KR20110010783A - Ｍｒｉ로서의 아릴 케톤 - Google Patents

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클라라 제오 젠 린
매튜 씨 루카스
스티븐 엠 린치
앤 마리 마데라
케렘 에롤 오즈보야
라이언 크레이그 쉔펠드
로버트 제임스 웨이커트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아릴 피롤리디닐 및 피페리디닐 케톤 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00049

상기 식에서,
R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특히, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

ＭＲＩ로서의 아릴 케톤{ARYL KETONE AS MRI}
본 발명은 아릴 피롤리디닐 및 피페리디닐 케톤 화합물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료에 유용하다.
모노아민 결핍은 오랫동안 우울증, 불안증 및 다른 장애와 연관되어 왔다(예를 들면, 문헌[Charney et al., J. Clin . Psychiatry (1998) 59, 1-14], [Delgado et al., J. Clin . Psychiatry (2000) 67, 7-11], [Resser et al., Depress . Anxiety(2000) 12(Suppl 1) 2-19] 및 [Hirschfeld et al., J. Clin . Psychiatry(2000) 61, 4-6] 참조). 특히, 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 및 노르에피네프린은 기분 조절에서 중요한 역할을 하는 중요한 조절성 신경전달물질로서 인식된다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들면 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람 및 에시탈로프람은 우울증 장애에 대한 치료제로서 제공되어 왔다(문헌[Masand et al., Harv . Rev . Psychiatry (1999) 7, 69-84]). 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예를 들면 레복세틴, 아토목세틴, 데시프라민 및 노르트립틸린은 우울증, 주의력 결핍 및 과다활동 장애에 대한 효과적인 치료제로서 제공되어 왔다(문헌[Scates et al., Ann . Pharmacother.(2000) 34, 1302-1312] 및 [Tatsumi et al., Eur . J. Pharmacol.(1997) 340, 249-258]).
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달의 증진은, 세로토닌 또는 노르에피네프린 신경전달중 하나만을 향상시키는 것에 비해, 우울증 및 불안 장애의 약학요법에서 상승적인 것으로 인식된다(문헌[Thase et al., Br . J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241] 및 [Tran et al., J. Clin . Psychopharmacology (2003) 23, 78-86]). 세로토닌 및 노르에피네프린 둘 모두의 이중 재흡수 억제제, 예를 들면 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신은 우울증 및 불안 장애의 치료를 위해 현재 개발중이다(문헌[Mallinckrodt et al., J. Clin . Psychiatry (2003) 5(1) 19-28] 및 [Bymaster et al., Expert Opin . Investig . Drugs (2003) 12(4) 531-543]). 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 강박 행동, 주의력 결핍 장애, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애, 예를 들면 비만, 거식증, 과식증 및 폭식, 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예를 들면 간질에 대한 잠재적인 치료, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료를 제공한다. 또한, 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 요로 장애 및 질병 상태, 및 통증 및 염증에 대한 잠재적인 치료를 제공한다.
보다 최근에는, "삼중 재흡수" 억제제(노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제하는 "넓은-범위의 항우울제")가 우울증 및 다른 중추 신경계(CNS) 징후의 치료에 유용한 것으로서 인식되어 왔다(문헌[Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367] 및 [Skolnick et al., Eur J Pharmacol .(2003) Feb 14;461(2-3):99-104]).
모노아민 재흡수 억제제는 또한 통증 치료에서의 유용성을 갖는다. 세로토닌은 말초 신경계에서 통증 진행에 일정한 역할을 하고 염증 및 신경 손상에서 말초 민감화 및 통각과민에 기여하는 것으로 발견되었다(문헌[Sommer et al., Molecular Neutrobiology(2004) 30(2), 117-125]). 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제인 둘록세틴은 동물 모델에서의 통증 치료에 효과적인 것으로 나타났다(문헌[Iyengar et al., J. Pharm . Exper . Therapeutics (2004), 311, 576-584]).
따라서, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제로서 효과적이고/이거나 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 이중 재흡수 억제제, 또는 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제로서 효과적인 화합물뿐만 아니라 상기 화합물의 제조 방법, 및 우울증, 불안증, 비뇨생식, 통증 및 다른 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 이러한 필요성을 만족시킨다.
달리 기재되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본원에서 사용되는 하기의 용어는 다음과 같이 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형은 문맥상 명확하게 달리 기재되지 않는 한 복수형을 포함함을 주목한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "분지된 알킬"은 아이소프로필, 아이소부틸, tert-부틸을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알킬설포닐"은 화학식 -SO2-R'의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노"는 화학식 -NRR'의 잔기를 의미하고, 여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다. 아미노는 따라서, "알킬아미노"(여기서, R 및 R'중 하나는 알킬이고 다른 하나는 수소이다) 및 "다이알킬아미노(여기서, R 및 R'은 둘 모두 알킬이다)를 포함한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 1환-, 2환- 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥실릴, 벤조옥사지닐, 벤조옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아릴은 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 나프틸을 포함한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"은 시아노 또는 니트릴이다.
"사이클로알킬"은 1환 또는 2환식 고리로 이루어진 1가 포화된 탄소환식 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 치환기는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 1환식, 2환식 또는 3환식 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 방향족 고리 상인 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "할로" 및 "할로겐"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리로 이루어지고 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황 중에서 선택됨)가 혼입되어 있는 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 티아다이아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
"임의적으로 치환된"은 "아릴", "페닐", "헤테로아릴"(인돌릴, 예를 들면 인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일, 2,3-다이하이드로인돌릴, 예를 들면 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일, 인다졸릴, 예를 들면 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 예를 들면 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티오페닐, 예를 들면 벤조티오펜-2-일 및 벤조티오펜-3-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 퀴놀리닐을 포함) 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 하이드록시알킬, 벤질옥시, 임의적으로 치환된 티오페닐, 임의적으로 치환된 피라졸릴, 임의적으로 치환된 피리디닐, 모폴리노카보닐, -(CH2)q-S(O)rRf, -(CH2)q-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh, -(CH2)q-SO2-NRgRh, -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri, -(CH2)q-C(=O)-Ri, 및 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(여기서, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 각각의 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. "아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 대한 일부 바람직한 임의적인 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설포닐을 포함한다. 보다 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄설포닐이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학과 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며, 그 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, tert-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 비롯한, 용매와 관련하여 기재된 반응 조건하에서 용매가 불활성임을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안정하고, 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지는 않은 약학 조성물의 제조에 유용한 것이고 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학적으로 허용가능한 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 것이고 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 나트륨 하이드록사이드를 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 합성 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 보호되지 않는 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는 기를 의미한다. 이러한 발명의 특정한 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 숙련자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 견디는 능력에 대해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 가두는 경향을 가지므로 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 내부에서 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 또는 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비인간 영장류, 예를 들면 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예를 들면 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예를 들면 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물의 구성원을 의미한다. 비포유동물의 예는 새 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성을 나타내지 않는다.
세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질병 상태"는 우울증 및 불안 장애뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 예를 들면 ADHD, 강박 행동, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애, 예를 들면 비만, 거식증, 과식증 및 폭식, 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예를 들면 간질, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료, 및 요로의 장애 및 질병 상태를 포함한다. 또한, 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 "질병 상태"는 대상의 염증 상태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루프스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "우울증"은 주요 우울증, 장기간 우울증, 기분 저하, 슬픔, 절망, 낙담, 어두움, 침울함, 저하된 자존감, 죄의식 및 자기비난을 특징으로 하는 우울한 기분의 정신 상태, 대인간 접촉으로부터의 철수, 및 신체 징후, 예를 들면 섭식 장애 및 수면 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "불안증"은 비현실적, 상상된 또는 과장된 위험성 또는 손해의 예상에 대한 정신생리학적 반응과 관련된 불쾌하거나 또는 달갑지 않은 감정 상태, 및 물리적 부대상황, 예를 들면 증가된 심장 박동, 변화된 호흡수, 발한, 전율, 쇠약 및 피로, 위험이 임박한 느낌, 무기력함, 걱정 및 긴장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"통증"은 분화된 신경 종말의 자극으로부터 생기는 불편, 곤란 또는 고통의 다소 지엽적인 감각을 의미한다. 전격 통증, 환상 통증, 쑤시는 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 복합 국소 통증, 신경통, 신경병증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 여러 가지 유형이 존재한다(문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA]). 통증 치료의 목적은 치료 대상이 지각하는 통증의 심각성 정도를 감소시키는 것이다.
"신경병성 통증"은 말초신경계에서의 비염증성 병변뿐만 아니라 기능성 장애 및/또는 병리학적 변화로부터 생기는 통증을 의미한다. 신경병성 통증의 예는 열 또는 기계적 통각과민, 열 또는 기계적 이질통, 당뇨병 통증, 포착성 통증 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우 그러한 질병 상태를 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 대상의 치료된 질병, 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라진다.
"상기 정의된 바" 및 "본원에서 정의된 바"는 변수를 지칭하는 경우 바람직한, 보다 바람직한 및 존재하는 경우 가장 바람직한 정의뿐만 아니라 변수의 보다 넓은 정의를 참고로서 통합한다.
질병 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는, (i) 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태의 임상적인 증상이 질병 상태에 노출되거나 또는 질병 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상이 발병되지 않도록 하는 것; (ii) 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적인 증상의 발병을 저지시키는 것; 또는 (iii) 질병 상태의 경감, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적인 증상의 임시적 또는 영구적 퇴보를 유발시키는 것을 포함한다.
"처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"이 화학 반응을 지칭하는 경우 적절한 조건하에 둘 이상의 반응물을 첨가 또는 혼합하여 나타내고/나타내거나 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 나타내고/나타내거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 처음에 첨가된 두 개의 반응물의 조합으로부터 직접적으로 생성될 필요는 없음을 인식해야 한다(즉, 나타내고/나타내거나 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다).
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 오토넘(AUTONOM, 상표명) v.4.0, IUPAC 계통명의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템을 기준으로 한다. 본원에 도시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 만들어졌다. 본원에서의 구조식 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 개방 원자가(open valency)는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학 구조식에 존재하는 경우, 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체가 구조식에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 나타낸 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에서 참고로서 인용되어 있다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은, 4-클로로-3-메틸-페닐;
2-아미노-3,4-다이클로로-페닐;
3,4-다이클로로-페닐;
4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐;
3-벤질옥시-4-클로로-페닐;
7-플루오로-1H-인돌-5-일;
4-아미노-3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐;
4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐;
4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐;
3-벤질옥시-4-클로로-페닐;
4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐;
4-클로로-2-페녹시-페닐;
4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-페닐;
4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐;
4-클로로-3-페닐설파닐-페닐;
3-벤젠설포닐-4-클로로-페닐;
4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐;
4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐;
4-클로로-3-페녹시-페닐;
4-브로모-3-페녹시-페닐;
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐;
4-아미노-3-클로로-페닐;
4-클로로-3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-페닐;
3-클로로-4-메틸-페닐;
나프탈렌-2-일;
4-클로로-2-페녹시-페닐;
페닐;
3-클로로-4-메틸아미노-페닐;
4-클로로-3-페녹시-페닐;
4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐;
4-클로로-3-(메틸-페닐-아미노)-페닐;
1H-인돌-5-일;
4-클로로-3-피리딘-3-일-페닐;
3-브로모-4-이미다졸-1-일-페닐; 또는
4-클로로-3-이미다졸-1-일-페닐이고;
R2는, 3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
(R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일;
(1R,2S,4S)-2-부틸-7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일;
3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일;
3-프로필-피롤리딘-3-일;
3-아이소부틸-피롤리딘-3-일;
3-에틸-피롤리딘-3-일;
(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
(S)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
(S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일;
(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
(S)-3-프로필-피롤리딘-3-일;
(R)-3-프로필-피롤리딘-3-일;
(R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일;
4-아이소부틸-피페리딘-4-일;
4-프로필-피페리딘-4-일;
4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일;
4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일;
4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일;
4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일;
4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일;
4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-4-일;
(1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
(1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
(1R,2S,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
3-프로필-피페리딘-3-일;
(1R,2R,5R)-2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
(1R,2R,5R)-2-에틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
(1R,2R,5R)-2-부틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일;
(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일; 또는
(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온이고;
상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(2-아미노-3,4-다이클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
((1R,2S,4S)-2-부틸-7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
[4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐]-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
[4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
[4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-2-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페닐설파닐-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(3-벤젠설포닐-4-클로로-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-에틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-브로모-3-페녹시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-[4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
(4-클로로-2-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-페닐-메탄온;
(3-클로로-4-메틸아미노-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
(1H-인돌-5-일)-((1R,2R,5R)-2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
((1R,2R,5R)-2-부틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
(4-클로로-3-피리딘-3-일-페닐)-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온;
(3-브로모-4-이미다졸-1-일-페닐)-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-이미다졸-1-일-페닐)-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온.
