温めてさらに20分間撹拌した。その後、氷で冷却しながら2NのNaOH(13ml)を注意深く滴加した。懸濁液をCH2Cl2(50ml)と一緒に5分間振とうすることによって抽出した。合わせた有機相はNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−((3SR)−および(3RS)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン(2.6g、8.1mmol)を純CH2Cl2(200ml)中に溶解させ、2−(3,4−ジクロロフェニル)アセチルクロリド(1.8g、8.1mmol)を滴加し、この混合物を室温において撹拌した。30分後、NaOH(2N、200ml)を加え、この反応混合物を一晩活発に撹拌した。水相を分離排出した。有機相をHCl(1N)と一緒に3回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、NaOH(2N)を用いてpH8として、CH2Cl2と一緒に3回振とうすることによって抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。淡黄色の固体が単離された。
1−{(4aRS,8SR,8aSR)−4−ベンジル−8−[(3SR)−および(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)エタン−1−オン(373mg、0.74mmol)をTHF/H2O(1:1、74ml)中に溶解させ、濃HCl(7.4ml)および炭素上のパラジウム(Merck)158mgを加えた。この混合物を1barのH2下において室温で30分間撹拌した。触媒をろ別し、THFを真空下において蒸発させた。水相を、NaOH(2N)を用いてpH8とし、CH2Cl2と一緒に5回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかった残留物をシリカゲル60(40−63μm、(Merck))上のカラムクロマトグラフィーによって精製し(φ3cm、CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1、l=18cm、V=10ml)、ごく薄い黄色の樹脂を得た。
この調製は、実施例1.1から1.6において記載された通りに調製された(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(ピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン−2,3−ジオンから出発して行った。
Al(AlH4)3の調製:
0℃のシュレンクフラスコ中に窒素雰囲気下において乾燥させたAlCl3(45mg、0.33mmol)を導入し、純THF(2.5ml)を加えた。形成された透明、無色の溶液を0℃において5分間撹拌した。次いで1.0MのLiAlH4溶液(1.0ml、1.00mmol)を滴加した。この懸濁液を室温まで温め、20分間撹拌した。Al(AlH4)3 1.33mmolを有する懸濁液が形成された。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(ピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(59mg、0.18mmol)を純THF(3ml)中に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却されたAl(AlH4)3懸濁液に加えた。この懸濁液を0℃において45分間撹拌し、室温まで温めてさらに20分間撹拌した。その後、氷で冷却しながら2NのNaOH(2ml)を注意深く滴加した。この懸濁液をCH2Cl2(15ml)と一緒に5回振とうすることによって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−(ピロリジン−1−イル)パーヒドロキノキサリン(325mg、1.09mmol)を純CH2Cl2(35ml)中に溶解させた。2−(3,4−ジクロロフェニル)アセチルクロリド(291mg、1.3mmol)を滴加し、この混合物を室温で撹拌した。30分後、2NのNaOH(35ml)を加え、この混合物を2時間活発に撹拌した。水相を分離排出した。有機相をHCl(1N)と一緒に3回振とうすることによって抽出した。次いでこの水相を、NaOH(2N)を用いてpH8とし、CH2Cl2と一緒に3回振とうすることによって抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。生成物を淡黄色の固体として得た。
この調製は、実施例2.1から2.2において記載された通りに調製された(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−((3SR)−および(3RS)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリンから出発して行った。
(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−((3SR)−および(3RS)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン(0.70g、2.2mmol)を純CH2Cl2(100ml)中に溶解させた。2−(3,4−ジクロロフェニル)アセチルクロリド(1.1g、4.9mmol)を滴加し、この混合物を室温で撹拌した。4時間後、2NのNaOH(4.5ml)を加え、混合物を一晩活発に撹拌した。有機相を分離排出し、残留物を2NのNaOHを用いて2回洗浄した。次いで有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下において蒸発させた。残留物をシリカゲル60(40−63μm、(Merck))上のフラッシュクロマトグラフィー(カラムφ2cm、EA/Et2NH 10:0.1;l=15cm、V=5ml)によって2回精製した。淡黄色の樹脂が単離された。
