KR101310618B1 - 세푸록심 산의 결정성 용매화물 - Google Patents

세푸록심 산의 결정성 용매화물 Download PDF

Info

Publication number
KR101310618B1
KR101310618B1 KR1020060038761A KR20060038761A KR101310618B1 KR 101310618 B1 KR101310618 B1 KR 101310618B1 KR 1020060038761 A KR1020060038761 A KR 1020060038761A KR 20060038761 A KR20060038761 A KR 20060038761A KR 101310618 B1 KR101310618 B1 KR 101310618B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cefuroxime
acetonitrile
cefuroxime acid
solvate
acid
Prior art date
Application number
KR1020060038761A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060117199A (ko
Inventor
마우리치오 체노니
안젤로 조반니 카타네오
Original Assignee
에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이. filed Critical 에이씨에스 도브파 에스. 피. 에이.
Publication of KR20060117199A publication Critical patent/KR20060117199A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101310618B1 publication Critical patent/KR101310618B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항생제 세푸록심 나트륨 염을 제조하는데 유용한 세푸록심 산의 결정성 용매화물에 관한 것이다.
항생제, 세푸록심 산, 결정성 용매화물, 세푸록심 나트륨 염

Description

세푸록심 산의 결정성 용매화물{Crystalline solvate of cefuroxime acid}
도 1은 세푸록심 아세토니트릴 용매화물의 스펙트럼이다.
세푸록심은 그램-음성 세균 감염(gram-negative bacteria infection)의 치료에 오랜동안 사용되어온 중요한 항생제이고, 화학식 1을 특징으로 한다.
Figure 112006030241886-pat00001
이의 나트륨 염을 정맥내 및 근육내 주사에 의해 투여한다.
상기한 화학식 1은 명백하게 7-ACA 핵으로부터 유도되는데, 화학적 합성 방법으로 위치 3 및 7이 변경되는 일련의 반응이 수행된다.
공지된 기술에 따라서, 상기한 나트륨 염은 상기한 화학적 합성 과정에서 분 리된 중간체로부터 주입가능한 무균 형태로 제조된다. 공지된 기술에서 사용되는 중간체는, 진공하 +5℃에서 30일 후 가시적으로 착색이 확인될 정도로 매우 불안정하기 때문에, 적합한 세푸록심 산이 아니다. 결과적으로, 종래 기술에서는 아직까지는, 예를 들면, 미국 특허 제4,277,601호에 청구되어 있고, 또한 미국 특허 제4,775,750호의 제1 칼럼, 제51행에 인용되어 있는 비-무균 테트라하이드로푸란 용매화된 나트륨 염을 사용하지는 않았다. 상기한 중간체를 용액으로 넣고, 무균 여과하고, 재침전시켜 주입가능한 제품을 제조한다.
산업적인 실행에서, 적합한 상태하에서 보관하고 이후에 무균 나트륨 염을 제조하기 위한 소량 배치로 사용되는 중간체의 대용량 배치를 제조하는 것이 용이하다. 그러나, 테트라하이드로푸란 용매화된 나트륨 염의 안정성은 산 자체의 안정성 보다는 크지만 매우 크지 않은 것으로 관찰되는데, 이는 특히 임의로 방법으로 감소될 수 없는 2% 이상의 통상의 수분 함량 때문이다. 따라서, 상기 중간체는 최종 생성물의 수율 및 품질에 영향을 줄 수 있는 착색 및 열화가 관찰되지 않고 장기간 동안 보관될 수 없다는 것이 명백하다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 항생제 세푸록심 나트륨 염을 제조하는데 유용한 용매화된 세푸록심 및 세푸록심 산의 실용적인 무수 결정성 용매화물 둘 다가 아세토니트릴로 처리하여 제조할 수 있다는 것으로 밝혀내었다. 이 용매화물은 테트라하이드로푸란 용매화된 나트륨 염보다 훨씬 높은 안정성을 나타낸다.
이러한 방법으로서, 상기한 중간체의 안정성 및 착색 문제가 극복되고, 최종 수율 및 품질의 관점에서 명백한 이점을 갖는다. 상기한 이점에 덧붙여, 또한 아세토니트릴 산 결정성 용매화물의 분리는 세푸록심 산 자체를 분리하는 경우 수득되는 것보다 높은 수율로 수득되고, 동등한 합성의 경우, 결정성 용매화물의 활성면에서 세푸록심 산의 수율은 분리된 세푸록심 산 자체의 활성보다 적어도 5% 높다. 어떤 경우이든, 세푸록심 산 자체 또는 이의 아세토니트릴 결정성 용매화물을 용액으로 넣고, 무균 여과하고, 테트라하이드로푸란 용매화된 나트륨 염에 대한 방법과 유사한 방법으로 공지된 방법에 의해 나트륨 염으로서 재침전시킨다.
실시예 1
에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물 중 세푸록심 산의 용액을 공지된 방법으로 7-ACA 278g을 제조한다. 당해 용액을 진공하에서 1100ml로 농축시키고, +15℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 1000ml로 희석시킨다. 이러한 첨가 후, 용액을 추가로 진공하에서 농축시키고, 추가의 아세토니트릴 1000ml로 희석시킨다.
당해 혼합물을 +5℃로 90분 동안 저속 교반하에서 세푸록심 산의 아세토니트릴 용매화물의 수득한 침전물과 함께 냉각시킨다. 침전물을 여과제거하고, 아세토니트릴로 세척하여 습윤 생성물 430g을 수득한다. 55℃에서 진공하에서 건조시켜, K.F. 0.2%, 건조 기준 농도 84.0%, 아세토니트릴 13.8%를 갖는 무수 용매화물 350g을 수득한다.
생성물은 6개월후에도 주위 온도에서 강도의 손실 또는 색상의 변화 없이 보관된다.
샘플 생성물의 회절 스펙트럼은 Cu-Kα(λ= 1.5405Å) 40kV 및 40mA로 작동되는 ROGAKU DMAX II 회절 장치, 반사된 광선상의 흑연 모노크로메터, 및 단계당 0.02도 및 각 단계 동안 1초의 주사(scanning)에 의해 측정된다.
당해 스펙트럼은 첨부된 도 1에 나타냈고, 수치 데이타는 다음 표에 기재되어 있다:
Figure 112006030241886-pat00002
Figure 112006030241886-pat00003
Figure 112006030241886-pat00004
본 발명에 의해 세푸록심 합성 중간체의 안정성 및 착색 문제가 극복되고, 아세토니트릴 산 결정성 용매화물의 분리는 세푸록심 산 자체를 분리하는 경우 수득되는 것보다 높은 수율을 수득한다.

