TWI327467B - Method of making microcapsules utilizing a fluid ejector - Google Patents

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九、發明說明： 【發月所屬^技術領域】 本發明有關-種利用一流體射出器來製造微膠囊之方 法。 C先*哥Γ椅】 發明背景 諸如樂物傳輸系統、化妝品、農業、化學與食品工業 之各種領域中’越來越多利賴膠囊技術來提高特殊組份 在最^可能的成本下之效力。一般而言，微膠囊藥物傳輸 系.、先疋為口服、非口服吸人、眼睛或局部使用*設。口服 技與之藥劑的釋出可在諸如經頻部或舌下投藥之口腔中發 生或：於吞入口服劑型後在胃腸道中發生。例如有於胃； 釋出藥物之含微膠囊的膠囊和㈣、於病人之腸道中釋出 藥劑之腸衣配方以及在胃巾與腸巾均可釋出藥物之控制釋 放劑里膠囊。某些微膠囊於包括結腸之下腸道中釋出藥 物。支配被裹住之活性組份從微膠囊帽出之速率的量變 曲線與藥動®案取決於包覆活性組份之殼材料的本質與型 態以及核心與殼材料中之配城份。另外，許多人遭受需 要定期投H隨康問題所苦。倘若患#諸如糖尿病、 過敏症、癲癇、心臟問題、AIDS以及甚至癌症之疾病之病 人能長時間存活下來’則其需要定期的輸送準销量之藥 劑。 不幸地，習用之口服劑型遭遇_些缺點。典型地，為 有效地管理與分散小_4，必須加人大4㈣助材料才 能使最終的劑型呈易處理之大小。因 包括將純藥物與各種在治療上為惰典㈣，造方法 (諸如聯邦藥物管理局;FDA)所接受，〜，可被目理組織 釋液之其它物質混合《即使不是大部分4^作賦形劑或稀 覆技術會產生廣泛分佈之微膠囊大小 彳許多微包 此微膠囊大小之虐 泛分佈使其更難準確地分散理想的藥一 ^ 〇 溶解速率上產生較大的變化，因此減，丨、 八 ^ 了在身體中對華铷 吸收速率的控制。此外，有—個漸増的需求去物

^過程，在延長㈣訂轉叫,當且有效的藥物I 欲取得用微膠囊劑型使最理想的藥物劑量被傳輸至身 體的特定位置之可用的藥物傳輪系繞是非常有限的。在沒 有逆向地修娜在投藥與吸收後，身體内活性組份的沾構二 =生物魏的情況下’鮮m及延長活性崎從微膠囊 :出的能力於今曰而言亦是非常有限。假如此等問題持續 存在’則許多新的以及對減生命有利的潛在藥物在現 今可得之劑型切不是無法實施就是具有_效力。由於 對更有效以及更低成本之藥物的絲持續地高涨因此發 展能夠明確地傳輸活性分子至所欲的標㈣官，同時增加 療效的系統或藥物載劑之需求亦將持續地增加。 【明内容】 發明概要 本發明係為一種製造微膠囊之方法，其包含：以大於 ίο千赫之頻率啟動—流體射出器，其中該流體射出器之每 個啟動貫質地均產生一液滴，該流體射出器流體地與一 包括核心組份之第一流體連接；實質地射出該第一流體之 液滴至一第二流體中，該液滴具有一體積；以及每一個被 射出之第一流體之液滴於該第二流體中產生該微膠囊，其 中該微膠囊包括該核心組份。 本發明亦為一種使用應需求型（drop 〇n demand)流體 射出裝置之方法，其包含：供給該應需求型流體射出裝置 能量；實質地射出包括微膠囊形成核心組份之第一流體之 液滴於一第二流體中；以及於該第二流體中產生微膠囊， 其中該微膠囊包括該微膠囊形成核心組份。 圖式簡單說明 第la圖是本發明實施例之流體射出裝置之橫斷面圖。 第1 b圖是例示習用流體射出#之正規化的液滴-體積 分佈圖。 第1 c圖是例示本發明實施例之流體射出裝置之正規化 的液滴-體積分佈圖。 