<(3SR)−および(3RS)−1−{(4aRS,5RS,8aSR)−1−ベンジル−4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)アセチル]−パーヒドロキノキサリン−5−イル}ピロリジン−3−イル>−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセテート(299mg、0.43mmol)をTHF/H2O(1:1、59ml)中に溶解させ、濃HCl(5.9ml)およびPd/C(81mg)を加えた。この混合物を1barのH2下において室温で35分間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液のメタノールを真空下において蒸発させた。水相はNaOH(2N)を用いてpH8として、CH2Cl2で5回振とうすることによって抽出した。有機相はNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。黄色がかかった残留物をカラムクロマトグラフィー(φ2cm、CH2Cl2/MeOH/NH3 9.5:0.5:0.05、l=16cm、V=5ml)によって精製した。生成物画分を蒸発させ、残留物をCH2Cl2中に取り出し、この溶液をHCl(1N)と一緒に3回振とうすることによって抽出した。次いで水相を、NaOH(2N)を用いてpH8とし、CH2Cl2と一緒に3回振とうすることによって抽出した。有機相はNa2SO4上で乾燥し真空下で蒸発させた。黄色がかった残留物をカラムクロマトグラフィー(φ2cm、CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.05、l=15cm、V=5ml)によって精製し、黄色がかった固体を得た。
この調製は、実施例2.1から2.2に記載されている通りに調製された(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−((3SR)−および(3RS)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9において記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
より明確にするために、この化合物および次の化合物においては2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンのキノキサリン環の番号の付け方を採用する。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例1.1から1.9に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンから出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は、実施例2.1から2.4に記載されている通りに調製された2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物から出発して行った。
この調製は実施例2.1から2.2において記載されている通りに調製された(4aRS,5SR,8aRS)−1−ベンジル−5−((3SR)−および(3RS)−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリンから出発して行った。
抗侵害受容作用は、Hendershot,L.C、Forsaith,J.、J.Pharmacol.Exp.Ther.1959年、125巻、237−240頁に記載されているマウスに対するフェニルキノン誘導ライジング試験において調べた。
この動物試験において、マスタードオイルによって誘起される非神経性大腸炎(炎症)をマウスに起こさせた。この実験の範囲内の様々な試験群が、調べた化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンならびに2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物の末梢および中枢に仲介される鎮痛作用の概要をもたらす。別途に記載のない限り、この研究は、Christoph,T.、Kogel,B.、Schiene,K.、Meen,M.、De Vry,J.、Friedrichs,E.、Eur.J.Pharmacol.2005年、507巻、87−98頁に記載されている通りに行った。
体重が20gから35gの雄のNMRIマウス(Charles River、Germany)をプレキシガラスケージ(底面積14.5×14.5cm、高さ10cm)中のグレーチング上において約30分間慣らした。
受容体に対する親和性は、受容体結合試験によってインビトロで決定することができる。ここでは膜調製物、受容体に対する高い親和性および選択性を有する放射能で標識された放射性リガンドおよび親和性を決定しようとする試験物質を使用する。
Ki 試験物質の抑制定数
IC50 放射性リガンドの50%が置き換えられる試験物質濃度
[L] 放射性リガンドの濃度
Kd 放射性リガンドの解離定数
Ki値は、Hunterら、Br.J.Pharmacol.1990年、1001巻、183−189頁およびSmithら、J.Neuoch.1989年、53巻、27−36頁による方法によって決定し、モルモットの全脳からの調製物を使用し、[3H]−U−69,593(Amersham)を放射性リガンドとして使用した。
化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンならびに2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物は、いずれの場合においても水を加えることなくジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させて10mM溶液を得た。次いでこの貯蔵溶液を−80℃において凍結させた。サンプルは必要に応じて解凍し、インキュベーション緩衝液を用いて必要とされる濃度に希釈した。
スクリーニングはまず6つの異なる濃度(濃度c=10−5mol/l、10−6mol/l、10−7mol/l、10−8mol/l、10−9mol/l、10−10mol/l)について行った。溶液はその都度2回測定した。試験操作は6つの異なる濃度において同様に行った。これらは推定されるIC50値が濃度範囲の中央領域に入るように選択した。
測定方法を標準化するために、受容体調製物を特定の緩衝液を用いて様々な濃度に希釈し、非特異的結合および全結合を測定した。このとき受容体調製物の希釈は、非特異的結合が全結合(300cpmのうち約30)の約10%であるように選択した。この手段によって、タンパク質懸濁液中の所望の受容体の最小濃度を確実にした。それからブラッドフォード(Bradford)によるタンパク質濃度の決定(約1.5mg/mlから4.0mg/ml)を次に行った。
