KR101035558B1 - 카르복사미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 살균제 조성물 - Google Patents

카르복사미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 살균제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 카르복사미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 살균제 조성물에 관한 것이며, 본 발명에 따른 카르복사미드 유도체는 특히 식물 역병에 대한 살균 효과가 매우 우수하다.
카르복사미드 유도체, 살균제, 농약, 조성물, 토마토, 역병, 살균

Description

카르복사미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 살균제 조성물{CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND ANTIBACTERIAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 카르복사미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 살균제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특히 식물 역병에 대한 살균 효과가 우수한 카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
농원예 분야의 유해 생물인 해충, 잡초, 병원균 중에 가장 쉽게 저항성을 발현하는 것은 병원균이므로, 기존 농업용 살균제를 반복 사용하여 생기는 병원균의 저항성 문제를 해결하기 위해 새로운 작용 기작을 갖는 농업용 살균제 개발이 필요하다.
80년대 초에 개발된 메탈락실(metalaxyl), 옥사딕실(oxadixyl), 벤알락실(benalaxyl), 푸랄락실(furalaxyl) 등의 RNA 생합성 저해제인 페닐아마이드 살균제는 도입 초기에는 역병 및 노균병에 대하여 우수한 방제 효과를 나타냈으나, 곧 이에 대한 저항성이 발생하여 사용에 어려움을 겪고 있다.
또한, 80년대 및 90년대에 개발되어 살균제 시장의 주류를 형성한 스테롤 생합성 저해제(DMI)인 플루실라졸(flusilazole), 페네리몰(fenarimol), 누아리몰(nuarimol), 트라이포린(triforine), 이마잘릴(imazalil), 트라이플루미졸(triflumizole), 비터탄올(bitertanol), 트라이아디메폰(triadimefon), 헥사콘아졸(hexaconazole), 프로피콘아졸(propiconazole), 트라이아디멘올(triadimenol) 등은 기타 일반 곰팡이병에 대하여는 우수한 방제 효과를 나타내지만, 다른 곰팡이와 분류학적으로 상이하고 세포벽의 조성물 및 세포 소기관도 상이한 역병균 및 노균병균에 대하여는 거의 방제 효과가 없었다.
이외에도, 90년대 말부터 개발되고 있는 스트로비룰린(strobilurin)계 살균제는 기존의 방제제와는 달리 일반 곰팡이와 역병 및 노균병균 모두를 방제할 수 있는 혁신적인 살균제로서, 다국적 회사인 바스프(BASF), 신젠타(Syngenta) 및 바이엘(Bayer) 등에 의하여 아족시스트로빈(azoxystrobin), 크레속심-메틸(kresoxim-메틸), 트라이플록시스트로빈(trifloxystrobin), 파이라클로스트로빈(pyraclostrobin) 등이 개발되었다. 그러나, 이들 스트로비룰린계 살균제 역시 역병균 및 노균병균에 대해서는 다른 병균에 비하여 방제 효과가 많이 떨어진다. 따라서, 약제 저항성균 발생을 억제하기 위해, 다양한 약제를 교차적으로 사용해야 하는 문제점이 여전히 남아 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 역병에 대한 살균 효과가 우수하고 기존 살균제에 교차 저항성이 없는 카르복사미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 포함하는 살균제 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 이의 광학적 이성체의 구조를 갖는 카르복사미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 살균제 조성물을 제공한다:
Figure 112008061760259-pat00001
상기 식에서,
V는 H 또는 C2 내지 C10의 알카이닐이고,
W는 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬이거나, 고리 내에 하나 이상의 N, S 또는 O를 함유하는 C1 내지 C12의 헤테로아릴이며,
n 은 0 내지 4의 정수이고, m 은 0 또는 1이며,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고,
X 는 O, NH 또는 S 이며,
Y는 H 또는 할로겐이고,
Z는 H 이거나, 사이아노 또는 C6 내지 C12의 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C6의 알킬, 또는 C2 내지 C10의 알카이닐이다.
본 발명의 카르복사미드 유도체는 식물 역병, 특히 토마토 역병에 대한 살균 효과가 매우 우수하다.
카르복사미드 유도체를 활성 성분으로 함유하는 살균제 조성물은 토양뿐만 아니라 농업생산물, 묘종, 종자 등의 살균에 사용할 수도 있다.
이하에서는 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
상기 화학식 1의 구조 또는 이의 광학적 이성체의 구조를 가지는 본 발명의 카르복사미드 유도체에 있어서,
상기 V는 H 또는 프로파질기인 것이 바람직하다.
그리고, 상기 W에서 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬은, 하나 이상의 할로겐원소, 할로겐원소로 치환되거나 비치환된 하나 이상의 C1 내지 C6의 알킬, 할로겐원소로 치환되거나 비치환된 하나 이상의 C1 내지 C6의 알콕시, 페닐, 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬인 것이 바람직하며,
더욱 바람직하게는, 상기 W에서 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, n-프로필, 페닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬이다.
그리고, 상기 n은 0 내지 4의 정수이며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 것이 바람직하다.
또한, 상기 Y는 H, Cl 또는 F 인 것이 바람직하다.
마지막으로, 상기 Z는 H, 메틸, 프로파질, 사이아노메틸(-CH2CN) 또는 벤질인 것이 바람직하다.
