KR101162074B1

KR101162074B1 - 코엔자임 ｑ10-함유성 프리리포좀 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR101162074B1
Application number: KR1020057017482A
Authority: KR
Inventors: 지안밍 첸; 셴 가오; 후이리앙 리; 후이펜 린; 샤오민 웨이; 양메이 장; 루오 루; 얀키앙 종; 킹 시; 이구앙 구오; 페이 구안; 웨이 왕; 라이지 마; 주안 구
Original assignee: 상하이 자화 유나이티드 캄파니 리미티드
Priority date: 2003-03-20
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2012-07-03
Also published as: WO2004082668A8; CN1208052C; US20060251708A1; KR20050114244A; WO2004082668A1; CN1437931A

Abstract

본 발명은 코엔자임 Q₁₀및 세라마이드-함유성 프리리포좀과, 약학 조제물 및 화장료 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 프리리포좀은 그외 지질 성분을 더 포함한다. 과립형의 동결건조된 고형 조제물은 동결건조나 분무 건조에 의해 제조된다. 다음으로 코엔자임 Q₁₀-함유성 프리리포좀은 상기 고형 조제물에 물을 가하고 교반함으로써 수득된다. 본 발명은 코엔자임 Q₁₀-함유성 프리리포좀의 경피 흡수를 더욱 개선시키고, 화장료에서의 코엔자임 Q₁₀의 효과를 향상시키고, 코엔자임 Q₁₀와 리포좀의 안정성을 높혀 화장료 제형화를 용이하게 할 수 있다.

코엔자임, 리포좀, 화장료

Description

코엔자임 Ｑ10-함유성 프리리포좀 및 그의 제조방법{COENZYME Q10-CONTAINING PROLIPOSOME AND PREPARATION THEREOF}

본 발명은 약학 및 화장품 분야에 관한 것으로, 특히 코엔자임 Q₁₀함유성 프리리포좀에 관한 것이며, 구체적으로는 세라마이드(ceramide)를 포함하는 코엔자임 Q₁₀함유성 프리리포좀의 제조방법 및 그의 적용에 관한 것이다.

CoQ₁₀(코엔자임 Q₁₀, 유비데카레논(ubidecarenone))은 지용성 퀴닌 화합물의 일종으로, 비타민과 동일한 특성을 가지고 있다. CoQ₁₀의 주된 작용은 항산화 작용이며, 자유 라디칼을 제거하며, 현재 CoQ₁₀은 다수의 노화방지 제품에 사용되는 가장 중요한 기능성 성분중 하나이다. CoQ₁₀가 피부 대사, 세포성 호흡 체인의 전달 및 얼굴과 손의 피부에서 ATP 생산을 가속화시킬 수 있다는 것이 실험으로 입증되었다. 또한, CoQ₁₀는 피부 지질의 과산화물(peroxide)을 저해함으로써 피부를 보호하고 활성화시킬 수 있다. CoQ₁₀를 함유하는 바디 슬리밍 로션(body slimming lotion)과 UV 익스퍼트 크림(UV expert cream)이, 주름 방지, 피부 미백 및 피부 탄력 증가 등에 확실한 효과가 있는 것으로 보고되어 있다. CoQ₁₀는 피부를 보호할 뿐만 아니라 인간의 피부 질환을 방지 및 치유한다. CoQ₁₀가 광알레르기, 피부염, 모발 감소, 욕창, 피부 궤양 및 상처, 과색소 침착 등에 확실한 치료 효과를 가진다는 것이 실험에 의해 증명되었다. CoQ₁₀은 불포화성 이중 결합의 분자 구조를 가지므로, CoQ₁₀는 극도로 불안정하며, 공기중에서 산소 및 광에 의해 쉽게 산화 및 분해되며, 가열 또는 금속 이온과의 접촉으로 분해가 가속화된다. 그 결과, 제품내 CoQ₁₀의 함량은 감소되거나 또는 CoQ₁₀의 활성이 빠르게 소실되어, 제품의 질과 실제적인 효과에 영향을 미친다. 또한 CoQ₁₀는 지용성 화합물이므로, 수용성 화장료와의 혼합에 문제점을 초래한다. 이러한 CoQ₁₀의 단점들로 CoQ₁₀에 대한 개발과 적용이 극히 제한되어 있다.