본 발명의 다른 양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물(들)을 제공한다:
(4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(2-아미노-3,4-다이클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-클로로-2-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-에틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-브로모-3-페녹시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-[4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
(4-클로로-2-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸아미노-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온.
본 발명의 다른 양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물(들)을 제공한다:
(4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(2-아미노-3,4-다이클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-브로모-3-페녹시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-[4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸아미노-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
[4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온.
본 발명의 다른 양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물(들)을 제공한다:
(4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
(4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
(4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온; 및
[4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온.
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 반응물은 일반적으로 상업적인 공급자, 예를 들면 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 예를 들면 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단지 몇몇 반응의 예시일 뿐이며, 이러한 반응식에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 본원에 함유된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야의 숙련자에게 제안된다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함한 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징지워질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 통상적으로는 약 실온(또는 주변 온도), 예를 들면 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 분위기 하에 수행된다.
하기 반응식 A는, X가 할로 또는 다른 이탈 기이며, 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있고, PG가 보호 기이고, m, n, Ar 및 R1이 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.
[반응식 A]
Figure pct00002
반응식 A의 단계 1에서, 아릴 화합물 a , 예컨대 아릴 할라이드를 강 염기, 예컨대 알킬 리튬 시약의 존재 하에 N-보호된 헤테로환식 아마이드 화합물 b 과 반응시켜 아릴 헤테로환식 케톤 c 을 수득한다. 화합물 b 의 m 및 n의 값은 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 아제피닐, 또는 유사 헤테로환식 잔기를 제공하도록 선택될 수 있다. 단계 2에서, 아릴 헤테로환식 케톤 c 을 알킬화제 d 와 반응시켜 알킬화를 수행하여 화합물 e 를 수득한다. 알킬화제 d 는 예컨대 벤질 할라이드, 알케닐 할라이드 또는 기타 알킬화 시약을 포함할 수 있다. 그 후 화합물 e 을 단계 3에서 탈보호시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 화합물 f 을 수득할 수 있다.
반응식 A 절차에서 많은 변형이 가능하고, 이는 당업자에게 쉽게 명확할 것이다. 예컨대, 화합물 f 의 N-알킬화는 R2가 알킬인 화합물을 제공할 수 있다. 단계 2에서 도입된 R1 기가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 수소화 반응은 R1를 알킬로 변화시키도록 수행될 수 있다.
반응식 B는, R이 저급 알킬이고, PG가 보호 기이고, m, n, Ar 및 R1이 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 대한 다른 합성 경로를 도시한다.
[반응식 B]
Figure pct00003
반응식 B의 단계 1에서, 환식 아민 카복실산 에스터 g 를 강 염기, 예컨대 알킬 리튬 시약의 존재 하에 알킬화제 h 로 처리하여 알킬화된 환식 아민 I 을 수득한다. 환식 아민 g 은 전술된 m 및 n의 값에 따른 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 아제피닐 등일 수 있다. 단계 2에서, 화합물 j 의 에스터 기는 환원되어 1급 알콜 화합물 j 을 수득한다. 단계 2의 환원은 예컨대 LiAlH4를 사용하여 성취될 수 있다. 그 후 알콜 화합물 j 을 단계 4에서 부분적 산화시켜 알데하이드 화합물 k 을 수득한다. 단계 3의 산화는 예컨대 데스 마틴 페리오디난(Dess Martin Periodinane) 또는 크로메이트 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 4에서 알데하이드 화합물 k 을 아릴 마그네슘 브로마이드 m 와 반응시켜 알킬화를 수행하여 아릴 알콜 화합물 n 을 수득한다. 단계 5에서 알콜 n 은 상응하는 아릴 케톤 화합물 e 로 산화된다. 산화는 예컨대 MnO2, 스원스(Swern's) 시약 또는 유사 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 단계 6에서 아릴 케톤 화합물 e 은 탈보호되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 화합물 f 을 수득한다.
반응식 B 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 예컨대, 아릴 리튬 시약이 단계 4에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 구체적 세부내용은 후술되는 실시예 부분에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제, 특히 세로토닌 신경전달, 노르에피네프린 신경전달 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병 및 상태는 우울증 및 불안 장애뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동이상증, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 예를 들면 ADHD, 강박 행동, 공황 발작, 사회 공포, 섭식 장애, 예를 들면 비만, 거식증, 과식증 및 폭식, 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비인슐린 의존형 당뇨병, 발작 장애, 예를 들면 간질, 및 뇌졸중, 뇌 외상, 뇌 경색, 두부 손상 및 출혈로부터 발생되는 신경계 손상과 관련된 상태의 치료를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 요로의 장애 및 질병 상태, 예를 들면 복압성 요실금, 절박 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 과민성 골반, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체 내 항염증성 및/또는 진통성을 가지며, 따라서 비제한적으로 신경병성 통증, 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독(poisoning), 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상(골절 및 스포츠 상해 포함), 및 기능성 장 장애, 예를 들면 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한 여러 가지 원인으로부터의 통증 상태와 관련된 질병 상태의 치료에서 유용성이 발견되리라 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루프스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 상태를 포함한 관절염의 치료에 유용하다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염 및 에스터는 유익한 약리학적 성질을 갖는다. 그러므로 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 및 예방을 위해 단독으로, 또는 다른 약물과 함께 조합되어 사용될 수 있다. 이들 질병은 우울증 및/또는 불안증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
그러므로, 또한 본 발명은 본원에 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 우울증 및/또는 불안증의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술된 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 우울증 및/또는 불안증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 우울증 및/또는 불안증의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도를 포함한다.
또한 본 발명은 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 특히 우울증 및/또는 불안증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 질량 스펙트럼(M+1) 값 및 SERT, NET 및 DAT 각각에 대한 pIC50과 함께 하기 표 1에 도시되어 있다:
[표 1]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이상질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약물에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 치료될 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 향하는 징후, 및 관련된 전문의의 선호도 및 경험과 같은 여러 가지 요인에 따라 전형적으로 매일 1 내지 500mg, 바람직하게는 매일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병 치료 분야의 숙련자는 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의지하여 주어진 질병에 대해 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한 약학적 제형으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여량 섭생을 사용하는 경구이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태가 될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 구성될 수 있으며, 단위 투약 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체로서, 예를 들면 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체로서, 예를 들면 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구용 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 좌약 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1mg의 활성 성분, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 바람직하게는, 분말 및 정제는 약 1% 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 이용한 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로, 활성 성분이 담체와 함께 또는 담체 없이 이와 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나 또는 유화제, 예를 들면 레시틴, 소비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예, 주사, 예를 들면 볼러스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충전한 주사기, 소량 주입 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로서 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 중 현탁액, 용액 또는 유화액 형태, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예, 올리브 오일), 및 주사 가능한 유기 에스터(예, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제, 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 방부 단리에 의해 수득되거나 또는 사용하기 전에 적합한 부형제, 예를 들면 멸균, 피로겐-미함유 물로 구성되도록 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기 적합한 제형은 방향성 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 물질을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정용 용액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저 용융 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예를 들면 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고, 냉각시킨 후 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에도 적절한 것으로 당 분야에 공지된 담체를 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단으로 예를 들면, 드롭퍼, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강으로 직접 적용시킨다. 제형은 단일 또는 다중의 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드롭퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 소정의 적절한 부피를 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 분무의 경우, 이는 예를 들면 계측 분무 펌프를 사용하여 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)하기 위해 제형화될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 예를 들면 5μ 이하의 작은 입자 크기를 가진다. 상기 입자 크기는 예를 들면 마이크론화와 같은 당해 분야의 공지된 수단으로 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소(CFC)(예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄), 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진체와 함께 가압 팩킹되어 제공된다. 또한 에어로졸은 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계측 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 혼합 형태와 같은 건조 분말 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성한다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 단위 투여 형태, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 또는 블리스터 팩으로 존재한다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출 투여에 적합하게 장용 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 운반 장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 운반 시스템은 화합물의 서방성이 필요한 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 운반 시스템 내의 화합물은 종종 피부-접착 고체 지지체에 부착된다. 또한, 해당 화합물은 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 같은 침투 증진제와 조합될 수 있다. 서방성 운반 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 임플란트는 지용성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생물 분해성 중합체(예, 폴리락트산)내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 이때 팩키지는 팩킹된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 별개의 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 교갑, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 임의의 포장 형태 중에 상기 제형을 적절한 수로 가질 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형이 문헌[Remington , The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예
하기 제조 실시예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 보다 명백하게 이해하고 본 발명을 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이는 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
하기의 약어가 실시예에 사용될 수 있다:
AcOH 아세트산
Bn 벤질
(BOC)2O 다이-tert-부틸 다이카보네이트
t-BuLi tert-부틸리튬
t-BuOH tert-부틸 알콜
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DEA 다이에틸아민
DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
DIBALH 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMP 데스 마틴 페리오디난(1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온)
Dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDC 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LHMDS 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
NBS N-브로모석신이미드
PFBSF 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAHS 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트
TBDMS tert-부틸다이메틸실릴
TMSI 요오도트라이메틸실란
TEA 트라이에틸아민
TIPS 트라이아이소프로필실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMAF 테트라메틸암모늄 플루오라이드
TMS 트라이메틸실릴
제조예 1
5- 브로모 -1- 트라이아이소프로필실란일 -1H-인돌
Figure pct00013
-78℃에서 질소 분위기 하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0M, 28 mL, 28 mmol)를 THF(60 mL) 중 5-브로모인돌(5.00 g, 25.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 트라이아이소프로필실릴클로라이드(5.7 mL, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 물로 희석하고, 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 조질 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(헥산 100%)로 정제하여 8.94 g(99% 수율)의 5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌을 무색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸(86% 수율, 황색 고체);
5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(87% 수율, 황색 고체);
5-브로모-2-메틸-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌;
5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-2,3-다이하이드로-1H-인돌(100% 수율, 백색 고체);
5-브로모-1-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌; 및
5-브로모-7-플루오로-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌.
제조예 2
( R )-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1- tert -부틸 에스터 2-메틸 에스터
(R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 합성을 반응식 C에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 C]
Figure pct00014
단계 1: (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1- tert -부틸 에스터
아세토니트릴(100 mL) 중 (R)-2-벤질-피롤리딘-2-카복실산(2.07 g, 10.1 mmol) 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 펜타하이드레이트(1.83 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90분 동안 교반한 후, (Boc)2O(3.31 g, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 48시간 후에 (Boc)2O(1.10 g, 5.0 mmol)의 제 2 분획을 첨가하였다. 24시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 에터(100 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에터(50 mL)로 세척하고, 그 후 10% 수성 시트르산(20 mL)으로 pH 4로 산성화시켰다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하고, 합친 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(1.26 g, 4.13 mmol, 41%)를 포말로서 수득하였다.
