KR101119501B1 - 박테리아 오메가-아미노기 전이효소를 이용한 라세미 아민 혼합물의 광학 분할에 의한 광학 활성 ｎ-보호된 3-아미노피롤리딘 또는 광학 활성 ｎ-보호된 3-아미노피페리딘 및 대응 케톤의 제조 방법 - Google Patents

박테리아 오메가-아미노기 전이효소를 이용한 라세미 아민 혼합물의 광학 분할에 의한 광학 활성 ｎ-보호된 3-아미노피롤리딘 또는 광학 활성 ｎ-보호된 3-아미노피페리딘 및 대응 케톤의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 예를 들어 약제학적 산물의 합성에서 중간 산물로 사용될 수 있는 광학 활성 아민의 제조에 관련된다.
광학 활성 키랄 아민, 아미노기 전이효소

Description

박테리아 오메가-아미노기 전이효소를 이용한 라세미 아민 혼합물의 광학 분할에 의한 광학 활성 Ｎ-보호된 3-아미노피롤리딘 또는 광학 활성 Ｎ-보호된 3-아미노피페리딘 및 대응 케톤의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE N-PROTECTED 3-AMINOPYRROLIDINE OR OPTICALLY ACTIVE N-PROTECTED 3-AMINOPIPERIDINE AND THE CORRESPONDING KETONES BY OPTICAL RESOLUTION OF THE RACEMIC AMINE MIXTURES EMPLOYING A BACTERIAL OMEGA-TRANSAMINASE}
본 발명은 광학 활성 키랄 아민의 제조 방법에 관련된다.
키랄 아민은 제약, 농약 및 화학 산업에서 중요한 역할을 한다. 이들은 세팔로스포린 또는 피롤리딘 유도체와 같은 다양한 생리적, 예를 들어 약학적 활성 물질의 제조를 위한 중간체 또는 합성 단위체로서 자주 사용된다. 키랄 아민의 다수의 다양한 응용에서, 단지 하나의 특정 광학 활성 형태, 즉 (R) 또는 (S) 거울상체만이 생리적으로 활성이다. 따라서, 광학 활성 형태의 키랄 아민의 제조 방법을 제공할 명백한 필요가 있다.
이러한 필요는 키랄 카르복실산의 첨가를 통한 부분입체 이성질체 염의 결정화에 의해 키랄 아민을 제조함으로써 부분적으로 충족된다(Breuer et al., Angewandte Chemie (2004) 116, 806-843). 다른 화학적 방법은 프로키랄 전구체를 C=N-이중 결합으로 환원시키는 거울상체 선택적 합성을 이용한다.
또한, 프로테아제, 아미다아제 또는 리파아제와 같은 다양한 효소를 이용하여 라세미체를 입체 선택적으로 분해하는 것이 알려졌다(Bornscheuer and Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis (2005), Wiley-VCH Weinheim). 또한, 특정 아미노기 전이효소, 즉 α-아미노기 전이효소가 광학 활성 아미노산의 제조에 적합한 것으로 알려졌다(Bartsch et al., Appl. Environm. Microbiol. (1996) 62, 3794-3799, Cho et al., Biotechnol. Bioeng. (2003) 83, 226-234, JP 011 53084 A2 (1998), JP 633 04986 A2 (1988), EP 0 248 357 A2 및 Ziehr et al., Biotechnol. Bioeng. (1987) 29, 482-487).