第2a圖是本發明實施例之微膠囊之橫斷面圖。 第2b圖是本發明一選擇性實施例之微膠囊之橫斷面 圖。 第3圖是本發明實施例中，用於製備微勝囊之方法的流 程圖。 【實旅方式】 較佳實施例之詳細說明 為說明本發明之目的，術語核心材料組份可包括當被 包覆成奈米或微米大小之膠囊或粒子時，具有利特性或致 半導體、金屬、生物活性物、無機、有機以及聚合枓 〇 偽 …流體、組成物、物質或劑偕同使用之術語“生物活性 物可以是一種組成物，其會直接影響或者由於有機體或其 附近i长境有關之代謝或化學改質而影響包括植物、無脊椎 動物或脊椎動物之活有機體的生物功能 。例如，生物活性 々IL體可以包括任何諸如藥物之藥學物質，其可用於改變有 機體之生理狀況’如疾病。生物活性流體意指包括任何類 型之藥品、藥物、藥劑、維生素、營養補充劑或其它設計 成會影響脊椎動物之生物功能之化合物。術語生物活性亦 指包括任何包含，但不限於，設計成會影響生物功能之殺 蟲劑、農藥或除草劑。 第la圖之橫斷面圖中例示了可用於製備本發明之微膠 囊之流體射出裝置102的實施例。於此實施例中，於流體射 出裝置102之主體部分中，流體貯存器118含有第一流體， 該流體包括欲被包覆於第二流體中之核心材料。流體貯存 器118透過流體入口道124而與基材120流體地連接。取決於 所使用的特定流體射出裝置，基材120—般係貼附於裝置主 體122。於選擇性之實施例中’基材120可包括積體電路且 可被包埋於一般所稱之晶片載體（未顯示）中，其貼附於裝置 主體122。基材120通常含有發電元件或流體射出器126，其 產生用於將容納於室13 2中之流體液滴基本地射出之力 量》流體或液滴射出器126製造一些實質上固定大小或體積 之不連續的液滴。二種廣泛使用的發電元件是熱電阻器與 1327467 壓電元件。前者快速將流體中之組份加熱至高於沸點，導 致該流體組份蒸發，接著該流體之液滴射出。而後者利用 電壓脈衝’於該流體上產生壓縮力，導致該流體之液滴射 出。有關各種用於應需求型流體射出匣之變換器之更多的 5 資訊’參見Stephen F. Pond, Ph.D.，Inkiet Technology and Product Development Strategies. ch4 (Torrey Pines Research, 2000);有關熱噴墨裝置技術之更詳細的資訊，請參見j. Stephen Aden et al., The Third-Generation HP Thermal InkJet Printhead. Hewlett-Packard Journal, vol. 45, no. 1, pg. 10 41-45, February 1994。 基材120、室層130、喷嘴層140、噴嘴142以及可撓性 電路（圖中未顯示）形成一般所稱之射出頭104。室層130形成 室132之側壁，而基材120與喷嘴層140分別形成室132之底 部與頂部，在這裡該基材被視為該室之底部。於此實施例 15 中’流體射出裝置102具有每英吋300個喷嘴之噴嘴密度； 然而，於選擇性之實施例中，喷嘴密度之範圍可從每英吋 單一個喷嘴至超過1000個。此外，於此實施例中，喷嘴層 140包含每一個流體射出器具一個供流體通過射出之噴 嘴；然而於選擇性之實施例中，每一流體射出器可使用多 20 個供流體通過射出之喷嘴。啟動每一個流體射出器均會產 生精確數量之流體射出，該射出之流體基本上呈流體液滴 狀且實質上沿著流體射出軸14 8射出。每一個流體液滴可包 括主要液滴146以及可能的次要液滴144。