단계 2: (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1- tert -부틸 에스터 2-메틸 에스터
0℃에서 질소 하에 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(1.23 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 TMS-다이아조메탄(5.0 mL의 헥산 중 2.0M 용액, 5.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시킨 후, 진공 하에 오일(1.36 g)로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5-15% EtOAc)로 정제하여 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.03 g, 3.23 mmol, 81%)를 오일로서 수득하였다.
제조예 3
2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 합성을 반응식 D에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 D]
Figure pct00015
단계 1: 2-N-부틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1- tert -부틸 에스터 2-메틸 에스터
-78℃에서 및 질소 하에 THF(50 mL) 중 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(3.00 g, 13.1 mmol)의 교반된 용액에 LHMDS(14.4 mL의 THF 중 1.0M 용액, 14.4 mmol)를 적가하였다. 30분 후, THF(1 mL) 중 1-요오도부탄(2.23 mL, 19.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 주변 온도로 90분에 걸쳐 가온시킨 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일(4.5 g)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(2.57 g, 9.01 mmol, 69%)를 투명 무색 오일로서 수득하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 85%)(1-요오도프로판 사용);
2-에톡시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 76%)(클로로메톡시-에탄 사용);
2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 11%)(1,1,1-트라이플루오로-3-요오도프로판 사용);
2-아이소프로폭시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 49%)(클로로메톡시아이소프로필 에터 및 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득);
2-아이소부틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 67%)(1-요오도-2-메틸프로판 및 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득);
2-사이클로프로필메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 50%)(사이클로프로필메틸 브로마이드 및 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득);
5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 76%)(1-요오도프로판 및 5,5-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 수득);
(2R,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 26%) 및 (2S,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터 무색 오일, 30%)(1-요오도프로판 및 (2S,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 수득);
2-프로필-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 80%)(1-요오도프로판 및 아제티딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 수득);
2-프로필-피페리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 38%)(1-요오도프로판 및 피페리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득); 및
2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터.
단계 2: 2-N-부틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 THF(30 mL) 중 2-부틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(0.842 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에 LiAlH4(2.95 mL의 THF 중 1.0M 용액, 2.95 mmol)를 적가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(2.5 g)를 첨가하여 급냉시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(50 mL)으로 세척한 후 합친 여액을 진공 하에 농축시켜 2-부틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.763 g)를 투명 무색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-하이드록시메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 94%);
2-하이드록시메틸-2-아이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 89%);
2-하이드록시메틸-2-아이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 100%);
2-사이클로프로필메틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 100%);
2-하이드록시메틸-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 100%);
(2S,4R)-2-하이드록시메틸-2-프로필-4-(1,1,2,2-테트라메틸-프로폭시)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 100%); 및
2-하이드록시메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터.
단계 3: 2-N-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(30 mL) 중 2-2-부틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.763 g, 약 2.95 mmol)의 교반된 용액에 DMP(2.50 g, 5.90 mmol)를 단일 분획으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 14시간 후에 반응 혼합물을 DCM(70 mL)으로 희석하고, 1N NaOH(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.359 g, 1.41 mmol, 48%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 92%);
2-포르밀-2-아이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 77%);
2-포르밀-2-아이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 79%);
2-사이클로프로필메틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 85%);
2-포르밀-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 85%);
(2S,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 63%); 및
2-포르밀-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터.
제조예 4
2-에톡시메틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
이 제조를 위한 합성 절차가 하기 반응식 E에 개요된다.
[반응식 E]
Figure pct00016
-78℃에서 질소 하에 THF(40 mL) 중 2-에톡시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.00 g, 3.48 mmol, 제조예 3 단계 1의 절차를 이용하여 제조됨)의 교반된 용액에, 내부 온도가 -75℃를 초과하지 않도록DIBALH(4.09 mL의 PhCH3 중 1.7M 용액, 6.96 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 4.5시간 후에 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(4 g) 및 MeOH(0.5 mL)을 첨가하여 급냉시킨 후 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(200 mL)로 세척하고, 합친 여액을 진공 하에 무색 오일로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 - 30% EtOAc)로 정제하여 2-에톡시메틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.528 g, 2.05 mmol, 59%)를 투명 무색 오일로서 수득하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-(3,3-다이플루오로-알릴)-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 100%);
(2R,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 36%);
2-포르밀-2-프로필-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 53%); 및
2-하이드록시메틸-2-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 72%).
제조예 5
4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
이 제조를 위한 합성 절차가 하기 반응식 F에 개요된다.
[반응식 F]
Figure pct00017
단계 1: 4-프로필-피페리딘-1,4- 다이카복실산 1- tert -부틸 에스터 4-에틸 에스터
-78℃에서 THF(200 mL) 중 칼륨 헥사메틸다이실라자이드(29.1 g, 146 mmol)의 용액에 에틸 N-Boc-피페리딘-4-카복실레이트(25 g, 97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1-요오도프로판(14.2 mL, 146 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 20분간 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% - 50% EtOAc)로 정제하여 19.3 g(66%)의 4-프로필-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
0℃에서 THF(120 mL) 중 4-프로필-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터(19.3 g, 64.3 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 1.0 M, 65 mL, 65 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 Na2SO4·10H2O를 천천히 첨가함에 의해 급냉시키고, 실온에서 1시간 동안 강하게 교반하였다. 고체를 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켜 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다.
별도의 플라스크에, 옥살릴 클로라이드(5.4 mL, 64.3 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 다이메틸설폭사이드(9.1 mL, 130 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 다이클로로메탄(50 mL)에 용해된 상기 황색 오일을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, Et3N(45 mL, 322 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, H2O로 급냉시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% - 50% EtOAc)로 정제하여 12.3 g(75%)의 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 1
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1 H -인돌-5-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 반응식 G에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 G]
Figure pct00018
단계 1: 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸
피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(3.00 g, 13.93 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.63 g, 16.72 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(2.94 g, 15.32 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(2.07 g, 15.32 mmol)을 100 mL 환저 플라스크에 넣고, DMF(30 mL)에 용해시켰다. 다이아이소프로필에틸아민(6.1 mL, 34.82 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 2.60 g(72% 수율)의 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
유사하게 단계 1의 절차를 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(메톡시-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
3-(메톡시-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
2-(메톡시-메틸-카바모일)-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터; 및
3-(메톡시-메틸-카바모일)-아제핀-1-카복실산 tert-부틸 에스터.
단계 2: 3-(1-트라이아이소프로필실란일-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 tert-부틸리튬(펜탄 중 1.7M, 13 mL, 22.13 mmol)을 THF(35 mL) 중 5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌(3.54 g, 10.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 담황색 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2.60 g, 10.06 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 물과 EtOAc에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 25%의 EtOAc)로 정제하여 2.66 g(56% 수율)의 3-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-벤질-3-(1-트라이아이소프로필실란일-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 분위기 하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0 M, 12.1 mL)를 THF(25 mL) 중 3-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(1.90 g, 4.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.9 mL, 16.12 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 급냉시킨 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 20%의 EtOAc)로 정제하여 1.55 g(69% 수율)의 3-벤질-3-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다.
단계 4: 3-벤질-3-(1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 1.2 mL)의 용액을 THF(15 mL) 중 3-벤질-3-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(670 mg, 1.19 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30% - 50%의 EtOAc)로 정제하여 447 mg(93% 수율)의 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다.
단계 5: (+)-3-벤질-3-(1 H -인돌-5- 카보닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터 및 (-)-3-벤질-3-(1 H -인돌-5- 카보닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스 터의 분리
3-벤질-3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 2종의 거울상이성질체를 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) IA 컬럼 사용, 90/10 헥산/EtOH, 1.4 mL/분)로 분리하였다.
거울상이성질체 A: [α]D = + 8.6°(5.2 mg/1.0 mL의 EtOH).
거울상이성질체 B: [α]D = -10.2°(5.2 mg/1.0 mL의 EtOH).
단계 6: (+)-(3-벤질- 피롤리딘 -3-일)-(1 H -인돌-5-일)- 메탄온 및 (-)-(3-벤질-피 롤리딘 -3-일)-(1 H -인돌-5-일)- 메탄온
HCl 용액(MeOH 중 1.0M, 12 mL)을 MeOH(5 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 거울상이성질체 A(257 mg, 0.635 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 수성 NaOH(1.0M)를 첨가하여 급냉시켰다. 그 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0.5%의 NH4OH를 갖는 DCM 중 5% - 10%의 MeOH)로 정제하여 179 mg(93% 수율)의 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온을 수득하고, 이를 DCM/MeOH의 혼합물에 용해시켰다. HCl(Et2O 중 1M) 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하에 증발시키고,잔류물을 Et2O로 마쇄하여 173 mg의 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드 거울상이성질체 A를 백색 분말로서 수득하였다. MS = 305 [M+H]+; [α]D = -26.3°(5.40 mg/1.0 mL의 MeOH).
유사한 방식으로 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드 거울상이성질체 B를 제조하였다: [α]D = +24.4°(5.45 mg/1.0 mL의 MeOH).
적절한 출발 물질과 함께 실시예 1의 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 분홍색 분말, MS = 324 [M+H]+;
(1H-인돌-5-일)-[3-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, 연분홍색 분말, MS = 335 [M+H]+;
3-[3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 백색 고체, MS = 330 [M+H]+;
[3-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 분홍-오렌지색 고체, MS = 323 [M+H]+;
[3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 적색 분말, MS = 323 [M+H]+;
(1H-인돌-5-일)-[3-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 335 [M+H]+;
[3-(3,4-다이클로로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 회백색 분말, MS = 374 [M+H]+;
[3-(2-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 분홍색 고체, MS = 323 [M+H]+;
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 황색 고체, MS = 319 [M+H]+;
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 연황색 분말, MS = 307 [M+H]+;
(4-벤질-피페리딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온, 회백색 분말, MS = 319 [M+H]+;
(3-벤질-피페리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온, 백색 고체, MS = 319 [M+H]+: 2종의 거울상이성질체를 키랄팩 IB 컬럼 상의 키랄 HPLC(65/35 헥산/EtOH + 0.1% DEA, 1.0 ml/분)로 분리하였다:
거울상이성질체 A 하이드로클로라이드 염(백색 분말), [α]D = -126.4°(5.12 mg/1.024 mL의 MeOH),
거울상이성질체 B 하이드로클로라이드 염(백색 분말), [α]D = +129.4°(5.26 mg/1.052 mL의 MeOH);
(1H-인돌-5-일)-[3-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, 담황색 분말, MS = 349 [M+H]+;
[3-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 백색 고체, MS = 337 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 2
5-(3-벤질-피롤리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-카보니트릴
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 H에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 H]
Figure pct00019
단계 1: 3-(1-벤젠설포닐-3-요오도-1H-인돌-5-카보닐)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
새로 분쇄된 칼륨 하이드록사이드(35 mg, 0.617 mmol)을 DMF(1.5 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(100 mg, 0.247 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 DMF(0.5 mL) 중 요오드(63 mg, 0.247 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 반응을 Na2S2O3 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 물로 희석하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMF(2 mL)에 즉시 용해시키고, NaH(무기 오일 중 60%, 12 mg, 0.296 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 20분간 교반한 후, 벤젠설포닐 클로라이드(38 μL, 0.296 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 30%의 EtOAc)로 정제하여 150 mg(91% 수율)의 3-(1-벤젠설포닐-3-요오도-1H-인돌-5-카보닐)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다.