調製したすべての溶液は氷上で冷却した。約5−6倍量の蔗糖溶液(0.32M)を5匹のモルモットの脳に加え、この混合物を氷冷しながらPotter (Elvehjem−Potter、Braun)中でホモジナイズした(約800から1,000rpm)。ホモジネートを遠心分離機の容器(40ml)中に導入し、高能力冷却式遠心分離機(Sorvall RC−5、Thermo Fisher Scientific)中で遠心分離した(2,900rpm、4℃、10分間)。上澄み液を超遠心分離機の容器(40ml)中に導入し、再度遠心分離した(23,500g、4℃、20分間、Sorvall RC−5、Thermo Fisher Scientific)。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8aSR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物の、および化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの10mMの貯蔵溶液から出発して、ジアステレオマー混合物および化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの様々な濃度における溶液を、緩衝溶液を用いる希釈によって調製した。TRIS緩衝液(50mM、pH7.4)中の[3H]−U69.593(Amersham)を放射性リガンドとして使用した。結合研究を行う前に、非特異性結合を低減するためにフィルターマット(Filtermat A、Perkin−Elmer)をポリエチレンイミン溶液(0.2%)中に2.5時間敷いた。全結合および非特異性結合はそれぞれの試験操作ごとに決定した。非特異性結合の決定のために、アッセイは標識されていないU69.593(10μM)の大過剰の存在下において行った。全結合の測定のためには、アッセイは試験物質なしで行い、不足する容積は緩衝液によって置き換えた。200μlの全容積中には、トリス−MgCl2緩衝液50μl、試験物質溶液50μl、放射性リガンド溶液50μl(4nM、アッセイにおいては1nMに相当する)および最後にタンパク質溶液(約1.5mg/ml)50μlを微量滴定プレート(標準的96ウエル微量滴定プレート、Diagonal)の1つのウエルにピペットで入れた。すべてのウエルを満たした後、プレートをカバーで閉じて振とう機(独自の構造)を用いて37℃、約500rpmにおいて2.5時間振とうした。インキュベーション後に、カバーを外してUnifilter 96 Harvester 細胞収集装置(Perkin−Elmer)の援けを借りてプレートをフィルターマットを通して吸引した。すべてのウエルを減圧下において水で5回洗浄した。洗浄後、開いたUnifilter 96 Harvester 細胞収集装置中の減圧下において、フィルターマットをまず予備乾燥し、次いで予熱された乾燥キャビネット中の95℃において5分間で完全に乾燥した。次いでMeltilex メルトオンシンチレーター(Meltilex A、Perkin−Elmer)をフィルターマット上に置き、フィルターマットを乾燥キャビネット中95℃において約2−3分間、メルトオンシンチレーターが完全にマットに浸透するまで加熱した。室温においては、シンチレーターは1分間以内に完全に再固化し、フィルターマットはシンチレーションカウンター(Microbeta TRILUX、Perkin−Elmer)中で測定することができるようになった([3H]測定手順書;1ウエルあたりの測定時間5分間)。放射性リガンド[3H]−U69.593のKd値(Kd=0.67nM)は文献から得た。
表1および2に挙げられている化合物に関するκ受容体親和性の決定は、これらの化合物を使用して実施例30において記載された通りに行った。これらの化合物のκ受容体に対する親和性について以下表1および2に示されている値を得た。
選択性の調査という観点での受容体親和性の決定はヒト受容体材料において行った。これには、[3H]−CI−977(TRK945、Amersham、比放射能約48Ci/mmol)をκ受容体に対する放射性リガンドとして使用し、[3H]−ナロキソン(N−アリル−2,3)(NET719、NEN、比放射能約60Ci/mmol)をμ受容体に対する放射性リガンドとして使用した。
モルモット脳ホモジネートに結合するκアヘン剤受容体に関する実施例30において記載されている試験手順からは外れて、ヒトκおよびμアヘン剤受容体膜への結合の決定のためにはいずれの場合も受容体のスクリーニングを、5つの異なる濃度(濃度c=10−5、10−6、10−7、10−8、10−9mol/lいずれの場合も二重値)を用いて互いに独立な2つの試験で行った。
HEK−293細胞からのヒトκアヘン剤受容体の受容体膜(PerkinElmer Life Sciences(注文番号6110558 #370−960−A)を使用の短時間(2分)前に温水(約37℃)中で解凍し、0.02%のウシ血清アルブミン(Serva)で補完されたアッセイバッファー(トリス−HCl 50mmol/l、pH7.4)を用いて1:34の比で希釈し、Potter中ホモジナイズした。アッセイバッファー(トリス−HCl 50mmol/l、pH7.4)を小麦胚芽アグルチニンSPA(「シンチレーション近接アッセイ」)ビーズ(Amersham(注文番号RPNQ0001))(70ml/500mgビーズ)に加え、マグネチックスターラー上で1時間ビーズを懸濁させた。いずれの場合も2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物または化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの溶液5μl、[これらのいずれもがそれぞれの試験濃度よりも50倍高い濃度(水性の濃度25%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に)において反応混合物中に溶解されて存在していた。]放射性リガンド[3H]−CI−977(TRK945、Amersham、比放射能約48Ci/mmol)(12.5nmol/lアッセイバッファー)20μlおよび希釈された受容体膜88μlおよびビーズ懸濁液137μlから成る予備インキュベートされた混合物225μlを、蛍光プレート(SPAプレート、Costar)のウエル中にピペットで入れた。