KR101304150B1 - 만성 통증의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방에 사용되는 항-CGRP 항체, 및 항-CGRP 항체를 사용하여 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

만성 통증의 치료 방법{METHODS OF TREATING CHRONIC PAIN}
본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방에 사용되는 항-CGRP 항체, 및 항-CGRP 항체를 사용하여 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
만성 통증은 잠재적 원인성 상해 또는 질병의 일시적인 자연 치유의 과정보다 더 오랫동안 지속되는 장기적인 통증이다. 이는 어떠한 유리하거나 방어적인 기능을 제공하지 않으며, 영국에서는 어림잡아 2백7십만 명의 사람들이 만성 통증 상태로 인하여 병약해지고 있다.
암 통증은 가장 흔한 유형의 만성 통증 중 하나이고, 종양 성장에 기인한 통각수용 성분 및 종양 유도된 신경 손상에 기인한 신경병적 성분이 입증된다. 또한, 이는 구조적 손상, 신경 포착 및 손상, 정상 조직 대사의 파괴를 초래하는 염증성 과정, 염증성 프로스타글란딘 및 사이토카인의 생성, 및 조직 손상을 포함한다.
지금까지, 만성 통증의 치료에 사용된 주요 진통제는 오피에이트 및 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 있다. 이러한 두 종류의 약물은 중증 부작용을 일으킬 수 있고, NSAID는 위 궤양 및 신장 손상을 유발할 수 있고, 오피에이트는 구역질, 변비, 착란 및 의존성 문제를 유발할 수 있다. 오피에이트는 심지어 높은 투여량에서도 만성 통증을 겪는 모든 개체에서 통증 완화를 일으키지 못하며, 오피에이트에 대한 진통제 내성이 발생되어 장기간 치료 동안 그의 이용이 복잡하게 된다. 특히, 암 통증 치료는 부작용을 가져오는 허용될 수 없는 높은 수준의 오피에이트의 사용을 필요로 하며, 치료된 환자의 20% 이상이 여전히 비억제성 통증을 갖는다.
따라서, 만성 통증 과정의 주요 단계를 방해하고, 특히 만성 통각수용성 통증 및/또는 만성 통각수용성 통증 징후의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 약학적으로 활성인 화합물을 규명하려는 중요한 의학적 요구가 존재한다.
놀랍게도, 작용의 말초 부위에의 항-CGRP 항체의 투여는 만성 통증, 특히 만성 통각수용성 통증, 예컨대 암 통증의 치료 및/또는 예방에 효과적이라는 것을 발견하였다.
CGRP(calcitonin gene-related peptide, 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드)는 중추신경계에서 신경전달물질로서 작용하는 37개의 아미노산 신경펩타이드이다. 이는 높은 친화도로 CGRP 수용체, 즉 칼시토닌 수용체-유사 수용체(CRLP)와 결합하여, 아데닐레이트 사이클레이스 및 단백질 키나아제 A 생성을 활성화시킨다.
중추로 관통되는 척추 투여된, 소 분자 선택성 CGRP 길항제는 신경병적 및 통각수용성 통증 상태의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌으며(문헌[Adwanikar et al., Pain 2007]), 이는 척수에서 내인성 CGRP의 제거가 항통각수용성 효과를 갖는다는 것을 암시한다. 또한, CGRP에 대한 항혈청의 수막강내 투여는 관절염을 갖는 설치류 모델에서 통각수용성 행동을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Kuraishi, Y., et. al Neurosci. lett (1998) 92, 325 329]).
놀랍게도, 작용의 말초 부위에의 항-CGRP 항체의 투여는 말초적으로 투여될 경우 만성 통증, 특히 만성 통각수용성 통증의 치료 및/또는 예방에 효과적이라는 것을 발견하였다. 이러한 말초 투여 경로는 항체를 수막강내로 또는 척추로(보다 더 위험하고 불편한 절차임) 투여하는 요건과 다른 장점을 제공한다.
본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 항-CGRP 길항제 항체의 용도를 제공하며, 이때 약제는 말초적으로 투여되도록 제조된다.
또한, 본 발명은 개체에서 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 이는 상기 개체에게 치료 효과량의 항-CGRP 길항제 항체를 말초적으로 투여함을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 투여시에 말초적으로 작용한다.
도 1은 골 암 통증 모델에서 8g의 폰 프라이(von Frey) 자극에 대한 항체 G2의 기계적 과민성에 대한 효과를 도시한다. MRMT-1 주입된 래트를 수술 후 9일째에 항체 G2 또는 비히클(PBS + 0.01% 트윈(Tween) 20)로 처리하였다. 그룹은 수술 후 기간 내내 건강하였고, 이는 수술 후 체중 증가에 의해 입증된다(도시되지 않음). 데이터는 그룹 당 7 내지 9마리 래트의 평균 ± SEM이다. 각 시점에서 비히클 처리된 그룹에 대해 *p<0.05.
도 2는 골 암 통증 모델에서 15g의 폰 프라이 자극에 대한 항체 G2의 기계적 과민성에 대한 효과를 도시한다. MRMT-1 주입된 래트를 수술 후 9일째에 G2 또는 비히클(PBS + 0.01% 트윈 20)로 처리하였다. 데이터는 그룹 당 7 내지 9마리 래트의 평균 ± SEM이다. 각 시점에서 비히클 처리된 그룹에 대해 *p<0.05.
도 3은 로타로드(rotarod)에 의해 측정된 보행에 대한 항체 G2의 효과를 도시한다. 두 개의 종말점을 조사하였다. 협동 운동시에 화합물 유도된 장애의 측정치로서 떨어짐까지의 머무름(A) 및 골 암 통증 모델에서 보행 유발 통증의 측정치로서 로타로드 점수(B). MRMT-1 주입된 래트를 수술 후 9일째에 항체 G2 또는 비히클(PBS + 0.01% 트윈 20)로 처리하였다. 데이터는 그룹 당 7 내지 9마리 래트의 평균 ± SEM이다. 각 시점에서 비히클 처리된 그룹에 대해 *p<0.05.
도 4는 항체 G1이 α-CGRP의 CGRP1 수용체로의 결합을 억제함을 증명하는 결합 어세이 데이터이다.
도 5a는 항-IgG ELISA에 의해 측정되는, 10mg/kg의 IV 투여 후 항-CGRP 농도(㎍/ml) 대 시간의 혈청 수준을 도시한다.
도 5b는 항-IgG ELISA에 의해 측정되는, 10, 30, 100mg/kg의 IV 투여 후 항-CGRP 농도(㎍/ml) 대 시간의 혈청 수준을 도시한다.
도 6은 C-말단 CGRP 단편(CGRP 25-37)을 사용하는 알라닌 스캔이다. 친화도의 변화를 친화도의 배수 손실로 표현하였고, 이는 항-CGRP 항체 G1이 인간 α-CGRP의 C-말단 영역에 결합함을 보여준다.
도 7은 바이아코어(Biacore)에 의한 용액 경쟁을 도시한다: CGRP, CGRP 단편 또는 CGRP에 대한 서열에 관련된 펩타이드를 사용하여 항체 G1의 특이성을 결정하였다.
도 8은 인간, 필리핀 원숭이, 래트, 마우스, 개 및 토끼로부터의 CGRP 서열이다. 종들 간의 비보존적 잔기에는 밑줄을 그었으며, 항체 G1의 에피토프는 진하게 표시하였다.
도 9는 G1이 수술 후 90분부터 시작하여 피부내 신경성 발적을 억제함을 보여주는 데이터이다. G1을 정맥내 투여(1mg/kg)에 의해 투여하였다. 데이터는 그룹 당 6 내지 8마리 또는 13마리로부터의 것이다. *p=0.05, **p=0.01 대 각 시점에서 비히클(포스페이트 완충된 염수) 처리된 그룹(AVOVA).
표 1: 인간 α-CGRP에 대한 25℃에서 측정된 항-CGRP 항체의 Kd 및 IC50[muMab7EP = G1의 뮤린 전구체. 래트 β-CGRP에 대한 KD는 1nM. RN4901 = 뮤린 툴, G1과 동일한 에피토프를 인식하지만 래트에서 동일한 친화도 및 선택성을 나타낸다(β-CGRP KD = 17nM); G1 = muMab7E9로부터 인간화된 항체(래트 βCGRP에 대한 KD = 0.1nM).
표 2: 바이아코어에 의해 측정되는 G1 결합 친화도.
일반적인 기법
본 발명의 실시는, 달리 개시되어 있지 않은 한, 당분야의 기술 범위 이내인 분자생물학(재조합 기법 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 종래의 기법을 이용할 것이다. 이런 기법은 문헌, 예를 들면 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); and Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993]에 충분히 설명되어 있다.
정의
"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 하나 이상의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예를 들면 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 폴리펩타이드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에서 사용되는 상기 용어는 손상되지 않은 다클론 또는 단클론 항체뿐만 아니라 이의 단편(예를 들면 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb), 단일 쇄 항체(ScFv), 이의 돌연변이체, 키메라 항체, 다이아바디(diabody), 항체 일부를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열을 포함한다. 항체는 임의의 부류의 항체, 예를 들면 IgG, IgA 또는 IgM(또는 이의 하위 부류)의 항체를 포함하고, 항체가 임의의 특정한 부류일 필요는 없다. 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 여러 부류로 지정될 수 있다. IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 면역글로불린의 5가지 주 부류가 있고, 이중 몇몇은 하위 부류(아이소타입)로 더욱 세분화된다(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2). 면역글로불린의 다른 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 언급된다. 여러 부류의 면역글로불린의 아단위 구조 및 3차원 배열은 공지되어 있다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 항체 단편이다. 2-쇄 Fv 종에서, 이 영역은 밀접한, 비-공유결합 연결된 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 단일 쇄 Fv 종에서, 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인은 경쇄 및 중쇄가 2-쇄 Fv 종에서와 유사한 이량체 구조로 연결될 수 있도록 가요성 펩타이드 연결기에 의해 공유결합으로 연결될 수 있다. 바로 이러한 배열에서 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에서 항원-결합 특이성을 한정한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인(또는 항원에 대해 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)은 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖지만, 일반적으로 전체 결합 부위에 비해서는 더 낮은 친화도를 갖는다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제 1 불변 도메인(CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역에서 나온 하나 이상의 시스테인을 비롯하여 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에 몇개의 잔기가 추가되었다는 점이 Fab 단편과 상이하다. F(ab)2 단편은 힌지 영역에서 다이설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편이다.
항체는 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다(항원과 조합될 수 있음). 하나 이상의 결합 부위가 있다면, 결합 부위는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면 천연 면역글로불린은 2개의 동일한 결합 부위를 갖고, 단일 쇄 항체 또는 Fab 단편은 하나의 결합 부위를 갖는 반면, 서열 및/또는 항원/에피토프 인식과 관련하여 "이중특이적" 또는 "이작용성" 항체(다이아바디)는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
"단리된 항체"는 (1) 천연 상태에서는 동반되어 있는 다른 자연적으로 결합된 항체를 비롯하여 자연적으로 결합되는 성분과 결합되지 않거나, (2) 동일한 종에서 나온 다른 단백질이 없거나, (3) 다른 종에서 나온 세포에 의해 발현되거나, 또는 (4) 천연 상태에서는 존재하지 않는 항체이다.
"단클론 항체"는 동종 항체 집단을 의미하며, 여기서 단클론 항체는 항원의 선택적인 결합에 관여하는 아미노산(천연 또는 비천연)으로 구성된다. 단클론 항체의 집단은 매우 특이적이고, 단일 항원 부위에 대한 것이다. 용어 "단클론 항체"는 손상되지 않은 단클론 항체 및 전장 단클론 항체뿐만 아니라, 이의 단편(예를 들면 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(ScFv), 이의 돌연변이체, 항체 일부를 포함하는 융합 단백질, 및 요구되는 특이성 및 항원에 결합하는 능력을 갖는 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열을 포함한다. 항체의 공급원 또는 이것이 제조되는 방식(예를 들면, 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현, 형질전환 동물 등)을 한정하고자 하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "인간화된" 항체는 특이적인 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 이의 단편(예를 들면 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 부분서열)인 비인간(예, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 대부분의 경우, 인간화된 항체는 수용자의 상보성 결정 부위(CDR)로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 생물학적 활성을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 몇몇 경우, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 수용자 항체 또는 이입된 CDR 또는 프레임워크 서열 중 어느 것에서도 발견되지 않지만 항체 성능을 더욱 정화시키고 최적화하도록 포함되는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 하나 이상, 전형적으로 두 개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함하며, 이때 CDR 영역 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로불린의 것과 상응하고, FR 영역 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 공통 서열의 것이다. 인간화된 항체는 또한 최적으로 전형적으로 인간 면역글로불린의 것인 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부를 포함한다. 항체는 국제 특허 출원 공개 제 WO 99/58572 호에 개시된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 가질 수 있다. 다른 인간화된 항체의 형태는 원래의 항체에 대해 변형된 하나 이상(1, 2, 3, 4, 5, 6)의 CDR을 가지며, 또한 이는 원래의 항체로부터의 하나 이상의 CDR로부터 "유도된" 하나 이상의 CDR로도 지칭된다.