단계 2: 3-(1-벤젠설포닐-3-시아노-1 H -인돌-5-카보닐)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
구리(I) 시아나이드(76 mg, 0.852 mmol)를 3-(1-벤젠설포닐-3-요오도-1H-인돌-5-카보닐)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(143 mg, 0.213 mmol)로 충전된 25 mL 환저 플라스크에 첨가하고, 이어서 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(24 mg, 0.043 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(10 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산(1.5 mL)를 그 후에 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30%의 EtOAc)로 정제하여 115 mg(95% 수율)의 3-(1-벤젠설포닐-3-시아노-1H-인돌-5-카보닐)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 담황색 포말로서 수득하였다.
단계 3: 3-벤질-3-(3-시아노-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
물(1 mL)을 MeOH(4 mL) 중 3-(1-벤젠설포닐-3-시아노-1H-인돌-5-카보닐)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(100 mg, 0.175 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 칼륨 카보네이트(73 mg, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 DCM로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30% - 50%의 EtOAc)로 정제하여 3-벤질-3-(3-시아노-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말성 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-(3-벤질- 피롤리딘 -3- 카보닐 )-1 H -인돌-3- 카보니트릴
HCl(MeOH 중 1.0M, 8 mL) 용액을 0℃에서 MeOH(2 mL) 중 3-벤질-3-(3-시아노-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(169 mg, 0.393 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃ 수성 NaOH(1.0 M)를 첨가하여 급냉시켰다. 생성 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(0.5%의 NH4OH를 갖는 DCM 중 MeOH)로 정제하여 42 mg의 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-카보니트릴을 백색 포말성 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 DCM에 용해시키고, HCl 용액(Et2O 중 1.0M, 1 당량)을 첨가하였다. MeOH를 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 마쇄하여 32 mg의 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-카보니트릴 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수집하였다. MS = 330 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 3
(1H-인다졸-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 I에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 I]
Figure pct00020
단계 1: 5-(3-프로필- 피롤리딘 -3- 카보닐 )- 인다졸 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
벤질 브로마이드를 알릴 요오다이드로 대체한 것을 제외하고는 5-(3-알릴-피롤리딘-3-카보닐)-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 실시예 1의 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. Pd/C(10%, 데구사(Degussa) 촉매 유형 E101 NE/W, 100 mg)를 MeOH(10 mL) 중 5-(3-알릴-피롤리딘-3-카보닐)-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소 분위기(벌룬 압력(balloon pressure)) 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 207 mg의 조질 5-[하이드록시-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메틸]-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 회백색 포말로서 수득하였다. 이 물질을 톨루엔(8 mL)에 용해시키고, 활성화된 망간 다이옥사이드(85%, 240 mg, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 생성 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 86 mg의 5-(3-프로필-피롤리딘-3-카보닐)-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말형 고체로서 수득하였다.
단계 2: (1 H - 인다졸 -5-일)-(3-프로필- 피롤리딘 -3-일)- 메탄온 하이드로클로라이드
5-(3-프로필-피롤리딘-3-카보닐)-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차를 따라 탈보호시켜, (1H-인다졸-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. MS = 258 [M+H]+.
전술된 절차 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(1H-인돌-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 257 [M+H]+;
(3-부틸-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 271 [M+H]+; 및
(1H-인돌-5-일)-[3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 285 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 4
(1H-인돌-5-일)-(3-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 J에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 J]
Figure pct00021
단계 1: 6-페닐-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산 메틸 에스터
트라이에틸아민(2.6 mL, 19.15 mmol)을 DCM(30 mL) 중 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(1.50 g, 7.66 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 고체가 완전히 용해될 때까지 생성 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트(0.65 mL, 8.43 mmol)를 적가하였다. 두꺼운 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 1.75 g의 4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물(7.66 mmol)을 클로로포름(30 mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(77%, 2.22 g, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Na2SO3(20%, 30 mL) 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 DCM로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이 조질 오일을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 20%의 EtOAc)로 정제하여 1.68 g(94% 2 단계 수율)의 6-페닐-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-포르밀-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
실온에서 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(1.82 mL, 14.40 mmol)를 6-페닐-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산 메틸 에스터(1.68 g, 7.20 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 약간 발열 반응이 관찰되었고, 5분 후에 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 천천히 첨가하여 급냉시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 1.63 g(97% 수율)의 3-포르밀-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 3-[ 하이드록시 -(1- 트라이아이소프로필실란일 -1 H -인돌-5-일)- 메틸 ]-3-페닐- 피롤리딘 -1- 카복실산 메틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 tert-부틸리튬(펜탄 중 1.7M, 8.9 mL, 15.10 mmol)을 THF(25 mL) 중 5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌(2.42 g, 6.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 3-포르밀-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터(1.60 g, 6.86 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 및 그 후 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 물로 희석하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 50%의 EtOAc)로 정제하여 1.76 g(51% 수율)의 3-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-메틸]-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 백색 포말형 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-(1 H -인돌-5-카보닐)-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
망간 다이옥사이드(85%, 256 mg, 2.95 mmol)를 톨루엔(8 mL) 중 3-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-메틸]-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터(300 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 326 mg의 3-페닐-3-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 무색 포말성 오일로서 수득하였다. 이 생성물의 일부(298 mg, 0.59 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 0.60 mL, 0.59 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30% - 50%의 EtOAc)로 정제하여 167 mg(81% 2 단계 수율)의 3-(1H-인돌-5-카보닐)-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 백색 포말로서 수득하였다.
4-(1H-인돌-5-카보닐)-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 4-포르밀-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(제조예 5에 기재된 바와 같이 제조)를 사용하여 전술된 절차에 따라 제조하였다.
단계 5: (1 H -인돌-5-일)-(3- 페닐 - 피롤리딘 -3-일)- 메탄온
나트륨 에탄티올레이트(113 mg, 1.35 mmol)를 DMF(3 mL) 중 3-(1H-인돌-5-카보닐)-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터(157 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 120℃에서 추가 2시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 230 mg의 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM/NH4OH)로 정제하여 15 mg의 (1H-인돌-5-일)-(3-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄온을 수득하였다. MS = 291 [M+H]+.
유사하게 (1H-인돌-5-일)-(4-페닐-피페리딘-4-일)-메탄온을 제조하였다. MS = 305 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 5
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 K에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 K]
Figure pct00022
단계 1: 3-벤질-3-(1- 메틸 -1 H -인돌-5- 카보닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
나트륨 하이드라이드(무기 오일 중 60%, 12 mg, 0.296 mmol)를 실온에서 DMF(3 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(100 mg, 0.247 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 메틸요오다이드(18 μL, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 105 mg의 3-벤질-3-(1-메틸-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3-벤질- 피롤리딘 -3-일)-(1- 메틸 -1 H -인돌-5-일)- 메탄온
3-벤질-3-(1-메틸-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 실시예 1의 단계 4에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다. MS = 319 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 6
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 L에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 L]
단계 1: 3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
tert-부틸리튬(펜탄 중 1.7M, 2.5 mL, 4.25 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중 4-브로모-1,2-다이클로로벤젠(435 mg, 1.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(500 mg, 1.93 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급냉시킨 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 30%의 EtOAc)로 정제하여 143 mg(22% 수율)의 3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-벤질-3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
벤질 브로마이드(0.19 mL, 1.60 mmol)를 THF(5 mL) 중 3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(138 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가한 후, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0 M, 1.2 mL, 1.20 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 급냉시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10% - 20%의 EtOAc)로 정제하여 40 mg(23% 수율)의 3-벤질-3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
DCM(3 mL) 중 3-벤질-3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(40 mg, 0.092 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 NaOH(1.0 M)에 붓고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 3% - 10%의 MeOH + 0.5%의 NH4OH)로 정제하여 15 mg(48% 수율)의 3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, HCl 용액(Et2O 중 1.0M, 1.1 당량)을 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 마쇄하여 17 mg의 3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS = 334 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 7
5-(3-벤질-피롤리딘-3-카보닐)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 M에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 M]
Figure pct00024
단계 1: 3-벤질-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터 및 3-벤질-3-(3-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
새로 재결정된 N-브로모석신이미드(278 mg, 1.56 mmol)를 t-BuOH/물의 혼합물(5% 물, 8.40 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(210 mg, 0.52 mmol)의 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 수 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시키고, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30% - 60%의 EtOAc)로 정제하여 129 mg(43% 수율)의 3-벤질-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 담황색 포말성 고체로서 수득하고, 67 mg(26% 수율)의 3-벤질-3-(3-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 담황색 포말성 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
아연 분말(130 mg, 2.00 mmol)을 아세트산(4 mL) 중 3-벤질-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(115 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 강하게 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 포말로서 수득하였다. 동일 절차를 3-벤질-3-(3-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 반복하였다.
단계 3: 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카보닐)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드
3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 탈보호시켜 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카보닐)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드를 회백색 분말로서 수득하였다. MS = 321 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 8
(2-벤질-피롤리딘-2-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 N에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 N]
Figure pct00025
단계 1: 2-벤질-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중 5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌(0.55 g, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸리튬(2.02 mL의 펜탄 중 1.55M 용액, 3.13 mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 THF(10 mL) 중 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(0.50 g, 3.13 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 0 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-벤질-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.145 g, 0.259 mmol, 16%)를 무색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-부틸-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 31%).
단계 2: 2-벤질-2-(1 H -인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 THF(5 mL) 중 2-벤질-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.145 g, 0.259 mmol)의 교반된 용액에 TMAF(0.026 g, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 25 - 50% EtOAc)로 잔류물을 정제하여 2-벤질-2-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.045 g, 0.111 mmol, 43%)를 무색 포말로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-부틸-2-(1H-인다졸-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 고체, 25%).
단계 3: (2-벤질-피롤리딘-2-일)-(1 H -인돌-5-일)-메탄온
주변 온도에서 질소 하에 MeOH(2.2 mL) 중 1N HCl 중의 2-벤질-2-(1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.045 g, 0.111 mmol)의 용액을 14시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH(4 N, 0.6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 - 10%의 9:1 MeOH:NH4OH 용액)로 잔류물을 정제하여 (2-벤질-피롤리딘-2-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(0.021 g, 0.069 mmol, 62%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS = 305 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
(2-부틸-피롤리딘-2-일)-(1H-인다졸-5-일)-메탄온(황색 고체, 100%), MS = 306 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 9
(2-부틸-피롤리딘-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 O에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 O]
Figure pct00026
단계 1: 2-부틸-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 및 질소 하에 THF(12 mL) 중 2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.753 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에 3,4-다이클로로페닐마그네슘 브로마이드(11.8 mL의 펜탄 중 0.5M 용액, 5.9 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)을 첨가하여 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일(1.9 g)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.548 g, 1.36 mmol, 46%)를 무색 검으로서 및 부분입체이성질체의 분리 불가한 혼합물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(담황색 오일, 47%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에톡시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 59%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 42%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 포말, 81%);
(2R,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 70%);
(2S,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 45%);
단일 부분입체이성질체로서의 2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 21%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 10%).
단계 2: 2-부틸-2-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(20 mL) 중 2-부틸-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.520 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 DMP(0.658 g, 1.55 mmol)를 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 30분 동안 교반한 후, DCM로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일(0.62 g)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.441 g, 1.10 mmol, 85%)를 투명한 무색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(백색 고체, 88%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-에톡시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 잔류물, 75%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 81%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 83%);
(2R,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 73%);
(2S,4R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 83%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 잔류물, 58%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 80%).
