KR101177782B1 - 유체 분사기를 이용한 마이크로 캡슐 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

마이크로 캡슐(210, 212)의 제조 방법이며, 각각의 활성화에 의해 기본적으로 드롭을 생성하고, 코어 성분을 포함하는 제1 유체에 유체적으로 연결되어 있는 유체 분사기(126)를 10 킬로 헤르츠보다 큰 주파수에서 활성화시키는 단계(390)를 포함한다. 본 방법은 제1 유체의 체적을 갖는 드롭을 제2 유체 내에 분사하는 단계(392)를 더 포함한다. 또한, 본 방법 발명은 분사된 제1 유체의 각 드롭에 대해 제2 유체에 코어 성분을 포함하는 마이크로 캡슐을 생성하는 단계(394)를 포함한다.
마이크로 캡슐, 마이크로 캡슐화, 유체 분사기, 드롭, 드롭 온 디맨드

Description

유체 분사기를 이용한 마이크로 캡슐 제조 방법 {METHOD OF MAKING MICROCAPSULES UTILIZING A FLUID EJECTOR}
도1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 분사기의 단면도이다.
도1b는 종래 유체 분사기의 드롭-체적의 정규 분포 그래프이다.
도1c는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 분사기 장치의 드롭-체적의 정규 분포 그래프이다.
도2a는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 캡슐의 단면도이다.
도2b는 본 발명의 대안적인 실시예에 따른 마이크로 캡슐의 단면도이다.
도3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 캡슐 제조 방법의 흐름도이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
유체 분사 장치 : 102
유체 분사기 : 126
유체 분사 축 : 148
마이크로 캡슐 : 210, 212
코어 물질 : 250
연속 쉘 물질 : 252
마이크로 캡슐화 기술은 약물 운반 시스템(drug delivery system), 화장품, 농업, 화학 및 식품 공업 분야와 같은 다양한 분야에서 최저의 비용으로 특정 성분의 효과를 향상시키기 위해 점차로 많이 사용되고 있다. 대체로, 마이크로 캡슐 약물 운반 시스템은 구강용, 흡입용, 비경구용, 안구용 또는 국소용으로 개발되었다. 구강 투여에 의한 약물 치료는 입(buccal) 또는 혀밑 투여에서와 같이 구강(oral cavity)에서 이루어질 수 있으며, 경구용 제형(oral dosage form)의 복용시에는 위장관에서 이루어질 수 있다. 예컨대, 약물이 환자의 위에서 해제되도록 마이크로 캡슐을 함유하는 캡슐 및 정제, 약물이 환자의 위장관에서 해제되는 장용피 제제(enteric-coated formulations) 및 약물이 위와 위장관 모두에서 해제되는 투여량 해제 제어 캡슐이 있다. 몇몇의 마이크로 캡슐은 결장을 포함하는 장관의 하부에서 약물을 해제시킨다. 마이크로 캡슐에 포획된 활성 성분의, 마이크로 캡슐로부터의 해제 속도를 결정하는 형상 및 동역학적 패턴은 활성 성분을 캡슐로 싸고 있는 쉘 물질의 성질 및 형태학(morphology), 그리고 코어 및 쉘 물질 내의 제제 성분에 달려 있다. 또한, 많은 사람들이 정기적인 약물 투여를 요하는 만성적 건강상의 문제로 고통 받고 있다. 당뇨병, 알레르기, 간질, 심장 질환, 에이즈, 심지어 암과 같은 질병은 환자의 장기간 생존을 위해 정확한 복용양의 약물을 정기적으로 투여하여야 한다.
유감스럽게도, 종래의 경구용 제형은 수 개의 결함을 지닌다. 일반적으로, 적은 복용량을 효과적으로 취급하고 분배하기 위해 최종 제형이 다루기 쉬운 크기이도록 상당한 양의 보조 물질을 부가해야 한다. 따라서, 일반적인 제조 방법에서는 순수 약물을, 치료상 비활성이며(inert) 연방 의약국(FDA)과 같은 규제 기구로부터 승인된, 일반적으로 첨가제 또는 희석제로 일컬어지는 다양한 여러 물질과 혼합한ㄴ다. 대부분은 아니더라도 많은 경우에 있어서, 마이크로 캡슐화 기술은 넓은 분포의 마이크로 캡슐 크기를 생성시킨다. 넓은 분포의 마이크로 캡슐 크기는 최적 약물 투여량의 정확한 분배를 보다 어렵게 한다. 또한, 이는 용해율의 더 큰 변동을 야기하여 체내에서의 약물 흡수율의 제어를 저해한다. 또한, 오랜 기간 동안 약물의 수준을 적절하고 효과적으로 유지하기 위해 약물의 흡수 작용을 제어할 필요성은 점차로 증가하고 있다.
마이크로 캡슐 제형을 이용하여 체내의 특정 위치에 최적의 약물 투여량을 제공하는 유용한 약물 운반 시스템의 이용 가능성은 매우 제한되어 있다. 또한 투여 및 흡수 후에도 활성 성분의 구조 또는 정상적인 생체 기능을 체내에서 유해하게 변경시키지 않으면서 활성 성분의 마이크로 캡슐로부터의 해제를 제어하고 연장시킬 수 있는 능력은 오늘날 극히 제한되어 있다. 이와 같은 문제들이 지속된다면, 생명을 구할 수 있는 유익한 여러 새롭고 잠재력 있는 약물들이 현재 통용되는 제형으로는 실용될 수 없거나 제한적인 효과만을 가질 것이다. 보다 효과적이고 저가인 약물에 대한 요구가 계속적으로 증가함에 따라, 활성 분자를 목표 기관으로 특별히 운반할 수 있는 시스템 또는 약물 운반자(drug carrier)에 대한 개발 요구는 치료 효능의 향상과 더불어 계속 증가할 것이다.