그러나, 이러한 종래 기술 공정들은 많은 단점을 갖는다. 효소 공정은 일반적으로 종래 방법과 대조적으로 유리한 온화한 조건을 이용하고 적당한 입체 선택성을 달성하지만, 효소 공정은 기질 특이성, 거울상체 선택성 및/또는 전환율이 산업적으로 이용가능한 공정으로는 충분히 높지 않은 효소를 사용한다. 또한, 광학 활성 아민의 제조를 위해 아미노기 전이효소를 사용하는데 있어 가장 두드러진 단점 중 하나는 자주 관찰되는 기질 및 생성물 저해 현상으로 나타난다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학 활성 키랄 아민을 제조하는 개선된 방법, 특히 개선된 기질 특이성, 개선된 전환율 및/또는 개선된 거울상체 선택성을 갖는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소의 존재 하에, 케토 기를 포함하는 아미노 수용체 화합물 및 각각 고리 질소 원자에 보호기를 갖는 3-아미노피롤리딘(3AP) 또는 3-아미노피페리딘(3APi)의 라세미 혼합물을 반응시킴으로써, 3AP 또는 3APi 중 하나의 거울상체, 상기 아미노 수용체 화합물에 대응하는 아미노 화합물, 및 케톤 생성물로서 N-보호된 피롤리딘-3-온 또는 N-보호된 피페리딘-3-온을 얻는 것을 포함하는 광학 활성 키랄 아민의 제조 방법을 제공함으로써 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명의 방법은 (a) 아미노 수용체 및 1-N-보호된 3AP 또는 1-N-보호된 3APi의 라세미 혼합물, 즉 각 아민의 두 거울상체의 혼합물을 제공하는 단계, (b) 아미노 수용체 및 각 아민의 라세미 혼합물을 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소와 반응시키는 단계, (c) 광학 활성 키랄 아민, 아미노 생성물 및 케톤 생성물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 태양에 따르면, 이후의 추가적인 선택적 공정 단계에서, c) 단계에서 얻은 광학 활성 키랄 아민을 c) 단계에서 얻은 반응 혼합물로부터 분리하고 정제한다.
본 발명의 반응은 원칙적으로 다음의 식에 따른다.
Figure 112009009297583-pct00001
본 발명에 따르면, 3-아미노피롤리딘(3AP)의 라세미 혼합물 또는 3-아미노피페리딘(3APi)의 라세미 혼합물은 고리의 2번째 질소 원자, 즉 1 위치에 보호기를 갖는 반면에, 아미노기 전이반응에 참여하는 아민의 키랄 중심, 즉 3 위치에 있는 아미노기는 보호되지 않는다.
보호기가 존재할 경우, 보호된 아민, 즉 1-N-보호된 3AP 또는 1-N-보호된 3APi는 원하는 광학 활성 키랄 아민으로 보다 효율적으로 전환된다. 따라서, 보호기가 존재할 경우, 원하는 광학 활성 키랄 아민이 높은 수율로 얻어진다. 이에 비하여, 고리 질소 원자에 보호기가 없을 경우, 출발 아민의 전환은 효율적이지 못하다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소를 이용하여 1-N-보호된 키랄 아민 거울상체의 혼합물 중 하나의 특정 거울상체로부터 아미노기를 아미노 수용체로 전이함으로써, 원하는 광학 활성 생성물을 형성 하는, 1-N-보호된 아민의 효소적 분해 방법을 제공한다. 본 발명에서 "아민의 효소적 분해" 또는 "라세미 혼합물의 효소적 분해"란 용어는 하나의 거울상체의 입체 선택적인 효소적 변환에 의한 라세미 혼합물의 광학 분할을 의미한다. 사용되는 특정 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소의 거울상체 선호도에 따라, 원하는 광학 구성, 즉 (R) 또는 (S) 거울상체의 광학 활성 키랄 아민이 얻어진다. 따라서, 본 발명의 일 태양에서 효소적 분해 합성을 위해 (S)-선택적 아미노기 전이효소를 사용할 경우 라세미 혼합물에서 (S) 거울상체가 제거되고 키랄 아민의 원하는 광학 활성 (R) 거울상체가 생성되며, 본 발명의 다른 태양에서 (R)-선택적 아미노기 전이효소를 사용할 경우 라세미 혼합물에서 (R) 거울상체가 제거되고 원하는 광학 활성 (S) 거울상체가 생성된다. 원하는 광학 활성 키랄 아민과 함께, 라세미 혼합물의 아미노기 전이반응으로부터 케톤 생성물, 사용된 아미노 수용체로부터 아미노 생성물, 및 부분적으로 분해되지 않은 원하지 않은 거울상체, 그리고 전환되지 않은 아미노 수용체가 생성된다.
본 발명의 바람직한 태양에서 보호기는 터트-부톡시카르보닐(Boc) 기이다. 다른 바람직한 태양에서 보호기는 벤질기이다. 또 다른 바람직한 태양에서 보호기는 카르보벤즈옥시(Cbz) -벤질옥시카르보닐 이라고도 함- 기이다.
본 발명에서 아미노기 전이효소는 아미노기의 전이에 촉매 작용을 하는 인산피리독살-의존성 효소이다. 아미노기 전이효소는 E.C.2.6.1.X로 분류된다. 본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 아미노기 전이효소는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소이며, 특히 바람직한 태양에서는 ω-아미노기 전이효소이다.