非特異性結合の決定のために、2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物または化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの溶液の代わりにナロキソンHCl(500μmol/lの濃度25%DMSO水溶液)5μl、および全結合の決定のために25%DMSO水溶液5μlを加えた。ジアステレオマー混合物のまたは化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの様々な濃度を有するすべての反応混合物ならびに非特異性の結合のおよび最大結合の決定のための混合物は、かくして最終混合物中に0.5%濃度のDMSO溶媒含有量を含有していた。これらの混合物はミニシェーカーを用いて完全に混合し、室温において90分間インキュベートした。次いで、これらのサンプルを500−1(60g)において20分間遠心分離し(Omnifuge 2.0 RS、Heraeus)、SPAビーズに結合された放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した(1450 Microbeta Trilux、Wallac/PerkinElmer Life Sciences)。
CHO−K1細胞(RBHOMN)(PerkinElmer Life Sciences)からのヒトμオピオイド受容体の受容体膜を使用の短時間(2分)前に温水(37℃)中で解凍し、0.06%のウシ血清アルブミン(Serva)で補完されたアッセイバッファー(50mmol/lのトリス−HCl、pH7.4)を用いて希釈し、Potter中でホモジナイズした。アッセイバッファー(50mmol/lのトリス−HCl、pH7.4)を小麦胚芽アグルチニンSPA(「シンチレーション近接アッセイ」)ビーズ(Amersham(注文番号RPNQ0001))(100ml/500mgビーズ)に加え、マグネチックスターラー上で1時間ビーズを懸濁させた。いずれの場合も2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物または化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの溶液5μl、[これらのいずれもがそれぞれの試験濃度よりも50倍高い濃度(水性の濃度25%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に)において反応混合物中に溶解されて存在していた。]放射性リガンド[3H]−ナロキソン(N−allyl−2,3)(NET719、NEN、比放射能約60Ci/mmol)(10nmol/lアッセイバッファー)25μlおよび予備インキュベートされた受容体膜20μlおよびビーズ懸濁液200μlの予備インキュベートされた混合物220μlを、蛍光プレート(SPAプレート、Costar)のウエル中にピペットで入れた。非特異性結合の決定のためには、2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3SR)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンおよび2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−{(4aRS,8SR,8aSR)−8−[(3RS)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]パーヒドロキノキサリン−1−イル}エタン−1−オンのジアステレオマー混合物または化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの溶液の代わりに、ナロキソンHCl(500μmol/lの濃度25%DMSO水溶液)5μl、および全結合の決定のためには25%DMSO水溶液5μlを加えた。ジアステレオマー混合物のまたは化合物2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(4aRS,8SR,8aRS)−8−(ピロリジン−1−イル)−パーヒドロキノキサリン−1−イル]−エタン−1−オンの様々な濃度を有するすべての反応混合物ならびに非特異性の結合のおよび最大結合の決定のための混合物は、かくして最終混合物中に0.5%濃度のDMSO溶媒含有量を含有していた。これらの混合物はミニシェーカーを用いて完全に混合し、室温において90分間インキュベートした。次いで、これらのサンプルを500−1(60g)において20分間遠心分離し(Omnifuge 2.0 RS、Heraeus)、SPAビーズに結合された放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定した(1450 Microbeta Trilux、Wallac/PerkinElmer Life Sciences)。
表3および4に挙げられている化合物に関するκ受容体への結合の選択性の決定は、実施例32において記載されている3つの化合物を使用して行った。化合物のμ受容体への結合と比較したκ受容体への結合の選択性について次の表3および4に示されている値を得た。
Claims (15)
- 下に示されている一般式(1)
R1は、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキル;COO(C1−C10アルキル);C1−C6アルコキシカルボニル;C1−C6オキソカルボニル;C1−C6アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
C1−C10アシル;C3−C10シクロアシル;フェニルアシル、ここでアシル基はC1−C6アシル基であり、フェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、ここでアルキル基はC1−C6アルキル基であり;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、ここでアシル基はC1−C6アシル基であり;C(O)(C1−C10アルキル);C(O)N(C1−C10アルキル)2;C(O)(C3−C10シクロアルキル);COO(C1−C10アルキル);COO(アリール);COO(C3−C10シクロアルキル);