본 발명은 유체 분사 장치를 유익하게 이용하여, 코어 물질 성분을 포함하는 유체의 정확한 체적의 드롭(drop)을 제2 유체 내로 분사하여 제2 유체 내에서 마이크로 캡슐을 생성시켜, 코어 물질 성분을 마이크로 캡슐로 둘러싼다. 본 발명은 연속식 및 온 디맨드(on demand)식의 유체 분사 장치를 모두 포함하는 폭넓고 다양한 유체 분사 장치를 이용할 수 있다. 예컨대, 열에 의해 활성화되는 유체 분사 장치, 압전식 및 음향 구동식을 포함하는 여러 가지가 본 발명에 이용될 수 있다. 본 발명은 일반적인 마이크로 캡슐 형성 기술에 비해 더 작은 드롭 체적을 제공할 뿐만 아니라, 드롭 체적의 반복성에 대한 제어를 강화하여 더 좁은 드롭 체적 분포를 제공한다.
본 기재 및 본 발명의 목적을 위해 코어 물질 성분이라는 용어는 나노미터 또는 마이크로미터 크기의 캡슐 또는 입자로 캡슐화되는, 유익한 특성 또는 효용을 갖는 반도체, 금속, 생물활성물(bioactive), 무기물, 유기물 및 중합물을 포함할 수 있다. 유체, 합성물, 물질 또는 작용제(agent)와 함께 사용된 "생물활성"이라는 용어는 식물, 무척추 동물 또는 척추 동물을 포함하는 생물의 생물학적 기능에 직접적으로 영향을 끼치거나, 유기체 또는 그 인근 환경과의 관계에서의 신진 대사 또는 화학적 변형의 결과로 영향을 끼칠 수 있는 합성물일 수 있다. 예컨대, 생물활성 유체는 질병과 같은 유기체의 생리적 상태를 바꾸기 위해 투여되는 약물과 같은 의약물을 포함할 수 있다. 생물활성 유체는 척추 동물의 생물학적 기능에 영향을 끼치도록 설계된 약물, 약제, 의약(medicament), 비타민, 영양제 등의 여러 합 성물을 포함한다. 또한 생물활성이라는 용어는 생물학적 기능에 영향을 주도록 설계된 살충제, 구충제 및 제초제를 포함하면서 이것들에만 한정되지는 않는 물질들을 포함한다.
도1a에 본 발명에 따른 마이크로 캡슐을 제공하는데 사용될 수 있는 유체 분사 장치(102)의 실시예의 단면도가 도시되었다. 이 실시예에서, 유체 분사 장치(102)의 몸체 부분에 있는 유체 저장조(118)는 제1 유체를 포함하며, 제1 유체는 제2 유체로 캡슐화될 코어 물질을 포함한다. 유체 저장조(118)는 유체 유입 통로(124)를 경유하여 기판(120)에 유체적으로 연결(fluidically coupled)된다. 이용하는 특정 유체 분사 장치에 따라 일반적으로 장치 몸체(122)에 기판(120)이 부착된다. 대안적인 실시예에서 기판(120)은 집적 회로를 포함할 수 있으며, 장치 몸체(122)에 부착된, 보통 칩 캐리어(chip carrier)(도시 않음)라고 일컬어지는 것에 장착될 수 있다. 대체로 기판(120)은 챔버(132) 내에 보유된, 기본적으로 유체 드롭을 분사하는데 사용되는 힘을 발생시키는 에너지-발생 요소 또는 유체 분사기(126)를 내장하고 있다. 유체 또는 드롭 분사기(126)는 실질적으로 일정한 크기 또는 체적을 갖는 개개의 드롭들을 만들어낸다. 널리 사용되는 두 개의 에너지 발생 요소는 열 저항기 및 압전 요소이다. 전자는 유체 내의 성분을 그 끊는점보다 높은 온도로 급속 가열하여 유체 성분의 증발을 유발시킴으로써 유체의 드롭의 분사를 발생시킨다. 후자는 전압 펄스를 이용하여 유체 드롭의 분사를 위한 유체의 압축력을 발생시킨다. 드롭 온 디맨드식 유체 분사 카트리지에 사용되는 여러 변환기에 대한 추가 정보는 스테픈 F. 폰드 박사의 잉크젯 기술 및 제품 개발 전략, 제4장(토레이 파인즈 리써치(Torrey Pines Research), 2000)을; 특히, 열전사식 잉크젯 장치 기술에 관해서는 J. 스테픈 아덴 등의 "제3 세대 HP 열전사식 잉크젯 프린트 헤드, 휴렛-팩커드 저널, 제45권, 제1번, 제41 내지 45면, 1994년 2월판을 참조하라.