該次要液滴之產 生與大小視各種參數而定，像是流體射出器126之發射頻 9 1327467 率、欲被射出之流體的表面張力、喷嘴丨42之大小與形狀以 及流體射出器126至喷嘴142之大小、形狀與位置。於此實 施例中，該流體射出器被啟動之次數控制被射出液滴之數 目。於此實施例中，對於每一個流體射出器或發電元件， 5流體射出裝置102係以大於約10千赫之頻率操作。於選擇性 實施例中，具主動積體電路於基材12〇上之流體射出裝置 102可以大於20千赫之頻率操作。流體射出裝置1〇2以不連 續一滴一滴之方式準確地控制貯存於室132中之流體的射 出。有關液滴形成之更多的資訊，請參見如jaime H. 10 Bohorquez et al., Laser-Comparable Inkiet Text Printing. Hewlett-Packard Journal, vol. 45，no· 1，pg. 9-17，February 1994 ’ 或William A. Buskirk et al.，Development of a High

Resolution_Thermal Inkiet Printhead, Hewlett-Packard

Journal, vol. 39, no. 5, pg. 55-61，October 1988。 15 於本發明中所述之流體射出裝置102,依據該流體射出 裝置之參數而可再現地且確實地射出從約微微微-公升 (atto-liter)至微微-公升範圍内之液滴，該等參數諸如圍繞該 流體射出器之室之大小與幾何形狀、該流體射出器之大小 與幾何形狀以及該喷嘴之大小與幾何形狀。於一選擇性實 20 施例中，利用一般稱作“直接驅動”之流體射出裝置，亦可 利用於約1微微微-公升至100微微-公升範圍内之液滴。此 外，於又一其它實施例中，亦可利用於約5千萬億分之一-公升至約1微-公升範圍内之液滴。流體射出裝置102與諸如 液壓型、氣助型或超音波型喷嘴之習用流體射出器不同， 10 1327467 此實施例利用之液滴產生器可製造不連續射出之固定大小 液滴，而不是形成具不同液滴大小之噴霧。第lb圖是描述 使用液壓型、氣助型或超音波型噴嘴之習用流體射出器之 液滴體積的常態分佈圖。特定的液滴體積分佈取決於喷嘴 5 類型且通常隨著類型改變而不同。此外，諸如流體特性、 噴嘴容量與噴霧壓力之其它因子亦會影響液滴體積。如第 lb圖中所示，習用流體射出器一般具有廣的液滴體積分 佈。流體射出裝置102與習用流體射出器不同，液滴射出器 126之啟動實質上可產生不連續射出之固定大小液滴，而不 10 是形成具不同液滴大小之噴霧。另一方面，流體射出裝置 102使用一種製造不連續大小液滴之方法，該等液滴獨立地 從使用特定流體射出器之特定的喷嘴射出，同時維持如第 lc圖所示窄範圍的液滴體積分佈。此外，該窄範圍液滴體 積分佈是經由複數的喷嘴維持，其每一個具有分開的流體 15 射出器且係獨立地或同時發動。由第lb圖與第lc圖之比較 可知，本發明具非常窄範圍之液滴體積分佈，且在任何時 候具比習用流體射出器窄2x、3x或甚至更窄範圍的液滴體 積分佈。於此實施例中，液滴體積範圍一般在標的或特定 值之10%範圍内以及在恆穩態條件下是在該標的值之約6% 20 之範圍内。因為從流體射出裝置102射出之窄範圍分佈（接 近均一），所以由所射出液滴形成之微膠囊之大小分佈具相 對窄範圍之大小分佈。因此，本發明具有精準地以百萬分 之一（ppm)至十億分之一（ppb)準讀度分配包括一核心材料 組份流體之能力。此在分配高製備成本之物質時是特別有 11 1327467 利的。