C(O)COO(C1−C10アルキル);C(O)−(CH2)q−COOH、ここでqは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−(CH2)r−COO(C1−C10アルキル)、ここでrは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−CH(NH2)−(CH2)s−COOH、ここでsは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−CH(NH2)−(CH2)t−COO(C1−C10アルキル)、ここでtは0、1、2、3もしくは4であり;C(O)−(CH2)u−CH(NH2)−COOH、ここでuは0、1、2、3もしくは4でありおよび/またはC(O)−(CH2)v−CH(NH2)−COO(C1−C10アルキル)、ここでvは0、1、2、3もしくは4である;を含む群から選択され;
R2、R3は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキル;C1−C6アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C4アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、COOH、COO(C1−C10アルキル)、CONH2、CONH(C1−C10アルキル)、CON(C1−C10アルキル)2、SO2(C1−C5−アルキル)、SO2HN(C1−C5−アルキル)、CF3、CNおよび/またはNO2を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい;を含む群から選択され、
または
R2およびR3は、これらが結合されている窒素と一緒になって、飽和の3員から8員のN−複素環を形成し、ここでこれはOH,C1−C4アルキルオキシ、カルボニル酸素、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、COOH、COO(C1−C10アルキル)、CONH2、CONH(C1−C10アルキル)、CON(C1−C10アルキル)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1−C5−アルキル)、SO2HN(C1−C5−アルキル)、CN、O−アリールアセチル、O−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび/またはアセチルベンジル(これらは2つのCl基によって置換されていてもよい)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
Aは、(CH2)n、ここでnは0、1、2、3、4、5または6であり;少なくとも1つのC1−C3アルキル基によって置換されていてもよいC2−C5アルキレン;O;S;NHおよび/またはアリールを含む群から選択され;
Zは、H;NH2;COOH;COO(C1−C5−アルキル);CH(NH2)COOH;C1−C6アシル;C1−C6アルコキシカルボニル;C1−C6オキソカルボニル;
フェニル、これはハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール、ここでアリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、C1−C4アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよい。]
による化合物、またはこれのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物もしくはこれらの薬学的に許容される塩。 - 化合物が、次の一般式(2)
R1は、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキル;COO(C1−C10アルキル);C1−C6アルコキシカルボニル;C1−C6オキソカルボニル;
C1−C6アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
C1−C10アシル;C3−C10シクロアシル;フェニルアシル、ここでアシル基はC1−C6アシル基であり、フェニル基はハロゲン、C1−C6−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)、SO2NH(アリール)、SO2NH(フェニル)および/またはSO2NH(ヘテロアリール)を含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリール;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアルキル、およびアルキル基はC1−C6アルキル基であり;
N、Oおよび/またはSを含む群から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含有する単環、二環もしくは三環式ヘテロアリールアシル、およびアシル基はC1−C6アシル基であり;
C(O)(C1−C10アルキル);C(O)N(C1−C10アルキル)2;C(O)(C3−C10シクロアルキル);COO(C1−C10アルキル);COO(アリール);COO(C3−C10シクロアルキル);
C(O)COO(C1−C10アルキル)、C(O)−(CH2)q−COOH、ここでqは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−(CH2)r−COO(C1−C10アルキル)、ここでrは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−CH(NH2)−(CH2)s−COOH、ここでsは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−CH(NH2)−(CH2)t−COO(C1−C10アルキル)、ここでtは0、1、2、3もしくは4であり、C(O)−(CH2)u−CH(NH2)−COOH、ここでuは0、1、2、3もしくは4であり、および/またはC(O)−(CH2)v−CH(NH2)−COO(C1−C10アルキル)、ここでvは0、1、2、3もしくは4である;を含む群から選択され;
X1、X2は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、H、OH、カルボニル酸素、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、N(C1−C5−アルキル)2、COOH、COO(C1−C10−アルキル)、CONH2、CONH(C1−C10アルキル)、CON(C1−C10アルキル)2、OPO3H2、OSO3H、SO2(C1−C5−アルキル)、SO2HN(C1−C5−アルキル)、C1−C4アルキルオキシ、O−アリールアセチル、O−フェニルアセチル、アリールアセトキシおよび/またはアセチルベンジル(これらは2つのCl基によって置換されていてもよい)を含む群から選択され;