기판(120), 챔버층(130), 노즐층(140), 노즐(142) 및 연성 회로(flexible circuit)(도시 않음)는 보통 분사 헤드(104)라 일컬어지는 것을 형성한다. 챔버층(130)은 챔버(132)의 측벽을 형성하고, 기판(120)을 챔버의 하부로 볼 경우 기판(120) 및 노즐층(140)은 각각 챔버(132)의 하부 및 상부를 형성한다. 이 실시예에서, 유체 분사 장치(102)는 인치당 300 노즐의 노즐 밀도를 가지나, 대안적인 실시예에서 인치당 노즐 수가 한 개에서부터 1000 이상의 범위에 있을 수 있다. 또한, 이 실시예에서 노즐층(140)은 유체가 통과하여 분사되는 하나의 유체 분사기 당 하나의 노즐을 내장하나, 대안적인 실시예에서 각각의 유체 분사기는 유체가 통과하여 분사되는 다수의 노즐을 사용할 수 있다. 유체 분사기 각각이 활성화되어 유체가 기본적으로 유체 드롭 형태로 실질적으로 유체 분사 축(148)을 따라 정확한 양으로 분사된다. 각각의 유체 드롭은 1차 드롭(146)뿐만 아니라, 가능한 2차 드롭(144)을 포함할 수 있다. 2차 드롭의 생성 및 크기 모두 유체 분사기(126)의 분사 주파수, 분사되는 유체의 표면 장력, 노즐(142)의 크기 및 형상, 유체 분사기(126)의 노즐(142)에 대한 크기, 형상 및 위치와 같은 여러 인자에 좌우된다. 이 실시예에서 유체 분사기가 활성화되는 횟수에 의해 분사되는 드롭의 수가 제어된다. 이 실시예에서, 유체 분사 장치(102)는 각각의 유체 분사기 또는 에너지 발생 요소 에 대해 약 10 킬로 헤르츠보다 큰 주파수에서 작동된다. 다른 실시예에서, 기판(120) 상에 집적된 능동 회로를 구비한 유체 분사 장치(102)는 20 킬로 헤르츠보다 큰 주파수에서 작동될 수 있다. 유체 분사 장치(102)는 챔버(132) 내에 보유된 유체의 분사를 개별적인 드롭-바이-드롭(drop-by-drop) 방식으로 정확하게 제어한다. 드롭 형성에 관한 보다 많은 정보는, 예를 들면, 제이미 H. 보홀케스(Jaime H. Bohorquez) 등의 레이저에 필적하는 잉크젯 텍스트 프린팅, 휴렛-패커드 저널, 제45권, 제1번, 제9 내지 제17면, 1994년 2월판을; 또는 윌리암 A. 버스커크(William A. Buskirk) 등의 고해상 열전사식 잉크젯 프린트 헤더의 개발, 휴렛-패커드 저널, 제39권, 제5번, 제55 내지 제61면, 1988년 10월 판을 참조하라.
본 발명에서 기술되는 유체 분사 장치(102)는 유체 분사기 주변에 대한 챔버의 크기 및 기하학적 구조, 유체 분사기의 크기 및 기하학적 구조, 그리고 노즐의 크기 및 기하학적 구조와 같은 유체 분사 장치의 인자에 따라 드롭을 약 1 아토 리터 내지 약 1 피코 리터의 범위로 재현가능하고 신뢰성 있게 분사할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 보통 "직접 구동" 유체 분사 장치로 일컬어지는 것을 사용하여 약 1 아토 리터 내지 약 100 피코 리터 범위의 드롭이 사용될 수도 있다. 또한, 또다른 실시예에서 약 5 펨토 리터 내지 약 1 마이크로 리터 범위의 드롭이 사용될 수도 있다. 본 실시예의 유체 분사 장치(102)는 드롭의 크기들이 상이한 유체 분무를 형성하기보다는, 개별 분사되는 일정한 크기의 드롭을 생성하는 드롭 발생기를 사용한다는 점에서 유압식, 공기 보조식 또는 초음파식 노즐과 같은 종래의 유체 분사기들과 상이하다. 도1b는 유압식, 공기 보조식 또는 초음파식 노즐을 사용 한 종래의 유체 분사기의 드롭 체적의 정규 분포를 도시한 그래프이다. 특정 드롭 체적 분포는 노즐의 유형에 좌우되며, 대체로 각 노즐 유형에 따라 달라진다. 또한, 유체 특성, 노즐 용량 및 분사압과 같은 다른 요인들도 드롭 체적에 영향을 미친다. 도1b에 도시된 바와 같이, 종래의 유체 분사기는 대체로 넓은 분포의 드롭 체적을 갖는다. 유체 분사 장치(102)는 드롭의 체적들이 상이한 유체 분무를 형성하기 보다는, 드롭 분사기(126)의 활성화에 의해 개별 분사되는, 실질적으로 일정한 크기의 드롭을 생성한다는 점에서 종래의 유체 분사기와 상이하다. 한편, 유체 분사 장치(102)는 도1c에 도시된 바와 같은 좁은 드롭 체적 분포를 유지하면서 특정 유체 분사기를 사용하여 특정 노즐로부터 독립적으로 분사되는 개별 크기의 드롭을 생성하는 방법을 사용한다. 또한, 좁은 드롭 체적 분포는 각각 별개의 유체 분사기를 구비하고 독립적 또는 연속적으로 분사되는 다수의 노즐에 걸쳐 유지된다. 도1b 및 도1c를 비교하면 알 수 있듯이, 본 발명은 매우 좁은 드롭 체적 분포를 갖고, 종래의 유체 분사기에 비해 2배, 3배 또는 더 좁은 드롭 체적 분포를 가질 수 있다. 이 실시예에서, 드롭 체적의 범위는 대체로 목표치 또는 특정치의 10 퍼센트 내이며, 정상 상태의 조건하에서 목표치의 약 6 퍼센트 내이다. 유체 분사 장치(102)로부터 분사된 드롭의 좁은(거의 일정한) 분포에 의해, 분사된 드롭으로부터 형성된 마이크로 캡슐의 크기 분포도 그에 대응하는 좁은 크기 분포를 갖는다. 따라서, 본 발명은 ppm(part per million) 내지 ppb(part per billion)의 정확도를 갖는 코어 물질 성분을 포함하는 유체를 정확하게 분배하는 능력을 갖는다. 이는 높은 준비 비용을 요하는 물질을 분배하는 경우에 특히 이롭다. 예컨대, 공 급이 부족한 몇몇의 천연물로부터 추출되는 특정 단백질, 펩티드, 호르몬, 항생제 및 생물활성 유체와 같은 물질들이 효과적으로 분배될 수 있으며, 이와 같은 유체 분사 장치를 사용하여 마이크로 캡슐로 형성될 수 있다. 또한, 고효능성 의약품과 같은 농축 물질을 분배하는 경우 정확성 및 정밀성 면에 있어 유리하다.