본 발명에서 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소는 분류 코드 E.C.2.6.1.18를 갖는 효소이다. 이 아미노기 전이효소는 기질로서 1차 아민을 주로 이용하는 것을 특징으로 한다. 또한, 이 효소는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소 촉매 반응의 평형 상수가 1보다 큰 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소는 예를 들어 Iwasaki et al., Biotechnol. Lett. (2003) 25, 1843-1846, Shin et al., Biotechnol. Bioeng. (1997) 55, 348-358, Shin and Kim, Book of Abstracts, 217th ACS National Meeting, Anaheim, Calif., March 21-25, (1999) 180, Shin and Kim, Biosc. Biotechnol. Biochem. (2001) 65, 1782-1788 및 Shin and Kim, Biotechnol. Bioeng. (1998) 60, 534-540에 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 본 발명 방법에 사용되는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소는 비브리오 플루비알리스(Vibrio fluvialis), 특히 JS17 균주, 알칼리게네스 데니트리피칸스(Alcaligenes denitrificans), 특히 Y2k-2 균주, 클레브시엘라 프네우모니아에(Klebsiella pneumoniae), 특히 YS2F 균주 또는 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 특히 JS64 균주로부터 얻은 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소이다(균주 명명에 대해서는 상기 Shin and Kim, 1998를 참조). 물론 본 발명에서 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소란 용어는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소를 함유하는 미생물 또는 세포와 같은 유기체의 추출물, 또는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소를 포함하는 살거 나 죽은 세포 또는 미생물 자체를 의미할 수도 있다. 이러한 미생물 또는 세포 또는 추출물 또는 아미노기 전이효소는 고정화되거나 고정화되지 않은 형태로 사용될 수 있다. 또한, (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소는 상술한 유기체 또는 그에 상당하는 것 중 하나에 함유되는 핵산 서열 또는 그 유도체에 의해 부분적으로 또는 완전히 암호화되는, 재조합으로 제조된 자연 발생적 또는 유전적으로 변형된 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소일 수도 있다.
본 발명에서 광학 활성 키랄 아민이란 용어는 거울상 활성 키랄 아민이란 용어와 동일한 대상에 관련된다. 특히, 이들 용어는 더욱 바람직한 태양에서 원하지 않는 거울상체를 본질적으로 함유하지 않는 제조물을 말한다. 따라서, 광학 활성 키랄 아민은 본질적으로 하나의 거울상체를 과잉으로 포함하거나 심지어 하나의 거울상체로만 구성된다.
특히, 본 발명에서 광학 활성 키랄 아민은 적어도 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 그리고 특히 적어도 99.9%의 광학 순도를 갖는다.
본 발명에서 광학 순도는 한 거울상체의 다른 거울상체에 대한 과잉율(%)로 표시된다. 따라서 광학 순도(%)는 (R)과 (S) 거울상체 농도 차이와 두 거울상체 농도 합의 몫이다(A의 광학 순도(%)=([A]-[B]):([A]+[B])×100, 여기서 A와 B는 (R)과 (S) 거울상체의 농도를 나타내며 그 반대도 가능함).
본 발명에서 키랄 아민의 라세미 혼합물은 적어도 30, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 특히 50%의 전환율로 원하는 광학 활성 키랄 아민으로 전환되는 것이 바람직하 다. 광학 순도 및 전환율을 분석하기 위한 농도는 예를 들어 HPLC, 가스크로마토그라피(GC) 또는 광도계- 또는 형광계 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 따르면, 보호기는 전환율에 긍정적인 영향을 미쳐서, (S)-특이적 아미노기 전이효소를 이용한 (R)-3-아미노피롤리딘의 수율 상승을 유도함을 볼 수 있었다. 또한, 보호기는 -명백하지는 않지만- 3-아미노피페리딘의 전환율에 영향을 미치고 효소의 선택성에도 긍정적인 영향을 미친다.