본 발명의 카르복사미드 유도체로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아마이드
3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-페닐-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시아세트아마이드
5. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
6. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드
７. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
8. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
９. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드
10. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
11. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
12. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
13. 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
14. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
15. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
16. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(나프탈렌-2-일)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
17. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-페녹시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
18. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-에톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
19. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드
20. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
21. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
22. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
23. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
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57. N-(3-(3,4-다이메톡시페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
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60. 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아미노)아세테이트
61. 2-(4-클로로페닐)-N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-2-옥소에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
62. N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
63. N-(2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
64. N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
65. N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
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69. N-(2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
70. N-(2-(3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
71. N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
72. N-((R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
73. N-((S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
74. N-((2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
75. N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
76. N-((R)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
77. N-((S)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
이하, 본 발명의 카르복사미드 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00002
상기 식에서 W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1a의 화합물을 제조하기 위해서, 먼저 상기 화학식 2의 아민과 상기 화학식 3a의 카르복실산 유도체(화학식 2의 화합물의 1.1 내지 1.5 당량 사용)에 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸-아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 1.1 내지 1.2 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 3 내지 4 당량)을 첨가한 뒤 커플링 반응시켜 상기 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 치환 반응의 용매로는 DMF를 사용할 수 있고, 실온에서 12 내지 19시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응식 1에서 출발 물질인 화학식 2의 아민 화합물은 하기 반응식 5 내지 12와 같이 제조할 수 있고, 화학식 3a의 화합물은 하기 반응식 17과 같이 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 2와 같이 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00003
상기 식에서 W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
위의 반응식 1에서 합성한 화학식 1a의 화합물을 DMF 용매에 녹이고 소듐 하이드라이드(화합물 1a의 1 내지 1.5 당량)와 화학식 4의 프로파질 브로마이드(1 내지 1.1 당량)를 이용하여 상온에서 10 내지 15 시간 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다. 또는 80% 프로파질 브로마이드의 톨루엔 용액(1 내지 1.5 당량)과 테트라부틸암모늄브로마이드 촉매(0.1 내지 0.2 당량)를 더하고, 30% NaOH 수용액(5 내지 10 당량)과 메틸렌클로라이드 용매에서 환류 조건에서 10 내지 20 시간 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 1b의 화합물은 하기 반응식 3의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00004
상기 식에서 W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b의 화합물을 제조하기 위해서, 먼저 상기 화학식 2의 아민과 상기 화학식 3b의 카르복실산 유도체(화학식 2의 화합물의 1.1 내지 1.5 당량)에 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸-아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 1.1 내지 1.2 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 3 내지 4 당량)을 더하여 커플링 반응시켜 상기 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 치환 반응은 DMF 용매와 실온에서 12 내지 48 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응식 3에서 출발 물질인 화학식 2의 아민 화합물은 하기 반응식 5 내지 12와 같이 제조할 수 있고, 화학식 3b의 화합물은 하기 반응식 18과 같이 합성할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 4와 같이 화학식 1c의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00005
상기 식에서, W, Y 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
우선 화학식 3b의 카르복시산 화합물을 메탄올 용매하에 아세틸클로라이드(화합물 3b의 2.7 내지 3 당량)와 상온에서 5 내지 6시간 반응시킨 후 용매를 감압 농축시킨다. 이 잔유물을 메탄올에 녹인 후 암모늄하이드록사이드를 더해 냉동실에 15 내지 20시간 동안 보관하고, 여기에서 생긴 흰색 고체를 여과하여 화학식 5의 아마이드 화합물을 얻는다. 이를 포름알데하이드 수용액(화합물 5의 10 내지 15 당량)을 75 내지 80 oC에서 2 내지 3일 동안 교반하여 화학식 6의 알콜 화합물을 얻는다. 마지막으로 상기 알콜 화합물과 화학식 7의 페놀 화합물(1 내지 1.2 당량)의 미츠노부 반응으로 화학식 1c의 최종 화합물을 합성한다. 이때 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(DIAD)와 트라이페닐포스핀은 화학식 6의 알콜 화합물의 1 내지 1.2 당량을 사용하고, THF용매에서 실온에서 5 내지 10시간 반응시킨다.
상기 화학식 3b의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 합성할 수 있고, 화학식 7의 페놀 화합물은 아래 반응식 14와 같이 합성할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 5와 같이 하기 화학식 2a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00006
상기 식에서 Y 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 7의 페놀 화합물을 DMF에 녹이고 염기로 소듐 하이드라이드(화합물 7의 1 내지 1.1 당량)를 더한 뒤 30분 동안 얼음 수조 하에서 교반시킨 후, t-부틸 2-브로모에틸카바메이트(화합물 7의 1.5 내지 2 당량)를 천천히 떨어뜨린 후 실온에서 2 내지 3일간 반응시킨다. 여기서 얻은 화합물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 실온에서 1 내지 2시간 동안 트라이플루오로아세트산으로 탈보호기 반응하여 목적하는 화학식 2a의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 7의 페놀 화합물은 하기 반응식 13 또는 14와 같이 합성할 수 있다.
상기 반응식 1 및 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 6과 같이 하기 화학식 2b의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00007
화학식 7a의 페놀 화합물을 아세톤에 녹이고, 염기로 포타슘 카보네이트(화합물 7a의 2 내지 3 당량)를 더하고 30분 내지 1시간 동안 가열 환류한 뒤, 다시 실온에서 화학식 9의 브로모아세토나이트릴(1 내지 1.1 당량)을 천천히 더하고 8 내지 10시간 동안 가열 환류하여 화학식 10의 화합물을 얻는다. 이를 메탄올에 녹이고 얼음 수조하에서 보레인테트라하이드로퓨란 착물(2.5 내지 3 당량)을 더한 뒤 3 내지 5시간 동안 가열 환류하여 환원된 화학식 2b의 아민 화합물을 얻는다.
화학식 7a의 페놀 화합물은 하기 반응식 14와 같이 합성할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 7과 같이 하기 화학식 2c의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00008
상기 반응식 6에서 합성한 화학식 2b의 아민 화합물의 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응으로 벤질이 탈보호기된 화학식 2c의 아민 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응의 용매는 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합 용매가 바람직하고, 반응 온도는 실온이 적당하다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 아민 화학식 2의 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 8과 같이 하기 화학식 2d의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 11의 아미노알콜 화합물을 다이옥세인에 녹이고 염기인 트라이에틸아민(화합물 11의 1 내지 1.1 당량) 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트(1 내지 1.1 당량)을 더하고 실온에서 15 내지 20시간 반응하여 t-부톡시카보닐로 보호화된 아민을 포함하는 알콜을 합성하고, 이 알콜과 화학식 7b의 페놀 유도체(알콜의 0.8 내지 0.9 당량)의 미츠노부 반응으로 에테르 화합물을 합성한 다음, 트라이플루오로아세트산으로 탈보호화 반응을 통하여 화학식 2d의 최종 아민 화합물을 합성한다. 미츠노부 반응시 용매는 THF가 적당하고, 실온에서 1 내지 3일 반응시키는 것이 바람직하다. 탈보호화 반응은 메틸렌클로라이드 용매하에서 10 내지 20 당량의 트라이플루오로아세트산을 이용하여 실온에서 10 내지 15분 반응시키는 것이 적당하다.