본 발명의 마이크로 캡슐은 여러 구조를 가질 수 있다. 예컨대, 몇몇은 도2a의 단면도에 도시된 바와 같이 실질적으로 연속적인 쉘 물질(252)에 의해 둘러싸인 실질적으로 연속적인 코어 구역 또는 코어 물질(250)을 갖는 실질적인 구형일 수 있다. 도2a에는 실질적으로 구형인 마이크로 캡슐(210)이 도시되어 있지만, 마이크로 캡슐(210)은 대안적인 실시예에서 보다 편원(oblate) 또는 편장형(prolate)인 구조를 갖도록 형성될 수도 있다. 또한, 연속 쉘(252)은 도2a에 도시된 바와 같이 일정한 두께를 가지나, 대안적인 실시예에서 연속 쉘(252)은 하나의 마이크로 캡슐 내에서 상이한 두께를 갖거나, 하나의 마이크로 캡슐이 타 마이크로 캡슐과 상이한 두께를 가질 수 있다. 본 발명을 이용하여 형성될 수 있는 마이크로 캡슐의 다른 예에서, 마이크로 캡슐은 쉘 물질(252) 내에 분산된 수 개의 코어 물질 성분(즉, 코어 물질(250))의 작은 방울이나 입자를 함유하여 도2b의 단면도에 도시된 바와 같은 마이크로 캡슐(212)을 형성하는 불규칙한 기하학 구조를 갖는다.
본 발명의 실시예에 따른 일반적인 마이크로 캡슐 제조 방법의 흐름도가 도3에 도시되었다. 유체 분사기를 활성화시키는 공정(390)은 드롭 형성 공정을 시작하기 위해 필요한 양의 에너지를 공급하기 위한 것이며, 사용되는 유체 분사기의 특정 유형에 좌우된다. 예컨대, 열전사식 유체 분사기는 대체로 약 백만분의 수 초의 지속 시간 동안 중간 전압에서 높음 내지 중간 전류를 제공하는 펄스를 이용하는데 비해, 압전식 유체 분사기는 매우 낮은 전류에서 중간 내지 더 높은 전압 펄스를 제공하는 더 긴 시간 지속되는 펄스를 이용한다. 정전기식 드롭 온 디맨드식의 유체 분사기는 대조적으로 높은 전압 및 낮은 전력의 펄스를 이용하는 반면, 음향식 유체 분사기는 무선 주파수 펄스 버스트(radio frequency pulse burst)를 사용한다. 연속식 유체 분사기는 대체로 세 세트의 펄스, 즉, 드롭이 통과하여 분사되는 각각의 노즐을 충전하기 위한 저전력 펄스, 동시적인 드롭의 분리(break up)를 위한 중간 전력의 주기적인 펄스 및 유체 드롭을 편향시키기 위한 저전력의 더 높은 전압 펄스를 사용한다. 유체 드롭을 편향시키는 것은 재순환시킬 드롭과 장치로부터 분사할 드롭을 선택하기 위함이다.
유체 드롭 분사 공정(392)에서는 유체 드롭이 노즐로부터 분사되기 위한 힘을 발생시킨다. 또한 유체 드롭 분사 공정(392)은 사용하는 유체 분사기의 특정 유형에 좌우된다. 예컨대, 열전사식 유체 분사기는 유체 성분을 그 끓는점보다 높은 온도로 급속 가열하여 유체 성분의 증발을 유발하고, 이로써 생성된 기포가 팽창하여 유체 드롭이 분사된다. 한편, 압전 변환기는 전압 펄스에 의한 압력을 유체에 가함으로써 유체 드롭이 노즐을 통해 분사된다. 이에 비해, 연속식 유체 분사기는 유체 제트를 형성하기 위한 노즐 또는 보어를 구비한 챔버 내에 가압 상태로 보유되는 유체를 사용하며, 상기 챔버에는 제트를 드롭으로 분리시키기 위한 섭동(perturbation)을 발생시키는, 챔버의 벽에 부착되는 압전 진동기가 대체로 이용된다. 본 발명은 이들 유체 분사 장치 중 어느 것을 사용하여 코어 성분 또는 코 어 물질을 포함하는 유체 드롭을 제2 유체로 분사할 수 있다.