Claims (3)

  1. 아세토니트릴 10 내지 16 중량% 및 K.F. 0.2 중량%를 함유하고, 건조 기준 농도가 80.0 중량% 이상이며, Xr 회절 스펙트럼이 다음 특징을 갖는 결정성 구조를 특징으로 하는, 화학식 2의 세푸록심 산의 결정성 용매화물.
    Figure 112013035086572-pat00005
    Figure 112013035086572-pat00009
    Figure 112013035086572-pat00010
  2. 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 2개 용매 중 적어도 하나를 함유하는 유기 용매 혼합물 중에서 세푸록심 산의 용액을 아세토니트릴로 희석시킨 다음, 진공하에서 농축시키고, 0 내지 10℃의 온도까지 냉각시켜 상기 용매화물을 침전시키고, 이를 여과하여 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에서 60℃ 미만의 온도에서 건조시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 2의 세푸록심 산의 결정성 용매화물의 제조방법.
  3. 삭제
KR1020060038761A 2005-05-13 2006-04-28 세푸록심 산의 결정성 용매화물 KR101310618B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000871A ITMI20050871A1 (it) 2005-05-13 2005-05-13 Solvato cristallino di cefuroxima acido
ITMI2005A000871 2005-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060117199A KR20060117199A (ko) 2006-11-16
KR101310618B1 true KR101310618B1 (ko) 2013-09-24

Family

ID=36763089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060038761A KR101310618B1 (ko) 2005-05-13 2006-04-28 세푸록심 산의 결정성 용매화물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7615631B2 (ko)
EP (1) EP1724273B1 (ko)
KR (1) KR101310618B1 (ko)
CN (1) CN1861608A (ko)
AT (1) ATE387456T1 (ko)
DE (1) DE602006000578D1 (ko)
ES (1) ES2299144T3 (ko)
IT (1) ITMI20050871A1 (ko)
PT (1) PT1724273E (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102746323B (zh) * 2012-06-26 2014-05-07 天津大学 一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法
CN112480146B (zh) * 2020-10-30 2022-02-22 浙江惠迪森药业有限公司 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277601A (en) 1979-02-15 1981-07-07 Glaxo Group Limited Preparation of sodium cefuroxime
US20040092735A1 (en) 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985741A (en) * 1972-09-15 1976-10-12 Bristol-Myers Company Production of p-hydroxycephalexin
IN190849B (ko) * 2000-07-17 2003-08-23 Ranbaxy Lab Ltd
AT411996B (de) 2000-09-11 2004-08-26 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277601A (en) 1979-02-15 1981-07-07 Glaxo Group Limited Preparation of sodium cefuroxime
US20040092735A1 (en) 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20050871A1 (it) 2006-11-14
EP1724273A1 (en) 2006-11-22
DE602006000578D1 (de) 2008-04-10
US20060258636A1 (en) 2006-11-16
CN1861608A (zh) 2006-11-15
ES2299144T3 (es) 2008-05-16
EP1724273B1 (en) 2008-02-27
KR20060117199A (ko) 2006-11-16
US7615631B2 (en) 2009-11-10
ATE387456T1 (de) 2008-03-15
PT1724273E (pt) 2008-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1122226A3 (ru) Способ получени бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты
KR910004301B1 (ko) 나트륨 세퓨록심의 제조방법
EP0018001B1 (de) Chromophore Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, Zubereitungen, die diese enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen
Nagasawa et al. Epimerization at C‐2 of 2‐substituted thiazolidine‐4‐carboxylic acids
KR101310618B1 (ko) 세푸록심 산의 결정성 용매화물
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
DE1670113B2 (de) Ester der 6-aminopenicillansaeure und verfahren zu ihrer herstellung
DE60020869T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil
NO160080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav.
DE2318852A1 (de) 7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
KR100416946B1 (ko) 클라뷸란산염류
DE2726394A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-chlorsulfinylazetidin-4-onen
KR102506813B1 (ko) 간소화된 다루나비르 제조 절차
SU1156597A3 (ru) Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
KR100423890B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법
BG99161A (bg) Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин
BARONE et al. A 2-Trifluoromethyl Analog of Thiamin1
CN112480143B (zh) β-内酰胺类衍生物、其制备方法和用途、以及其中间体和中间体的制备方法
CN112724162B (zh) 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用
DE2620959C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(D-2-Amino-3-phenylacetmido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
RU2659789C2 (ru) Замещенные 3-арил-5-фенил-3Н-1,2,3,4-дитиадиазол-2-оксиды и способ их получения
NL8002087A (nl) Werkwijze voor de bereiding van 6-beta-amidino- penicillaanzuur-derivaten.
HU182127B (en) Process for preparing d-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam-dicarboxylic acid antibiotic
JPH05501569A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体
JPH06104670B2 (ja) 化学化合物の新規製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160830

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170831

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180828

Year of fee payment: 6