화학식 7b의 페놀 화합물은 하기 반응식 14와 같이 합성할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 9와 같이 하기 화학식 2d의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00010
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 11의 아미노알콜 화합물을 상기 반응식 8과 같은 조건에서 아민의 보호화 반응을 거치게 하고, 얻어진 화합물을 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고 트라이에틸아민 염기(2 내지 5당량) 하에 토실클로라이드(1.5 내지 2 당량)와 실온에서 15 내지 20시간 반응시켜 토실 작용기가 치환된 화학식 12의 화합물을 얻는다. 이 화합물과 화학식 7b의 페놀 화합물을 DMF 용매에 녹이고 소듐 하이드라이드(1 내지 1.1 당량) 존재 하에 실온에서 5 내지 7일 반응시켜 에테르 화합물을 만들고, 마지막으로 얻어진 화합물을 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고 트라이플루오로아세트산을 더한 뒤 실온에서 10 내지 15분간 탈보호기화 반응을 보내어 화학식 2d의 최종 아민 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 7b의 페놀 화합물은 하기 반응식 14와 같이 합성할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 10과 같이 하기 화학식 2e의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00011
상기 식에서 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 7의 페놀 유도체와 알드리치사에서 구입한 화학식 13의 2-(3-브로모프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(1 내지 1.5당량)을 DMF 용매에 녹이고 소듐 하이드라이드(화학물 7의 1 내지 1.1당량) 염기 하에 실온에서 5 내지 10시간 반응시켜 화학식 14의 에테르 화합물을 합성하고, 얻어진 화합물을 에탄올과 THF 혼합 용매에 녹인 뒤 하이드라진 수화물(80%)을 더하고 50 oC에서 1 내지 2일 동안 반응시켜 화학식 2e의 목적 아민 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 7의 페놀 화합물은 하기 반응식 14와 같이 합성할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 11과 같이 하기 화학식 2f 또는 2g의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00012
화학식 15a의 3,4-다이메톡시아닐린, 또는 화학식 15b의 3,4-다이메톡시벤젠싸이올과 화학식 8의 t-부틸-2-브로모에틸카바메이트(화합물 15a 또는 15b의 1내지 1.1 당량)에 소듐 하이드라이드(화합물 15a 또는 15b의 1 내지 1.1당량) 염기를 더하고 테트라하이드로퓨란 용매와 실온에서 10 내지 12시간(화합물 15a) 또는 1 내지 2시간(화합물 15b) 반응시키고, 여기서 얻은 화합물을 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고 트라이플루오로아세트산을 더하여 실온에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 2f 또는 2g의 아민 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 3에서 사용한 화학식 2의 아민 화합물을 제조하는 또 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 12와 같이 하기 화학식 2h 또는 2i의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00013
화학식 16의 N-(t-부톡시카르보닐)글라이신과 페놀 또는 아닐린 화합물(7b, 17)의 커플링 반응을 통해 에스터 또는 아마이드 화합물(18a, 18b)을 합성하였다. 화학식 7b의 페놀 화합물는 반응식 14의 방법으로 합성할 수 있다. 페놀과 아닐린(7b, 17)은 N-(t-부톡시카르보닐)글라이신의 1 내지 1.1 당량을 사용하고, EDCI는 1.1 내지 1.4 당량, DMAP는 0.1 내지 0.2 당량 사용하고, 메틸렌클로라이드 용매를 사용하여 실온에서 10 내지 12시간 반응하는 것이 바람직하다. 이렇게 얻은 에스터 또는 아마이드 화합물(18a, 18b)을 메틸렌클로라이드에 녹이고, 트라이플루오로아세트산 10 내지 15 당량을 더하여 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응하여 아민 화합물 2h 또는 2i 를 제조할 수 있다.
상기 반응식 4, 5 및 10에서 사용한 본 발명에 사용되는 페놀 화합물 7을 제조하는 하나의 실시 양태에서 하기 반응식 13과 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00014
3, 4번 위치에 치환기를 가진 페놀 화합물(7b, 7c)의 클로리네이션 반응으로, Cl이 치환된 페놀 화합물(7d, 7e)을 합성할 수 있다. 이 반응에서 N-클로로숙신이미드(페놀의 1 내지 1.1 당량)와 2,2-아조-비스-이소부티로나이트릴(0.1 내지 0.2 당량)을 사용하고, 용매는 CCl4, 실온에서 15 내지 20시간 반응하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 4, 반응식 5, 반응식 6, 반응식 8, 반응식 9, 반응식 10, 반응식 12에 사용한 페놀 화합물 7을 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 14와 같이 하기 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00015
상기 식에서 Y 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
벤즈알데하이드 화합물 19를 m-CPBA를 이용하여 산화하여 페닐포르메이트 화합물 20을 제조한다. 이 과정에서 용매는 메틸렌클로라이드를 사용하고, m-CPBA는 벤즈알데하이드의 1 내지 1.1 당량을 사용하고, 실온에서 3 내지 6시간 반응하는 것이 바람직하다. 이렇게 얻은 페닐포르메이트 화합물을 메탄올에 녹이고, 포타슘카보네이트를 더하여 실온에서 5 내지 8시간 반응하여 페놀 화합물 7을 얻을 수 있다.
상기 반응식 14에 사용한 알데하이드 화합물 19를 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 15와 같이 화학식 19의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00016
상기 식에서 Y 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
4번 위치에 하이드록시 작용기를 포함한 화학식 21의 벤즈알데하이드 화합물에, 포타슘카보네이트(2 내지 4 당량)와 화학식 22의 알킬 할라이드 화합물(1.2 내지 1.5 당량)을 더하고, 아세톤 용매를 이용하여 2 내지 4시간 동안 가열환류하여 4번 위치에 치환체가 도입된 화학식 19의 벤즈알데하이드를 합성할 수 있다.