본 발명에서 아미노 수용체는 케토기를 함유하는 분자이고, (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소에 의해 아미노 공여체, 즉 본 발명에서는 아민의 라세미 혼합물 중 아민으로부터 전이된 아미노기를 수용할 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 태양에서 아미노 수용체는 α-케토산이다. 본 발명의 더욱 바람직한 태양에서 아미노 수용체는 페닐피루브산과 그 염, 피루브산과 그 염, 글리옥실산과 그 염, 아세토페논, 2-케토글루타르산과 그 염, 아세톤, 3-옥소부티르산과 그 염 및 2-부타논으로 구성되는 군에서 선택된다. 또한, 본 발명의 다른 태양에서 3-옥소피롤리딘(3-OP), (3-피리딜)메틸케톤(3-PMK), 3-옥소부티르산 에틸 에스터(3-OBEE) 또는 3-옥소펜타노산 메틸 에스터(3-OPME)도 아미노 수용체로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면 아미노 수용체 페닐피루브산의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 페닐알라닌이다. 아미노 수용체 피루브산의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 알라닌이다. 아미노 수용체 글리옥실산의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 글리신이다. 아미노 수용체 아세토페논의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 1-페닐에틸아민이다. 아미노 수용체 2-케토글루타르산의 전환에 의 해 얻어지는 아미노 생성물은 글루탐산이다. 아미노 수용체 아세톤의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 이소프로필아민이다. 아미노 수용체 3-옥소부티르산의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 3-아미노부티르산이다. 아미노 수용체 2-부타논의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 세크-부틸아민이다. 아미노 수용체 3-옥소부티르산 에틸 에스터(3-OBEE)의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 3-아미노부티르산이다. 아미노 수용체 3-옥소펜타노산 메틸 에스터(3-OPME)의 전환에 의해 얻어지는 아미노 생성물은 3-아미노펜타노산 메틸 에스터이다.
따라서, 바람직한 태양에서, 얻어지는 원하는 광학 활성 키랄 아민은 사용되는 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소에 따라 키랄 아민의 (S) 또는 (R) 거울상체이다.
본 발명에 따르면, 본 발명 방법에 의해 얻어지는 케톤 생성물은 1-N-보호된 피롤리딘-3-온 또는 1-N-보호된 피페리딘-3-온이다.
본 발명의 방법은 (S)- 또는 (R)-선택적 아미노기 전이효소를 이용하여 1-N-보호된 3-아미노피롤리딘(3AP)의 라세미 혼합물 및 아미노 수용체를 반응시켜 광학 활성 (R) 또는 (S) 1-N-보호된 3AP를 얻는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소를 이용하여 1-N-보호된 3-아미노피페리딘(3APi)의 라세미 혼합물 및 아미노 수용체를 반응시켜 광학 활성 (S) 또는 (R) 1-N-보호된 3APi를 얻는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 얻어진 1-N-보호된 3AP 또는 1-N-보호된 3APi의 보호기는 이 분야에서 공지된 탈보호 방법에 의해 제거될 수 있다. 진한 HCl 및 아 세톤을 이용한 터트-부톡시카르보닐(Boc) 기의 제거 방법은 예를 들어 Coffey et al., Org. Proc. Res. Dev., 8 (6) (2004), pages 945-947에 기재되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 아미노 수용체 및 아민의 라세미 혼합물은 수상 매질, 예를 들어 생리적 완충액에서 아미노기 전이효소와 반응한다. 특히 바람직한 태양에서 아미노기 전이반응은 pH 5 내지 9, 특히 7 내지 8.5에서 수행된다. 특히 바람직한 태양에서, 반응은 10 내지 65℃, 바람직하게는 20 내지 50℃, 특히 18 내지 25℃, 바람직하게는 실온 또는 34 내지 39℃, 특히 37℃에서 수행된다. 본 발명의 다른 바람직한 태양에서 아미노 수용체 및 아민의 라세미 혼합물은 1:1 내지 1:10, 특히 1:1 내지 1:4의 몰비로 제공된다. 본 발명의 바람직한 태양에서 효소 활성도는 1 내지 20.000 μmol/min일 수 있다.
특히 바람직한 태양에서, 본 발명은 첫번째 공정인 a) 단계에서 아미노 수용체 및 각각 고리 질소 원자에 보호기를 갖는 3-아미노피롤리딘(3AP) 또는 3-아미노피페리딘(3APi)의 라세미 혼합물을 제공하고, 두번째 공정인 b) 단계에서 키랄 아민의 라세미 혼합물 및 아미노 수용체를 적어도 하나의 ω-아미노기 전이효소와 반응시키고, 세번째 공정인 c) 단계에서 광학 활성 키랄 아민, 아미노 생성물 및 케톤 생성물을 얻고, 추가 공정인 d) 단계에서는 c) 단계에서 얻은 케톤 생성물 및/또는 아미노 생성물을 얻어진 반응 혼합물로부터 제거하는, 특히 탈탄산효소, 신타아제 또는 탈수소효소로 구성되는 군에서 선택되는 효소를 이용하는 효소와의 반응, 즉 효소적 분해에 의해 제거하는 광학 활성 키랄 아민의 제조 방법에 관련된다.