본원에서 사용되는 "인간 항체"는 인간에 의해 생성되는 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 및/또는 당분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 인간 항체를 제조하는 임의의 기법을 이용하여 제조된 항체를 의미한다. 인간 항체의 이러한 정의는 하나 이상의 인간 중쇄 폴리펩타이드 또는 하나 이상의 인간 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체를 포함한다. 이러한 한 예는 뮤린 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체이다. 인간 항체는 당분야에 공지된 다양한 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 인간 항체는 파지 라이브러리에서 선택되고, 여기서 파지 라이브러리는 인간 항체를 발현한다(문헌[Vaughan et al., 1996, Nature Biotechnology, 14:309-314]; [Sheets et al., 1998, PNAS, (USA) 95:6157-6162]; [Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381]; [Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581]). 인간 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자좌를 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 형질전환된 동물, 예를 들면 마우스에 도입함으로써 제조될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제 5,545,807 호; 제 5,545,806 호; 제 5,569,825 호; 제 5,625,126 호; 제 5,633,425 호; 및 제 5,661,016 호에 개시되어 있다. 다르게는, 인간 항체는 표적 항원에 대한 항체를 생성하는 인간 B 림프구를 무한증식시킴으로써 제조될 수 있다(이런 B 림프구는 개체로부터 회수될 수 있거나, 또는 생체외에서 면역시킬 수 있다). 예를 들면, 문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)]; [Boerner et al., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95]; 및 미국 특허 제 5,750,373 호를 참고할 수 있다.
단일 쇄 항체(scFc)는 단일 단백질 쇄로서 제조되게 할 수 있는 합성 연결기를 통해 VL 영역과 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 항체이다(문헌[Bird et al Science, 242: 423-426 (1988)] 및 [Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:5879-5883 (1988)]).
다이아바디는 VH 도메인과 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 쇄 상에서 발현되지만, 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍을 허용하기에는 너무 짧은 연결기를 사용함으로써 도메인들이 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성하는 이가의 이중특이적 항체이다.
"키메라 항체"는 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열의 각각의 한 부분이 특정한 종에서 유래되거나 특정한 부류에 속한 항체 내의 상응하는 서열에 대해 상동성을 갖는 반면, 쇄의 나머지 부분은 다른 것의 상응하는 서열에 대해 상동성을 갖는 항체를 의미한다. 전형적으로, 이러한 키메라 항체에서는, 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변 영역이 포유동물의 한 종에서 나온 항체의 가변 영역을 흉내내지만, 불변 부분은 다른 것에서 유래된 항체의 서열에 대해 상동성을 갖는다. 이런 키메라 형태의 한가지 명확한 이점은, 예를 들면, 가변 영역이 예를 들면 인간 세포 제조에서 유래된 불변 영역과 조합되어 비인간 숙주 유기체에서 나온 B 세포를 이용하거나 쉽게 이용가능한 하이브리도마를 이용하여 현재 공지된 공급원으로부터 편리하게 유도될 수 있다는 점이다. 가변 영역이 제조하기 쉬운 이점을 갖고 있고 특이성이 그의 공급원에 의해 영향을 받지 않지만, 인간의 것인 불변 영역은 비인간 공급원에서 나온 불변 영역에 비해 항체가 주입되었을 때 인간 대상에서 면역 반응을 이끌어낼 가능성이 더 적다. 그러나, 이 정의가 이러한 특정한 예로 한정되어서는 안된다.
"기능성 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 하나 이상의 효능기 작용을 갖는다. 예시적인 "효능기 작용"은 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체(예를 들면 B 세포 수용체; BCR)의 하향조절 등을 포함한다. 이런 효능기 작용은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들면 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 요구하고, 이런 항체 효능기 작용을 평가하기 위해 당분야에 공지된 다양한 어세이를 이용하여 평가될 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. "변이체 Fc 영역"은 하나 이상의 아미노산 변형에 의해 천연 서열 Fc 영역과는 상이하지만, 천연 서열 Fc 영역의 하나 이상의 효능기 작용을 보유하고 있는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 비교하였을 때 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들면 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환, 바람직하게는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본원에서 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 및/또는 모 폴리펩타이드의 Fc 영역과 약 80% 이상의 서열 동일성, 보다 바람직하게는 약 90% 이상의 서열 동일성, 가장 바람직하게는 약 95% 이상의 서열 동일성을 가질 것이다.
본원에서 사용되는 "항체 의존성 세포-매개 세포독성" 및 "ADCC"는 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들면 천연 킬러(NK) 세포, 중성구 및 대식세포)가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식한 후 표적 세포의 용균을 야기하는 세포-매개되는 반응을 의미한다. 흥미있는 분자의 ADCC 활성은 예를 들면 미국 특허 제 5,500,362 호 또는 제 5,821,337 호에 개시된 바와 같은 생체외 ADCC 어세이를 이용하여 평가될 수 있다. 이런 어세이에 유용한 효능기 세포는 말초 혈액 단핵구 세포(PMBC) 및 NK 세포를 포함한다. 다르게는 또는 부가적으로, 흥미있는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면 문헌[Clynes et al., 1998, PNAS (USA), 95:652-656]에 개시된 바와 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 "Fc 수용체" 및 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 의미한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하는 것들이고, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 아부류의 수용체 및 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 다르게 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하고, 이는 이의 세포질 도메인에서 주로 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. FcR은 문헌[Ravetch and Kinet, 1991, Ann. Rev. Immunol., 9:457-92]; [Capel et al., 1994, Immunomethods, 4:25-34]; 및 [de Haas et al., 1995, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41]에 개관되어 있다. "FcR"은 또한 신생아 수용체, FcRn을 포함하고, 이는 엄마의 IgG를 태아에게 전달시키는 역할을 한다(문헌[Guyer et al., 1976, J. Immunol., 117:587]; 및 [Kim et al., 1994, J. Immunol., 24:249]).
"보체 의존성 세포독성" 및 "CDC"는 보체의 존재하에서 표적의 용균을 의미한다. 보체 활성화 경로는 보체 시스템의 제 1 성분(C1q)이 동족의 항원과 복합체를 형성한 분자(예를 들면, 항체)에 결합함으로써 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해서, 문헌[Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996)]에 개시된 바와 같은 CDC 어세이를 수행할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "G1" 및 "항체 G1"은 기탁 번호 제 ATCC-PTA-6867 호 및 제 ATCC-PTA-6866 호를 갖는 발현 벡터에 의해 생성된 항체를 지칭하는 것으로 호환적으로 사용된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 식별 번호: 1 및 2에 나타나 있다. 항체 G1(코티아(Chothia) 및 카밧(Kabat) CDR을 포함)의 CDR 부분은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809호의 도 5에 도식적으로 나타나 있고, 이는 그 내용이 본원에서 전체적으로 참고로서 인용된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 서열 식별 번호: 9 및 10에 나타나 있다. 항체 G1의 특성화는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호에 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에서 참고로서 인용된다. G1은 신경펩타이드 CGRP(a 및 b)의 결합 및 활성, 및 CGRP 방출에 의해 유발된 신경성 혈관확장의 효과를 차단하는 인간화된 단클론성 차단 항체(IgG2)이다. G1은 뮤린 항-CGRP 길항제 항체 전구체로부터 유래된 IgG2Δa 단클론성 항-CGRP 길항제 항체이며, 뮤린 형질세포종 세포와 융합되는 래트 CGRP 및 인간에 의해 면역화된 마우스로부터 제조되는 비장 세포를 이용하는 스크린에서 확인되는 바와 같이 muMAb7E9로 표시된다. G1은 경쇄 및 중쇄의 muMAb7E9 유래된 CDR을 가장 가까운 인간 배선 서열로 융합시킨 후 1개 이상의 돌연변이를 VH에서 각 CDR 및 2개의 프레임워크 돌연변이로 도입시킴으로써 생성된다. 두 개의 돌연변이가 G1의 Fc 도메인으로 도입되어 인간 Fc-수용체 활성화가 억제된다. G1 및 muMab7E9는 동일한 에피토프를 인식하는 것으로 밝혀졌다.
본원에서 사용되는 용어 "G2" 및 "항체 G2"는 문헌[Wong HC et al. Hybridoma 12:93-106 (1993)]에 기재된 바와 같은 항-래트 CGRP 마우스 단클론 항체를 지칭하는 것으로 호환적으로 사용된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열 식별 번호: 19 및 20에 나타나 있다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 서열 식별 번호: 27 및 28에 나타나 있다. 항체 G2의 CDR 부분은 서열 식별 번호: 21 내지 26에 제공되어 있다. G2는 G1과 동일한 에피토프를 인식하는 것으로 밝혀졌다.
본원에서 사용되는, 항체의 "면역특이적" 결합은 항체의 항원-조합 부위와 그 항체에 의해 인식되는 특정한 항원 사이에서 일어나는 항원 특이적 결합 상호작용을 의미한다(즉, 항체는 ELISA 또는 다른 면역어세이에서 단백질과 반응하지만, 무관한 단백질과는 검출되도록 반응하지 않는다).
항체 또는 폴리펩타이드에 대해 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"(본원에서 서로 호환되어 사용됨)하는 에피토프는 당분야에서 잘 이해되는 용어이고, 이런 특이적 또는 우선적 결합을 측정하는 방법 또한 당분야에 잘 공지되어 있다. 분자가 다른 세포 또는 물질에 비해 특정한 세포나 물질에 보다 자주, 보다 신속하게, 보다 오래 및/또는 보다 큰 친화도로 반응하거나 결합하는 경우, 그 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 불려진다. 항체가 다른 물질에 결합될 때에 비해 표적에 더 큰 친화도, 결합활성(avidity)으로, 보다 용이하게 및/또는 더 오랫동안 결합하는 경우, 항체가 표적에 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"한다. 이 정의를 읽음으로써, 예를 들면 제 1 표적에 특이적 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 잔기 또는 에피토프)가 제 2 표적에는 특이적 또는 우선적으로 결합하거나 하지 않을 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 반드시 요구하는 것은 아니다(배타적 결합을 포함할 수도 있긴 하다). 일반적으로 반드시 그런 것은 아니지만, 결합을 언급하는 경우 우선적 결합을 의미한다.