상기 반응식 15에 사용한 알데하이드 화합물 21을 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 16과 같이 하기 화학식 21의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00017
상기 식에서 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 23의 3,4-다이메톡시벤즈알데하이드의 4번 위치의 메톡시를 선택적으로 제거하기 위해, DMF 용매에 녹이고 리튬클로라이드(벤즈알데하이드의 10 내지 15 당량)을 더한 뒤 15 내지 20시간 동안 가열환류하여 화학식 21의 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드를 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에 사용한 카르복시산 화합물 3a를 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 17과 같이 하기 화학식 3a의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00018
상기 식에서 W는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 24의 벤즈알데하이드 화합물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 ZnI2 (벤즈알데하이드의 2 내지 4 mol%)와 TMS-CN(1.1 내지 1.2당량)을 더한 뒤 상온에서 2 내지 4시간 동안 교반하여 화학식 25의 2-페닐아세토나이트릴 화합물을 얻는다. 이 2-페닐아세토나이트릴 화합물에 아세트산과 염산(AcOH/HCl = 1:3)을 더해 85 내지 100 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하여 화학식 3a의 2-하이드록시-2-페닐아세트산 화합물을 합성할 수 있다.
상기 반응식 3에 사용한 카르복시산 화합물 3b를 제조하는 하나의 실시 양태에서, 하기 반응식 18과 같이 하기 화학식 3b의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008061760259-pat00019
상기 식에서, W는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 26의 2-페닐아세트산 화합물을 에탄올에 녹이고 황산 촉매를 더하여 2 내지 20 시간 동안 가열 환류하여 에스테르 화합물인 화학식 27의 에틸 2-페닐아세테이트 화합물을 얻는다.
이렇게 얻은 에틸 2-페닐아세테이트 화합물을 사염화탄소에 녹이고 N-브로모숙신이미드(에스테르 화합물의 1 내지 1.1당량), AIBN(0.1 내지 0.2당량)을 더하고 2 내지 24 시간 동안 가열 환류하여 브롬이 치환된 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 화합물 28을 얻는다.
그리고 화학식 28의 화합물을 클로로벤젠에 녹이고, 염기로 KOH(3 내지 4 당량)를 더하고, 프로파질알콜(1.5 내지 2 당량)을 더한 뒤 5 내지 22시간 동안 실온에서 반응하여 브롬이 프로파질알콜로 치환된 화학식 3b의 2-페닐-2-(프로파질옥시)아세트산 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명에 따르는 카르복사미드 유도체는 이를 포함하는 살균제 조성물로 제조할 수 있으며, 본 발명에 따른 살균제 조성물은 상기 화학식 1 또는 이의 광학적 이성체의 구조를 갖는 카르복사미드 유도체, 또는 이들의 화합물을 활성 성분으로서 0.01 내지 90 중량% 포함한다.
본 발명에 따른 살균제 조성물은 화학식 1의 카르복사미드 유도체 이외에, 부형제로서 적당한 고체 담체, 액체 담체 또는 기타 적당한 보조제, 예를 들면 계면 활성제, 접착제 등을 추가로 포함할 수 있다. 즉, 상기 살균제 조성물은 활성 성분과 상기 부형제를 혼합하여 농업용 조성물로 제제화시켜 사용할 수 있다. 상기와 같이 농업용 조성물로 제제화하는 방법으로는 일반적으로 사용되는 방법을 모두 사용할 수 있다. 이때 사용 가능한 고체 담체로는 활석, 점토, 벤토나이트, 피로필라이트, 카올린, 규조토, 실리카 등이 있고, 사용 가능한 액체 담체로는 크실렌, 톨루엔, 메틸나프탈렌, N-알킬피롤리돈 등이 있고, 사용 가능한 계면 활성제로는 비이온 계면 활성제(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐에테르 및 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르), 음이온 계면 활성제(예를 들면, 알킬벤젠술폰산염, 리그닌술폰산염 및 디나프틸메탄술폰산염) 등이 있고, 사용 가능한 접착제로는 폴리비닐알코올, 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아고무 등이 있다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 카르복사미드 유도체를 활성 성분으로 함유하는 살균제 조성물은 분말, 수화분말, 과립, 유화농축물, 현탁액 용액, 훈증제, 기체, 페이스트 등으로 제조할 수 있으며, 토양뿐만 아니라 농업생산물, 묘종, 종자 등을 살균할 경우에 사용할 수 있다.
예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 카르복사미드 유도체를 적당한 계면 활성제와 함께 탄화수소, 아세톤 또는 알코올에 균일하게 용해시켜 유화농축물 또 는 현탁액 용액을 제조할 수 있다. 또한 상기 화학식 1의 카르복사미드 유도체를 무기 분말 및 적당한 계면 활성제와 혼합하고, 미세분말이 되도록 분쇄 및 균질화하여 수화 분말을 제조할 수 있다. 이와 같이 제조된 조성물은 바람직한 농도의 물로 희석하여 사용할 수 있고, 무기 분말과 혼합한 후, 균질하게 파쇄 및 혼합하여 분진으로 사용할 수도 있다.