다른 바람직한 태양에서 케톤 및/또는 아미노 생성물을 증발 또는 추출에 의해 제거할 수 있다. 다른 바람직한 태양에서 얻어진 케톤 생성물은 자발적인 탈탄산반응에 의해 제거할 수 있다.
다른 바람직한 태양에서, c) 단계에서 얻은 케톤 생성물은 바람직하게는 아세토페논을 1-페닐에탄올로 환원시키는 알코올 탈수소효소(ADH), 예를 들어 락토바실루스 케피르 ADH와의 반응에 의해 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에서 c) 단계에서 얻은 케톤 및/또는 아미노 생성물은 바람직하게는 연속적인 추출에 의해 반응 혼합물로부터 연속적으로 제거된다.
특히 바람직한 태양에서 케톤 생성물은 연속적인 추출에 의한 2-상 시스템 또는 효소-막 반응기의 사용으로 제거할 수 있다.
본 발명 방법의 부산물인 케톤 생성물은 평형 반응으로부터 제거되기 때문에, 상기 특히 바람직한 태양들은 원하는 전환율을 얻는 이점을 제공한다. 반응은 생성물의 방향으로 진행함으로써, 높은 입체 선택성으로 원하는 생성물로의 전환을 제공한다. 케톤 생성물의 제거는 그것이 생성물 저해를 최소화하기 때문에 특히 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은 종속항의 주제이다.
본 발명은 다음의 실시예에서 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: (R,S)-B3AP의 효소적 분해
본 실시예에서는 비브리오 플루비알리스의 (S) ω-아미노기 전이효소(Julich Chemical Solutions, Germany)(이하 TA7이라 함) 및 알칼리게네스 데니트리피칸스의 (S) ω-아미노기 전이효소(Julich Chemical Solutions, Germany)(이하 TA8이라 함)를 50 mM Tris-HCl(pH 7)에서 4 U/㎖의 최종 농도로 반응 혼합물에 사용하였다. 10 mM(최종 농도) (R,S)-B3AP(N-1-boc-아미노피롤리딘)의 라세미 혼합물 용액(20 μmol)을 유리체로 사용하고 아미노 수용체로서 피루베이트를 10 mM의 최종 농도로 사용하여 반응 혼합물에서 37℃에서 15시간 동안 TA7 또는 TA8과 반응시켰다.
15시간의 반응 이후 (S) ω-아미노기 전이효소 TA7은 39.0±5%의 전환율로 광학 순도 62.5±0.5%의 광학 활성 아민 (R)-B3AP를 생성하였다.
15시간의 반응 이후 (S) ω-아미노기 전이효소 TA8은 47.6±5%의 전환율로 광학 순도 97.5±0.5%의 광학 활성 (R)-B3AP를 생성하였다.
명백히, 얻어진 광학 순도는 높거나 매우 높았고 이상적인 입체 선택적 효소에 대해 기대되는 값에 근접했다. TA7의 경우 아마도 낮은 전환율로 인해 광학 순도가 상대적으로 낮았음을 주목해야 한다.
실시예 2: (R,S)-1-N-Boc-3-아미노피페리딘의 효소적 분해
아미노 수용체로서 피루베이트(최종 농도: 10 mM)를 이용한 (R,S)-1-N-Boc-3-아미노피페리딘(최종 농도: 10 mM)의 라세미 혼합물의 효소적 분해를 위해, (S) ω-아미노기 전이효소 TA8을 50 mM 인산 나트륨 완충액(pH 7.5)에 사용하였다. TA8의 2 U/㎖ 효소 농도로 37℃에서 72시간 반응 이후 54±5%의 전환율로 광학 순도 70±0.5%의 광학 활성 (R)-1-N-Boc-3-아미노피페리딘을 얻었다. 동일한 반응 조건 에서 20 U/㎖의 TA8을 사용한 경우 72±5%의 전환율로 광학 순도 98.5±0.5%의 (R)-1-N-Boc-3-아미노피페리딘을 얻었다.