용어 "폴리펩타이드", "올리고펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 호환적으로 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 이는 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입에 의해 변형된, 예를 들면 다이설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화 또는 라벨링 성분과의 컨쥬게이트와 같은 임의의 다른 조작 또는 변형에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 또한, 예를 들면 아미노산의 하나 이상의 유사체(예를 들면 비천연 아미노산 등을 포함한다), 및 또한 당분야에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩타이드도 이 정의에 포함된다. 본 발명의 폴리펩타이드가 항체에 근거한 것이기 때문에, 폴리펩타이드는 단일 쇄 또는 결합된 쇄로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
"폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭하고, DNA와 RNA를 포함하는 것으로 본원에서 호환적으로 사용된다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 또는 염기 및/또는 이의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 중합체로 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예를 들면 메틸화된 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 중합체의 조합 전 또는 후에 일어날 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 차단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후에, 예를 들면 라벨링 성분과의 컨쥬게이션에 의해 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은 예를 들면 "캡", 하나 이상의 천연 뉴클레오타이드의 유사체로의 치환, 뉴클레오타이드간 변형, 예를 들면 비하전된 연결기(예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트라이에스터, 포스포아미데이트, 카바메이트 등)를 갖는 것들 및 하전된 연결(예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트 등)을 갖는 것들, 매달린 잔기를 함유하는 것들, 예를 들면 단백질(예를 들면, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩타이드, ply-L-라이신 등), 인터칼레이터를 갖는 것들(예를 들면, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이터를 함유하는 것들(예를 들면, 금속, 방사활성 금속, 붕소, 산화 금속 등), 알킬화제를 함유하는 것들, 변형된 연결기(예를 들면, 알파 아노머성 핵산 등)를 갖는 것들 및 또한 폴리뉴클레오타이드의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 또한, 당에 원래 존재하는 하이드록실 기 중 임의의 것을 예를 들면 포스포네이트 기, 포스페이트 기로 대체하거나, 표준 보호기로 보호하거나, 활성화시켜 추가의 뉴클레오타이드에 대한 추가 연결기를 제조하거나, 또는 고형 지지체로 컨쥬게이트될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 포스포릴화되거나 아민 또는 탄소수 1 내지 20의 유기 캡핑 기 잔기로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실 또한 표준 보호기로 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 또한 당분야에 일반적으로 공지된 리보스 또는 데옥시리보스 당의 유사 형태를 함유할 수 있고, 예를 들면 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보스, 탄소환 당 동족체, α-아노머 당, 에피머 당, 예를 들면 아라비노스, 자일로스 또는 릭소스, 피라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 비환상 유사체 및 어베이직(abasic) 뉴클레오사이드 유사체, 예를 들면 메틸 리보사이드를 함유할 수 있다. 하나 이상의 포스포다이에스터 연결기가 다른 연결기로 대체될 수 있다. 이들 대체 연결기는 포스페이트가 P(O)S("티오에이트"), P(S)S("다이티오에이트"), (O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2("포름아세탈")(여기서 R 또는 R'은 독립적으로 H이거나, 또는 에터(-O-) 연결기를 선택적으로 함유하는 치환되거나 비치환된 알킬(탄소수 1 내지 20), 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아르알딜이다)로 대체되는 실시양태를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 폴리뉴클레오타이드에서 모든 연결기가 동일할 필요는 없다. 상술한 설명은 RNA 및 DNA를 비롯한 본원에 언급된 모든 폴리뉴클레오타이드에 적용된다.
항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합된, 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 의미한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 또한 초가변 영역으로도 공지되어 있는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 구성된다. 각각의 쇄의 CDR은 FR에 의해 다른 쇄의 CDR과 매우 밀접하게 유지되어 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하는 2가지 이상의 기법이 있다: (1) 종간 서열 다양성에 근거한 접근법(즉, 문헌[Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학 연구에 근거한 접근법(문헌[Chothia et al. (1989) Nature 342:877; Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)]). 본원에서 사용되는 CDR은 이 중 한가지 접근법 또는 2가지 접근법의 조합에 의해 한정된 CDR을 의미할 수 있다.
항체의 "불변 영역"은 단독으로 또는 조합된 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 의미한다.
본원에서 사용되는 "항-CGRP 길항제 항체"("항-CGRP 항체"로 호환적으로 지칭됨)는 CGRP에 결합할 수 있고, CGRP 생물학적 활성 및/또는 하류 경로를 억제할 수 있는 항체를 지칭한다. 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP 생물학적 활성을 (상당히 ) 차단하거나, 길항하거나, 억제하거나 감소시키는 항체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서, 용어 "항-CGRP 길항제 항체"는 CGRP 자체, CGRP 생물학적 활성 또는 생물학적 활성의 결과가 실질적으로 임의의 유의적인 정도로 파기되거나, 감소되거나 중성화되는 전술한 용어, 표제 및 기능적 상태 및 특징 전부를 포함한다. 항-CGRP 길항제 항체의 예가 본원에 제공된다.
본원에서 사용되는 "실질적으로 순수한"은 50% 이상 순수한(즉, 오염물이 없는), 보다 바람직하게는 90% 이상 순수한, 보다 바람직하게는 95% 이상 순수한, 보다 바람직하게는 98% 이상 순수한, 보다 바람직하게는 99% 이상 순수한 물질을 의미한다.
"숙주 세포"는 폴리뉴클레오타이드 삽입체로 혼입되기 위한 벡터에 대한 수용자일 수 있거나 수용자였던 개별적인 세포 또는 세포 배양물을 포함한다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함하고, 자손들은 천연, 우발적 또는 고의적 돌연변이로 인해 (형태학 또는 게놈 DNA 상보성 측면에서) 원래의 모 세포와 완전히 동일할 필요는 없다. 숙주 세포는 본 발명의 폴리뉴클레오타이드로 생체내에서 형질감염된 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 "치료"는 유리하거나 바람직한 임상 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해서, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 다음중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다: 임의의 양상의 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 개선 또는 경감. 본 발명의 목적을 위해서, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 다음중 하나 이상을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다: 통증 및/또는 만성 통증과 관련된 징후의 중증도의 감소 및 개선.
약물, 화합물 또는 약학 조성물의 "효과량"은 통증 감각의 경감 또는 감소와 같은 임상적 결과를 포함하는 유리하거나 바람직한 결과를 생성하기에 충분한 양이다. 효과량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 효과량은 만성 통증 또는 만성 통증과 관련된 징후를 치료, 개선, 강도 감소 및/또는 예방하기에 충분한 양이다. 임상적 내용에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 효과량은 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "효과량"은 하나 이상의 치료제의 투여라는 측면에서 고려될 수 있고, 하나 이상의 다른 약제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 단일 약물이 효과량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 "~을 위해 제조된"은 약제가 말초 투여로 사용하기 위해 적합하게 포장되고/되거나 판매되는 투여량 단위 등의 형태임을 의미한다.
만성 통증 및/또는 만성 통증과 관련된 징후의 "발생율 감소"는 중증도(이들 상태에 일반적으로 이용되는 다른 약물 및/또는 치료법(에 대한 노출)의 필요성 및/또는 양을 감소시키는 것을 포함할 수 있다), 기간 및/또는 빈도의 임의의 감소를 의미한다.
만성 통증 및/또는 만성 통증과 관련된 징후의 "경감"은 항-CGRP 길항제 항체를 투여하지 않은 경우와 비교하였을 때 만성 통증 및/또는 만성 통증과 관련된 징후 중 하나 이상의 징후의 감소 또는 경감을 의미한다. "경감"은 또한 증후를 나타내는 기간을 단축 또는 감소시키는 것을 포함한다.
만성 통증 및/또는 만성 통증과 관련된 징후를 "일시적 완화"시키는 것은 본 발명에 따라 항-CGRP 길항제 항체로 치료받은 개체 또는 개체들의 집단에서 만성 통증의 바람직하지 않은 하나 이상의 임상적 징후의 정도를 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 만성 통증 발전의 "지연"은 만성 통증 및/또는 만성 통증과 관련된 징후의 진행을 연장, 방해, 서행, 지연, 안정화 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질병의 이력 및/또는 치료되는 개체에 따라 다양한 기간일 수 있다. 당분야의 숙련자들에게 명확한 바와 같이 충분하거나 유의한 지연은 사실상 개체에서 만성 통증이 발병되지 않는 예방을 포함할 수 있다. 증후의 발병을 "지연"시키는 방법은, 방법을 이용하지 않는 경우와 비교하였을 때, 주어진 시간 프레임에서 증후가 발생될 가능성을 감소시키고/시키거나, 주어진 시간 프레임에서 증후의 정도를 감소시키는 방법이다. 이런 비교는 전형적으로 통계학적으로 유의적인 수의 대상을 이용한 임상 연구에 근거한다.
"생물학적 샘플"은 개체들로부터 수득되고 진단 또는 모니터링 어세이에서 이용될 수 있는 다양한 유형의 샘플을 포함한다. 정의는 혈액 및 생물학적 기원의 다른 액체 샘플, 고형 조직 샘플, 예를 들면 생검 시편 또는 조직 배양물 또는 이로부터 유래된 세포, 및 이의 자손을 포함한다. 이 용어는 또한 이들을 획득한 이후 임의의 방식으로 조작된, 예를 들면 시약으로 처리되거나, 용해되거나, 단백질 또는 폴리뉴클레오타이드와 같은 특정 성분이 풍부하거나, 절편을 만들 목적으로 반-고형 또는 고형 매트릭스에 매립된 샘플을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 임상 샘플을 포함하고, 또한 배양액, 세포 상층액, 세포 용균액, 혈청, 혈장, 생물학적 유체 및 조직 샘플 중의 세포를 포함한다.
"개체" 또는 "대상"는 척추 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 포유동물은 농장 동물(예를 들면 소), 스포츠 동물, 애완동물(예를 들면 고양이, 개 및 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "벡터"는 숙주 세포에서 흥미있는 하나 이상의 유전자 또는 서열을 운반 및 바람직하게는 발현할 수 있는 구성체를 의미한다. 벡터의 예는 바이러스 벡터, 네이키드 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 플라스미드, 코스미드 또는 파지 벡터, 양이온 축합제와 조합된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 리포솜에 캡슐화된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 및 일부 진핵 세포, 예를 들면 생산자 세포를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "발현 조절 서열"은 핵산의 전사를 지시하는 핵산 서열을 의미한다. 발현 조절 서열은 프로모터, 예를 들면 구성적 또는 유도성 프로모터 또는 인핸서일 수 있다. 발현 조절 서열은 전사되는 핵산 서열에 기능적으로 연결되어 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분과 조합되었을 때 성분이 생물학적 활성을 유지하면서 대상의 면역계에 비-반응성인 임의의 물질을 의미한다. 예는 임의의 표준 약학 담체, 예를 들면 포스페이트 완충된 식염수 용액, 물, 유화액, 예를 들면 오일/물 유화액, 및 다양한 유형의 습윤화제를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 에어로졸 또는 비경구 투여에 바람직한 희석제는 포스페이트 완충된 식염수 또는 정상(0.9%) 식염수이다. 이런 담체를 포함하는 조성물은 공지된 종래의 방법(예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]; 및 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing, 2000] 참조)에 의해 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "말초적으로 투여된"은 물질, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체가 전달되는 경로를 지칭하며, 특히, 비 중추로, 비 척추로, 비 수막강내로, CNS로 직접적으로 전달되지 않음을 의미한다. 상기 용어는 상술한 것 이외의 다른 투여 경로를 지칭하며, 이는 구강, 설하, 협측, 국소, 직장, 흡입, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 골내, 진피내, 복강내, 경점막, 질내, 유리체내, 관절내, 관절주위, 국부 또는 피내를 통한 경로를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "말초적으로 작용"은 물질, 화합물, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체의 작용 부위를 지칭하며, 이때 상기 부위는 중추신경계와 반대되는 말초신경계에 위치하며, 상기 화합물, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체가 말초적으로 투여될 경우 CNS 및 뇌의 장벽을 가로지를 수 없는 것으로 제한된다. 용어 "중추로 관통"은 뇌 또는 CNS의 장벽을 가로지르는 물질의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Koff"는 항체-항원 복합체에서 항체의 해리를 위한 오프(off) 속도 상수를 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "Kd"는 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 지칭하고자 한다.
본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방을 위한 약제, 및 개체에서 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 항-CGRP 길항제 항체의 용도를 제공하며, 이때 상기 약제는 말초적 투여를 위해 제조되거나, 약제는 말초적으로 투여된다.
제 2 양태에서, 본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방에 사용되는 항-CGRP 길항제 항체를 제공하며, 이때 항체는 말초적 투여를 위해 제조되거나, 항체는 말초적으로 투여된다.
제 3 양태에서, 본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후를 경감시키거나, 억제하거나, 발생율을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키기 위한 약제의 제조에 있어서 항-CGRP 길항제 항체의 용도를 제공하며, 이때 약제는 말초적 투여를 위해 제조되거나, 약제는 말초적으로 투여된다. 이것의 다른 양태에서, 본 발명은 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후를 경감시키거나, 억제하거나, 발생율을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키는데 사용되는 항-CGRP 길항제 항체를 제공하며, 이때 항체는 말초적 투여를 위해 제조되거나, 항체는 말초적으로 투여된다.