본 발명의 살균제 조성물은 다른 살균 활성 성분으로서, 사이옥사닐, 트리플록시스트로빈, 아족시스트로빈, 피콕시스트로빈, 클로로탈로닐, 메탈락실, 메탈락실-M, 피라클로스트로빈, 디메토모르프, 포세틸-Al, 구리-염, 아시벤졸라-S-메틸, 플루디옥소닐, 만코젭, 폴펫, 플루아지남, 이프로발리카브, 족사미드, (S)-2-(메틸설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 N-[2-{3-메톡시-4-(3-(3-클로로페닐)-2-프로핀-1-일옥시)-페닐}에틸]아미드 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
이외에도 상기 살균제 조성물을 살충제, 살균제, 제초제, 식물생장조절제 등과 같은 기타의 농화학물질과 배합하거나, 영양물질과 혼합할 수도 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프 로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00020
포타슘 카보네이트(16.4 g, 119.0 mmol)를 아세톤(150 ml)에 더하고, 알드리치사에서 구입한 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(9.0 g, 59.2 mmol)를 넣어 녹였다. 위의 용액에 알드리치사에서 구입한 프로파질 브로마이드(6.2 ml, 1.4 eq)를 천천히 떨어뜨린 후 3시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응을 종료하고 식힌 후에 감압 여과하여 용매를 제거했다. 잔유물에 에틸 아세테이트를 더하고 증류수로 씻은 뒤 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 노란색 액체인 표제 화합물을 얻었다. (10.4 g, 93%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.88 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.87 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.95 (3H, s), 2.57 (1H, t, J = 1.1 Hz,)
단계 2. 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00021
상기 단계 1에서 합성한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드(3.45 g, 18.14 mmol)를 메틸렌클로라이드(57 ml)에 녹인 후 알드리치에서 구입한 메타-클로로퍼벤조익산(6.76 g, 19.59 mmol, 1.1 eq)을 천천히 떨어뜨리고 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 세척 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 얻은 잔유물을 메틸렌클로라이드/헥세인 = 2 : 1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란 액체의 표제 화합물을 얻었다. (2.28 g, 61%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.29 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 6.67-6.71 (2H, m), 4.75 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.86 (1H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.2 Hz)
단계 3. 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀의 제조
Figure 112008061760259-pat00022
상기 단계 2에서 합성한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트(2.21 g, 10.72 mmol)를 메탄올(10 ml)에 녹인 후 10% 포타슘 카보네이트 수용액(2 ml)을 더했다. 실온에서 6시간 동안 반응 시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 더하고 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하고 얻은 잔유물을 에틸 아세테이트/헥세인 = 1 : 4로 실리카겔 컬럼 분리하여 연갈색 액체인 표제 화합물을 얻었다.(1.71 g, 90%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.90-6.93 (1H, m), 6.47-6.48 (1H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 2.0 Hz), 3.82 (1H, s), 2.49 (1H, t, J = 2.7 Hz).
단계 4. t-부틸 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00023
상기 단계 3에서 합성한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀(2.23 g, 12.5 mmol)을 DMF(25 ml)에 녹이고, 알드리치에서 구입한 소듐 하이드라이드(60%, 550 mg, 13.8 mmol, 1.1 eq)를 0 ℃에서 더한 후 30분간 0 ℃에서 교반시켰다. 알드리치사에서 구입한 t-부틸-2-브로모에틸카바메이트(4.21 g, 18.8 mmol, 1.5 eq)를 천천히 떨어뜨린 후 실온에서 2일간 반응시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트를 더한 뒤 증류수로 세척하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류했다. 얻어진 잔유물을 에틸 아세테이트/헥세인 = 1 : 4로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (2.21 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.8Hz, 8.7Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.49-3.54 (2H, m), 2.49 (1H, J = 2.4) 1.46 (9H, s).
단계 5. 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure 112008061760259-pat00024
상기 단계 4에서 합성한 t-부틸 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트(420 mg, 1.31 mmol)를 메틸렌클로라이드(26 ml)에 녹이고 알드리치에서 구입한 트라이플루오로아세트산(1.0 ml, 13.1 mmol, 10.0 eq)을 더한 뒤 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응 종료를 확인했다. 여기에 증류수를 더하고 소듐 하이드록사이드로 pH를 10으로 맞춘 뒤, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류하여 흰 고체인 표제 화합물을 얻었다. (280 mg, 97%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.8Hz, 8.8Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 6. 2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
Figure 112008061760259-pat00025
알드리치사에서 구입한 프로파질알콜(1.0 mL, 17 mmol)을 클로로벤젠(4 mL)에 녹이고 가루 형태의 포타슘 하이드록사이드(1.4 g, 25 mmol)를 더한 다음, 알드리치사에서 구입한 2-브로모-2-(4-클로로페닐)아세트산(2.1 g, 8.6 mmol)을 클로로벤젠(10 mL)에 녹인 용액을 천천히 1시간 동안 떨어뜨렸다. 이후 4시간동안 실온에서 교반하고, 물을 더한 뒤에 얼음 수조에서 진한 염산을 더하여 pH를 1로 맞추고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증발하여 표제 화합물(1.9 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, DMSO-d6) d 1.308 (brs, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 5.05 (2, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H)
단계 7. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00026
단계 6에서 제조한 2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산(883 mg, 3.93 mmol)과 단계 5에서 제조한 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민(725 mg, 3.28mmol), 알드리치사에서 구입한 BOP(1.74 g, 3.93 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 녹이고, 알드리치사에서 구입한 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.28 mL, 13.1 mmol)을 더한 뒤 상온에서 19 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 증류한 뒤 증류수(30 mL)를 더하고, 에틸 아세테이트로 추출(20 mL, 3회)한 다음, 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 씻어준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여(에틸아세테이트/헥세인 = 1:4) 표제 화합물을 얻었다. (1.34 g, 96%)
1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.2-7.38 (4H, m), 7.16 (1H, NH), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.02 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 4.00-4.05 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.66-3.71 (2H, m), 2.48 (2H, m). MS (relative intensity) 428.0 (M+), 422.3, 349.3, 305.2, 253.8, 216.9, 173.2, 102.0
실시예 2.　N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 2-하이드록시-2-페닐아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 조건으로 표제 화합물을 합성하였다. (90%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.37 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (1H, s, NH), 6.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.32 (1H, dd , J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.57-3.64 (2H, m), 2.48 (1H, S). MS (relative intensity) 356 (M+, 100), 264 (3), 189 (3), 178 (3), 160 (3)
실시예 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-페닐-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00027
실시예 2에서 합성한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아마이드(89 mg, 0.23 mmol)를 DMF에(1.2 mL)에 용해시킨 후 얼음 수조하에서 알드리치에서 구입한 소듐 하이드라이드(9.8 mg, 0.25 mmol)를 천천히 넣고, 상온에서 30분 동안 교반했다. 여기에 알드리치사에서 구입한 프로파질 브로마이드(8.9 ㎕, 0.25 mmol)를 천천히 가해준 후 상온에서 14 시간 동안 교반한 뒤, 용매를 감압증류하고, 증류수(50 mL)를 가해준 후 에틸아세테이트(30mL, 3회)로 추출했다. 추출한 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준 후 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축시켰다. 얻어진 잔유물은 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥세인 = 1 : 9)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물(24 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33-7.40 (5H, m), 7.19 (1H, s, NH), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 5.04 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 15.8 Hz), 3.99-4.01 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.67-3.72 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m). MS (relative intensity) 394 (M+, 100), 396 (30), 311 (4), 235 (12), 216 (12), 125 (13), 124 (22)