실시예 3: 라세미 분해를 통한 광학 활성 (R)-B3AP의 제조
0.8 U/㎖ (S) ω-아미노기 전이효소 TA8과 함께 230 mg(0.85 mmol) 라세미 (R,S)-B3AP를 10 mM의 최종 농도로 사용하였다. 최종 농도 10 mM의 피루베이트를 아미노 수용체로서 사용하였다. 반응은 37℃의 온도에서 50 mM 인산 칼륨 완충액을 사용하여 pH 8에서 수행하였다. 거울상체의 과잉율은 가스 크로마토그라피로 측정하였다. 7시간 반응 이후 39±5%(0.33 mmol)의 수율로 광학 순도 98.7±0.5%의 광학 활성 (R)-B3AP 89.4 mg을 얻었다.
반응이 완료된 후, pH 값을 5 N HCl을 이용하여 pH 5로 조절하였다. 생성된 B3OP를 75 ㎖ 디클로로메탄을 이용하여 4번 추출하였다. 박-층 크로마토그라피는 반응 용액에서 B3OP를 검출하지 못했다. 이후, pH 값을 KOH 용액을 이용하여 pH 13으로 조절하고 100 ㎖ 디클로로메탄을 이용하여 3번 추출하였다. 박층 크로마토그라피에서 B3AP를 갖는 단지 한 레인만이 검출될 수 있었다. B3OP 및 B3AP를 함유하는 유기 상을 합치고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 용해제를 증발시켰다. 그 후에, 1H 및 13C-NMR 스펙트럼(300 MHz)을 얻었다.
케톤 생성물로서 44±5%의 전환율에 해당하는 103.6 mg Boc-3-피롤리디논을 얻었다. 또한, 아미노 생성물 알라닌을 얻었다. 예를 들어 알라닌 탈수소효소와의 효소 반응에 의해 아미노 생성물 알라닌을 선택적으로 제거하는 것은, 생성된 알라 닌에 의해 야기되는 생성물 저해를 최소화시키기 때문에 유용한 것으로 입증되어서, 유리체로서 고농도의 아민을 사용하기 위해 사용될 수 있었다. 아세톤을 사용할 경우에도 동일하다.
전환율은 아미노 수용체로서 -아미노 생성물 이소프로필아민으로 전환된 후- 감압 하에 반응 생성물로부터 제거될 수 있는 아세톤을 사용함으로써 증가할 수 있다.
실시예 4: 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소를 이용한 1-N-벤질-3-아미노피롤리딘(Be3AP)의 라세미 혼합물의 광학 분할
A 1.5 ㎖ 반응 유리병에 다음을 채웠다:
- DMSO에 녹인 (R,S)-Be3AP 용액 10 ㎕ (5 mM 최종 농도)
- 20 ㎕ 인산 피리독살, 10 mM (0.2 mM 최종 농도)
- 100 ㎕ 피루베이트, 100 mM (10 mM 최종 농도)
- 830 ㎕ 인산 나트륨 완충액, 50 mM, pH 8
반응은 40 ㎕ 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소를 첨가함으로써 시작되었다. 이는 7 U/㎖에 해당한다. 0분, 10분, 30분 및 60분 후 샘플을 취했다.
반응 경과와 광학 순도는 표 1에 나타난다.
시간[분] (R)-Be3AP의 거울상 과잉율[%eeR] Be3AP 농도[mM] 전환율[%]
0 0 5 0
10 63 2.3 54
30 96 1.55 69
60 95 0.85 83
[%eeR] (R) 거울상체의 거울상 과잉율 %
이 결과는 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소가 높은 활성으로 Be3AP를 전환시킴을 나타낸다.
실시예 5: 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소를 이용한 (R,S)-Cbz-3-아미노피롤리딘(C3AP)의 라세미 혼합물의 광학 분할
A 1.5 ㎖ 반응 유리병에 다음을 채웠다:
- DMSO에 녹인 (R,S)-C3AP 용액 10 ㎕ (5 mM 최종 농도)
- 20 ㎕ 인산 피리독살, 10 mM (0.2 mM 최종 농도)
- 100 ㎕ 피루베이트, 100 mM (10 mM 최종 농도)
- 830 ㎕ 인산 나트륨 완충액, 50 mM, pH 8
반응은 40 ㎕ 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소를 첨가함으로써 시작되었다. 이는 7 U/㎖에 해당한다. 0분, 10분, 30분 및 60분 후 샘플을 취했다.