제 4 양태에서, 본 발명은 효과량의 항-CGRP 길항제 항체를 개체에게 말초 투여함을 포함하는, 개체에서 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 효과량의 항-CGRP 길항제 항체를 개체에게 말초 투여함을 포함하는, 개체에서 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후를 경감시키거나, 억제하거나, 발생율을 감소시키거나, 발병 또는 진행을 지연시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 개체는 바람직하게는 포유동물, 예를 들면 반려 동물, 예컨대 말, 고양이 또는 개, 또는 농장 동물, 예컨대 양, 소 또는 돼지이다. 가장 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 구강, 설하, 협측, 국소, 직장, 흡입, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 골내, 진피내, 복강내, 경점막, 질내, 유리체내, 관절내, 관절주위, 국부 또는 피내 투여로 제조된다.
더욱 바람직한 실시양태에 따라, 약제는 만성 통증의 발병 전 및/또는 발병 동안 및/또는 발병 후 말초 투여를 위해 제조된다.
하나의 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 투여시에 말초적으로 작용한다. 하나의 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 중추로, 척추로 또는 수막강내로 투여되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 만성 통증은 하나 이상의 만성 통각수용성 통증, 만성 신경병적 통증, 만성 염증성 통증, 섬유근육통, 돌발 통증 및 지속통을 포함한다. 만성 통증은 하나 이상의 통각과민, 이질통증, 중추 민감화, 말초 민감화, 탈억제 및 증대된 촉진을 포함할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에 따라, 만성 통증은 암 통증, 바람직하게는 악성 또는 암, 바람직하게는 다음 중 하나 이상으로부터 선택되는 암으로부터 발생하는 암 통증이다: 샘조직에서의 샘암종, 기관의 배아 조직에서의 모세포종, 상피 조직에서의 암종, 혈액 세포를 형성하는 조직에서의 백혈병, 림프구 조직에서의 림프종, 골수에서의 골수종, 결합 또는 지지 조직에서의 육종, 부신 암종, AIDS-관련 림프종, 빈혈, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 화학요법, 결장암, 혈구감소증, 자궁내막암, 식도암, 위암, 두부암, 경부암, 간담즙암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비호지킨 림프종, 신경계 종양, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 요도암, 골암, 결합 조직의 육종암, 골 조직의 암, 혈액-형성 세포의 암, 골수암, 다발 골수증, 백혈병, 일차 또는 이차 골암, 골로 전이되는 종양, 신경 및 중공 창자로 침윤하는 종양, 신경 구조 근처의 종양. 더욱 바람직하게는, 암 통증은 내장 통증, 바람직하게는 췌장암으로부터 발생되거고/되거나 복부에서 전이되는 내장 통증을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 암 통증은 신체 통증, 바람직하게는 골암, 골에서의 전이, 수술후 통증, 결합 조직의 육종 암, 골 조직의 암, 골수의 혈액-형성 세포의 암, 다발 골수증, 백혈병, 일차 또는 이차 골암 중 하나 이상에 기인한 신체 통증을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP, 바람직하게는 CGRP에 결합하고, CGRP의 CGRP 수용체로의 결합 능력을 억제한다. 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 및 설치류 CGRP, 바람직하게는 인간 및 래트 CGRP에 결합한다. 보다 바람직하게는, 항체는 인간 CGRP에 결합하고, 더욱 바람직하게는 항-CGRP 길항제 항체는 인간 α-CGRP 또는 인간 α-CGRP 및/또는 β-CGRP에 결합한다. 가장 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 다음과 같은 기능적인 특징 중 하나 이상을 나타내는 항체이다: (a) CGRP에 결합함, (b) CGRP가 그의 수용체로 결합하는 것을 차단함, (c) cAMP 활성화를 비롯한 CGRP 수용체 활성화를 차단 또는 감소시킴, (d) CGRP 신호에 의해 매개되는 하류 경로, 예컨대 수용체 결합 및/또는 CGRP로의 세포 반응의 도출을 포함한 CGRP 생물학적 활성을 억제, 차단, 저지 또는 감소시킴, (e) 만성 통증의 임의의 양상을 예방, 경감 또는 치료함, (f) CGRP의 제거율을 증가시킴, 및 (g) CGRP 합성, 생성 또는 방출을 억제함(감소시킴).
G1 및 G2를 비롯한 본 발명의 항체는 CGRP에 결합하고, 그의 생물학적 이용률을 예를 들면 혈청에서 제거하여, CGRP의 그의 수용체 및 하류 세포 반응으로의 접근 및 CGRP의 생물학적 효과, 예컨대 발적 및 혈관확장을 예방하는 것으로 공지된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP 단편, 보다 바람직하게는 CGRP의 단편 뿐만 아니라 전장 CGRP에 결합한다. 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP의 C-말단 영역 또는 단편에 결합한다. 바람직하게는, CGRP의 C-말단 영역 또는 단편은 19 내지 37, 또는 25 내지 37, 또는 29 내지 37, 다르게는 30 내지 37, 또 다르게는 31 내지 37의 CGRP의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, CGRP의 C-말단 영역 또는 단편은 32 내지 37, 가장 바람직하게는 33 내지 37의 CGRP의 아미노산을 포함한다. 바람직하게는, CGRP는 α-CGRP 또는 β-CGRP이며, 더욱 바람직하게는 인간 또는 설치류, 더욱 바람직하게는 인간 또는 래트, 보다 바람직하게는 인간, 더욱 바람직하게는 인간 α-CGRP 또는 β-CGRP, 가장 바람직하게는 인간 α-CGRP이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 아미노산 서열 GSKAF에 특이적으로 결합한다. 바람직하게는, CGRP의 서열 GSKAF는 항-CGRP 길항제 항체가 바람직하게는 위치 33 내지 37에서 결합하는 에피토프이며, 가장 바람직하게는 서열은 GXXXF(여기서, X는 CGRP의 말단이 아미노산 G33 및 F37에 의해 한정된, CGRP의 위치 33 내지 37에서의 임의의 아미노산이다)이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 CGRP의 아미노산 G33 내지 F37에 의해 한정된 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-CGRP 길항제 항체를 제공한다. 항-CGRP 길항제 항체는 아미노산 서열 GSKAF에 의해 한정된 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 다양항 양태로 한정된 용도 및 방법에서 상기 항체의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP 수용제의 활성화를 억제하거나 예방한다. 바람직하게는, 항-CGRP 항체는 0.0001(0.1nM) 내지 500μM의 IC50을 갖는다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, IC50은 생체외 결합 어세이로 측정되는 경우 0.0001μM 내지, 약 250μM, 100μM, 50μM, 10μM, 1μM, 500nM, 250nM, 100nM, 50nM, 20nM, 15nM, 10nM, 5nM, 1nM 및 0.5nM 중 어느 하나이다. 몇몇 추가의 바람직한 실시양태에서, IC50은 생체외 결합 어세이로 측정되는 경우 500pM, 100pM 및 50pM 중 어느 하나보다 더 낮다. 추가의 보다 바람직한 실시양태에서, IC50은 1.2nM 또는 31nM이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP, CGRP의 단편, 또는 CGRP의 단편 뿐만 아니라 전장 CGRP, 바람직하게는 CGRP의 C-말단 영역 또는 단편의 결합에 대해 상기 기재된 항체와 경쟁할 수 있고, 바람직하게는 CGRP의 C-말단 영역 또는 단편은 19 내지 37, 25 내지 37 또는 29 내지 37, 또는 다르게는 30 내지 37, 또 다르게는 31 내지 37의 CGRP의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, CGRP의 C-말단 영역 또는 단편은 바람직하게는 32 내지 37, 가장 바람직하게는 33 내지 37의 CGRP의 아미노산을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 항-CGRP 길항제 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 상기 기재된 항-CGRP 길항제 항체와 경쟁할 수 있는 항체, 특히 (a) CGRP, CGRP의 단편, CGRP의 단편 뿐만 아니라 전장 CGRP, 바람직하게는 CGRP의 C-말단 영역 또는 단편, 바람직하게는 19 내지 37, 25 내지 37 또는 29 내지 37, 또는 다르게는 30 내지 37, 또 다르게는 31 내지 37, 바람직하게는 32 내지 37, 가장 바람직하게는 33 내지 37의 CGRP의 아미노산을 포함하는 CGRP의 C-말단 영역 또는 단편의 결합에 대해서, 바람직하게는 CGRP가 알파 또는 베타이고, 바람직하게는 베타, 보다 바람직하게는 설치류 또는 인간, 가장 바람직하게는 인간이며, (b) 에피토프 서열 GSKAF의 바람직하게는 (a)에서 정의된 CGRP의 아미노산 위치 33 내지 37에서, 보다 바람직하게는 서열 GXXXF(여기서, X는 임의의 아미노산이다), 바람직하게는 (a)에서 정의된 CGRP의 아미노산 위치 33 내지 37에서 GXXXF로의 결합, (c) 실질적으로 동일한 Kd 및/또는 실질적으로 동일한 Koff를 갖는 (a) 또는 (b)에 기재된 결합 및/또는 (d) CGRP로의 결합 및 CGRP 생물학적 활성 및/또는 하류 경로의 억제/길항에 대해서, 바람직하게는 CGRP가 알파 또는 베타이고, 바람직하게는 베타, 보다 바람직하게는 설치류 또는 인간, 가장 바람직하게는 인간인, G1 또는 G2이다.
항-CGRP 길항제 항체는 바람직하게는 CGRP, CGRP의 영역 또는 CGRP의 단편에, 0.000001μM(0.001nM) 또는 0.00001μM(0.01nM) 내지 500μM의 결합 친화도(Kd)로 결합한다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 결합 친화도(Kd)는 생체외 결합 어세이로 측정되는 경우 0.000001μM 또는 0.00001μM 내지, 약 250μM, 100μM, 50μM, 10μM, 1μM, 500nM, 250nM, 100nM, 50nM, 20nM, 15nM, 10nM, 5nM, 1nM, 0.5nM, 1nM, 0.05nM, 또는 0.01nM, 0.005nM 및 0.001nM 중 어느 하나이다. 몇몇 바람직한 추가의 실시양태에서, 결합 친화도(Kd)는 생체외 결합 어세이로 측정되는 경우 500pM, 100pM, 50pM, 10pM, 5pM 및 1pM 중 어느 하나보다 더 낮다. 추가의 보다 바람직한 실시양태에서, 결합 친화도(Kd)는 0.04nM 또는 16nM이다.
본 발명에서 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 단클론 항체, 다클론 항체, 항체 단편(예를 들면 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc, ScFv 등), 키메라 항체, 이중특이적 항체, 헤테로컨쥬게이트 항체, 단일 쇄(ScFv) 항체, 이의 돌연변이체, 항체 일부(예, 도메인 항체)를 포함하는 융합 단백질, 인간화된 항체, 및 항체의 글라이코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체 및 공유결합적으로 변형된 항체를 비롯한 필요한 특이성의 항체 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 항-CGRP 길항제 항체는, 뮤린, 래트, 인간 또는 임의의 다른 기원(키메라 또는 인간화된 항체 포함)일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간화될 수 있지만, 보다 바람직하게는 인간이다. 바람직하게는 항-CGRP 길항제 항체는 단리되고, 보다 바람직하게는 실질적으로 순수하다. 항-CGRP 길항제 항체가 항체 단편인 경우, 상기 단편은 바람직하게는 원래의 항체의 기능적인 특징, 즉 상기 기능적 특징에서 기재된 CGRP 결합 및/또는 길항제 활성을 유지한다.