마이크로 캡슐 생성 공정(394)에서, 제2 유체 내에서, 코어 물질 또는 코어 성분을 포함하는 마이크로 캡슐이 형성된다. 이 특정 공정은 마이크로 캡슐을 형성하기 위해 사용되는 특정 화학 작용(chemistry)에 좌우된다. 일 실시예에서, 양이온성 및 음이온성의 수용성 중합체가 수중에서 상호 작용하여 복합 코아세르베이트라 불리는 액상 중합체 과다상태(rich phase)를 형성하는 복합 코아세르베이션 공정이 발생한다. 예컨대, 생물활성 물질 등의 수불용성 코어 성분 물질은 제1 유체를 형성하는 분산제를 사용하여 분산된다. 유체 드롭 분사 공정(392)에서, 분사된 불용성 코어 성분 물질을 포함하는 제1 유체는 제2 유체로 분사 또는 토출되어 제2 수성계(aqueous based) 용액 내에 코어 물질의 에멀션이 형성된다. 이 예에서 제2 유체는 35-65℃의 온도로 유지되는 수성 젤라틴 용액이며, 용액의 pH가 4.0과 5.0 사이로 유지되도록 하는 완충 용액을 함유한다. 젤라틴의 온도를 끊는점보다 높은 온도로 유지하는 동안, (예컨대, 천연 또는 합성의) 다중 음이온(polyanion) 중합체가 코어 물질 및 젤라틴을 함유하는 에멀션에 추가되어 복합 코아세르베이트를 형성할 수 있다. 이 예에서, 음으로 대전된 중합체와 같은 아라비아 고무(gum arabic)가 가열된 에멀션에 추가될 수 있다. 용액을 실온으로 냉각시키면 코아세르베이트 내의 젤라틴은 교질화되어(gel) 고무같은 젤라틴 쉘로 둘러싸인 생물활성 코어 물질의 마이크로 캡슐을 형성할 수 있게 된다. 이와 같은 마이크로 캡슐은 코어 물질의 둘레로 형성된 연속식 젤라틴 쉘을 갖지만, 대체로 쉘의 두께는 일정하지 않다. 마이크로 캡슐이 이용될 특정 용도에 따라 마이크로 캡슐의 젤라틴 쉘의 강성이 증가될 필요가 있을 수 있으며, 이는 글루타르알데히드와 같은 가교제(cross-linking agent)를 이용한 마이크로 캡슐의 추가 처리에 의한다. 또한, 산성 상태의 요소 및 포름알데히드로 마이크로 캡슐을 사후 처리할 경우 습한 환경에서의 팽창에 대한 마이크로 캡슐의 저항력을 증가시킬 수 있다. 대안적인 실시예에서, 다중 음이온 중합체가 분산된 불용성 코어 성분을 포함하는 제1 유체에 추가되어 제2 유체 내로 분사될 수 있다. 이 실시예에는 분산된 코어 성분을 제2 유체로 분사할 경우 형성되는 에멀션에 다중 음이온을 추가하는 단계가 생략된다. 복합 코아세르베이션은 여러 액체의 마이크로 캡슐을 형성하는 데에 사용될 수 있다.
복합 코아세르베이션은 반대로 대전된 두 개의 중합체, 즉, 마이크로 캡슐 내에 합체되는 양이온종 및 음이온종의 두 화학종(species)을 이용한다. 그러나, 대안적인 실시예에서 마이크로 캡슐을 형성하기 위해 두 개의 양립할 수 없는 중합체를 사용할 수도 있다. 예컨대, 70-80℃의 온도에 의하지 않고, 또는 시클로헥산과 같은 용매의 사용에 의하지 않고 감성된(degrade) 코어 물질의 경우, 코어 물질은 시클로헥산 에티셀룰로오스(cyclohexane ethycellulose) 용액에 적절한 분산제를 사용하여 분산되고, 이것이 폴리에틸렌과 같은 비극성 중합체를 포함하는 시클로헥산의 제2 용액 내로 분사되어 공통 용매(common solvent)에 의한 2상 시스템(two phase system)을 형성할 수 있다. 시스템이 냉각되면, 에틸 셀룰로오스가 고화되고, 마이크로 캡슐이 분리될 수 있다. 아스피린 및 염화 칼륨은 마이크로 캡슐화 기술로써 중합체의 비양립성을 이용하여 마이크로 캡슐로 형성될 수 있는 코어 물질의 두 예이다. 이 기술로 폴리(d, 1-락티드-글리콜라이드)를 이용한 생물 분해성의 쉘도 만들 수 있다.
대안적인 실시예에서, 유체 분사기로부터 분사된 드롭의 표면에서 또는 표면 상에서 계면 반응(interfacial reaction)이 유도될 수 있다. 예컨대, 불수용성 코어 성분액은 그 코어 성분액에 용해된 단량체(monomer)를 포함한다. 사용되는 특정 단량체는 마이크로 캡슐이 사용될 특정 용도에 좌우될 것이며, 단량체의 모든 조합물 및 혼합물뿐만 아니라, 이소시아네이트, 산 염화물과 같은 여러 단량체가 사용될 수 있다. 코어 성분액은 제2 수성액 내에 분사되며, 제2 수성액은 코어 성분액에 추가된 단량체에 대한 상호 반응체(co-reactant)를 포함한다. 상호 반응체는 계면에서 단량체와 반응하여 마이크로 캡슐 쉘을 형성한다. 사용되는 특정 상호 반응체는 코어 성분액에 용해된 특정 단량체에 좌우된다. 폴리요소 쉘은 아민 상호 반응체 및 이소시아네이트 단량체 사이에서 형성되며, 폴리아미드 쉘은 아민 상호 반응체 및 산 염화물 단량체 사이에서 형성된다. 폴리우레탄 쉘은 상호 반응체를 함유하는 하이드록실과 이소시아네이트 단량체의 반응 사이에서 형성될 수 있다. 코어 성분 물질이 수성액인 경우, 단량체는 대체로 아민 또는 다른 수용성 단량체이며 상호 반응체는 제2 유체인 불수용성 용매에 용해된다.