例如，利用此一流體射出裝置可有效地分配諸如由 一些豨有的天然產物衍生而來之特定蛋白質、胜肽、荷爾 蒙、抗生素與生物活性流體之物質，且有效地使其形成微 膠囊。此外，在分配濃縮的物質（諸如具高強度之藥物）時， 5 其準確度與精準性是有利的。 本發明中之微膠囊可能具有各種結構 〇例如，"""些可 能具有如第2a圖中以橫斷面圖所例示實質上之橢圓形，具 有由實質上連續的忒材料252所包圍之實質上連續的核心 區域或核心材料250。雖然第2a圖指出具有實質上橢圓形之 ίο微膠囊210，然而於選擇性之實施例中，微膠囊21〇亦可能 被形成具有更扁圓或扁長之結構。此外，第2a圖中之連續 的殼252具有均一之厚度，然而於選擇性之實施例中，連續 的殼252之殼厚度有在單一微膠囊内具不同殼厚度以及微 膠囊與微膠囊間具不同殼厚度兩種。其它可以用本發明來 15形成之微膠囊之例子為如第2b圖中橫斷面圖所示之微膠囊 212，其由許多核心材料小滴或粒子分散於殼材料252内而 形成，且具不規則幾何形狀。 第3圖顯示如本發明之實施例中，用於製造微膠囊之一 般方法之流程圖。流體射出器啟動步驟390用於提供所欲之 20能量，其開始液滴形成步驟並取決於所使用之特定類漤之 流體射出器。例如’與壓電流體射出器相比較，熱流體射 出器一般是利用幾微秒級數週期之脈衝來提供高至中等之 電流以及中等之電壓，而壓電流體射出器則使用較長時間 脈衝來提供極低之電流’但中等至較高之電壓脈衝。相對 12 1327467 地，靜電應需求型流體射出器使用高電壓、低能量脈衝， 而聲流體射出器使用射頻脈衝群。連續式流體射出器一般 是使用三種不同脈衝組，低能量脈衝用於對各個供液滴通 過而射出之喷嘴充電、中度能量之週期脈衝用以使液滴之 5 碎裂同時發生以及低能量較高電壓脈衝用以使該流體液滴 偏離。此流體液滴之偏離用以選擇哪些液滴要再回收，而 哪些液滴要從該裝置射出。 流體液滴射出步驟392用於產生將流體之液滴從喷嘴 射出之力量。流體液滴射出步驟392亦取決於所使用之特定 10 類型之流體射出器。例如，熱流體射出器可快速地將流體 之組份加熱至高於其沸點，導致該流體組份蒸發而產生泡 泡，泡泡的膨脹使得流體之液滴射出。另一方面，壓電傳 導器利用電壓脈衝於該流體上產生壓縮力，導致該流體之 液滴由喷嘴射出。相對地連續式流體射出器是利用於具有 15 喷嘴或孔之室中受壓力之流體以形成流體喷出物，其通常 利用貼附至該室之壁上的壓電振動器產生擾動，而使得該 喷出物碎裂成液滴。本發明可使用該等流體射出裝置之任 何一種，來射出包含有核心組份或進入第二流體中之核心 組份之流體的液滴。 20 微膠囊產生步驟394是用於在第二流體中形成包含核 心材料或核心組份之微膠囊。該特定步驟取決於形成微膠 囊時所使用之特定化學性質。於一實施例中，使用了複合 式凝膠法步驟，當陽離子與陰離子水溶性聚合物於水中交 互反應而形成液體、富聚合物相時稱複合膠凝。例如，使 13 1327467 用分散劑將諸如生物活性物質之水不溶性核心組份材料予 以分散，以形成第一流體。用流體液滴射出步驟392，將包 含該經分散之不溶性核心組份材料之第一流體射出或分配 至該第二流體，而形成於第二以水為基礎之溶液中含核心 5 材料之乳狀液。於此範例中，該第二流體是溫度保持在 35-65°C之明膠水溶液，其含有使溶液pH值維持在4.0至5.0 間之緩衝溶液。在將溫度維持在明膠之熔點之上的同時， 可加入聚陰離子聚合物（如天然或合成的）至含該核心材料 與明膠之乳狀物中，以形成複合膠凝。於此範例中，可於 10 該經加熱之乳狀液中加入如水溶性阿拉伯膠之陰電荷聚合 物。