항-CGRP 길항제 항체의 예는 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명에서 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 바람직하게는 일반적으로 또는 특이적으로 (i) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호, (ii) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호, (iii) 문헌[Tan et al., Clin. Sci. (Lond). 89:565-73, 1995], (iv) 시그마(Sigma)(미국 미조리주 소재), 제품 번호 C7113 (클론 #4901), (v) 문헌[Plourde et al., Peptides 14:1225-1229, 1993] 중 어느 하나에 개시된 항-CGRP 항체이거나, 또는 (a) 상기 항체의 단편(예를 들면 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc, ScFv 등), (b) 상기 항체의 경쇄, (c) 상기 항체의 중쇄, (d) 상기 항체의 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 하나 이상의 가변 영역, (e) 상기 항체의 하나 이상의 CDR(1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR), (f) 상기 항체의 중쇄로부터의 CDR H3, (g) 상기 항체의 경쇄로부터의 CDR L3, (h) 상기 항체의 경쇄로부터의 3개의 CDR, (i) 상기 항체의 중쇄로부터의 3개의 CDR, (j) 상기 항체의 경쇄로부터의 3개의 CDR과 상기 항체의 중쇄로부터의 3개의 CDR, (k) (a) 내지 (j) 중 하나 이상을 포함하거나 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 항체 G2 또는 항체 G1이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에 따라, 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호에 구체적으로 개시된 것과 같은 항-CGRP 항체 G1이거나, 또는 또한 기능적으로 G1에 등가인 항체(즉, 그의 기능적인 특징(예컨대, CGRP 결합 또는 길항제 활성)에 상당히 영향을 미치지 않는 아미노산 잔기의 보존성 치환 또는 하나 이상의 아미노산의 결실 또는 첨가를 포함) 및 활성 및/또는 결합이 향상되거나 감소된 변이체를 비롯하여 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 그의 변이체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "G1" 및 "항체 G1"은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호에 개시된 ATCC PTA-6867 및 ATCC PTA-6866의 기탁 번호를 갖는 발현 벡터에 의해 생성된 항체를 지칭하는 것으로 호환적으로 사용된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 (a) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체, (b) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 단편 또는 영역, (c) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 경쇄, (d) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 중쇄, (e) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 하나 이상의 가변 영역, (f) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 하나 이상의 CDR(1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR), (g) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 중쇄로부터의 CDR H3, (h) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 경쇄로부터의 CDR L3, (i) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 경쇄로부터의 3개의 CDR, (j) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 중쇄로부터의 3개의 CDR, (k) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 경쇄로부터의 3개의 CDR 및/또는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1 또는 그의 변이체의 중쇄로부터의 3개의 CDR, 및 (l) (b) 내지 (k) 중 어느 하나를 포함하는 항체로 이루어진 군 중에서 선택된 폴리펩타이드로 이루어지거나 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 중 어느 하나 이상을 포함하는 폴리펩타이드를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR은 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 G1 또는 그의 변이체의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR과 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
CDR 영역의 결정은 당분야의 기술 범위 이내이다. 몇몇 실시양태에서, CDR은 카밧 및 코티아 CDR의 조합일 수 있는 것으로 이해된다. 몇몇 실시양태에서, CDR은 카밧 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 CDR을 포함한다.
항-CGRP 길항제 항체는 바람직하게는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 항체 G1(예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc, ScFv 등) 또는 그의 변이체의 단편 또는 영역을 포함하거나 이루어진다. 바람직하게는, 상기 단편 또는 영역은 항-CGRP 길항제 항체의 기능적인 특징, 예를 들면 CGRP 결합 활성 및/또는 길항제 활성을 갖고, 항체 G1의 경쇄, 중쇄, 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 하나 이상의 가변 영역을 함유하는 단편, 또는 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하거나 이루어진다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호의 서열 식별 번호: 28 내지 32로 이루어진 군 중에서 선택된 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역, 즉 LCVR 및/또는 서열 식별 번호: 34 내지 38로 이루어진 군 중에서 선택된 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역, 즉 HCVR을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호의 표 1에 나타난 서열 식별 번호를 갖는 LCVR 폴리펩타이드를 포함하고, 추가로 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호의 표 1에 나타난 서열 식별 번호를 갖는 HCVR 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호의 서열 식별 번호: 8 내지 13으로 이루어진 군 중에서 선택된 경쇄 CDR(CDRL) 및/또는 서열 식별 번호: 14 내지 22로 이루어진 군 중에서 선택된 중쇄 CDR(CDRH)을 포함한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호의 항-CGRP 길항제 항체를 제조하고 단리하는 방법 및 CGRP 결합 및 길항제 특징을 증명하는 데이터는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/076336 호에 기재되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 본원에 나타낸 서열 식별 번호: 1 또는 서열 식별 번호: 19의 아미노산 서열과 85% 이상, 86% 이상, 87% 이상, 88% 이상, 89% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 VH 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 본원에 나타낸 서열 식별 번호: 2 또는 서열 식별 번호: 20의 아미노산 서열과 85% 이상, 86% 이상, 87% 이상, 88% 이상, 89% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 VL 도메인을 포함한다.
항-CGRP 길항제 항체는 바람직하게는 각각 본원에 나타낸 서열 식별 번호: 1 및 2 또는 서열 식별 번호: 19 및 20의 아미노산 서열과 85% 이상, 86% 이상, 87% 이상, 88% 이상, 89% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 또는 100% 동일한 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 본원에 나타낸 서열 식별 번호: 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VH 도메인 및 서열 식별 번호: 2의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL 도메인을 포함한다.
다르게는, 항-CGRP 길항제 항체는 바람직하게는 본원에 나타낸 서열 식별 번호: 19의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VH 도메인 및 서열 식별 번호: 20의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL 도메인을 포함한다.
항-CGRP 길항제 항체는 바람직하게는 (a) 서열 식별 번호: 3 또는 21에 기재된 CDR H1, (b) 서열 식별 번호: 4 또는 22에 기재된 CDR H2, (c) 서열 식별 번호: 5 또는 23에 기재된 CDR H3, (d) 서열 식별 번호: 6 또는 24에 기재된 CDR L1, (e) 서열 식별 번호: 7 또는 25에 기재된 CDR L2, (F) 서열 식별 번호: 8 또는 26에 기재된 CDR L3, 및 (g) 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 표 6에 나타난 CDR L1, CDR L2 및 CDR H2의 변이체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 CDR을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체 중쇄 불변 영역은 IgG, IgM, IgD, IgA 및 IgE와 같은 임의의 유형의 불변 영역 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4와 같은 임의의 아이소타입 중에서 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 ATCC 수탁 번호 PTA-6867을 갖는 발현 벡터에 의해 생성된 중쇄를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 ATCC 수탁 번호 PTA-6866을 갖는 발현 벡터에 의해 생성된 경쇄를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 ATCC 수탁 번호 PTA-6867 및 PTA-6866을 갖는 발현 벡터에 의해 생성된다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 항-CGRP 길항제 항체는 본원에서 정의된 항체 G1 또는 항체 G2이다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 예를 들면 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호에 기재된 변형된 불변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 변형된 불변 영역은 부분적으로 면역학적으로 불활성인 것을 비롯하여 면역학적으로 불활성이어서, 보체 매개된 용균을 야기하지 않거나, 항체-의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC)을 자극하지 않거나, 미세아교세포를 활성화시키지 않는다. 바람직하게는, 변형된 불변 영역은 이들 활성 중 하나 이상이 감소된다. 가장 바람직하게는, 불변 영역은 문헌[Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]; 국제 특허 출원 제 PCT/GB99/01441 호; 및/또는 영국 특허 출원 제 9809951.8 호에 기재된 바와 같이 변형된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 다음과 같은 돌연변이를 포함하는 인간 중쇄 IgG2 불변 영역을 포함한다: A330, P331 내지 S330, S331(야생형 IgG 서열을 참고하여 번호가 매겨진 아미노산)(문헌[Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]).
국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호의 항-CGRP 길항제 항체를 제조하고 단리하는 방법 및 CGRP 결합 및 길항제 특징을 증명하는 데이터는 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/054809 호에 기재되어 있다. 상기 특허 출원의 서열 식별 번호: 1 내지 14의 서열은 각각 본원에서 서열 식별 번호: 1 내지 14로서 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 약제는 매주 1 내지 7회, 보다 바람직하게는 매월 1 내지 4회, 보다 바람직하게는 매6개월마다 1 내지 6회, 보다 바람직하게는 매년 1 내지 12회 말초 투여되기 위해 제조된다. 바람직하게는, 약제는 다음과 같은 기간으로 말초 투여되도록 제조된다: 매일 1회, 매2, 3, 4, 5 또는 6일, 매주마다 1회, 매2주마다 1회, 매3주마다 1회, 매월 1회, 매2개월마다 1회, 매3개월마다1회, 매4개월마다 1회, 매5개월마다 1회, 매6개월마다 1회, 매7개월마다 1회, 매8개월마다 1회, 매9개월마다 1회, 매10개월마다 1회, 매11개월마다 1회 또는 매년 1회. 바람직한 실시양태에 따라, 약제는 다음과 같은 경로 중 하나 이상으로부터 선택된 경로를 통해 말초로 투여되도록 제조된다: 구강, 설하, 협측, 국소, 직장, 흡입, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내 투여, 골내, 진피내, 복강내, 경점막, 질내, 유리체내, 피내, 관절내, 관절주위 또는 국부.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 약제는 0.1 내지 200mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 또는 0.1 내지 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200mg/ml +/- 10% 오차 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 50mg/ml의 항체 농도로 말초 투여되기 위해 제조된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 약제는 0.1 내지 200mg/체중 1kg, 바람직하게는 약 0.1 또는 0.1 내지 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200mg/체중 1kg +/-10% 오차 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 10mg/kg의 항체 농도로 말초 투여되기 위해 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체는 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208 및 210일 +/- 1일 중 어느 하나보다 긴, 보다 바람직하게는 7, 8, 9, 10, 11 및 12개월 중 어느 하나보다 긴 생체내 반감기를 갖는다.
바람직하게는, 항-CGRP 길항제 항체는 6일보다 긴 생체내 반감기를 갖는다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따라, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 중추신경계 및/또는 인지 손상 효과를 일으키지 않는다. 바람직하게는, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 다음 중 어느 하나 이상을 유도하지 않는다: 기억상실증, 착란, 이인증, 감각저하, 비정상적 사고, 입벌림 장애, 현기증, 좌불안석증, 무감동, 조화운동불능, 입주위 감각이상, CNS 자극, 감정 불안정성, 다행증, 환각, 적개심, 감각과민, 운동과다증, 긴장저하, 협동장애, 성욕 증가, 조증 반응, 간대성근경련증, 신경통, 신경병증, 정신병, 발작, 비정상적 언어, 혼미, 자살관념, 어지럼, 기면, 불면증, 불안증, 떨림, 우울증 또는 감각저하. 가장 바람직하게는, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 운동 협동 또는 주의력의 손상을 유도하지 않는다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 호흡, 신장 또는 위장 손상을 일으키지 않는다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 물리적 및/또는 정신적 의존성 효과를 일으키지 않는다. 바람직하게는, 약제 및/또는 항-CGRP 길항제 항체는 오피에이트, 벤조다이아제핀, 펜사이클리딘(PCP) 또는 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체, 또는 CNS 자극제에 대해 친화도를 입증하지 않거나, 임의의 진정 또는 도취 효과를 일으키지 않는다.
하나의 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 투여 시에 중추 통증 감각의 발병 또는 진행을 경감시키거나, 억제하거나, 발병율을 감소시키거나, 지연시킨다.