또다른 실시예에서, 분사된 드롭들은 제2 유체 내에 분배되며, 상기 제2 유체는, 제2 유체로부터 사전 설정 거리만큼 떨어진 상부에 배치되거나 사전 설정 양만큼 제2 유체 내로 삽입된 유체 분사 장치의 노즐 또는 노즐들을 사용하여 유체의 분사 축(도1의 유체 분사 축(148) 참조)에 직각인 방향으로 유체 분사 장치의 면을 가로질러 혼합되거나 흐르게 될 수 있다. 예컨대, 유체 분사 장치는 유체 분사 장치를 지나 흐르는 얇은 유체 시트 상에 드롭들을 분사할 수 있다. 또다른 실시예에서, 제2 유체는 유체 분사 장치가 제2 액체 위로 또는 제2 액체 내로 횡방향 스캐닝되거나 이동되는 동안 정지 상태로 유지되는, 잉크젯 인쇄 장치에서 사용되는 것과 유사한 메커니즘을 이용할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 분사된 드롭들이 분배될 제2 유체는 미스트로 제공될 수 있으며, 미스트는 스피닝판 또는 휠 가습기식 장치, 또는 압축 분사 기타 여러 수단 등에 의해 발생되고 드롭(146)(도1a 참조)의 경로 방향 또는 이를 가로지르는 방향으로 나온다. 또다른 실시예에서, 제2 유체의 미스트는 저장조에 제2 유체를 저장하는 도1a에 도시되는 것과 유사한 유체 분사 장치를 사용하여 발생시킬 수 있다.
본 발명의 예시적인 실시예에서 마이크로 캡슐 발생 공정(394)은 키토산 칼슘 알기네이트 마이크로 캡슐을 이용하여 생체 거대 분자의 활동을 유지시키는 적절한 조건 하에서 헤모글로빈, 세포, 효소 기타 생체 분자를 캡슐화한다. 이 실시예에서, 알긴산 나트륨을 25 g/ℓ내지 200 g/ℓ의 범위의 헤모글로빈을 함유하는 수성 용액에 용해하여, 헤모글로빈 용액 체적에 대한 알긴산 나트륨 무게의 최종 농도가 약 1.8 %가 되도록 한다. 사용되는 헤모글로빈의 특정 양은 마이크로 캡슐이 사용될 특정 용도에 좌우된다. 그리고 나서 용액은 유체 분사 장치의 저장조에 첨가되며, 그 후 리터당 약 6 그램 내지 리터당 약 10 그램의 범위로 키토산을 함유하는 제2 수성 용액 내에 드롭으로 분사된다. 사용되는 키토산의 특정 양은 캡슐의 저장 시간, 캡슐화되는 헤모글로빈의 양 및 마이크로 캡슐이 염화나트륨에 의해 동시 또는 후속 처리되었는지 여부와 같은 여러 인자에 좌우된다. 또한, 키토 산 용액은 0.1 %의 염산을 포함한다. 이 실시예에서, 키토산 용액은 0.005 M CaCl2 용액을 포함하며, 전체 키토산, 헤모글로빈, CaCl2 용액의 pH는 1M NaOH를 사용하여 약 4.0 내지 6.0의 범위의 값을 갖도록 조절된다. 대안적인 실시예에서, 염화 마그네슘, 염화 바륨 및 황산 알루미늄과 같은 2가 또는 3가 양이온을 갖는 다른 염이 또한 사용될 수 있다. 키토산 알기네이트 마이크로 캡슐은 유리되기 전 약 30분 동안 CaCl2의 존재 하에 교질화 및 경화될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 키토산 알기네이트 마이크로 캡슐은 키토산 0.1 % HCL 용액에서 형성되고 유리된다. 유리된 마이크로 캡슐은 그런 후 NaOH의 사용에 의한 pH 5.4의 0.005 M CaCl2용액으로 처리된다. 키토산 용액의 특성은 마이크로 캡슐의 헤모글로빈 투과성에 영향을 주는 것으로 밝혀졌기 때문에 마이크로 캡슐이 형성되는 특정 농도 및 특정 pH는 마이크로 캡슐이 사용될 특정 용도에 좌우된다. 예컨대, 키토산의 용액 점성도, pH 및 분자 무게는 각각 마이크로 캡슐의 투과성에 영향을 줄 수 있다. 또다른 실시예에서, 알기네이트 마이크로 캡슐은 마이크로 캡슐의 외부 쉘을 경화시키고 희석 용액에서 알기네이트가 분해되는(untangle) 것을 방지하는 폴리-l-라이신(poly-l-lysine)으로 추가 처리할 수 있다.