將溶液冷卻至室溫，使得膠凝中之明膠膠化成生物活 性核心材料係由橡膠似明膠殼包圍之微膠囊。雖然此微膠 囊具有環繞該核心材料而形成之連續的明膠殼，但該殼之 厚度一般不是均一的。取決於特定應用中所使用之微膠 15 囊，需要的話亦可藉由進一步以諸如戊二醛之交聯劑處理 該微膠囊來增強該微膠囊之明膠殼的強度。此外，在酸性 條件下以尿素和甲醛後處理該微膠囊，可用於增加該微膠 囊於潮濕環境下膨脹之耐性。於選擇性之實施例中，聚陰 離子聚合物可加至包含經分散的不溶性核心組份之第一流 20 體中，且被射入該第二流體中。此實施例排除將聚陰離子 加至藉由將經分散的核心組份射入該第二流體中而形成之 乳狀物之步驟。複合式凝膠法可用於形成許多液體的微膠 囊。 複合式凝膠法使用二種相反的電荷聚合物，即陽離子 14 1327467 2陰離子種類，其中兩種種類均併人微膠囊中。然而，於 ,l擇比實施例中’二個互不相溶之聚合物亦可用於形成 微膠囊例如，對於不會在70_8(rc之溫度下亦不會因使用 諸如％己貌之溶劑而降解之核心材料，該核心材料可使用 5適當的分散劍而分散於環己院乙基纖維素溶液中，並射出 至包括非極性聚合物（諸如聚乙烯）之第二環己燒溶液中，以 形成具共同溶劑之兩相系統。當該系統冷卻時，該乙基纖 ，隹素會固化且該微膠囊可被分離出來。阿斯匹靈與氣化鉀 疋兩個可使用互不相溶聚合物作為微包覆技術來形成微膠 10囊之核心材料例子。利用聚(d，l-乳酸交酯-乙交酯）之生物可 降解殼亦可用此技術製備成。 於選擇性之實施例中，界面反應可在從流體射出器射 出之液滴表面處或上引起。例如，水不混溶的核心組份液 體包括溶於該核心組份液體之單體。所使用之特定的單體 15 取決於其中將使用微膠囊之特定的應用，各種諸如異氰酸 酯、醢氣之單體以及單體之結合或混合物均可使用。將該 核心組份液體射出至第二水溶液中，該第二水溶液中含有 加至該核心組份液體之單體的共-反應物。該共-反應物在界 面處與該單體反應，形成微膠囊殼。所使用之特定的共-反 20 應物取決於溶於該核心組份液體中特定之單體。聚脲殼是 於胺共-反應物以及異氰酸酯單體間形成’而聚醯胺殼是於 胺共-反應物與醯氯單體間形成。聚胺基曱酸酯殼可於含羥 基之共-反應物與異氰酸酯單體之反應間形成。於該等案例 中，該核心組材料是水溶液，該單體一般是胺或其它水溶 15 1327467 性單體，而該共-反應物溶於水不混溶的溶劑中作為第二流 體。 於又其它實施例中，可將供射出之液滴分散於其中之 第二流體予以攪拌或使其以垂直於該流體射出軸之方向流 5 過該流體射出裝置之表面（參見第1圖中流體射出軸14 8 )，該 流體射出裝置之噴嘴配置在該第二流體上方一預選定距離 或一預選定量被插入該第二流體中。例如，流體射出裝置 可將液滴射至薄流片上，其可流經該流體射出裝置。於又 其它實施例中，該第二流體可保持不動，而使用與喷墨列 10 印裝置所使用相似之機械裝置，使該流體射出裝置於該第 二流體上或内橫向掃描或移動。於選擇性實施例中，可使 供射出之液滴分散於其中之第二流體呈薄霧，該薄霧一般 係藉由諸如旋轉盤狀或輪狀濕潤器類型裝置或壓縮射出或 其它方法而產生，其中該薄霧被引導進入或穿過液滴146之 15 路徑（參見第la圖）。於又另一實施例中，該第二流體之薄霧 可藉由使用與於第la圖中說明相似之流體射出裝置來產 生，其中該貯存器含有該第二流體。 於本發明之例示性實施例中，微膠囊產生步驟394利用 幾丁聚醣褐藻酸鈣微膠囊來將血紅素、細胞、酵素或其它 20 生物分子包覆於會維持生物巨分子活性之溫和環境下。