실시예 4. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-하이 드록시아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65 (1H, s, NH), 6.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (3H, s), 3.66 (2H, dd, J = 4.5 Hz, 5.7 Hz), 3.46 (1H, d, J = 3.6 Hz, OH), 2.49 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 434 (M+,72), 436 (100), 373 (10), 301 (11), 257 (30), 216 (12)
실시예 5. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-(프로파질옥시) 아세트아마이드의 제조]
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아마이드 대신 실시예 4에서 합성한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(23%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, s, NH), 6.97 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.01 (1H, s), 4.72 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.00-4.06 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.48-2.51 (2H, m). MS (relative intensity) 472 (M+, 100), 475 (93), 417 (12), 295 (8), 124 (7)
실시예 6. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(94%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.44 (1H, s), 7.27-7.30 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 6.62 (1H, s, NH), 6.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz), 5.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 3.6 Hz, OH), 2.49 (1H, d, J = 1.5 Hz). MS (relative intensity) 390 (M+, 100), 392 (33), 268 (8), 212 (8), 140 (6), 125 (6)
실시예 ７. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-(프로파질옥시) 아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아마이드 대신 실시예 6에서 합성한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 3과 동일한 방법으로 목적 화합물(27%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41 (1H, s), 7.27-7.32 (3H, m), 7.17 (1H, s, NH), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 5.03 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.02-4.08 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.50 (2H, d, J = 2.1 Hz). MS (relative intensity) 429 (M+, 100), 431 (30), 251 (15), 125 (12)
실시예 8. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00028
알드리치사에서 구입한 2-클로로페닐아세트산(2.00 g, 11.76 mmol)을 에탄올(20 ml)에 녹이고 진한 황산(1 mL)을 더한 뒤 12시간 동안 가열 환류시켰다. 식힌 후 용매를 감압증류하고, 메틸렌클로라이드를 더한 뒤 증류수로 세척하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 용매를 감압증류 하였다. 실리카겔 크로마토 그래피(에틸아세테이트/헥세인 = 1 : 4)로 분리하여 무색 액체인 표제 화합물을 얻었다. (2.21 g, 95%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.39-7.24 (3H, m), 3.75 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 3.5 Hz), 1.26 (3H, t, J = 3.5 Hz),
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00029
상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트(2.08 g, 11.49 mmol)를 사염화탄소(20 ml)에 녹이고 알드리치에서 구입한 N-브로모숙신이미드(2.06 g, 11.5 mmol)와 알드리치에서 구입한 2,2-아조비스이소부티로나이트릴(AIBN, 0.17 g, 1.15 mmol)을 넣고 2시간 동안 가열 환류 한 후, 얼음 수조하에서 감압 여과했다. 여과액을 포화 티오황산나트륨 수용액, 증류수, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하고 얻은 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥세인 = 1 : 9)로 분리하여 표제 화합물 (노란 액체, 3.07 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.39-7.27 (3H, m), 5.89 (1H, s), 4.26 (2H, q, J = 3.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 3.5 Hz),
단계 3. 2-(2-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
Figure 112008061760259-pat00030
상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트(1.10 g, 4.0 mmol)를 포타슘 하이드록사이드(0.67 g, 12.0 mmol)의 현탁액(클로로벤젠, 20 mL)에 더하고, 알드리치사에서 구입한 프로파질알콜(0.46 ml, 8.0 mmol)을 천천히 떨어뜨린 후 12시간 동안 실온에서 교반했다. 증류수를 넣은 뒤 1 N 염산을 pH가 1이 될 때까지 더하고, 에틸아세테이트로 추출한 후에 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축 후 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/ 메탄올 = 19 : 1)로 분리하여 표제 화합물(0.84 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 11.30 (1H, s), 7.60-6.84 (4H, m), 5.60 (1H, s), 4.45-3.62 (2H, m), 2.41 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00031
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(2-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 12시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(38%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.19(4H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 5.51 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.29-4.23 (1H, m), 4.08-4.02 (3H, m), 3.85 (3H, s), 2.50-2.46 (2H, m).
실시예 ９. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메 틸) 페닐 )-2- 하이드록시아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(93%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.55-7.63 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (1H, s, NH), 6.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.7Hz, 6.3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.98-4.01 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.64-3.69 (2H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 2.48 (1H, s). MS (relative intensity) 424 (M+, 100), 246 (17), 124 (50)
실시예 10. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸) 페닐 )-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00032
상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드(100 mg, 0.24 mmol)를 메틸렌 클로라이드(2.0 mL) 에 녹인 후, 30% 수산화나트륨 수용액(0.2 mL)과 테트라부틸암모늄브로마이드(TBAB) 촉매(0.1 당량)를 넣고 알드리치사에서 구입한 프로파질 브로마이드 톨루엔 용액(80 wt%, 34 mL, 0.31 mmol)을 천천히 가해준 후 40℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압증류하여 제거한 뒤, 증류수(50 mL)를 더하고 에틸아세테이트(30mL, 3회)로 추출한 다음, 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축시켰다. 잔유물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥세인 = 1 : 2)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물(79 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.53-7.63 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.10 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 4.3 Hz), 3.99-4.09 (3H, m), 3.85(3H, s), 3.65-3.71 (2H, m), 2.49(2H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 462 (M+, 100), 284 (12), 194 (7), 123 (9)
실시예 11. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(3,4-다이클로로페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(3,4-다이클로로페닐)아세트산을 사 용하고 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (94%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.41 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.57 (1H, s) 1.26 (1H, t, J = 7.1 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(3,4-다이클로로페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 1에서 합성한 에틸 2-(3,4-다이클로로페닐)아세테이트를 사용하고, 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. (65%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.66 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 5.24 (1H, s), 4.23-4.28 (2H, m) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz).