단계 3: (2-부틸-피롤리딘-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
MeOH(10.9 mL) 중 1N HCl 중의 2-부틸-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.435 g, 1.09 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM에 재용해시키고, 진공 하에 농축시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 - 10% MeOH)로 정제하여 (2-부틸-피롤리딘-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온(0.249 g, 0.740 mmol, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS = 300 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(회백색 고체, 81%); MS = 286 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-에톡시메틸-피롤리딘-2-일)-메탄온(백색 고체, 99%); MS = 302 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-[2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-2-일]-메탄온(백색 분말, 97%); MS = 320 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-(5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(담황색 분말, 97%); MS = 314 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-아제티딘-2-일)-메탄온(백색 분말, 30%), 분석 HPLC 정제 후; MS = 272 [M+H]+; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-피페리딘-2-일)-메탄온(황색 고체, 97%), MS = 300 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 10
(4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 P에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 P]
Figure pct00027
단계 1: 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
-78℃에서 및 질소 하에 에터(14 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔(0.484 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸리튬(2.03 mL, 펜탄 중 1.43M 용액, 2.91 mmol)을 적가하였다. 90분 후에, 에터(3 mL) 중 2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.353 g, 1.38 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 그 후 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 오일(0.75 g)로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.357 g, 0.678 mmol, 49%)를 무색 오일로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 포말, 43%);
2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 포말, 50%);
2-{[1-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-7-플루오로-1H-인돌-5-일]-하이드록시-메틸}-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(백색 고체, 49%); 및
2-사이클로프로필메틸-2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 62%).
단계 2: 2-부틸-2-[3- 클로로 -4-(1,1,1,3,3,3- 헥사메틸 - 다이실라잔 -2-일)- 벤조일 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 DCM(10 mL) 중 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.357 g, 0.678 mmol)의 교반된 용액에 DMP(0.575 g, 1.36 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 갈색 잔류물(0.290 g)로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-벤조일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.208 g, 0.397 mmol, 58%)를 투명 무색 잔류물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-벤조일]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 96%);
2-프로필-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 포말, 77%);
2-[1-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-7-플루오로-1H-인돌-5-카보닐]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 75%);
2-사이클로프로필메틸-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 27%).
단계 3: (4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온
메탄올성 1N HCl(7.8 mL) 중 2-부틸-2-[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-벤조일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.205 g, 0.391 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.249 g, 정량적 수율)을 연갈색 분말로서 및 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 상기 절차에 의해 또한 제조하였다:
(4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(베이지색 고체, 83%), MS = 267 [M+H]+;
(1H-인다졸-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(황색 고체, 57%), MS = 258 [M+H]+;
(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(연갈색 포말, 60%), MS = 275 [M+H]+;
(2-사이클로프로필메틸-피롤리딘-2-일)-(1H-인다졸-5-일)-메탄온(백색 분말, 99%), MS = 270 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 11
(2-프로필- 피롤리딘 -2-일)-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)- 메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 Q에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 Q]
Figure pct00028
단계 1: 2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
-78℃에서 및 질소 하에 에터(20 mL) 중 5-브로모-1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.587 g, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸리튬(2.30 mL의 펜탄 중 1.51M 용액, 3.49 mmol)을 적가하였다. 90분 후에, 에터(1 mL) 중 2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.400 g, 1.66 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 한 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일(0.90 g)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.576 g, 1.12 mmol, 53%)를 무색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-2-아이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 오일, 79%); 및
2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-2-아이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 56%).
단계 2: 2-프로필-2-(1- 트라이아이소프로필실란일 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-카 보 닐)- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 DCM(15 mL) 중 2-[하이드록시-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.528 g, 1.03 mmol)의 교반된 용액에 DMP(0.652 g, 1.54 mmol)를 단일 분획으로 첨가하였다. 90분 후에 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 갈색 오일로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 - 10% EtOAc)로 정제하여 2-프로필-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.415 g, 0.809 mmol, 79%)를 황색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-아이소프로폭시메틸-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 고체, 96%); 및
2-아이소부틸-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 49%).
단계 3: 2-프로필-2-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 THF(7.5 mL) 중 2-프로필-2-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.415 g, 0.809 mmol)의 교반된 용액에 TMAF(0.753 g, 8.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3(30 mL) 및 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 담황색 검으로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 50 - 100% EtOAc)로 정제하여 2-프로필-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.247 g, 0.692 mmol, 86%)를 무색 포말로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-(1H-인다졸-5-카보닐)-2-아이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(백색 포말, 68%);
2-(1H-인다졸-5-카보닐)-2-아이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(황색 포말, 30%);
(2R,4R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 잔류물, 79%);
(2S,4R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 검, 79%).
단계 4: (2-프로필- 피롤리딘 -2-일)-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)- 메탄온
1N 메탄올성 HCl(10.1 mL) 중 2-프로필-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.240 g, 0.672 mmol)의 용액을 20℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM(5 mL)로 마쇄하고, 진공 하에 농축시켜 (2-프로필-피롤리딘-2-일)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄온(0.215 g, 0.652 mmol, 97%)을 백색 분말 및 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 258 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
(1H-인다졸-5-일)-(2-아이소프로폭시메틸-피롤리딘-2-일)-메탄온(백색 고체, 94%), MS = 288 [M+H]+;
(1H-인다졸-5-일)-(2-아이소부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온(황색 분말, 100%), MS = 272 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4R)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(백색 고체, 61%), MS = 302 [M+H]+; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-((2S,4R)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(백색 고체, 97%), MS = 302 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 12
(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 R에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 R]
Figure pct00029
단계 1: 2-[(5,6- 다이클로로 -피리딘-2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-2-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 THF(6 mL) 중 2-브로모-5,6-다이클로로-피리딘(0.500 g, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(1.21 mL의 THF 중 2M 용액, 2.42 mmol)를 적가하였다. 2시간 후, THF(1 mL) 중 2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.317 g, 1.32 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 0 - 40% EtOAc)로 잔류물을 정제하여 2-[(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.289 g, 0.745 mmol, 56%)를 황색 오일로서 및 부분입체이성질체의 분리 불가능한 혼합물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 2-[(4,5-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(오렌지색 오일, 19%)를 또한 상기 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-(5,6- 다이클로로 -피리딘-2- 카보닐 )-2-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(12 mL) 중 2-[(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.288 g, 0.742 mmol)의 교반된 용액에 DMP(0.315 g, 0.742 mmol)를 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 10% 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL)의 1:1 혼합물로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다(3 x 30 mL). 합친 유기 상을 진공 하에 농축시켜 2-(5,6-다이클로로-피리딘-2-카보닐)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.280 g, 0.725 mmol, 98%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 2-(4,5-다이클로로-피리딘-2-카보닐)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(무색 오일, 43%)를 또한 제조하였다.
단계 3: (5,6- 다이클로로 -피리딘-2-일)-(2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 메탄온
MeOH(3 mL) 중 1N HCl 중의 2-(5,6-다이클로로-피리딘-2-카보닐)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.280 g, 0.725 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 - 30% MeOH)로 정제시켜 (5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.167 g, 0.522 mmol, 72%)을 황색 고체 및 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 287 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여, (4,5-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(황색 검, 37%)을 또한 제조하였다. MS = 287 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 13
(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 S에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 S]
Figure pct00030
단계 1: 2-[(3,4- 다이클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-2-프로필-피롤리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터
THF(8 mL) 중 3,4-다이클로로-5-플루오로페닐 브로마이드(1.38 g, 5.66 mmol) 및 마그네슘 터닝(turning)(0.145 g, 5.94 mmol)의 교반된 혼합물을 환류 하에 질소 하에 30분 동안 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 THF(2 mL) 중 2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.682 g, 2.38 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 냉 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일(1.7 g)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 0 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-[(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.571 g, 1.41 mmol, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3,4- 다이클로로 -5- 플루오로 - 벤조일 )-2-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(20 mL) 중 2-[(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.533 g, 1.31 mmol)의 교반된 용액에 DMP(0.557 g, 1.55 mmol)를 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. DMP(0.110 g, 0.26 mmol)의 제 2 분획을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DCM로 희석하고, 1N NaOH 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 투명 무색 오일(0.55 g)을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 - 20% EtOAc)로 정제하여 2-(3,4-다이클로로-5-플루오로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.358 g, 0.886 mmol, 68%)를 투명한 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: (3,4- 다이클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-(2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 메탄온
1N 메탄올성 HCl(8.6 mL) 중 2-(3,4-다이클로로-5-플루오로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.346 g, 0.856 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM에 재용해시키고, 진공 하에 재농축시켜 과량의 HCl을 제거하여 (3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.294 g, 정량적 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS = 304 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 14
(3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온 및 (3,4- 다이클로로 - 페닐 )-((2S,4S)-4- 플루오로 -2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 T에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 T]
Figure pct00031
단계 1: (R)-4-( tert -부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-프로필-2-[(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
(R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 실시예 11의 단계 1의 절차에 따라 3,4-다이클로로페닐 마그네슘 브로마이드와 (R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 반응시켜 제조하였다.
단계 2: (R)-4-( tert -부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-프로필-2-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
(R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 실시예 11의 단계 2의 절차에 따라 (R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 DMP로 산화시켜 제조하였다.
단계 3: (R)-2-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )-4- 하이드록시 -2-프로필- 피롤리딘 -1-카복실산 tert -부틸 에스터
(R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 실시예 11의 단계 3의 절차에 따라 (R)-4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 TMAF로 처리하여 제조하였다.