리포좀은 레시토이드(lecithoid) 이중 분자층으로 구성된 친수성의 포낭 방울로 이루어져 있다. 리포좀은 캡슐화된 약물의 안정성을 개선시키고, 약물의 경피 흡수를 촉진시키고, 약물 작용 시간을 연장시키고, 신체의 병리학적 국소 변성 부위로의 약물 표적화를 조절하고, 약물의 부작용을 감소시키는 특징을 가지고 있다. 따라서, 리포좀은 약물 운반체로서, 약학 및 화장품학에서 널리 사용되고 있다. CoQ₁₀ 리포좀은 약물 안정성을 개선시키고, 약물의 경피 흡수를 촉진시키고, 약물의 수용성을 증가시킬 수 있다. 그러나, 통상 리포좀 현탁액 유형인 CoQ₁₀은 안정성이 매우 부족한 편이다. 그 이유는 다음과 같다:

1. 리포좀은 콜로이드 미립자로서, 열역학적으로 불안정한 시스템의 한 유형이므로, 응집, 융합 및 침전되기 쉬우며, 레시토이드의 산화 분해, 수중에서의 캡슐화된 약물의 누출 등의 리포좀 불안정성을 초래할 것이다.

2. CoQ₁₀의 구조 불안정성은 수중에서 약물을 더 불안정하게 할 것이다.

3. CoQ₁₀, 리포좀 현탁액 및 약물의 함량 비율은 통상 고정되어 있지만, CoQ₁₀의 필요 함량은 화장료들마다 상이하다. 따라서, CoQ₁₀ 리포좀 현탁액을 CoQ₁₀를 포함하는 화장료와 혼합하는 것은 용이하지 않다.

따라서, CoQ₁₀를 함유하는 화장료와의 혼합이 용이하고, 편리하며 비제한적인 리포좀 및 약물을 보다 안정하게 할 뿐만 아니라 장기간 보관가능한 리포좀 조제물을 개발하는 것이 필수적이다.

본 발명의 목적은 CoQ₁₀와 통상적인 CoQ₁₀ 리포좀의 문제점을 해결하고, 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀함유성 프리리포좀 유형을 제공하는 것이다. 본 발명은 CoQ₁₀와 리포좀의 안정성을 증가시킬 수 있었으며, 보다 비제한적으로 편리하게 화장료를 혼합할 수 있었다.

본 발명에 따른 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀은, 과립형의 동결건조된 고형 조제물의 일종으로, 사용전에 물을 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀에 가하여 수화 및 서징(surging)하여 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 CoQ₁₀ 함유성 리포좀으로 만든다.

본 발명에 따른 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀의 구조는, 0.1 % 내지 20 %(w/w) 농도의 세라마이드를 포함하는 것이다. 화장료내 세라마이드는 경피 흡수를 더욱 촉진시킬 수 있으며, CoQ₁₀ 효능을 개선시킬 수 있다.

본 발명에 따른, 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀은 하기 방법 및 공정에 의해 제조된다:

1) CoQ₁₀, 세라마이드 및 그외 지질 성분은 열을 가하여 용해하거나 또는 적합한 유기 용매로 용해하여, 지질 용액을 제조하고,

2) 유동상(fluidized bed)을 이용하여, 상기 지질 용액을 유도상 중에 현탁되어 있는 지지제(underlay)상에 분무하고 유기 용매를 휘발시킴으로써, 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 형성하고,

3) 단계 1의 상기 지질 용액과 지지제를 함유하는 수용액을 공지의 방법, 예컨대 막 분산법, 용융법, 또는 주입법에 의해 제조하여, 지지제를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 리포좀을 형성하고,

4) 지지제를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 리포좀은 동결 건조 또는 분무 건조하여 수분을 제거함으로써, 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 형성한다.

본 발명에 따른 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀은 0.2 - 40 %(W/W)의 CoQ₁₀를 포함하며, 물 첨가후에는 0.1 - 20 %(W/W)의 CoQ₁₀가 포함된다.

본 발명의 적합한 유기 용매로는, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 에테르 및 에탄올을 포함한다.

본 발명의 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 프리리포좀내 지지제의 농도는, 1 내지 80 %이다.

본 발명에 따른 지지제로는 만니톨, 글루코스, 소르비톨, 슈크로스, 락토스, 푸코스(fucose), NaCl 및 폴리비닐피롤리돈 중 1종이 선택된다: .

본 발명에 따른 지질 성분으로는, 세라마이드와, 콜레스테롤, 대두 렉시틴, 난황 렉시틴, 수소화된 렉시틴, 디스테아로일 포스파티딜 콜린(DSPC), 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC), 폴록사머(poloxamer), 디미리스토일 포스파티딜 콜린 (DMPC) 및 Brij(상품명, 지방산 알콜-폴리옥시에틸렌 에테르계 비-이온성 계면활성제, 일반식 R?O(CH₂OCH₂)_nH)와 같은 비이온성 계면활성제계 중 적어도 하나 이상을 포함한다.