於 此實施例中，褐藻酸鈉溶於含約25克/升至約200克/升範圍 内之血紅素水溶液中，以獲得褐藻酸鈉之最後濃度為約 1.8%(以褐藻酸鈉之重量對血紅素溶液之體積）。所使用之 特定的血紅素數量取決於其中將使用微膠囊之特定的應 16 用。之後將該溶液加至流體射出裝置之貯存器内，然後呈 液滴狀射出至含有約每升6克至約每升10克範圍内之幾丁 聚醋之第二水性流體中。所使用幾丁聚醣之特定數量取決 於各種參數’其諸如膠囊之貯存時間、欲被包覆之血紅素 5之數夏以及該膠囊是同時或依序以氯化妈處理。此外，該 4 丁聚骑溶液包括〇· 1 %之鹽酸。於此實施例中，該幾丁聚 酶亦包含0.005 Μ之CaCl2溶液，且用1 Μ之NaOH將整個幾 丁聚醣、血紅素、CaCl2溶液之pH值調至從約4.0至6.0之範 圍。於選擇性實施例中’亦可使用其它具二價或三價陽離 1〇子之鹽類，諸如氯化鎂、氯化鋇以及硫酸鋁。在進行分離 前’容許該幾丁聚醣褐藻酸鹽微膠囊在Caci2之存在下膠化 與硬化歷時將近30分鐘》於選擇性之實施例中，該幾丁聚 醣褐藻酸鹽微膠囊於幾丁聚醣〇1 %之HC1中形成且被分 離出來。之後以用Na〇H將pH調成5 4之〇 〇〇5河之以⑶溶 15液處理該分離出來之微膠囊。微膠囊形成處之特定濃度與 特定pH值取決於其中將使用微膠囊之特定的應用，因為已 發現幾丁聚醣之特徵會影響微膠囊之血紅素滲透性。例 如，幾了聚醣之溶液點度、pH值與分子量每-個均可能影 響微膠囊之滲透性。於又其它實施例中，可以聚小細胞溶 20解素進一步處理褐藻酸鹽微膠囊，其會硬化該微膠囊之外 殼以及預防褐藻酸鹽於稀釋溶液中解開。 於本發明之選擇性實施例中，幾丁聚醣褐藻酸鈣微膠 囊之形成係用以包覆口服投藥時，易受胃腸區域中酵素攻 擊以及酸水解之蛋白質與胜狀藥物。於此實施例中，將以 17 1327467 (w/v)之藻酸納溶液以及丨％ (w/w)牛企清蛋白溶液予以混 合，並將戎溶液之pH值調至5.5。於此實施例中，牛血清蛋 白用以代表可被包覆之各種蛋白質或胜肽藥物之模型。可 使用之蛋白質例子為干擾素、白細胞介素 '達比波廷 5 (darbeP〇etins)、愛森塞普特（ethanercept)、愛普根 (epogens)、阿替普酶(activases)與朵耐酶(d〇rnases)。可使用 之胜肽例子為促性腺激素、賴諾普利(出比叩出）、降弼素、 善知疋（ocreotide)、亮丙瑞林（ieUpr〇Hde)與昇糖素家族胜 肽。之後將褐藻酸鹽、牛血清蛋白溶液加入流體射出裝置 · 1〇之貯存器内，然後呈液滴狀射出至第二水性流體中。該第 二水性流體包括於室溫下溶於1%(ν/ν)醋酸溶液之1% (w/v) 幾丁聚醣溶液。之後以3% CaCh水溶液稀釋該第二水性流 體並將pH值調至4.5，俾獲得具幾丁聚醣在約〇2% (w/v)至 約0.8% (w/v)範圍内之第二水性流體。經過濾、蒸餾水清 15洗，然後空氣乾燥後獲得微膠囊。於又其它實施例中，可 藉由在過濾且以蒸餾水清洗最初形成之微膠囊後，接著轉 移至具有幾丁聚醣在約0.02%至約0.08%範圍内之搜摔溶液 麵 中來形成多層微膠囊。之後將該幾丁聚醣-褐藻酸鹽之多層 微膠囊轉移至0.5% CaCh水溶液中歷時10分鐘。相較於單一 20步驟形成之微膠囊，該等多層微膠囊在包裹的蛋白質之釋 出方面一般會展現出較長的延緩時間。 於又另一實施例中，懸浮於褐藻酸鈉溶液中之活細胞 從熱噴墨（TIJ)裝置被分散至含氣化鈣之水中，藉此產生含 包覆有活細胞之微膠囊。