단계 4: (S)-2-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )-4- 플루오로 -2-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 THF(3 mL) 중 (R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.222 g, 0.554 mmol)의 교반된 용액에 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드(0.195 mL, 1.11 mmol), 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(0.181 mL, 1.11 mmol) 및 트라이에틸아민(0.46 mL, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 그 후 실리카 패드로 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.222 g, 0.551 mmol, 99%)를 황색 포말로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: (3,4- 다이클로로 - 페닐 )-((2R,4S)-4- 플루오로 -2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 메탄온 및 (3,4- 다이클로로 - 페닐 )-((2S,4S)-4- 플루오로 -2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 메탄온
1N 메탄올성 HCl(3 mL) 중 (S)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.220 g, 0.545 mmol)의 용액을 20℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 - 20% MeOH)로 정제하여 (3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.048 g, 0.158 mmol, 29%)을 제 1 분획(황색 오일)으로서 수득한 후, (3,4-다이클로로-페닐)-((2S,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.072 g, 0.238 mmol, 44%)을 제 2 분획(황색 오일)으로서 수득하되, 각각 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 304 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 15
(1 H -인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 U에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 U]
Figure pct00032
단계 1: 5-[(1- tert - 부톡시카보닐 -2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-인돌-1- 카복실산 tert -부틸 에스터
-78℃에서 및 질소 하에 에터(20 mL) 중 5-브로모-인돌-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.700 g, 2.37 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸리튬(3.64 mL의 펜탄 중 1.43M 용액, 5.21 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 에터(5 mL) 중 2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.569 g, 2.37 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 0 - 60% EtOAc)로 정제하여 5-[(1-tert-부톡시카보닐-2-프로필-피롤리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-인돌-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.466 g, 1.02 mmol, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5-(1- tert - 부톡시카보닐 -2-프로필- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-인돌-1- 카복실산 tert -부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(10 mL) 중 5-[(1-tert-부톡시카보닐-2-프로필-피롤리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-인돌-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.460 g, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 DMP(0.652 g, 1.54 mmol)를 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 90분 동안 교반한 후, DCM로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O5 및 NaHCO3의 1:1 혼합물로 세척한 후 염수로 세척하고, 그 후 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 0 - 80% EtOAc)로 정제하여 5-(1-tert-부톡시카보닐-2-프로필-피롤리딘-2-카보닐)-인돌-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.132 g, 0.289 mmol, 29%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (1 H -인돌-5-일)-(2-프로필- 피롤리딘 -2-일)- 메탄온
20℃에서 질소 하에 DCM(3 mL) 중 5-(1-tert-부톡시카보닐-2-프로필-피롤리딘-2-카보닐)-인돌-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.132 g, 0.289 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 14시간 후에, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기 상을 진공 하에 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 - 30% MeOH)로 정제하여 (1H-인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.053 g, 0.207 mmol, 72%)을 베이지색 포말로서 수득하였다. MS = 257 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 16
엑소 -(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(2-프로필-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-일)- 메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 V에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 V]
Figure pct00033
단계 1: 3-옥소-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 tert -부틸 에스터
8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드(노르트로피논 하이드로클로라이드, 10.0 g, 62 mmol)를 1,4-다이옥산(200 mL) 및 물(50 mL)에 용해시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(20.0 g, 155 mmol) 및 다이-tert-부틸다이카보네이트(20.3 g, 93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터를 회백색 고체(14 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 3- 하이드록시 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-엔-2,8- 다이카복실 산 8- tert -부틸 에스터 2- 메틸 에스터
단계 1의 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터(14.1 g, 62 mmol)를 사이클로헥산(550 mL)에 용해시키고, 여기에 다이메틸 카보네이트(12.4 g, 137 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 하이드라이드(5.0 g, 125 mmol) 및 메탄올(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 50 mL 부피로 농축시키고, 이를 그 후 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배시켰다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 연황색 오일(15.4 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: 엔도-3- 하이드록시 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -2,8- 다이카복실산 8- tert -부틸 에스터 엑소 -2- 메틸 에스터
단계 2의 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(15.4 g, 54 mmol)를 메탄올(350 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세토니트릴/건조 빙욕(-45℃)에 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(5.15 g, 136 mmol, 10-40 메쉬)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온한 후, 감압 하에 50 mL 부피로 농축시키고, 이를 그 후 다이클로로메탄과 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배시켰다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엔도-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 엑소-2-메틸 에스터를 무색 오일(8.1 g, 52% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-엔-2,8- 다이카복실산 8- tert -부틸 에스터 2- 메틸 에스터
단계 3의 엔도-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 엑소-2-메틸 에스터(8.1 g, 28 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(120 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(17.2 g, 170 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(17.8 g, 85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 수성 포화 나트륨 바이카보네이트(150 mL) 및 다이클로로메탄(280 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 황색 오일(6.0 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: 8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -2,8- 다이카복실산 8- tert -부틸 에스터 2- 메틸 에스터
단계 4의 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(5.9 g, 22 mmol)를 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 여기에 팔라듐(목탄 상 10%, 0.59 g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소(50 psi) 분위기 하에 2시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 엔도(endo) 및 엑소(exo) 이성질체의 혼합물로서 무색 오일(5.8 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
단계 6: 2-프로필-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -2,8- 다이카복실산 8-tert-부틸 에스터
엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서의 단계 5의 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.0 g, 3.7 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 1-요오도프로판(3.2 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -76℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 칼륨 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 용액(0.5 M, 11.1 mL, 5.6 mmol)으로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. -76℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서 담황색 오일(0.99 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
단계 7: 2- 하이드록시메틸 -2-프로필-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복 실산 tert -부틸 에스터
2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(단계 6의 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물, 0.98 g, 3.1 mmol)를 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 생성 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(1 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 칼륨 나트륨 타르타레이트 포화 수용액(10 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 칼륨 나트륨 타르타레이트의 추가 포화 수용액(10 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-하이드록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터를 분리가능한 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물(각각 0.68 g 및 0.17 g, 76% 및 19% 수율)로서 수득하였다(이들 모두는 무색 오일임).
단계 8: 엑소 -2- 포르밀 -2-프로필-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 tert-부틸 에스터
단계 7의 엑소-2-하이드록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터(0.67 g, 2.4 mmol)를 다이클로로메탄(25 mL)에 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(1.0 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 0℃에서, 이어서 1.5시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 그 반응 혼합물에 다이에틸 에터(50 mL) 및 수성 나트륨 하이드록사이드(1M, 20 mL)를 첨가하고, 이어서 추가 다이에틸 에터(30 mL)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엑소-2-포르밀-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일(0.61 g, 90% 수율)로서 수득하였다.
단계 9: 엑소 -2-[(3,4- 다이클로로페닐 )- 하이드록시메틸 ]-2-프로필-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 tert -부틸 에스터
단계 8의 엑소-2-포르밀-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터(0.45 g, 1.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(0.5 M, 6.4 mL, 3.2 mmol) 중 3,4-다이클로로페닐마그네슘 브로마이드 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속하고, 그 후 수성 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엑소-2-[(3,4-다이클로로페닐)-하이드록시메틸]-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터를 에피머 혼합물로서 백색 고체(0.57 g, 83% 수율)로서 수득하였다.
단계 10: 엑소 -2-(3,4- 다이클로로벤조일 )-2-프로필-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 tert -부틸 에스터
에피머 혼합물로서의 단계 9의 엑소-2-[(3,4-다이클로로페닐)-하이드록시메틸]-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터(0.56 g, 1.3 mmol)를 아세토니트릴(14 mL)에 현탁시켰다. 다이클로로메탄(4 mL)을 첨가하고, 생성된 균질 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.56 g, 1.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이에틸 에터(80 mL) 및 수성 나트륨 하이드록사이드(1M, 20 mL)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엑소-2-(3,4-다이클로로벤조일)-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터를 회백색 고체(0.53 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
단계 11: 엑소 -(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(2-프로필-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -2-일) 메탄온
단계 10의 엑소-2-(3,4-다이클로로벤조일)-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터(0.15 g, 0.35 mmol)를 메탄올(1M, 3.5 mL) 중 염화수소 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 엑소-(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)메탄온 하이드로클로라이드를 백색 포말(0.13 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
유사하게, 단계 7의 엔도-2-하이드록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 단계 8 내지 11에 따라 엔도-(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)메탄온 하이드로클로라이드를 제조하였다. MS = 326 [M+H]+
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 17
(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-(4-프로필-피페리딘-4-일)- 메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 W에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 W]
Figure pct00034
단계 1: 1- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -1H-인돌
0℃의 200 mL의 톨루엔 중 5-플루오로인돌(10g, 74 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 수소 설페이트(3.8g, 11 mmol) 용액에 200 mL 50% 수성 NaOH을 첨가하고, 이어서 벤젠 설포닐클로라이드(14 mL, 111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1M HCl, 수성 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 남아 있는 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 19 g(96% 수율)의 1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-[(1- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-4-프로필-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터
-78℃의 30 mL THF 중 1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌(539 mg, 1.96 mmol) 용액에 t-BuLi(1.5 mL, 2.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 5 mL THF 중 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(500 mg, 1.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, -20℃로 가온시키고, 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 실리카 상에서 농축시켰다. 그 물질을 20% 에틸 아세테이트 80% 헥산으로 용리하는 25 g 톰슨(Thomson) 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4-[(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-하이드록시-메틸]-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(319 mg, 0.6 mmol)를 53% 수율로 베이지색 포말로서 수득하였다.
단계 3: 4-(1- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -1H-인돌-2- 카보닐 )- 4-프로필-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터
20 mL의 다이클로로메탄 중 4-[(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-하이드록시-메틸]-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(319 mg, 0.6 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(255 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 5% 수성 Na2S2O3:포화 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물로 급냉시켰다. 그 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 후, 다이에틸 에터로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조질 4-(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(300 mg, 0.57 mmol)를 베이지색 고체로서 95% 수율로 수득하였다.
단계 4: 4-(5- 플루오로 -1H-인돌-2- 카보닐 )- 4-프로필-피페리딘-1- 카복실산 tert-부틸 에스터
30 mL의 메탄올 중 4-(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(290 mg, 0.55 mmol)의 용액에 10 mL의 1M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 그 후 진공 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 남아 있는 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 그 오일을 20% 에틸 아세테이트 및 80% 헥산으로 용리하는 12 g SiO2 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 162 mg을 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다.
단계 5: (5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-(4-프로필-피페리딘-4-일)- 메탄온
4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)- 4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 162 mg을 1M 메탄올성 HCl에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로부터 침전시켜 (5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온; 하이드로클로라이드 132 mg을 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS = 289 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 18
(4-프로필-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2-일-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 X에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 X]
Figure pct00035
단계 1: 2- 요오도퀴놀린
2-요오도퀴놀린을 문헌[Kimber, et. al.(Tetrahedron 2000, 56, 3575)]의 절차에 따라 제조하였다. CH3CN(100 mL) 중 2-클로로퀴놀린(10.0 g, 61.5 mmol)의 용액에 나트륨 요오다이드(14 g, 92.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드(8.8 mL, 123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 10% 수성 K2CO3(100 mL) 및 5% 수성 NaHSO3(50 mL)로 급냉시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출한 후, 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% - 20% EtOAc)로 정제하여 9.7 g(70%)의 2-요오도퀴놀린을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-( 하이드록시 -퀴놀린-2-일- 메틸 )-4-프로필-피페리딘-1- 카복실산 tert-부틸 에스터
0℃에서 THF(10 mL) 중 2-요오도퀴놀린(670 mg, 2.6 mmol)의 용액에 아이소프로필 마그네슘 클로라이드(THF 중 2.0M, 1.6 mL, 3.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(3 mL) 중 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(670 mg, 2.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% - 20% EtOAc)로 정제하여 190 mg(19%)의 4-(하이드록시-퀴놀린-2-일-메틸)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-프로필-4-(퀴놀린-2- 카보닐 )-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스터
톨루엔(5 mL) 중 4-(하이드록시-퀴놀린-2-일-메틸)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(190 mg, 0.5 mmol)의 용액에 망간(IV) 옥사이드(활성화됨, 260 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% - 20% EtOAc)로 정제하여 124 mg(67%)의 4-프로필-4-(퀴놀린-2-카보닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (4-프로필-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2-일- 메탄온
4-프로필-4-(퀴놀린-2-카보닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(124 mg, 0.32 mmol)를 MeOH(5 mL) 중 무수 1.0M HCl 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 82 mg(80%)의 (4-프로필-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2-일-메탄온 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. MS = 283 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 19
[3-(3,3- 다이메틸 -부틸)- 피롤리딘 -3-일]-(5- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -3-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 Y에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 Y]
Figure pct00036
단계 1: 3-(3,3- 다이메틸 -부틸)-3-[(5- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -3-일)- 하이드 록시- 메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
무수 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 3-브로모-5-플루오로-벤조티오펜(0.4 g, 1.73 mmol), 마그네슘(0.051 g, 2.1 mmol) 및 수 개의 요오드 입자의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(9 ml) 중 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.39 g, 1.38 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉시켰다. 상기 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 이를 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제의 제거 후에, 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-[(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 포말(0.13 g, 21%)로서 수득하였다. MS = 436 [M+H]+.
단계 2: 3-(3,3- 다이메틸 -부틸)-3-(5- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카보닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 실시예 18의 단계 3의 절차를 이용하여 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-[(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 MnO2에 의한 산화에 의해 제조하였다.
단계 3: [3-(3,3- 다이메틸 -부틸)- 피롤리딘 -3-일]-(5- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -3-일)- 메탄온
[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄온을, 실시예 18의 단계 4의 절차를 이용하여 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-카보닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다. MS = 334 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 20
(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 Z에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 Z]
Figure pct00037
단계 1: 3-[(7- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-3-( 테트라하 이드로-피란-4- 일메틸 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
무수 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 -78℃에서 7-플루오로-벤조티오펜(0.22 g, 1.44 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi의 용액(1.6M, 0.9 ml, 1.44 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(5 ml) 중 3-포르밀-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터( 0.3 g, 1.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급냉시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10 - 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 반고체(0.138 g, 30%)로서 수득하였다. MS = 450 [M+H]+.
단계 2: 3-(7- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 )-3-( 테트라하이드로 -피란-4-일메틸)- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
3-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 실시예 18의 단계 3의 절차를 이용하여 MnO2에 의한 산화에 의해 3-[(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다.
단계 3: (7- 플루오로 - 벤조[b]티오펜 -2-일)-[3-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )- 피롤리딘 -3-일]- 메탄온
(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온을, 실시예 18의 단계 4의 절차를 이용하여 3-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다. MS = 348 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 21
(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차를 하기 반응식 AA에 도시된 공정에 따라 수행하였다.