본 발명에 사용되는 물질들은 시장에서 모두 구입한 것이다.

본 발명에 따른, 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀은 통상적인 리포좀과 동일한 효과, 예컨대 약물 안정성 증가, 약물의 경피 흡수 촉진 및 약물의 작용 시간 연장 뿐만 아니라 하기한 효과를 가진다:

1. CoQ₁₀ 함유성 리포좀의 안정성 증가로 장기간 보관가능하다.

전술한 프리리포좀은 고형 약물이므로, 통상적인 리포좀이 가지는 문제점, 예컨대 응집, 침전, 융합 및 누출 등을 해결할 수 있다.

2. CoQ₁₀ 안정성을 증가시킨다.

상기 프리리포좀은 고형 약물이므로, 불안정한 약물을 액체 상태 보다 고형 상태에서 보다 더 안정화 시킬 수 있다.

3. CoQ₁₀의 경피 흡수를 촉진한다.

상기 리포좀의 구조는 세라마이드를 포함하고 있으므로, 약물의 경피 흡수를 현저하게 촉진시킨다.

4. 기타 물질들과 무작위적으로 혼합될 수 있으며; CoQ₁₀를 포함하는 화장료를 조제하기 보다 쉽고 편리하다.

일반적으로, 리포좀을 포함하는 화장료에서는, 리포좀 함량 범위가 특정되어있다. 상기 범위를 초과하여 리포좀을 포함하는 경우, 점성, 유동성, 점성, 활성성분의 함량 등과 같은 화장료의 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 또한 특정 화장료마다 CoQ₁₀ 필요 함량은 상이하다. 요청에 의해, 사용하기 전에 본 발명에 따른 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀에 물을 첨가함으로써, 약물을 다양한 함량으로 포함하는 리포좀을 제조할 수 있으며, 이는 여러가지 화장료 제법을 충족시킨다.

실시예 1:

CoQ₁₀120g, 세라마이드 50g, 난황 렉시틴 50g, 콜레스테롤 100g, 슈크로스 100g을 취하고, 여기에 PBS(pH 7.4)를 첨가하여 1000 ml을 만든다.

상기 제법의 CoQ₁₀, 세라마이드, 난황 렉시틴 및 콜레스테롤을 삼각 플라스크에 넣고 가열하여 융합시키고, 이후 사용을 위해 80 ℃의 수조내에 보관하였다. PBS(pH 7.4) 800 ml을 이용하여 상기 슈크로스 140g을 용해 및 여과하고, 여과물은 수조에 두어 가열함으로써 상기 리포좀 용액과 동일한 온도가 되도록 한 다음, 상기 수용액과 리포좀 용액은 서징(surging)으로 혼합하여 냉각시키고, PBS(pH 7.4)을 첨가하여 혼합액 1000 ml을 제조하며, 고압 균질화(high pressure homogeneous management)(고압: 50 MPa, 저압: 10 MPa)하여 리포좀 현탁액을 제조하고, 분무 건조함으로써 세라마이드를 포함하는 유동형의 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 수득한다.

실시예 2:

CoQ₁₀30g, 세라마이드 50g, 대두 렉시틴 30g, 콜레스테롤 100g, 폴록사머 F₆₈ 40g, 글루코스 200g, 클로랄(chloral) 200 ml을 취하고, PBS(pH 7.4)을 첨가하여 1000 ml을 만들었다.

CoQ₁₀, 세라마이드, 대두 렉시틴, 폴록사머 F₆₈및 콜레스테롤을 1000 ml의 교반 플라스크에 넣고, 클로랄을 이용하여 지질 성분을 용해시키고, 25-40 ℃의 수조내 회전식 막 증발로 교반 플라스트 바닥에 지질 막 층을 형성시킨다. PBS(pH 7.4) 800 ml을 이용하여 전술한 글루코스 200g을 용해 및 여과하고, 여과물은 상기 플라스크에 넣어 수화 및 서징하고, PBS(pH 7.4)을 가하여 혼합액 1000 ml을 제조하고, 초음파 처리(출력 4, 의무 주기 50%, 시간 10 분)하여, 리포좀 현탁액을 제조하며, 이를 동결 건조(-50 ℃, 진공도 50 밀리토르)하여 세라마이드를 포함하는 유리된 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 제조한다.

실시예 3:

CoQ₁₀50g, 세라마이드 50g, 수소화된 렉시틴 60g, 콜레스테롤 40g, 폴록사머 F₆₈ 50g, 푸코스 80g, 에테르 200 ml을 취하고, PBS(pH 7.4)을 첨가하여 1000 ml을 만들었다.