Y1、Y2は、それぞれの場合において同一でありまたは互いに独立であり、H、ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルキルオキシ、NH2、NH(C1−C5−アルキル)、NH(アリール)、NH(フェニル)、NH(ヘテロアリール)、N(C1−C5−アルキル)2、OH、SO2(C1−C5−アルキル)、SO(C1−C5−アルキル)、CF3、CN、NO2、SO2N(C1−C5−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C5−アルキル)を含む群から選択される。]
を有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、次の一般式(3)
R1は、H;C1−C5−アルキル;
C1−C4アルキルを有するフェニルアルキル、ここでフェニル基はCl、OHおよび/またはC1−C4アルキルオキシを含む群から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なる基によって置換されていてもよく;
N−ヘテロアリールアルキル、ここでN−ヘテロアリール基はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルおよび/またはピロリルから選択され、アルキル基はC1−C4アルキル基であり;
C1−C5アシル;ベンゾイル;COO(C1−C5−アルキル);COO(アリール);C(O)−(CH2)q−COOH、ここでqは0、1、2、3または4でありおよび/またはC(O)−(CH2)r−COO(C1−C5−アルキル)、ここでrは0、1、2、3または4であり;
X3は、H、OH、2つのCl基によって置換されていてもよいベンジルおよび/またはO−アリールアセチルを含む群から選択される。]
を有することを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 薬剤の調製のための請求項1から6の一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛関連疾患、炎症性疾患および/または消化器疾患を含む群から選択される疾患の治療的および/または予防的処置のための薬剤の調製のための請求項1から6の一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛関連疾患が、腰痛、顔面痛、頭痛、関節疼痛、筋痛症候群、炎症性疼痛関連疾患、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、末梢神経損傷、内臓痛、腹痛、月経症候、腎臓結石痛および胆石痛、掻痒、癌疼痛および腫瘍疼痛、交感神経痛、術後疼痛、外傷後疼痛、痛覚過敏症および/または炎症性疼痛を含む群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患が、消化管の炎症性疾患、クローン病および/または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性または慢性の炎症性変化、炎症性擬似ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫症(pneumatosis cystoides intestinales)、膵炎、虫垂炎、リュウマチ性関節炎などの関節の炎症性疾患、および/または皮膚および眼の炎症性疾患を含む群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物の使用。
- 消化器疾患が、過敏性腸症候群、胃病変、胃腸潰瘍、胃腸粘膜に対する外因性および内因性の損傷、消化管の機能不良、特に腸における腺腫、および/または若年性ポリープを含む群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物の使用。
- 掻痒の治療的および/または予防的処置のための薬剤の調製のための、請求項1から6の一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から6の一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物もしくはこれらの薬学的に許容される塩を含む薬剤。
- 請求項1から6の一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはこのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物もしくはこれらの薬学的に許容される塩、ならびにナロキソン、ナルトレキソン、シプロダイム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび/またはケチルシクラゾシンを含む群から選択される少なくとも1つのオピオイド受容体拮抗薬を含む薬剤。
- 以下のステップ
a)ニトロシクロヘキサン−1,3−ジオールをもたらすためのニトロメタンおよびグルタルアルデヒドの環化;
b)ステップa)において得られたニトロジオールの、第一級アミンまたは第二級アミンを用いるアミノ化;
c)第一級アミンをもたらすためのニトロジアミンのニトロ基の還元;
d)ステップc)において得られたシクロヘキサントリアミンのシュウ酸ジアルキルとの反応;
e)ステップd)において得られた化合物のアミン基の分離;
f)ステップe)において得られた化合物の、R2およびR3基の導入を用いるアルキル化;
g)パーヒドロキノキサリンをもたらすための、ステップf)において得られた化合物のパーヒドロキノキサリンジオン環の還元;
h)ステップg)において得られた第二級アミンの、C(O)−A−Z基の導入を用いるアシル化;
i)R1基の導入、または水素化分解によるHの導入;
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の一般式(1)による化合物の調製のための方法。
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