단계 3. 2-(3,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(3,4-다이클로로페닐)아세테이트를 사용하고, 5시간동안 반응한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.(88%)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.24-7.57 (3H, m), 5.19 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.1 Hz), 4.16-4.21 (1H, m), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(3,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 19시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(84%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.27-7.53 (3H, m), 7.14 (1H, NH), 6.96-7.00 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.37-6.54 (1H, m), 5.01 (1H, s), 4.70-4.72 (2H, m), 4.03-4.33 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.66-3.86 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 2.8 Hz). MS (relative intensity) 462, 420, 393, 300.
실시예 12. N-(2-(3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페녹시 )에틸)-2-(2,4- 다이클로로페닐 )-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(2,4-다이클로로페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(2,4-다이클로로페닐)아세트산을 사용하고 19시간 반응 시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(99%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.27-7.41 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(2,4-다이클로로페닐)아세테이트
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(2,4-다이클로로페닐)아세테이트를 사용하고 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(81%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 5.82 (1H, s), 4.25-4.29 (2H, m) 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 3. 2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 위의 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(2,4-다이클로로페닐)아세테이트를 사용하고 5시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(94%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.23-7.44 (3H, m), 5.64 (1H, s) 4.35 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 15.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 15.9 Hz), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 19시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(45%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.19-7.42 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 6.4 Hz), 5.47 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 4.3 Hz), 4.00-4.06 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.66-3.77 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m). MS (relative intensity) 485 [Na+], 417, 398, 348, 261
실시예 13. 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산을 사용하고, 2시간 동안 가열환류한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(74%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.80-7.77 (3H, m), 4.20 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.76 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz),
단계 2. 에틸 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-브로모아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 에틸 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트를 사용하고 12시간 동안 가열환류한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(79%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.03 (2H, s), 7.87 (1H, s), 5.38 (1H, s), 4.29 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 9.0 Hz),
단계 3. 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 제조한 에틸 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-브로모아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(93%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.91-7.72 (3H, m), 5.30 (1H, s), 4.38-4.29 (2H, m), 2.46 (1H, t, J = 6.5 Hz).
단계 4. 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시) 페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 12시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(9%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.93 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 3.4 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.9 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 8.7, 3.2 Hz), 5.18 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.40-4.34 (1H, m), 4.18-4.01 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.51-2.48 (2H, m).
실시예 14. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세트산을 사용하고, 19시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(68%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.51 (2H, s), 4.16-4.18 (2H, m), 9.83-9.86 (9H, m), 3.55 (1H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 1에서 제조한 에틸 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세테이트를 사용하고, 24시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(58%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.20 (2H, s), 5.91 (1H, s), 4.24-4.29 (2H, m), 3.89-3.91 (9H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 3. 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 제조한 에틸 2-브로모-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아세테이트를 사용하고, 19시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(82%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.67 (2H, s), 5.15 (1H, s), 4.09-4.35 (2H, m), 3.81-3.90 (9H, m), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4,5-트라이메톡시페 닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(46%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.30 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.71 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz) 4.88 (1H, s), 4.66 (2H, d, J = 2.4Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.71-3.76 (9H, m), 3.85 (3H, s), 3.54 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.41-3.48(2H, m). MS (relative intensity) 506 [Na+], 501, 428, 396, 302, 274, 222, 105.
실시예 15. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 TCI에서 구입한 4-메톡시페닐아세트산을 사용하고, 17시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(무색 액체, 95%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.18-7.21 (2H, m), 6.84-6.87 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.14 Hz), 3.79 (3H, s), 3.54 (2H, s), 1.25 (3H, s, J = 7.14 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(4-메톡시페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 1에서 제조한 에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트를 사용하고 19시간 반응 시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 81%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.48-7.51 (2H, m), 6.87-6.89 (2H, m), 5.33 (1H, s), 4.18-4.29 (2H, m), 3.80 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.14 Hz).
단계 3. 2-(4-메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(4-메톡시페닐)아세테이트를 사용하고 22시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 91%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.39 (2H, m), 6.89-6.94 (2H, m), 5.18 (1H, s), 4.30 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(4-메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 22시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.29-7.31 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.84-6.87 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.41 (1H, s, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 4.99 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz) 3.96-4.05 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.67-3.72 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz).
MS (relative intensity) 424 (M+), 413, 390, 345, 318, 282, 249, 228, 200, 172
실시예 16. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(나프탈렌-2-일)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(나프탈렌-3-일)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(나프탈렌-3-일)아세트산을 사용하고 19시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 89%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.74-7.84 (4H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.78 (1H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(나프탈렌-3-일)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 1에서 제조한 에틸 2-(나프탈렌-3-일)아세테이트를 사용하고 24시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 86%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.48-7.95 (7H, m), 5.53 (1H, s), 4.18-4.42 (2H, m), 1.30-1.35 (3H, m).
단계 3. 2-(나프탈렌-3-일)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 단계 2에서 제조한 에틸 2-브로모-2-(나프탈렌-3-일)아세테이트를 사용하고 5시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 99%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.49-7.94 (7H, m), 5.40 (1H, s), 4.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.09-4.18 (1H, m), 2.52 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(나프탈렌-3-일)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(나프탈렌-3-일)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-7.89 (4H, m), 7.46-7.50(3H, m), 7.26 (1H, s, NH), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.8 Hz) 5.21 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.02-4.08 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.70-3.74 (2H, m), 2.49 (2H, s). MS (relative intensity) 444 [M+], 393, 303, 275, 262, 102.