CoQ₁₀, 세라마이드, 수소화된 렉시틴, 폴록사머 F₆₈및 콜레스테롤을 500ml의 삼각 플라스크에 넣고, 에테르를 사용하여 이후 사용할 지질 성분을 용해시킨다. 800 ml의 PBS(pH 7.4)으로 푸코스 80g을 용해 및 여과하고, 여과물은 삼각 플라스크에 넣어 30-60 ℃의 수조에서 보관하고, 자력으로 200-1000 rpm으로 혼합하고, 유기 용매는 증발시켜 리포좀 현탁액을 제조한 다음, 동결 건조하여(-50 ℃, 진공도 50 밀리토르) 세라마이드를 포함하는 유리된 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 제조한다.

실시예 4: 안정성 시험

세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀 실험군 3개와 통상적인 CoQ₁₀ 함유성 리포좀(건조전의 리포좀 현탁액)을 각각 40 ℃ 및 75% 상대습도의 조건하에 두었다. 0, 1, 2 및 3 달 후, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 상기 프리리포좀과 통상적인 리포좀에서의 CoQ₁₀함량을 조사하였고, 상기 프리리포좀과 통상적인 리포좀의 0달 경과시의 CoQ₁₀ 함량을 100%으로 두어, 시간별 CoQ₁₀ 함량을 비교하고 시간에 따른 약물 함량%를 구하였다.

표 1은 프리리포좀과 통상의 리포좀에서 CoQ₁₀ 함량의 안정성 비교 결과를 나타낸 것이다.

표 1

CoQ₁₀ 함량 변화율(%)
시간(mo)	0	1	2	3
통상적인 리포좀	100.00	93.32	88.03	83.50
프리리포좀	100.00	99.86	99.53	98.76

상기 결과는 통상적인 리포좀에 포함된 약물의 함량이 시간에 따라 현저히 감소되지만, 프리리포좀에 포함된 약물의 함량은 시간에 따라 유의적으로 감소하지 않음을 보인 것으로, 이는 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀이 약물의 안정성을 명백히 개선시킬 수 있음을 의미한다.

Claims

세라마이드(ceramide) 및 그외 지질 성분을 구조 내에 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀(Preliposome)으로서, 여기서 상기 프리리포좀은 세라마이드를 0.1 내지 20 %(W/W)로 포함하는, CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀.
제 1항에 있어서, 상기 프리리포좀은 과립형의 동결건조된 고형 조제물인 것을 특징으로 하는, CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 프리리포좀은 CoQ₁₀을 0.2 내지 40 %(W/W)로 포함하는 것을 특징으로 하는, CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀.
삭제
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 그외 지질 성분은 콜레스테롤, 대두 렉시틴, 난황 렉시틴, 수소화된 렉시틴, 디스테아로일 포스파티딜 콜린, 디팔미토일 포스파티딜 콜린, 폴록사머(poloxamer) 및 디미리스토일 포스파티딜 콜린 중 적어도 하나 이상인 것을 특징으로 하는, CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀.
(1) CoQ₁₀, 세라마이드 및 그외 지질 성분은 열을 가하여 용해시키거나 또는 적합한 유기 용매에 용해시켜, 지질 용액을 제조하고;

(2) 유동상(fluidized bed)을 이용하여, 상기 지질 용액을 유도상 중에 현탁되어 있는 지지제(underlay)상에 분무하고 유기 용매를 휘발시킴으로써, 세라마이드를 함유하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 형성하고;

(3) 단계 (1)의 상기 지질 용액과 지지제를 함유하는 수용액을, 막 분산법, 용융법, 또는 주입법으로 제조하여, 지지제를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 리포좀을 형성하고; 및

(4) 지지제를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 리포좀은 동결 건조 또는 분무 건조하여 수분을 제거함으로써, 세라마이드를 포함하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀을 형성하는

공정을 포함하는, 제 1항 또는 제 2항에 기재된 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀의 제조방법.
제 6항에 있어서, 상기 지지제는 만니톨, 글루코스, 소르비톨, 슈크로스, 락토스, 푸코스(fucose), NaCl 및 폴리비닐피롤리돈 중 1종 선택되는 것을 특징으로 하는, CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀의 제조방법.
제 1항에 있어서,

약물 조제에 사용됨을 특징으로 하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀.
제 1항에 있어서,

화장료 조제에 사용됨을 특징으로 하는 CoQ₁₀ 함유성 프리리포좀.