다른 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체의 효과는 동일한 만성 통증의 모델에서 NSAID 및/또는 오피에이트의 효과와 같고/같거나 그 보다 뛰어나다. 하나의 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 난치성 통증 집단을 치료하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체가 하나 이상의 추가의 약학적으로 활성인 화합물 또는 제제, 바람직하게는 만성 통증 치료에 유용한 화합물 또는 제제와 함께 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 본 발명의 임의의 다른 양태에 따른 용도 또는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 추가의 제제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다:
(i) 오피오이드 진통제, 예를 들면 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 머페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 판타조신;
(ii) 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면 아스피린, 다이클로페낙, 다이플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락, 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 멜록시캄, JTE-522, L-745, 337, NS398 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염;
(iii) 바르비투레이트 진정제, 예를 들면 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(iv) 진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예를 들면 클로르다이아제폭사이드, 클로라제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트라이아졸람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(v) 진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들면 다이펜하이드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르사이클리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(vi) 진정제, 예를 들면 글루테티마이드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 다이클로르알페나존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(vii) 골격근 이완제, 예를 들면 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(viii) NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 덱스트로메토판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사산물인 덱스트로판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논 또는 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ix) 알파-아드레날린 약물, 예를 들면 독사조신, 탐술로신, 클로니딘 또는 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
(x) 삼환상 항우울제, 예를 들면 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
(xi) 경련방지제, 예를 들면 카바마제핀 또는 발프로에이트;
(xii) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
(xiii) 무스카린 길항제, 예를 들면 옥시부틴, 톨테로딘, 프로피베린, 트로스피움 클로라이드 또는 다리페나신;
(xiv) COX-2 선택적 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 발데콕시브;
(xv) 비선택적 COX 억제제(바람직하게는 GI 보호를 가짐), 예를 들면 나이트로플루르바이프로펜(HCT-1026);
(xvi) 콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(xvii) 신경이완제, 예를 들면 드로페리돌;
(xviii) 바닐로이드 수용체 작용제(예를 들면 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들면 카프사제핀);
(xix) 베타-아드레날린 약물, 예를 들면 프로프라놀롤;
(xx) 국소 마취제, 예를 들면 메실레틴;
(xxi) 코르티코스테로이드, 예를 들면 덱사메타손;
(xxii) 세로토닌 수용체 작용제 또는 길항제;
(xxiii) 콜린성 (니코틴산) 진통제;
(xxiv) 트라마돌(Tramadol: 상표명);
(xxv) PDEV 억제제, 예를 들면 실데나필, 바르데나필 또는 탈라다필;
(xxvi) 알파-2-델타 리간드, 예를 들면 가바펜틴 또는 프레가발린;
(xxvii) 카나비노이드; 및
(xxviii) 항우울제, 예를 들면 아미트라이프틸린(엘라빌(Elavil)), 트라조돈(데시렐(Desyrel)) 및 이미프라민(토프라닐(Tofranil)) 또는 경련방지제, 예를 들면 페니토인(딜란틴(Dilantin)) 또는 카르바마제핀(테그레톨(Tegretol)).
본 발명의 추가의 양태에 따라, 항-CGRP 길항제 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하고, 말초로 투여되도록 제조되는, 개체에서 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방, 또는 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 발병 또는 진행의 경감, 억제, 발병율 감소 또는 지연을 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, (a) 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물, 및 (b) 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 치료 및/또는 예방, 또는 만성 통증 및/또는 만성 통증 징후의 발병 또는 진행의 경감, 억제, 발병율 감소 또는 지연을 위해, 상기 약학 조성물의 효과량을 개체에게 말초 투여하는 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
상기 키트는 본 발명의 방법 및 용도 중 어느 하나에 따라 사용되기 위한 지침서 및 본원에 기재된 항-CGRP 길항제 항체 또는 폴리펩타이드를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 상기 키트는 개체가 만성 통증인지 또는 만성 통증을 가질 위험이 있는지의 확인을 기준으로 치료에 적합한 개체를 선택하는 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 약학 조성물의 말초 투여를 위한 지침서는 투여량, 투여 스케줄 및 계획된 치료를 위한 투여 경로에 대한 정보를 포함할 수 있다.
본 발명의 각 양태의 바람직한 특징은 각각의 양태에 필요한 변경이 가해진 것에 동일하게 적용된다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참고로 하여 기재되며, 이는 본 발명을 한정하는 것이 아니라 예시하기 위함이다.
하기 실시예 및 도면은 항체 G1, 항-인간 CGRP 인간 단클론 항체, 및 항체 G2, 항-래트 CGRP 마우스 단클론 항체(문헌[Wong HC et al. Hybridoma 12:93-106 (1993)])에 관하여 만들어졌다.
실시예 1: 설치류 암 기계적 통증 모델의 설정
사용되는 종양 세포는 노바르티스 인스티튜트(Novartis Institute)(영국 런던 소재)로부터 제공된 동계 MRMT-1 래트 포유동물 샘 암종 세포이다. 상기 세포를 10% 우 태아 혈청(FCS), 1% L-글루타민 2% 페니실린/스트렙토마이신(깁코(Gibco))을 갖는 RPMI 1640(깁코)에서 배양하였다. 0.1% w/v 트립신으로 두 번의 간단한 세척을 수행하여 플라스크에 부착된 세포를 방출시키고, 이를 동일한 부피의 10% FCS로 급냉시키고, 1200rpm에서 3분 동안 용액을 원심분리시켰다. 펠렛을 세척하고, 행크스(Hanks) 배지에서 재현탁하고, 사멸 MRMT-1 세포의 개수를 결정하기 위해 트립판 블루로 염색하면서, 혈구계수기를 사용하여 세포의 농도를 계산하였다. 이어, 보여지는 세포의 개수에 따라 용액을 희석함으로써 3 × 103개의 세포의 최종 농도를 얻었다. 최종 용액을 주입 시간까지 얼음에 두었다.
수술시에 170g에 가깝게 무게가 나가는 수컷 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 래트를 사용하여 암 모델을 만들었다. 할로테인 또는 아이소플루레인(1.5 내지 2%) 66% N2O 및 33% O2를 사용하여 래트를 마취시키고, 적절한 면적에 걸쳐 사지를 면도하고, 클로르헥시딘(영국 소재의 아니말케어 리미티드(Animalcare Ltd.))으로 소독하였다. 정강뼈의 원단의 전내측 표면을 노출시키기 위해 작게 절개하였다. 0.7mm 치과용 드릴을 사용하여 골막에 구멍을 뚫고, 이를 통해 2cm 폴리텐 튜빙을 정강뼈의 척수내 강 안 1cm로 공급하였다. 하밀톤(Hamilton) 주사기를 사용하여, 미리 제조된 3 × 103 MRMT-1 세포 10㎕를 튜빙을 지나 강으로 주입하였다. 이어 튜빙을 제거하고, 골 회복제 물질(IRM, 덴트스플라이(Dentsply), 미국)을 사용하여 구멍을 막았다. 이어 0.9% 염수를 사용하여 상처를 세척하고, 금속 클립으로 아물렸다. 동일한 절차를 사용하지만 단지 행크스 용액 10㎕만을 주입하여 모조 동물들을 작업시켰다. 동물들을 체온조절된 회수용 박스에 두고 그 동안 이들은 그의 우리로 다시 돌아올 수 있게 하였다.
실시예 2: 암 통증 모델에서 설치류 항-CGRP 항체 G2의 평가
기계적 자극에 대한 행동 시험은 동측 및 반대측 후족부 둘 다의 발바닥 표면에 대해 폰 프라이 필라멘트(미국 소재의 노쓰 코스트 메디칼 인코포레이티드(North Coast Medical Inc.))를 사용하였다. 래트를 그물 바닥을 갖는 퍼스펙스(Perspex) 큐비클에 두고 10분 동안 순응하도록 두었다. 매번 2 내지 3초 동안 각각의 폰 프라이를 동측과 반대측 간의 교대하여 각 후족부로 10회 적용하였다. 사용되는 폰 프라이 필라멘트는 1, 5, 9 및 15g의 굽힘력을 갖고, 상승하는 폰 프라이 힘들 간에 5분의 기간을 두었다. 노시펜시브(nocifensive) 반응(들어올림)은 후족부의 활발한 위축으로서 정의되고, 각 폰 프라이에서 각각의 발바닥에 대한 들어올림 횟수를 기록하였고(최대 10), 퍼센트 반응으로서 표현하였다.
광범위한 정적 기계적, 차가운 집중 자극에 대한 과민성을 약하게 하는 설치류 항-CGRP 항체 G2의 효능의 평가를 암 유도된 골 통증의 확인된 모델에서의 배경 기저 통증 행동과 마찬가지로 수행하였다. 측정된 반응은 모르핀 및 가바펜틴과 같은 표준 진통제 치료에 의해 약해졌다. 모든 측정은 맹검 방식으로 동일한 과학자에 의해 행해졌다(화합물/억제의 확인 및 동물의 치료에 대해 가리워짐).
G2는 9일째에 10mg/kg으로 IV로 주어졌고, 래트는 2시간째에 시험한 후 10, 11, 12 및 14 내지 18일째에 후 처리하였다(도 1).
G2는 보다 높은 강도의 기계적 자극에 대한 행동 반응에 대해 현저한 효과를 갖는다. 폰 프라이 8g에 대한 위축 빈도는 주입한지 2시간 후에 감소하였고, 11일 및 12일째(주입후 2일 및 3일, 각각 p = 0.0164 및 0.0311)에 비히클 처리된 그룹에서 보여진 것보다 상당히 감소하였다. 실제로, G2 처리된 동물은 기준선 값과 유사한 통증 점수를 가졌다. 14일(G2 주입 후 5일)까지, G2와 비히클 처리된 그룹 사이에 식별가능한 차이가 없었다. 두 그룹은 MRMT-1 주입 후 18일(처리 후 9일)까지 폰 프라이 8g에 대해 유사한 수준의 과민성에 도달하였다.
또한, 폰 프라이 15g에 대해 유사한 과민성 역전이 자명하다. 비히클 처리된 그룹으로부터 폰 프라이 15g에 대한 과민성의 감소는 주입 후 2시간에 명백하였고, 투여 후 2일 및 3일에 상당하게 관찰되었다(각각, p = 0.02 및 0.03). G2 투여 후 6일까지 감소되지 않았고, 두 그룹은 MRMT-1 주입 후 18일까지 유사한 최대 위축 빈도에 도달하였다(도 2).
결과는 G2가 전이성 골 암 래트 모델에서 발현된 유해한 통증을 감소시킴을 보여준다.
실시예 3: 운동 장애에 대한 로타로드 시험
골 암 통증 모델에서 시험된 추가의 종말점은 보행(로타로드)이었다. 시험은 처리된 항체를 각각 동일한 조건하에 동일한 시험으로 처리된 대조군 동물과 비교하여 운동 장애의 측정을 얻었다. 로타로드 시험은 가속화된 모터-구동된 드럼을 갖는 플랜지에 의해 분리된 4개의 회전가능한 드럼으로 이루어진다(이탈리아 브이에이 코메리오 소재의 유고 바실레(Ugo Basile)). 소정의 시험 동안, 래트를 회전 막대에 두고, 회전 속도를 2분 내에 4rpm으로부터 16rpm으로 가속화시켰다. 최대 성능 시간은 전형적으로 120초로 설정되었다. 일반적으로 각 동물을 매일 3회, 1시간 간격으로 수술 후 연속해서 수일 동안 시험하였다. 막대에서 떨어지기 까지의 머물음은 3회 시험의 평균으로서 나타내었다. 강제 보행 동안 로타로드로부터 떨어지기 까지의 머물음면에서 항체 G2 그룹과 비히클 그룹 간에 어떠한 차이도 없었다(도 3). 이는 G2가 운동 협동 또는 주의력에 포함된 경로를 손상시키지 않는다는 것을 시사하고, 항체에 의해 생성되는 CNS 부작용이 없는 것을 가리킨다.
실시예 4: 결합 어세이
SK-N-MC 세포에서 인간 α-CGRP의 CGRP1-수용체로의 결합 차단시에 항-CGRP 항체 G1 및 G2의 IC50을 측정하기 위해 결합 어세이를 수행하였다. 투여량 반응 곡선을 플롯팅하고, Ki 값을 다음과 같은 식을 사용하여 결정하였다: Ki = IC50/(1+([리간드]/KD)). 도 4에서, 인간 α-CGRP의 SK-N-MC 세포에 존재하는 CGRP1-수용체에 대한 평형 해리 상수 KD = 8pM이다. 기록된 IC50 값(IgG 분자에 대하여)을 결합 부위로 전환시켜 바이아코어에 의해 측정되는 친화도(KD)와 비교하였다. N-바이오티닐화된 인간 및 래트 α-CGRP를 사용하여 낮은 수준(전형적으로 100개의 반응 단위)으로 개별 유동 세포 상에 포획하여 반응 표면을 제공하였고, 비변형된 유동 세포는 참조용 채널로서 작용하였다. G1을 칩 표면으로 적정하였다. 결합 친화도를 운동 속도 상수(KD = koff/kon)의 지수로부터 뺐다(표 1 참고).
Figure 112010057806012-pct00001
Figure 112010057806012-pct00002
인간 α 및 β CGRP에 대한 G1의 결합 친화도는 동등하였다(각각, Kd = 0.155nM 및 0.152nM). 래트 α 및 β CGRP에 대한 G2의 결합 친화도는 동등하였다(각각, 16nM 및 17nM). 추가적으로, G1 결합 친화도는 α-CGRP에 대해 래트보다 인간에서 40배 더 효능이 있고(각각, Kd = 0.042nM 및 1.22nM), β-CGRP에 대해 인간 및 래트에서 동일한 효능이 있다(각각, Kd = 0.155nM 및 0.152nM). 또한, 항체 G1은 우수한 교차 종 선택성을 입증하였고, 항체 G2와 동일한 친화도로 래트 α-CGRP에 결합한다(대략 1.2nM)(표 2).