[반응식 AA]
Figure pct00038
단계 1: 3-[(4,5- 다이클로로 -티오펜-2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-3-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
3-[(4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를, 실시예 18의 단계 4의 절차를 이용하여 2,3-다이클로로-티오펜 및 3-포르밀-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 제조하였다.
단계 2: 3-(4,5- 다이클로로 -티오펜-2- 카보닐 )-3-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert-부틸 에스터
톨루엔(20 ml) 중 3-[(4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.423 g, 1.07 mmol) 및 망간(IV) 옥사이드(1.3g, 12.7 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4,5-다이클로로-티오펜-2-카보닐)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 담황색 고체(0.27 g, 64%)로서 수득하였다. M+Na: 414.
단계 3: 3-(4- 클로로 -5- 메틸 -티오펜-2- 카보닐 )-3-프로필- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터
다이옥산(10 ml) 중 3-(4,5-다이클로로-티오펜-2-카보닐)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.2 g, 0.512 mmol), 트라이메틸보록신(0.24g, 1.91 mmol), 칼륨 카보네이트(0.22g, 1.59 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.06g, 0.051mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카보닐)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 고체(0.166 g, 87%)로서 수득하였다. M+Na: 394.
단계 4: (4- 클로로 -5- 메틸 -티오펜-2-일)-(3-프로필- 피롤리딘 -3-일)- 메탄온
메탄올 및 다이클로로메탄(3 ml/3 ml)의 혼합 용매 중 3-(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카보닐)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(0.16 g, 0.43 mmol)의 용액에 무수 에터 중 염산 용액(1M, 10 ml)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 다이에틸 에터로 마쇄하여 (4-클로로-5-메틸-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드를 고체(0.129 g, 97%)로서 수득하였다. [M+H]+: 272
단계 3을 제거함에 의해 (4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온을 유사하게 제조하였다. MS = 292 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물이 표 1에 도시되어 있다.
실시예 22
약학적 제형
하기 표에 제시된 바와 같이 다양한 경로로 운반하기 위한 약학 제제를 제형화하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00039

성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분산시켰다. 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량에 해당된다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00040

성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 그 후, 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00041

성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.
비경구 제형
Figure pct00042

활성 성분을 주사용 물 일부에 용해시켰다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 제조하였다. 나머지의 주사용 물을 이용하여 용액의 중량을 맞추고, 0.2μ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에서 포장하였다.
좌약 제형
Figure pct00043

성분을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합한 후, 총 중량 2.5g을 함유하는 금형에 부었다.
국소 제형
Figure pct00044

물을 제외한 모든 성분을 조합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 그 후, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 약 100g이 되게 물을 첨가하였다.
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조하였다. 제형은 임의적으로 불활성 성분, 예를 들면 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무 제형은 전형적으로 발동 작용 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 운반하는 비강 분무 계측 펌프를 통해 운반될 수 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무하는 것이다.
실시예 23
섬광 근접 분석법( SPA )을 사용한 인간 세로토닌 수송체 ( hSERT ) 길항제에 대한 스크리닝
본 실시예의 스크리닝 분석을 사용하여 [3H]-시탈로프람과의 경쟁에 의해 hSERT 수송체에서 리간드의 친화도를 결정하였다.
섬광 근접 분석법(SPA)은 방사성 리간드가 비드의 섬광체에 매우 근접하도록 하여 빛의 방출을 자극시킴으로써 실시한다. 이러한 분석법에서는, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 예비 커플링시키고, 수송체로의 적절한 방사성 리간드의 결합량을 측정하였다. 발광은 결합된 방사성 리간드의 양에 비례하였다. 결합되지 않은 방사성 리간드는 섬광체에 멀리 근접한 결과로서 신호를 생성하지 않았다(에너지 전달의 결여).
재조합 hSERT를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 높은 글루코스)에서 유지시키고 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 방출시켰다. 이어서, 1000g에서 5분 동안 세포를 원심분리하고, 막 제조에 이용하기 전에 PBS 중에 재현탁시켰다.
50mM TRIS(pH 7.4) 막 제조 완충제를 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 큐브(총 7.5 × 109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(Polytron)(4초 파열에 대해 매질 세팅)을 사용하여 세포를 균질화시켰다. 그 후, 균질화물을 15분 동안 48,000×g에서 원심분리하고, 이어서 상청액을 제거하여 버린 후, 펠릿을 새로운 완충액으로 재현탁시켰다. 제 2 원심분리 후, 펠릿을 재균질화시키고 분석 동안에 결정된 최종 부피로 만들었다. 전형적으로, 막 부분을 3mg/ml(w:v)씩 분획화하고, -80℃에서 저장하였다.
섬광 근접 측정법 IC50/Ki 측정을 위해, 50mM 트리스-HCl 및 300mM NaCl(pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 일련의 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10mM 내지 0.1nM FAC(10 점 곡선, 전체 log/반(half) log 희석)로 희석하였다. 그 후, 시험 화합물을 옮기고(20㎕/웰), [3H]-시탈로프람 방사성 리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 막 및 비드를 10㎍:0.7mg의 비율로 제조하고, 0.7mg PVT-WGA 애머샴(Amersham) 비드(Cat # RPQ0282V)를 각 웰에 첨가하였다. 130㎕의 막:비드 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) LCS, 일반적인 섬광 근접 분석 계수 프로토콜 세팅(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 지역 A: 1.50-35.00, 지역 B: 1.50-256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 감수: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 감수: 없음, 혼선 감소: 꺼짐) 상에서 계수하였다.
시험된 각각의 화합물의 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 분당 화합물 계수(CPM)-비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 이용한 액티비티 베이스(Activity Base)/XLfit를 사용하여 반복적인 비선형 곡선 피팅 기법을 사용하여 50% 억제율을 생성하는 농도(IC50)를 결정하였다:
Figure pct00045
상기 식에서,
최대는 총 결합이고,
최소는 비특이적 결합이고,
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고,
n은 힐(Hill) 기울기이다.
각각의 화합물에 대한 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방법에 따라 결정한 후 Ki의 음의 로그값(pKi)으로 전환하였다.
상기 절차를 사용하였을 때, 본 발명의 화합물이 인간 세로토닌 수송체에 대해 친화성을 갖는 것으로 발견되었다. 예를 들면, 나프탈렌-2-일-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온은 상기 분석법에서 대략 9.82의 pKi를 나타내었다.
실시예 24
섬광 근접 분석법( SPA )을 사용한 인간 노르에피네프린 수송체(hNET)에서의 화합물 활성에 대한 스크리닝
이 분석법을 사용하여 [3H]-니속세틴과의 경쟁에 의해 hNET 수송체에 대한 리간드의 친화도를 측정하였다. 상기 실시예의 hSERT 분석법에서와 같이, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 예비 커플링시키고, 수송체로의 적절한 방사성 리간드의 결합량을 측정하였다. 발광은 결합된 방사성 리간드의 양에 비례하였고, 결합되지 않은 방사성 리간드는 신호를 생성하지 않았다.
재조합 hNET(클론: HEK-hNET #2)를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 높은 글루코스)로 유지시키고 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 방출시켰다. 이어서, 1000g에서 5분 동안 세포를 원심분리하고, 막 제조에 사용하기 전에 PBS 중에 재현탁시켰다.
50mM TRIS(pH 7.4) 막 제조 완충제를 사용하여 세포 막을 제조하였다. 단일 큐브(총 7.5 × 109 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(4초 파열을 위한 매질 세팅)을 사용하여 세포를 균질화시켰다. 그 후, 균질화물을 15분 동안 48,000×g에서 원심분리하고, 이어서 상청액을 제거하여 버린 후, 펠릿을 새로운 완충액에 재현탁시켰다. 제 2 원심분리 후, 펠릿을 재균질화시키고 분석 동안에 결정된 최종 부피로 만들었다. 전형적으로, 막 부분을 3 내지 6mg/ml(w:v)씩 분획화하고 -80℃에서 저장한다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 측정을 위해서, 3[H] 니속세틴 방사성 리간드(애머샴 Cat. # TRK942 또는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) Cat # NET1084, 비활성: 70-87 Ci/mmol, 저장 농도: 1.22e-5M, 최종 농도: 8.25e-9M), 및 50mM 트리스-HCl, 300mM NaCl(pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 일련의 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오멕 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10mM 내지 0.1nM FAC(10점 곡선, 전체 log/반 log 희석)로 희석하였다. 그 후, 시험 화합물을 옮기고(20㎕/웰), 방사성 리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 막 및 비드를 10㎍:0.7mg의 비율로 제조하고, 0.7mg PVT-WGA 애머샴 비드(Cat # RPQ0282V)를 각 웰에 첨가하였다. 130㎕의 막:비드 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후 팩카드 탑카운트 LCS, 일반적인 SPA 계수 프로토콜 세팅(에너지 범위: 낮음, 효율 모드: 정상, 지역 A: 1.50-35.00, 지역 B: 1.50-256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 감수: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 감수: 없음, 혼선 감소: 꺼짐) 상에서 계수하였다.
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 이용한 액티비티 베이스/XLfit를 사용하여 반복적인 비선형 곡선 피팅 기법을 사용하여 50% 억제율을 생성하는 농도(IC50)를 결정하였다:
수학식 1
Figure pct00046
상기 식에서,
최대는 총 결합이고,
최소는 비특이적 결합이고,
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고,
n은 힐 기울기이다.
각각의 화합물에 대한 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프 방법에 따라 결정한 후 Ki의 음의 로그값(pKi)으로 전환되었다.
상기 절차를 사용하였을 때, 본 발명의 화합물이 인간 노르에피네프린 수송체에 대해 친화성을 갖는 것으로 발견되었다. 예를 들면, (7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[(S)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온은 상기 분석법에서 약 9.2의 pKi를 나타내었다.
실시예 25
섬광 근접 분석법( SPA )을 사용한 인간 도파민 수송체에서의 화합물 활성에 대한 스크리닝
이 분석법을 사용하여 [3H]-바녹세린과의 경쟁에 의해 도파민 수송체에 대한 리간드의 친화도를 측정하였다.
재조합 hDAT를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(문헌[Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258])를 배지(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 갖는 DMEM 높은 글루코스)로 유지시키고 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 실험하기 전에 백색의 불투명한 셀-택(Cell-Tak) 코팅된 96 웰판 상에 (PBS 중의) 웰 당 대략 30,000 세포를 놓음으로써 세포를 4시간동안 평판 배양하였다. ELx405 플레이트 세척기를 사용하여 여분의 완충액을 세포 플레이트로부터 어프릿(apriate)하였다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 측정을 위해, 3[H] 바녹세린(GBR 12909) 방사성 리간드, 비활성 대략 59 Ci/mmol, 저장 농도, 400nM, 및 50mM 트리스-HCl, 300mM NaCl(pH 7.4) 완충액을 사용하였다. 10-점 희석 프로토콜을 사용하여 베크만 바이오멕 2000을 통해 본 발명의 화합물을 10mM 내지 0.1nM FAC(10점 곡선, 전체 log/반 log 희석)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치시킨 후 팩카드 탑카운트 LCS, 일반적인 섬광 근접 분석 계수 프로토콜 세팅(계수 시간(분): 0.40, 배경 감수: 없음, 반감기 보정: 없음, 켄치 지시자: tSIS, 플레이트맵 블랭크 감수: 없음, 혼선 감소: 꺼짐)상에서 계수하였다.