본 발명의 대안적인 실시예에서, 키토산 칼슘 알기네이트 마이크로 캡슐은 구강으로 투여될 경우 위장 구역에서의 효소 공격 및 산 가수분해(acidic hydrolysis)에 민감한(susceptible) 단백질 및 펩티드 약제를 캡슐화하도록 형성된다. 이 실시예에서, 알긴산 나트륨 2%(무게/체적) 용액 및 소혈청 알부민 1%(무게 /무게) 용액을 혼합하고, 용액의 pH가 5.5로 조절된다. 이 실시예에서, 소혈청 알부민은 캡슐화될 수 있는 여러 단백질 또는 펩티드 약제의 대표 모델로 사용된 것이다. 사용가능한 단백질의 예는, 인터페론, 인터루킨, 다베포에틴, 에타너셉트(ethanercept), 에포겐, 액티바아제(activases) 및 돌나아제(dornases)이다. 사용 가능한 펩티드의 예는, 성선 자극 호르몬, 리시노프릴, 칼시토닌, 오크레티드(ocreotide), 루프로라이드 및 글루카곤 족 펩티드이다. 알기네이트, 소혈청 알부민 용액은 그 후 유체 분사 장치의 저장조로 추가되고 제2 수성 유체 내에 드롭으로 분사된다. 제2 수성 유체는 실온에서 1%(체적/체적)의 아세트산 용액에 용해된 1%(무게/체적)의 키토산 용액을 포함한다. 다음, 제2 수성 유체는 3% CaCl2 용액으로 희석되고 pH 는 4.5로 조절되어, 약 0.2%(무게/체적) 내지 약 0.8%(무게/체적)의 범위로 키토산을 갖는 제2 수성 유체가 된다. 마이크로 캡슐은 필터링, 증류수에 의한 워싱으로 얻어지며, 그 후 자연 건조된다. 또다른 실시예에서, 처음 형성된 마이크로 캡슐을 증류수로 필터링 및 워싱하고, 뒤이어 약 0.02% 내지 약 0.08%의 범위의 키노산이 있는 혼합 용액(stirred solution)으로 전달하여 다층 마이크로 캡슐을 형성할 수 있다. 그 후 키토산-알기네이트 다층 마이크로 캡슐은 0.5% CaCl2 수성 용액에 약 10분간 방출된다. 이들 다층 마이크로 캡슐은 단일 단계에서 형성된 마이크로 캡슐에 비해 대체로 포획된 단백질의 해제가 더 지연된다.
또다른 실시예에서, 알긴산 나트륨 용액 내의 부유하는 살아있는 세포(living cell)를 열전사식 잉크젯(TIJ) 장치로부터 염화 칼슘을 함유하는 물 안으로 분배하여 캡슐화된 살아있는 세포를 함유하는 마이크로 캡슐을 생성한다. 애시도필러스 유산균(lactobacillus acidophilus), 불가리쿠스 유산균(lactobacillus bulgaricus)은 장 질환의 치료용으로 상업적으로 유통되는 정제인 락티넥스
Figure 112009063074564-pat00001
(Lactinex
Figure 112009063074564-pat00002
)로부터 유리되며, 적절한 액체 실험 영양 배양즙에서 총 약 1×1010개의 세포로 배양된다. 모든 생존 가능한 세포의 수를 세기 위해, 웨어링 블랜더(Waring blender)와 같은 적절한 블랜더를 사용하여 세포 사슬 및 세포 군집(clump)을 쪼갠다. 알긴산 나트륨(2 그램)은 오토클레이빙되며, 그 후 100 ㎖의 성숙한 세포 성장 배양에 천천히 혼합 부가된다. 박테리아 세포 조합제는 무균 TIJ 장치로부터 1 몰의 염화칼슘을 함유하는, 무균 처리한 수성 용액으로 분배된다. 이 실시예에서, 제2 유체 또는 수용체 유체는 연속적인 액체 박막이며, 박막을 유체 분사 장치의 유체 분사 축에 직각으로 흘려 보내거나 유체 분사 장치가 수용체 박막 위로 횡방향 스캐닝 또는 이동된다. 살아있는 세포를 함유하는 마이크로 캡슐은, 마이크로 캡슐을 추가로 형성하기 위해 재순환되어 사용되는 염화 칼슘 수용체 용액으로 원심 분리 또는 필터링되어, 수용체 유체에서 모아지거나 제거된다. 대안적인 실시예에서, 염화 칼슘 수용체 유체는 "위에서 아래로의" 섞임 또는 혼합에 의해 신속히 혼합된다. 대체로, 성장 배양/알기네이트 혼합물 내의 80%를 초과한 세포들이 원심 분리에 의해 수집된 마이크로 캡슐 현탁액에 포획되며 생존 가능하다. 살아있는 세포를 함유하는 마이크로 캡슐은 수집시의 "젖은" 형태로 사용되거나 건조될 수 있으며, 대체로 세포의 손상을 최소화하는 진공 및 제어된 온도 조건하에서 건조된다. 대안적인 실시예에서, 다른 건조 기술들도 사용될 수 있다. 포획된 살아있는 세포를 함유하고 있는 마이크로 캡슐은 장용 피막 처리된 젤라틴 정제 내에 놓이며, 장관 미생물 대체 치료 또는 정착 치료(establishment therapy)로써 포유류의 구강을 통해 투여된다. 대안적인 실시예에서, 마이크로 캡슐 내에 포획된 세포는 치즈를 생산하기 위해 우유에 미생물 접종된다. 스트렙토코커스 써모필리우스(streptococcus thermophilius), 비피도박트리아(bifidobactria), 췌장 세포 및 적혈 세포는, 필요시 등장 조절(isotonic adjustment)하여, 본 발명을 사용하여 캡슐화될 수 있는 여러 살아있는 세포의 몇몇의 예에 불과하다.
본 발명은 유체 분사 장치를 유익하게 이용하여, 코어 물질 성분을 포함하는 유체의 정확한 체적의 드롭을 제2 유체로 분사하여 제2 유체 내에 마이크로 캡슐을 생성시켜, 코어 물질 성분을 마이크로 캡슐 내에 캡슐화한다. 본 발명은 연속식 및 온 디맨드식의 유체 분사 장치를 모두 포함하는 폭넓고 다양한 유체 분사 장치를 이용할 수 있다. 예컨대, 열에 의해 활성화되는 유체 분사 장치, 압전식 및 음향 구동식을 포함하는 여러 가지가 본 발명에 이용될 수 있다. 본 발명은 일반적인 마이크로 캡슐 형성 기술에 비해 더 작은 드롭 체적을 제공할 뿐만 아니라, 드롭 체적의 반복성에 대한 제어를 강화하여 더 좁은 드롭 체적 분포를 제공한다.