G1은 높은 친화도로 인간 및 필리핀 원숭이 α- 및 β-CGRP와 결합한다(각각, KD = 63pM 및 155pM). G1은 인간/필리핀 원숭이 CGRP에 대한 종 선택성을 나타내고, 낮은 친화도로 다른 종(예를 들면, 래트)으로부터의 α- 및 β-CGRP와 결합한다(각각, KD = 2.57nM 및 152pM).
실시예 5: 생체내 항-CGRP의 반감기
래트에서 항-CGRP의 혈청 측정(도 5)은 반감기가 7일 정도임을 보여준다. 항체는 대략 150,000의 분자량을 갖는 것으로 말초적으로 제한된다(도 5a, 5b). 즉, 이는 중추신경계를 횡단하지 않거나 혈액 뇌 장벽을 횡단하지 않는다.
실시예 6: 항-CGRP 항체의 선택성
mAb+펩타이드의 미리 혼합된 복합체의 자유 농도를 탐침 조사하는 바이아코어 칩을 사용하여 인간 또는 래트 CGRP에 대한 항체 G1의 특이성을 결정하였다. 예상한 바와 같이, 인간 또는 래트 CGRP와 함께 항체 G1을 예비 배양할 경우, 반응은 완전히 차단되었다. 반면, 과량의 아밀린, 칼시토닌 또는 아드레노메듈린과 함께 예비 배양된 G1은 대조군 반응(G1+완충제)과 유사하였고, 이는 G1이 이들 펩타이드를 갖는 복합체를 형성하지 않음을 증명한다(도 7).
실시예 7: 항체 G1 결합 에피토프의 식별
표준 바이아코어 실행 완충제(HBS-P)를 사용하는 스트렙트아비딘-코팅된(SA) 센서 칩(스웨덴 웁살라 소재의 바이아코어 AB)이 장착된 바이아코어 3000(상표명) 시스템 상에서 25℃에서 상호작용 분석을 수행하였다. 먼저, N-바이오티닐화된 25 내지 37 인간 α-CGRP 단편이 전장 N-바이오티닐화된 인간 α-CGRP와 동일한 친화도로 항체 G1에 결합함을 확인하였다. 이어, 위치 27 내지 37의 각 아미노산을 알라닌으로 개별적으로 돌연변이시키고, 야생형 단편과 비교하여 친화도를 배수 손실로 표현하였다. N-바이오티닐화된 단편을 낮은 수준(전형적으로 100개의 반응 단위)으로 개별 유동 세포 상에 포획하여 반응 표면을 제공하였고, 비변형된 유동 세포는 참조용 채널로서 작용하였다. 항체 G1의 정제된 Fab 단편이 생성되었다. Fab 단편을 2배 계열 희석의 최고 농도로서 1μM을 사용하여 칩 상에 적정하였다. 결합 및 해리 상을 각각 1분 및 5분 동안 100㎕/분에서 모니터하였다. 35% 에탄올 + 25mM NaOH + 0.5M NaCl의 혼합물로 표면을 재생시켰다.
알라닌 스캔은 항체 G1이 인간 α-CGRP의 C-말단 영역, 특히 잔기 25 내지 37에 결합함을 보여주고, 에피토프로서 한정될 수 있고 마지막 5C-말단 아미노산, 즉 G33A 내지 F37A 내에 놓인 영역으로의 특이적 결합을 보여준다(즉, 특이적 결합 영역이 돌연변이되는 경우 친화도 손실이 현저하게 증가한다). 친화도의 가장 심각한 변화는 G33A 및 F37A 돌연변이로부터 야기되었다(도 6). C-말단 Phe는 CGRP 대 관련된 펩타이드 및 유전자 패밀리 구성원에 대한 항체 G1의 선택성에 있어 중요하다(도 8).
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 CGRP의 아미노산 G33 내지 F37에 의해 한정된 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-CGRP 길항제 항체를 제공한다. 항-CGRP 길항제 항체는 아미노산 서열 GSKAF에 의해 한정된 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있으며, 보다 특이적으로 GXXXF(여기서, X는 임의의 아미노산일 수 있다)로서 한정된 CGRP의 에피토프에 결합할 수 있고, 이때 G33 및 F37은 항-CGRP 길항제 항체의 높은 친화도 결합을 한정하는 에피토프의 가장 중요한 잔기이다.
실시예 8: 물리적 또는 정신적 의존성의 지표 분석
항체 G1 또는 항체 G2 어느 것도 CNS 관통을 증명하지 못한다. 이전 실시예에서 사용되는 수준으로 둘 중 어느 하나의 항체로 투여된 동물(래트)의 추가적인 장기간의 관찰은 대조군 동물과 비교하여 불리한 CNS 사건, 예컨대 진정 또는 자극/도취 행동을 나타내지 않았다. 이러한 관찰은 항체에 대해 의존성 위험이 부재함을 나타내며, 따라서 현행하는 통증 치료에 사용되는 현행 오피에이트보다 항체의 안정성이 상당히 개선되었다.
실시예 9: 위장관 역 효과의 지표 분석
항체 G2에 의한 1개월의 생체내 래트 연구 및 항체 G1에 의한 1주의 비교 연구에 의해 대조군 동물과 비교하여 행동, 음식 섭취, 변비 유발 또는 조직병리학에 대해 위장관 역 효과가 관찰되지 않음을 증명하였다. 이러한 관찰은 항체에 대한 위장관 위험이 부재함을 나타내며, 따라서 현행하는 통증 치료에 사용되는 현행 NSAID보다 항체의 안정성이 상당히 개선되었다.
실시예 10: 항-CGRP 길항제 항체로서 G1 및 G2
공지된 CGRP 생물학적 활성의 결과는 생체내 전달되는 경우 신경성 발적의 생성이다. G1 및 G2는 이들이 생체내 신경성 발적의 발생을 예방한다는 점에서 항-CGRP 길항제 항체인 것으로 증명되었다.
신경성 피부 발적 래트 모델을 사용하여, G1의 효능을 생체내 CGRP 효과 차단 능력에 대하여 시험하였다. 래트에서 복재 신경을 전기적으로 자극시켜 신경 말단으로부터 CGRP를 방출시키고 혈관확장을 유도하였으며, 그 결과 혈류의 변화는 레이저 도플러(Dopler) 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
혈류 파라미터의 변화는 곡선 아래의 면적으로서 표현된다(AUC, 임의 도플러 플럭스 유닛 × 시간의 변화). CGRP 수용체 길항제 CGRP8-37(400nmol/kg, i.v.)을 양성 대조군으로서 사용하여 모델의 특이성을 입증하였다(도시되지 않음). 각 동물에 대한 투여 전 G1의 효과를 결정하기 위해, 자극에 대한 기준 혈류 반응을 매 30분마다 2회의 복재 신경 자극으로 확립시켰다. 2번째 자극의 혈류 반응이 기준선 수준으로 회복된 후(대략 자극 후 10분) 래트를 G1로 처리하고, 30분의 간격으로 추가로 4회의 자극을 수행하였다.
결과(도 9)는 비히클 처리된 동물에서 혈류 반응은 상당히 변하지 않지만 G1처리된 래트는 각각 10mg/kg 및 1mg/kg에 대한 투여 후 90 및 120분으로부터 출발하여 혈류 반응이 상당히 감소하는 것으로 나타남으로써 입증되었다. 유사한 활성을 D2를 사용하여 달성하였다. 또한, 추가의 신경성 발적 및 혈관확장 모델 시험 G1은 IV 투여 후 7일째에 현저한 효과를 보여주었다(복재 신경 자극 모델에서 ED50 = 6㎍/ml로 예상됨). 수행한 시험 결과는 G1 및 G2가 항-CGRP 길항제 활성임을 증명한다. 항체에 대해 유사한 CGRP 작용-차단 능력은 또한 문헌[Zeller J, et. al. Br J Pharmacol. 2008 Dec;155(7):1093-103. Epub 2008 Sep 8]에 나타나 있다.
본 발명을 실시하는데 유용한 항체 서열이 하기에 나타나 있다.
항체 서열
항체 G1 중쇄 가변 영역 아미노산 서열(서열 식별 번호: 1)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWISWVRQAPGKGLEWVAEIRSESDASATHYAEAVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCLAYFDYGLAIQNYWGQGTLVTVSS
항체 G1 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(서열 식별 번호: 2)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASKRVTTYVSWYQQKPGQAPRLLIYGASNRYLGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCSQSYNYPYTFGQGTKLEIK
항체 G1 CDR H1(연장된 CDR)(서열 식별 번호: 3)
GFTFSNYWIS
항체 G1 CDR H2(연장된 CDR)(서열 식별 번호: 4)
EIRSESDASATHYAEAVKG
항체 G1 CDR H3(서열 식별 번호: 5)
YFDYGLAIQNY
항체 G1 CDR L1(서열 식별 번호: 6)
KASKRVTTYVS
항체 G1 CDR L2(서열 식별 번호: 7)
GASNRYL
항체 G1 CDR L3(서열 식별 번호: 8)
SQSYNYPYT
항체 G1 중쇄 가변 영역 뉴클레오타이드 서열(서열 식별 번호: 9)
GAAGTTCAGCTGGTTGAATCCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCAGGTGGTTCCCTGCGTCTGTCCTGCGCTGCTTCCGGTTTCACCTTCTCCAACTACTGGATCTCCTGGGTTCGTCAGGCTCCTGGTAAAGGTCTGGAATGGGTTGCTGAAATCCGTTCCGAATCCGACGCGTCCGCTACCCATTACGCTGAAGCTGTTAAAGGTCGTTTCACCATCTCCCGTGACAACGCTAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGTGCTGAAGACACCGCTGTTTACTACTGCCTGGCTTACTTTGACTACGGTCTGGCTATCCAGAACTACTGGGGTCAGGGTACCCTGGTTACCGTTTCCTCC
항체 G1 경쇄 가변 영역 뉴클레오타이드 서열(서열 식별 번호: 10)
GAAATCGTTCTGACCCAGTCCCCGGCTACCCTGTCCCTGTCCCCAGGTGAACGTGCTACCCTGTCCTGCAAAGCTTCCAAACGGGTTACCACCTACGTTTCCTGGTACCAGCAGAAACCCGGTCAGGCTCCTCGTCTGCTGATCTACGGTGCTTCCAACCGTTACCTCGGTATCCCAGCTCGTTTCTCCGGTTCCGGTTCCGGTACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGGAACCCGAAGACTTCGCTGTTTACTACTGCAGTCAGTCCTACAACTACCCCTACACCTTCGGTCAGGGTACCAAACTGGAAATCAAA
항체 G1 중쇄 전체 항체 아미노산 서열(본원에 기재된 변형된 IgG2를 포함)(서열 식별 번호: 11)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWISWVRQAPGKGLEWVAEIRSESDASATHYAEAVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCLAYFDYGLAIQNYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
항체 G1 경쇄 전체 항체 아미노산 서열(서열 식별 번호: 12)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASKRVTTYVSWYQQKPGQAPRLLIYGASNRYLGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCSQSYNYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
항체 G1 중쇄 전체 항체 뉴클레오타이드 서열(본원에 기재된 변형된 IgG2를 포함)(서열 식별 번호: 13)
GAAGTTCAGCTGGTTGAATCCGGTGGTGGTCTGGTTCAGCCAGGTGGTTCCCTGCGTCTGTCCTGCGCTGCTTCCGGTTTCACCTTCTCCAACTACTGGATCTCCTGGGTTCGTCAGGCTCCTGGTAAAGGTCTGGAATGGGTTGCTGAAATCCGTTCCGAATCCGACGCGTCCGCTACCCATTACGCTGAAGCTGTTAAAGGTCGTTTCACCATCTCCCGTGACAACGCTAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGTGCTGAAGACACCGCTGTTTACTACTGCCTGGCTTACTTTGACTACGGTCTGGCTATCCAGAACTACTGGGGTCAGGGTACCCTGGTTACCGTTTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCTGTCTTCCCACTGGCCCCATGCTCCCGCAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCAGAACCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCCTCAGGTCTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCATCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCAAGCAACACCAAGGTCGACAAGACCGTGGAGAGAAAGTGTTGTGTGGAGTGTCCACCTTGTCCAGCCCCTCCAGTGGCCGGACCATCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCTCCAGAACCCCAGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGCAGTTCAACTGGTATGTGGACGGAGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCAAGAGAGGAGCAGTTCAACTCCACCTTCAGAGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTATAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGACTGCCATCCAGCATCGAGAAGACCATCTCCAAGACCAAGGGACAGCCAAGAGAGCCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCAGAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGATTCTATCCATCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGACAGCCAGAGAACAACTATAAGACCACCCCTCCAATGCTGGACTCCGACGGATCCTTCTTCCTGTATTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGAAACGTGTTCTCTTGTTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTATACCCAGAAGAGCCTGTCCCTGTCTCCAGGAAAGTAA
항체 G1 경쇄 전체 항체 뉴클레오타이드 서열(서열 식별 번호: 14)
GAAATCGTTCTGACCCAGTCCCCGGCTACCCTGTCCCTGTCCCCAGGTGAACGTGCTACCCTGTCCTGCAAAGCTTCCAAACGGGTTACCACCTACGTTTCCTGGTACCAGCAGAAACCCGGTCAGGCTCCTCGTCTGCTGATCTACGGTGCTTCCAACCGTTACCTCGGTATCCCAGCTCGTTTCTCCGGTTCCGGTTCCGGTACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGGAACCCGAAGACTTCGCTGTTTACTACTGCAGTCAGTCCTACAACTACCCCTACACCTTCGGTCAGGGTACCAAACTGGAAATCAAACGCACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCTCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCCGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCGCGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCCGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCTCCAGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGTGAGTGCTAA
인간 및 래트 CGRP(인간 α-CGRP(서열 식별 번호: 15); 인간 β-CGRP(서열 식별 번호: 16); 래트 α-CGRP(서열 식별 번호: 17); 및 래트 β-CGRP(서열 식별 번호: 18))의 아미노산 서열 비교:
Figure 112010057806012-pct00003
항체 G2 중쇄 가변 영역 아미노산 서열(서열 식별 번호: 19)
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSSVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCAKGGNDGYWGQGTTLTVSS
항체 G2 경쇄 가변 영역 아미노산 서열(서열 식별 번호: 20)
EIVLTQSPTTMAASPGEKITITCSASSSISSIYLHWYQQKPGFSPKVLIYRASNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTIGTMEAEDVATYYCQQGSTIPFTFGSGTKLEIK
항체 G2 CDR H1(연장된 CDR)(서열 식별 번호: 21)
SSVMH
항체 G2 CDR H2(연장된 CDR)(서열 식별 번호: 22)
YINPYNDGTKYNEKFKG
항체 G2 CDR H3(서열 식별 번호: 23)
GGNDGY
항체 G2 CDR L1(서열 식별 번호: 24)
SASSSISSIYLH
항체 G2 CDR L2(서열 식별 번호: 25)
RASNLAS
항체 G2 CDR L3(서열 식별 번호: 26)
QQGSTIPFT