從Lactinex®(市售錠劑，用於户療 18 1327467 腸疾病）中將嘻乳酸桿菌與保加利亞乳酸桿__badmjs bulgaricus)分離出來，令其於具總細皰數為約ΐχΐ〇⑴之適合 的液態實驗室營養培養基以長。騎數射能養活之細 胞，用諸如Waring攪拌器之適合的攪拌器將細胞鏈與團打 5斷。褐藻酸鈉(2克）先以高壓滅菌，然後加至10〇 ml成熟細 菌成長培養基中’同時慢慢地搜拌。將該細菌細胞配方從 無菌TIJ裝置分散至1莫耳濃度氣化鈣之無菌水溶液中。於 此實施例中，該第二流體或受體流體是連續的薄液層，其 中不是該薄層之流向垂直於該流體射出裝置之流體射出 10軸，就是該流體射出裝置於該受體薄層上橫向掃描或移 動。藉由離心或過濾將含活細胞之微膠囊從該受體流體中 收集起來或移除，同時回收該氣化鈣受體溶液且用於形成 額外的微膠囊。於選擇性實施例中，該氣化鈣受體流體快 速的以“由上而下，，混合法混合或攪拌。一般而言，於成長 15培養基/褐藻酸鹽混合物中之細胞，超過80%可被包裹且存 活於足離心所收集之微膠囊漿中。含活細胞之微膠囊可呈 剛收集時之“濕”形式來使用或經乾燥後使用，其一般是於 /、二下且/jut度控制至對細胞之傷害最小之條件下乾燥。於 選擇性實施例中，亦可使用其它乾燥技術。將含包裹活細 20胞之微膠囊置於明膠囊中，其為腸包衣的且可口服至哺乳 動物，作為腸道微生物補充劑或建設治療。於選擇性實施 例中’包裹於微膠囊中之細胞用於接種至牛奶中以產生起 司鏈球菌嗜熱菌、比菲德氏菌、胰細胞與紅血球僅為 可利用本發明進行包覆之其它活細胞之幾個例子，其需要 19 1327467 時須調整至等張狀態。 【圖式簡單説明3 第la圖是本發明實施例之流體射出裝置之橫斷面圖。 第lb圖是例示習用流體射出器之正規化的液滴_體積 . 5分佈圖。 ^ 第1C圖是例示本發明實施例之流體射出裝置之正規化 / 的液滴-體積分佈圖。 第2a圖是本發明實施例之微膠囊之橫斷面圖。 第2 b圖是本發明一選擇性實施例之微膠囊之橫斷面 0 10 圖。 第3圖是本發明實施例中，用於製備微膠囊之方法的流 程圖。 【主要元件符號説明】 102···流體射出裝置 144…次要液滴 104…射出頭 146…主要液滴 118··.流體貯存器 148…流體射出轴 120…基材 210…微膠囊 122···裝置主體 212…微膠囊 124…流體入口道 250…核心區域或核心材料 130…室層 252…殼材料 132…室 390…流體射出器啟動步骑 140…喷嘴層 392…流體液滴射出步驟 142…喷嘴 394…微膠囊產生步驟 20

Claims (1)

1327467 _ 第093121879號專利申請案申請專利範圍修正本99年3月31曰 十、申請專利範圍： 1. 一種製造微膠囊之方法，其包含： 以大於10千赫之頻率啟動一流體射出器，其中該流 體射出器之每一個啟動實質地產生一液滴，該流體射出 5 器流體地與一包括核心組份之第一流體連接； 實質地射出該第一流體之液滴至一第二流體中，該 液滴具有一體積；以及 每一個被射出之第一流體之液滴於該第二流體中 產生該微膠囊，其中該微膠囊包括該核心組份。 · 10 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中啟動該流體射出器 進一步包含以大於20千赫之怪穩態頻率啟動應需求型 (drop on demand)流體射出器，產生一特定體積之6%内 ’ I 之液滴體積分佈。 3·如申請專利範圍第1項之方法，其中射出該液滴進一步 15 包含在該第二流體之流動薄液層表面上方一預選定距 離處射出該液滴，其中該流動薄液層以垂直於流體射出 頭之流體射出軸之方向流動。 · 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中射出該液滴進一步 包含由形成於一噴嘴層中的至少一喷嘴射出該第一流 20 體之液滴，並且該方法進一步包含將該至少一噴嘴浸 入，其中該喷嘴層之至少一部分於該第二流體之表面 · 下。 — 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中射出該液滴進一步 包含實質地將該第一流體之液滴射至該第二流體之薄 21 · --'-—·»»«' ·"»»»««0· β牛j月？丨日修(文)正替換頁丨 霧中。 **〜·.....ι·1· 『 i , ,J 6·如申請專利範圍第旧之方法，其中射出該液滴進一步 包含射出含聚陰離子之第—流體之液滴，其中該核心組 份被分散於該第一流體中。 7·如申請專利範圍第W之方法，其中射出該第—液滴進 步包含射出與該第二流體不混溶之第一流體之液滴。 8. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中射出該液滴進一步 包含將包括該核心組份與單體之第一流體之液滴射至 包含該單體之共-反應物之第二流體中，其中該單體與 該共-反應物反應以形成包覆該核心組份之聚合物殼。 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中產生微膠囊進一步 包含產生幾丁聚糖驗金屬褐藻酸鹽微膠囊。 10. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中產生該微膠囊進一 步包含形成膠凝(coacervate)。 11. —種使用應需求型（drop on demand)流體射出裝置之方 法，其包含： 供給該應需求型流體射出裝置能量； 實質地射出包括微膠囊形成核心組份之第一流體 之液滴於一第二流體中；以及 於該第二流體中產生微膠囊，其中該微膠囊包括該 微膠囊形成核心組份。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，進一步包含令該第二流 體於垂直於該流體射出裝置之流體射出軸之方向流動。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，進一步包含： ^^年i月i /曰修替換頁 __ I I II II t_ 於至少一個橫向方向移動該流體射出裝置；以及 在η個預選定的橫向位置處將該第一流體之n個液 滴射至該第二流體中。 如申請專利範圍第11項之方法，其中射出該液滴進一步 包3射出含t陰離子之弟一流體之液滴，其中該核心組 份被分散於該第一流體中。 15·如申請專利範圍第11項之方法，其中射出該第一液滴進 —步包含射出與該第二流體不混溶之第一流體之液滴。 6·如申6月專利範圍弟11項之方法，其中該核心組份包括生 物活性劑。 17. 如申請專利範圍第11項之方法，其中射出該液滴進一步 包含將包括該核心組份與單體之第一流體之液滴射至 包含該單體之共-反應物之第二流體中。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，進一步包含令該單體與 该共-反應物反應以形成包覆該核心組份之聚合物殼。 19·如申請專利範圍第11項之方法，其中產生微膠囊進一步 包含產生幾丁聚糖鹼金屬褐藻酸鹽微膠囊。 20.如申請專利範圍第11項之方法，其中產生該微膠囊進一 步包含形成膠凝。