Claims (20)

  1. 이하의 단계를 포함하는 마이크로 캡슐의 제조 방법:
    코어 성분을 포함하는 제1 유체에 유체적으로 연결되어 있는 유체 분사기를 10 킬로 헤르츠보다 큰 주파수에서 활성화시키는 단계, 여기서 상기 유체 분사기의 각 활성화에 따라 복수의 드롭이 생성됨;
    소정의 체적을 갖는 상기 제1 유체의 드롭을, 폴리에틸렌(Polyethylene)을 포함하는 제2 유체 내로 분사하는 단계; 그리고
    분사된 제1 유체의 각 드롭에 대해, 상기 제2 유체 내에 상기 코어 성분 및 상기 폴리에틸렌을 포함하는 2상 시스템(two phase system)의 마이크로 캡슐을 생성시키는 단계,
    여기서 상기 제1 유체에서는, 에틸 셀룰로오스의 제1 시클로헥산 용액 내에 분산제를 이용하여 상기 코어 성분이 분산되어 있으며,
    상기 제 2 유체에서는, 제2 시클로헥산 용액 내에 상기 폴리에틸렌이 포함되어 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유체 분사기를 활성화시키는 단계는 20 킬로 헤르츠보다 큰 정상 상태의 주파수에서 소정 체적의 6 퍼센트 내의 드롭 체적 분포를 발생시키는 드롭 온 디맨드식 유체 분사기를 활성화시키는 단계를 더 포함하는, 마이크로 캡슐의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 드롭을 분사하는 단계는 제2 유체의 흐르는 액체 박막의 표면 위의 사전 선택된 거리에서 상기 드롭을 분사하는 단계를 더 포함하고, 상기 흐르는 액체 박막은 유체 분사기 헤드의 유체 분사 축에 직각인 방향으로 흐르는,
    마이크로 캡슐의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유체 분사기는 하나 이상의 노즐 및 노즐층을 포함하며,
    상기 소정의 체적을 갖는 상기 제1 유체의 드롭을, 폴리에틸렌(Polyethylene)을 포함하는 제2 유체 내로 분사하는 단계는 상기 하나 이상의 노즐을 침지시키는 단계를 더 포함하며, 여기서 상기 노즐층의 적어도 일부분이 상기 제2 유체의 표면 아래에 있는, 마이크로 캡슐의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    2상 시스템(two phase system)의 마이크로 캡슐을 생성시키는 단계는, 상기 제2 유체 내에서 상기 제1 유체의 상기 에틸 셀룰로오스를 냉각하고 고화하는 것을 포함하며,
    상기 코어 성분 및 상기 폴리에틸렌을 포함하는 상기 2상 시스템(two phase system)의 마이크로 캡슐을 분리하여 상기 제2 유체로부터 꺼내는 단계를 더 포함하는, 마이크로 캡슐의 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 캡슐을 생성시키는 단계는 코아세르베이트를 형성하는 단계를 더 포함하는, 마이크로 캡슐의 제조 방법.
  11. 이하의 단계를 포함하는 드롭 온 디맨드식 유체 분사 장치의 사용 방법:
    드롭 온 디맨드식 유체 분사 장치에 전압을 가하는 단계;
    마이크로 캡슐 형성 코어 성분을 포함하는 제1 유체의 복수의 드롭을 폴리에틸렌을 포함하는 제2 유체 내로 분사하는 단계; 그리고
    제2 유체 내에서 마이크로 캡슐을 생성하는 단계, 여기서 상기 마이크로 캡슐은 상기 마이크로 캡슐 형성 코어 성분 및 상기 폴리에틸렌을 포함하는 2상 시스템(two phase system)의 마이크로 캡슐이며,
    여기서 상기 제1 유체에서는, 에틸 셀룰로오스의 제1 시클로헥산 용액 내에 분산제를 이용하여 상기 코어 성분이 분산되어 있으며,
    상기 제 2 유체에서는, 제2 시클로헥산 용액 내에 상기 폴리에틸렌이 포함되어 있음.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제2 유체를 유체 분사 장치의 유체 분사 축에 직각인 방향으로 흘려 보내는 단계를 더 포함하는, 드롭 온 디맨드식 유체 분사 장치의 사용 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    적어도 하나의 횡방향으로 유체 분사 장치를 이동시키는 단계와;
    제1 유체의 n개의 드롭을 n개의 사전 선택된 횡방향 위치에서 제2 유체 내로 분사하는 단계를 더 포함하는, 드롭 온 디맨드식 유체 분사 장치의 사용 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제11항에 있어서,
    상기 코어 성분은 생물활성제를 포함하는, 드롭 온 디맨드식 유체 분사 장치의 사용 방법.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 제1 유체의 복수의 드롭을 폴리에틸렌을 포함하는 제2 유체 내로 분사하는 단계 이후에, 상기 제2 유체 내에서 상기 제1 유체의 에틸 셀룰로오스를 냉각하여 고화하고, 상기 마이크로 캡슐이 상기 제2 유체 내로부터 분리되어 꺼내지는 단계를 더 포함하는, 드롭 온 디맨드식 유체 분사 장치의 사용 방법.
  18. 삭제
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