항체 G2 중쇄 가변 영역 뉴클레오타이드 서열(서열 식별 번호: 27)
GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTAGCTCTGTTATGCACTGGGTGAAGCAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAATCCTTACAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAACTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAAAGGGGGTAACGATGGCTACTGGGGCCAAGGCACTACTCTCACAGTCTCCTCA
항체 G2 경쇄 가변 영역 뉴클레오타이드 서열(서열 식별 번호: 28)
GAAATTGTGCTCACCCAGTCTCCAACCACCATGGCTGCATCTCCCGGGGAGAAGATCACTATCACCTGTAGTGCCAGCTCAAGTATAAGTTCCATTTACTTGCATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGATTCTCCCCTAAAGTCTTGATTTATAGGGCATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATTGGCACCATGGAGGCTGAAGATGTTGCCACTTACTACTGCCAGCAGGGTAGTACTATACCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA
항체 G2 중쇄 전체 항체 아미노산 서열(Fc 도메인 포함하지 않음)(서열 식별 번호: 29)
EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSSVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCAKGGNDGYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRD
항체 G2 경쇄 전체 항체 아미노산 서열(서열 식별 번호: 30)
EIVLTQSPTTMAASPGEKITITCSASSSISSIYLHWYQQKPGFSPKVLIYRASNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTIGTMEAEDVATYYCQQGSTIPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPRDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
항체 G2 중쇄 전체 항체 뉴클레오타이드 서열(Fc 도메인 포함하지 않음)(서열 식별 번호: 31)
GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTAGCTCTGTTATGCACTGGGTGAAGCAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAATCCTTACAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAACTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAAAGGGGGTAACGATGGCTACTGGGGCCAAGGCACTACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACGACACCCCCATCTGTCTATCCACTGGCCCCTGGATCTGCTGCCCAAACTAACTCCATGGTGACCCTGGGATGCCTGGTCAAGGGCTATTTCCCTGAGCCAGTGACAGTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGCGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCTGACCTCTACACTCTGAGCAGCTCAGTGACTGTCCCCTCCAGCACCTGGCCCAGCGAGACCGTCACCTGCAACGTTGCCCACCCGGCCAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGTGCCCAGGGAT
항체 G2 경쇄 전체 항체 뉴클레오타이드 서열(서열 식별 번호: 32)
GAAATTGTGCTCACCCAGTCTCCAACCACCATGGCTGCATCTCCCGGGGAGAAGATCACTATCACCTGTAGTGCCAGCTCAAGTATAAGTTCCATTTACTTGCATTGGTATCAGCAGAAGCCAGGATTCTCCCCTAAAGTCTTGATTTATAGGGCATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATTGGCACCATGGAGGCTGAAGATGTTGCCACTTACTACTGCCAGCAGGGTAGTACTATACCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAGAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGTGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACATTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATCGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGTTAA
서열목록 전자파일 첨부

Claims (33)

  1. 항-CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide)) 길항제 항체를 포함하고, 개체에서 만성 골암 통증 및/또는 만성 골암 통증 징후를 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    말초적으로 투여되도록 제조되는, 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    말초적으로 투여되는, 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    구강, 설하, 흡입, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 관절내, 관절주위, 국부 및/또는 근육내로 투여되도록 제조되는, 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    피하 또는 정맥내로 투여되도록 제조되는, 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    항-CGRP 길항제 항체가 투여시에 말초적으로 작용하는, 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    만성 골암 통증이 만성 통각수용성 통증, 만성 신경병적 통증, 만성 염증성 통증, 섬유근육통, 돌발 통증 및 지속통 중 하나 이상을 포함하는, 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    만성 골암 통증이 통각과민, 이질통증, 중추 민감화, 말초 민감화, 탈억제 및 증대된 촉진 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    만성 골암 통증이 골수에서의 골수종, 결합 또는 지지 조직에서의 육종, 골수암, 다발 골수증, 백혈병, 일차 또는 이차 골암 및 골로 전이되는 종양 중 하나 이상에 기인한 통증인, 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    항-CGRP 길항제 항체가 서열 GSKAF에 의해 한정된 에피토프를 특이적으로 인식하는, 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 서열 식별 번호: 1 또는 19의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VH 도메인을 포함하는, 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 서열 식별 번호: 2 또는 20의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL 도메인을 포함하는, 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 서열 식별 번호: 1 또는 19의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VH 도메인을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 (a) 서열 식별 번호: 3 또는 21에 기재된 CDR H1, (b) 서열 식별 번호: 4 또는 22에 기재된 CDR H2, (c) 서열 식별 번호: 5 또는 23에 기재된 CDR H3, (d) 서열 식별 번호: 6 또는 24에 기재된 CDR L1, (e) 서열 식별 번호: 7 또는 25에 기재된 CDR L2, (f) 서열 식별 번호: 8 또는 26에 기재된 CDR L3, 및 (g) L1, L2 및 H2의 변이체로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 CDR을 포함하는, 약학 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 서열 식별 번호: 1의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VH 도메인, 및 서열 식별 번호: 2의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL 도메인을 포함하는, 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 ATCC 수탁 번호 PTA-6867을 갖는 발현 벡터에 의해 생성된 중쇄를 포함하는, 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 ATCC 수탁 번호 PTA-6866을 갖는 발현 벡터에 의해 생성된 경쇄를 포함하는, 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 ATCC 수탁 번호 PTA-6867 및 PTA-6866을 갖는 발현 벡터에 의해 생성되는, 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월 1회, 2회, 3회 또는 4회로 피하 또는 정맥내 주입에 의해 말초 투여되기 위해 제조되는, 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5 내지 100mg/ml의 항체 농도로 말초 투여되기 위해 제조되는, 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1 내지 100mg/체중 1kg의 항체 농도로 말초 투여되기 위해 제조되는, 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    운동 협동 또는 주의력의 CNS 장애를 일으키지 않는, 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 길항제 항체가 중추로, 척추로 또는 수막강내로 투여되지 않는, 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 길항제 항체가 중추, 척추 또는 수막강내 관통 분자가 아닌, 약학 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-CGRP 항체가 하나 이상의 추가의 약리학적으로 활성인 화합물과 함께 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 약학 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    하나 이상의 추가의 약리학적으로 활성인 화합물이
    (i) 오피오이드 진통제, 예를 들면 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 머페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 판타조신;
    (ii) 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면 아스피린, 다이클로페낙, 다이플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (iii) 바르비투레이트 진정제, 예를 들면 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (iv) 진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예를 들면 클로르다이아제폭사이드, 클로라제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트라이아졸람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (v) 진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들면 다이펜하이드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르사이클리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (vi) 진정제, 예를 들면 글루테티마이드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 다이클로르알페나존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (vii) 골격근 이완제, 예를 들면 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (viii) NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 덱스트로메토판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사산물인 덱스트로판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논 또는 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (ix) 알파-아드레날린 약물, 예를 들면 독사조신, 탐술로신, 클로니딘 또는 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메테인설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
    (x) 삼환상 항우울제, 예를 들면 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
    (xi) 경련방지제, 예를 들면 카바마제핀 또는 발프로에이트;
    (xii) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
    (xiii) 무스카린 길항제, 예를 들면 옥시부틴, 톨테로딘, 프로피베린, 트로스피움 클로라이드 또는 다리페나신;
    (xiv) COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 발데콕시브;
    (xv) 비선택적 COX 억제제(바람직하게는 GI 보호를 가짐), 예를 들면 나이트로플루르바이프로펜(HCT-1026);
    (xvi) 콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
    (xvii) 신경이완제, 예를 들면 드로페리돌;
    (xviii) 바닐로이드 수용체 작용제(예를 들면 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들면 카프사제핀);
    (xix) 베타-아드레날린 약물, 예를 들면 프로프라놀롤;
    (xx) 국소 마취제, 예를 들면 메실레틴;
    (xxi) 코르티코스테로이드, 예를 들면 덱사메타손;
    (xxii) 세로토닌 수용체 작용제 또는 길항제;
    (xxiii) 콜린성 (니코틴산) 진통제;
    (xxiv) 트라마돌(Tramadol, 상표명);
    (xxv) PDEV 억제제, 예를 들면 실데나필, 바르데나필 또는 탈라다필;
    (xxvi) 알파-2-델타 리간드, 예를 들면 가바펜틴 또는 프레가발린; 및
    (xxvii) 카나비노이드
    로 이루어진 군 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  31. 치료 효과량의 항-CGRP 길항제 항체를 인간을 제외한 개체에게 말초 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 개체에서 만성 골암 통증 및/또는 만성 골암 통증 징후를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  32. 항-CGRP 길항제 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 말초로 투여되도록 제조되는, 개체에서 만성 골암 통증 및/또는 만성 골암 통증 징후를 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  33. (a) 제 32 항에 따른 약학 조성물, 및
    (b) 만성 골암 통증 및/또는 만성 골암 통증 징후의 치료 및/또는 예방을 위해, 상기 약학 조성물의 치료 효과량을 개체에게 말초 투여하는 지침서
    를 포함하는 키트.
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