시험된 각각의 화합물의 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM)/총 CPM*100]. 하기 수학식 1을 이용한 액티비티 베이스/XLfit를 사용하여 반복적인 비선형 곡선 피팅 기법을 사용하여 50% 억제율을 생성하는 농도(IC50)를 결정하였다:
수학식 1
Figure pct00047
상기 식에서,
최대는 총 결합이고,
최소는 비특이적 결합이고,
x는 시험된 화합물의 농도(M)이고,
n은 힐 기울기이다.
각각의 화합물에 대한 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프 방법에 따라 결정된 후 Ki의 음의 로그값(pKi)으로 전환되었다.
상기 절차를 사용하였을 때, 본 발명의 화합물이 인간 도파민 수송체에 대해 친화성을 갖는 것으로 발견되었다. 예를 들면, [(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-메탄온은 상기 분석법에서 대략 9.2의 pKi를 나타내었다.
실시예 26
포르말린 통증 분석법
수컷 스프라규 도레이 래트(180 내지 220g)를 개별적인 플렉시글라스(Plexiglas) 실린더에 넣고, 30분동안 시험 환경에 익숙해지게 둔다. 부형제, 약물 또는 양성 대조군(몰핀 2mg/kg)을 5ml/kg으로 피하 투여한다. 투여한지 15분 후, 포르말린(50㎕, 5%)을 26게이지 주사기(needle)를 이용하여 오른쪽 뒷발의 평평한 표면에 주입한다. 래트를 곧 관찰 챔버로 돌려보낸다. 챔버 주위에 위치한 거울로 포르말린이 주입된 발을 장애없이 관찰할 수 있다. 눈가림 관찰자가 각각의 동물의 노시펜시브(nociphensive) 행동 기간을 자동 행동 타이머를 이용하여 기록한다. 뒷발 핥기 및 흔들기/들어올리기를 개별적으로 5분동안 기록하여 총 60분동안 기록하였다. 제0분에서 제5분동안 핥거나 흔드는데 소비한 초 단위의 시간의 합을 초기 상으로 간주하고, 제15분에서 제40분까지 핥거나 흔드는데 소비한 초의 합을 후기 상으로 간주한다. 혈청 시료를 수집한다.
실시예 27
결장 통증 분석법
성체 수컷 스프라규-도레이 래트(350 내지 425g; 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 할란(Harlan))을 동물 보호 시설에서 우리당 1 내지 2마리씩 수용하였다. 래트를 복강내 투여된 펜토바비탈 나트륨(45mg/kg)으로 깊이 마취시켰다. 근전도(EMG) 기록을 위해 외부의 비스듬한 근육 조직에 전극을 위치시키고 고정시켰다. 전극 도선을 피하에 터널링하고, 이후의 접근을 위해 목덜미에서 몸 밖으로 낸다. 수술후, 래트를 개별적으로 수용하고, 시험하기 전에 4 내지 5일동안 회복되게 하였다.
가요성 관 주변에 묶인 7 내지 8cm 길이의 가요성 라텍스 풍선을 압력-조절 팽창시킴으로써 하향 결장 및 직장을 팽창시킨다. 풍선은 윤활처리되고, 항문을 통해 결장으로 삽입되고, 꼬리의 기부에 풍선 카테터를 테이프로 감아서 고정시킨다. 일정한 압력의 공기 저장소로의 솔레노이드 게이트를 개방함으로써 결장직장 확장(CRD)을 수득한다. 압력 조절 장치에 의해 결장내 압력을 조절하고, 연속적으로 모니터링한다. 복부 및 뒷다리 근육조직의 수축인 내장운동 반응(VMR)으로서 반응을 정량한다. 외부의 비스듬한 근육조직의 수축에 의해 생성된 EMG 활성을 스파이크(Spike)2 소프트웨어(캠브릿지 엘렉트로닉 디자인)를 이용하여 정량한다. 각각의 확장 시도는 60초간 지속되고, EMG 활성은 확장 전 20초동안(기저선), 20초 확장동안 및 확장후 20초 동안 정량된다. 확장동안 기저선 이상으로 기록된 횟수의 총 수의 증가가 반응으로서 정의된다. CRD에 대한 안정한 기저선 반응(10, 20, 40 및 80mmHg, 20초, 4분 간격)을 임의의 처리 전의, 의식이 있는, 진정제 처리되지 않은 래트에서 수득한다.
약 6cm의 깊이로 삽입된 위관영양 주사기를 이용하여 결장으로 점적된 자이모산(1mL, 25mg/ml)으로 결장내 처리함으로써 생성된 결장 과민성 모델 및 급성 내장 통각 모델에서 초기의 결장 확장에 대한 반응에 미치는 효과에 대해 화합물들을 평가한다.
급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 미치는 약물의 효과를 시험하기 위해서, 기저선 반응이 확립된 후, 약물, 부형제 또는 양성 대조군(몰핀, 2.5mg/kg) 3개중 하나를 투여하고; 팽창에 대한 반응이 다음 60 내지 90분동안 일어난다.
내장 과민성: 자이모산으로 결장내 처리한 후, 약물 또는 부형제의 효과를 시험하기 위해, 기저선 반응이 확립된 후, 결정내 처리를 수행한다. 4시간에서의 약물 시험 전에, 과민성의 존재를 확립하기 위해 팽창에 대한 반응을 평가한다. 자이모산-처리된 래트에서, 약물, 부형제 또는 양성 대조군(몰핀, 2.5mg/kg) 3개중 하나를 자이모산을 처리한지 4시간 후에 투여하고, 팽창에 대한 반응이 다음 60 내지 90분동안 일어난다.
실시예 28
좌골 신경이 만성 압축 손상된 래트에서의 추위 이질통
래트에서 신경병성 통증의 만성 수축 손상(CCI) 모델을 이용하여 추위 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하고, 여기서, 추위 이질통은 금속-플레이트 바닥, 1.5 내지 2.0cm 깊이 및 3 내지 4℃의 물을 갖는 냉수욕에서 측정된다(문헌[Gogas , K.R. et. al., Analgesia, 1997, 3, 1-8]).
구체적으로, CCI 래트를 마취시키고; 좌골 신경의 삼분지를 위치시키고, 삼분지에 가장 가까운 좌골 신경 주위에 4개의 봉합사(4-0 또는 5-0 크롬처리된 거트)를 원주형으로 둔다. 그런 다음, 래트가 수술에서 회복되게 둔다. 수술한 지 4 내지 7일째 되는 날에, 먼저 래트를 냉수욕에 개별적으로 위치시켜 1분의 기간동안 손상된 발을 들어올린(손상된 발을 물 밖으로 들어올린) 총 횟수를 기록함으로써 추위-유도된 이질통에 대해 래트를 평가한다. 이동하거나 신체의 위치를 바꾸는 것과 관련된 발 들어올림은 기록하지 않는다. 수술한지 4 내지 7일후 분당 5회 이상 들어올림을 나타내는 래트는 추위 이질통을 나타내는 것으로 간주되고, 후속 연구에 이용된다. 급성 연구에서, 부형제, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물은 시험하기 30분 전에 피하 투여된다. 추위 이질통에 미치는 본 발명의 화합물의 반복 투여 효과를 하기 투약 계획에 따라 최종 경구 투여후 14, 20 또는 38시간에 측정한다: 7일동안 약 12시간의 간격(BID)으로 부형제, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물의 투여.
본 발명은 그의 특정한 실시양태를 참고하여 기재되었지만, 본 발명의 진정한 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 등가물이 치환될 수 있음을 당해 분야의 숙련자는 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 성분의 조성, 제조 방법, 제조 방법의 단계가 본 발명의 객관적인 범주 및 범위에 맞도록 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R1은, 4-클로로-3-메틸-페닐;
    2-아미노-3,4-다이클로로-페닐;
    3,4-다이클로로-페닐;
    4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐;
    3-벤질옥시-4-클로로-페닐;
    7-플루오로-1H-인돌-5-일;
    4-아미노-3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐;
    4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐;
    4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐;
    3-벤질옥시-4-클로로-페닐;
    4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐;
    4-클로로-2-페녹시-페닐;
    4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-페닐;
    4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐;
    4-클로로-3-페닐설파닐-페닐;
    3-벤젠설포닐-4-클로로-페닐;
    4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐;
    4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐;
    4-클로로-3-페녹시-페닐;
    4-브로모-3-페녹시-페닐;
    4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐;
    4-아미노-3-클로로-페닐;
    4-클로로-3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-페닐;
    3-클로로-4-메틸-페닐;
    나프탈렌-2-일;
    4-클로로-2-페녹시-페닐;
    페닐;
    3-클로로-4-메틸아미노-페닐;
    4-클로로-3-페녹시-페닐;
    4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐;
    4-클로로-3-(메틸-페닐-아미노)-페닐;
    1H-인돌-5-일;
    4-클로로-3-피리딘-3-일-페닐;
    3-브로모-4-이미다졸-1-일-페닐; 또는
    4-클로로-3-이미다졸-1-일-페닐이고;
    R2는, 3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
    (R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일;
    (1R,2S,4S)-2-부틸-7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일;
    3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일;
    3-프로필-피롤리딘-3-일;
    3-아이소부틸-피롤리딘-3-일;
    3-에틸-피롤리딘-3-일;
    (R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
    (S)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
    (S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일;
    (S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
    (R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일;
    (S)-3-프로필-피롤리딘-3-일;
    (R)-3-프로필-피롤리딘-3-일;
    (R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
    4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일;
    4-아이소부틸-피페리딘-4-일;
    4-프로필-피페리딘-4-일;
    4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일;
    4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일;
    4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일;
    4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일;
    4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일;
    4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-4-일;
    (1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
    (1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
    (1R,2S,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
    3-프로필-피페리딘-3-일;
    (1R,2R,5R)-2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
    (1R,2R,5R)-2-에틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
    (1R,2R,5R)-2-부틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일;
    3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일;
    (S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일; 또는
    (R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온이고;
    상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    (4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (2-아미노-3,4-다이클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    ((1R,2S,4S)-2-부틸-7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
    [4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐]-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    [4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    [4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (3-벤질옥시-4-클로로-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(3,3-다이메틸-부톡시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-2-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페닐설파닐-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (3-벤젠설포닐-4-클로로-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-에틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-브로모-3-페녹시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-[4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-2-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    [4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-페닐-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸아미노-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
    (1H-인돌-5-일)-((1R,2R,5R)-2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    ((1R,2R,5R)-2-부틸-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-3-피리딘-3-일-페닐)-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온;
    (3-브로모-4-이미다졸-1-일-페닐)-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-이미다졸-1-일-페닐)-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온; 및
    (3,4-다이클로로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (2-아미노-3,4-다이클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-클로로-2-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(2-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-에틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-브로모-3-페녹시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-[4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
    (4-클로로-2-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸아미노-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온; 및
    (3,4-다이클로로-페닐)-[(R)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (2-아미노-3,4-다이클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-클로로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-브로모-3-페녹시-페닐)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((R)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((R)-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-[4-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸아미노-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2S,5R)-2-아이소부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-((1R,2R,5R)-2-에틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온;
    [4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온; 및
    (3,4-다이클로로-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-메탄온.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (4-클로로-3-메틸-페닐)-[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[3-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(R)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-[(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온;
    (4-아미노-3-클로로-페닐)-((S)-3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(3-아이소부틸-피롤리딘-3-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    나프탈렌-2-일-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (4-사이클로펜틸메틸-피페리딘-4-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (3,4-다이클로로-페닐)-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-아이소부틸-피페리딘-4-일)-메탄온;
    (4-클로로-3-페녹시-페닐)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온; 및
    [4-클로로-3-(2H-피라졸-3-일)-페닐]-(3-프로필-피페리딘-3-일)-메탄온.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  8. 효과량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여함을 포함하는, 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병, 특히 우울증 및/또는 불안증의 치료 또는 예방 방법.
  9. 모노아민 재흡수 억제와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 우울증 및/또는 불안증의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 본원에 기재된 발명.

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