10분 후 샘플에서 이미 (R)-C3AP에 대한 (R) 거울상체의 거울상 과잉율이 97.3 %eeR로 측정되었다. 30분 후에는 (S) 거울상체가 검출될 수 없었다.
실시예 6: 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소를 이용한 (R,S)-1-N-boc-3-아미노피페리딘(B3APi)의 라세미 혼합물의 광학 분할
A 1.5 ㎖ 반응 유리병에 다음을 채웠다:
- 100 ㎕ (R,S)-B3APi 염산염 수용액 (5 mM 최종 농도)
- 20 ㎕ 인산 피리독살, 10 mM (0.2 mM 최종 농도)
- 100 ㎕ 피루베이트, pH 8, 100 mM (10 mM 최종 농도)
- 580 ㎕ 인산 나트륨 완충액, 50 mM, pH 8
반응은 200 ㎕ 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소를 첨가함으로써 시작되었다. 이는 35 U/㎖에 해당한다. 10분, 30분, 60분, 2시간, 4시간 및 18시간 후 샘플을 취했다.
4시간 후 96.3 %eeS의 거울상 과잉율이 얻어졌다. 전환율은 55±5%이었다. 대량의 효소를 사용할 필요가 있었지만, 비브리오 플루비알리스 아미노기 전이효소는 (R,S)-B3APi의 광학 분할에 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 제조 방법에 따라 광학 활성 키랄 아민의 기질 특이성, 전환율 및/또는 거울상체 선택성이 개선된다.

Claims (11)

  1. a) 아미노 수용체, 및 각각 고리 질소 원자에 보호기를 갖는 3-아미노피롤리딘(3AP) 또는 3-아미노피페리딘(3APi)의 라세미 혼합물을 제공하는 단계,
    b) 아미노 수용체 및 아민의 라세미 혼합물을 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소와 반응시키는 단계, 및
    c) 광학 활성 키랄 아민, 아미노 생성물 및 케톤 생성물을 얻는 단계를 포함하는 광학 활성 키랄 아민의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 보호기가 벤질, 터트-부톡시카르보닐(Boc) 또는 카르보벤즈옥시(Cbz)인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아미노 수용체가 페닐피루브산과 그 염, 피루브산과 그 염, 글리옥실산과 그 염, 아세토페논, 2-케토글루타르산과 그 염, 아세톤, 3-옥소부티르산과 그 염, 2-부타논, 3-옥소피롤리딘(3-OP), (3-피리딜)메틸케톤(3-PMK), 3-옥소부티르산 에틸 에스터(3-OBEE) 및 3-옥소펜타노산 메틸 에스터(3-OPME)로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 얻어진 아미노 생성물이 1차 아민 또는 아미노산인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소가 비브리오 플루비알리스(Vibrio fluvialis), 알칼리게네스 데니트리피칸스(Alcaligenes denitrificans), 클레브시엘라 프네우모니아에(Klebsiella pneumoniae) 또는 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)의 (R)- 또는 (S)-선택적 아미노기 전이효소인 방법.
  6. 제1항에 있어서, c) 단계에서 얻은 아미노 생성물 및/또는 케톤 생성물을 추가 공정인 d) 단계에서 효소와의 반응, 자발적인 탈탄산반응, 추출 또는 증발에 의해 반응 혼합물로부터 제거하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, d) 단계에서 사용되는 효소가 탈탄산효소, 신타아제 또는 탈수소효소인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 효소가 알코올 탈수소효소(ADH)인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, c) 또는 d) 단계에서 얻은 광학 활성 키랄 아민을 c) 또는 d) 단계에서 얻은 반응 혼합물로부터 제거하는 방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, c) 또는 d) 단계에서 얻은 1-N-보호된 3AP 또는 1-N-보호된 3APi의 보호기를 탈보호 방법에 의해 제거하는 방법.
  11. 제1항 또는 제6항의 방법을 사용한, 3-아미노피롤리돈 유도체, 세팔로스포린, 세팔로스포린 유도체, 헤테로시클릭 보론산, L-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), α-메틸도파, D-페닐글리신, β-히드록시페닐글리신, 포스피노트리신, 피라미도 유도체 및 피롤리돈 유도체로 구성되는 군에서 선택되는 생리 활성 화합물의 제조 방법.
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