실시예 17. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-페녹시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(4-페녹시페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 2-(4-페녹시페닐)아세트산을 사용하고, 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 61%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.95-7.35 (9H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, s), 1.26 (1H, t, J = 7.1 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(4-페녹시페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(4-페녹시페닐)아세테이트를 사용하고 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 99%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.93-7.67 (9H, m), 5.33 (1H, s), 4.23-4.38 (2H, m), 1.27-1.36 (3H, m).
단계 3. 2-(4-페녹시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(4-페녹시페닐)아세테이트를 사용하고, 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 87%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.41-7.35 (9H, m), 5.33 (1H, s), 4.02-4.30 (2H, m), 2.47-2.50 (1H, m).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-페녹시페닐)-2-(프로 파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(4-페녹시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.31-7.37 (4H, m), 7.22 (1H, s, NH), 7.10-7.14 (1H, m), 6.95-7.02 (5H, m) 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz) 5.03 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.26 (2H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.99-4.05 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.68-3.73 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m). MS (relative intensity) 508 [Na+], 476, 430, 427, 325, 291.
실시예 18. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-에톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-브로모-2-(4-에톡시페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 2-(4-에톡시페닐)아세트산을 사용하고 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 에틸 2-(4-에톡시페닐)아세테이트를 제조했다. 그리고 에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 앞에서 제조한 에스테르 화합물을 사용하고, 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 42%)을 제조 하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.46-7.50 (2H, m), 6.85-6.89 (2H, m), 5.33 (1H, s), 4.00-4.26 (4H, m), 1.26-1.44 (6H, m).
단계 2. 2-(4-에톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(4-에톡시페닐)아세테이트를 사용하고 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 83%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.37 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 5.17 (1H, s), 4.00-4.32 (4H, m), 2.406 (3H, t, J = 6.9 Hz).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-에톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 2에서 합성한 2-(4-에톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.27-7.31 (2H, m), 7.21 (1H, s, NH), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 3.0 Hz, 11.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 4.99 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.68-3.72 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz). MS (relative intensity) 460 [Na+], 438, 382, 279, 259.
실시예 19. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산의 제조
Figure 112008061760259-pat00033
ZnI2 (56.1 mg, 2 mol%)에 메틸렌클로라이드(5.0 mL)를 더하고 질소 가스를 흘려준 다음, 알드리치사에서 구입한 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드(1 mL, 8.8 mmol)를 넣어준 후 얼음수조 하에서 천천히 알드리치에서 구입한 TMS-CN(1.5 mL, 10.6 mmol)을 더하고, 상온에서 3시간 동안 교반했다. 반응물에 메틸렌클로라이드를 더하고 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔유물에 아세트산과 염산(AcOH/HCl = 1:3, 30 mL)을 더해 95 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물은 상 온으로 온도를 낮춘 후 포화된 염화나트륨 수용액을 넣어 반응을 종료시킨 후 메틸렌클로라이드로 추출했다. 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 농축시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 9:1)로 정제하여 노란색 액체의 결과물(1.4 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.25-7.44 (3H, m) 5.04 (1H, s).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.06-7.29 (3H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 5.02 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83-3.89 (4H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 392 [M+], 315, 301, 261, 217, 186, 157.
실시예 20. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페 닐)-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 실시예 19에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12-7.28 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.54(1H, d, J = 3.0 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.01 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.01-4.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.66-3.72 (2H, m), 2.48-2.51 (2H, m). MS (relative intensity) 430 (M+, 100), 425, 302, 261, 173, 157, 152, 135.
실시예 21. N -(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 2-플루오로페닐아세트산을 사용하고 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(무색 액체, 95%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.21-7.39 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.13 Hz), 3.66 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.13 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(2-플루오로페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트를 사용하고 14시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(무색 액체, 77%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68-7.73 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.16-7.26 (1H, m) 7.03-7.10 (1H, m), 5.71 (1H, s), 4.19-4.32 (2H, m), 4.66 (3H, s), 1.27-1.32 (3H, m).
단계 3. 2-(2-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(2-플루오로페닐)아세테이트를 사용하고 14시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란색 액체, 99%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.48 (2H, m), 7.08-7.21 (2H, m), 5.55 (1H, s) 4.35 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J= 2.3 Hz, 16.0 Hz), 2.52 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(2-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 14시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.37 (2H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J= 2.2 Hz, 8.5 Hz), 5.34 (1H, s), 4.72 (2H, d, J= 2.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 15.0 Hz), 4.01-4.07 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.67-3.77 (2H, m), 2.47-2.51 (2H, m).
MS (relative intensity) 412 (M+), 388, 333, 305, 262, 211, 193, 155, 151.
실시예 22. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(3-플루오로페닐)아세테이트의 제조
알드리치사에서 구입한 3-플루오로페닐아세트산(2.05 g, 13.3 mmol)을 에탄올(25 ml)에 녹이고 진한 황산(2 mL)을 떨어뜨린 후 4시간 동안 가열 환류하였다. 온도를 낮춘 뒤에 감압증류하여 용매를 제거하고, 메틸렌클로라이드를 더하고 증류수로 세척한 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거 후 표제 화합물을 포함한 혼합물(2.42 g)을 얻었다.
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(3-플루오로페닐)아세테이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 에틸 2-(3-플루오로페닐)아세테이트를 포함한 혼합물(2.42 g)을 사염화탄소(60 ml)에 녹이고 알드리치에서 구입한 N-브로모숙신이미드(2.60 g, 14.6 mmol)와 알드리치에서 구입한 2,2-아조비스이소부티로나이트릴(AIBN, 506 mg, 1.33 mmol)을 넣고 15시간 동안 가열 환류 하였다. 메틸렌클로라이드를 더하고 포화 Na2S2O3 용액으로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 표제화합물을 포함한 혼합물(3.47 g)을 얻었다.
단계 3. 2-(3-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
클로로벤젠(25 ml)에 포타슘 하이드록사이드(2.24 g, 39.9 mmol)를 더한 후 상기 단계 2에서 제조한 에틸 2-브로모-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 혼합물(3.47 g, 13.3 mmol)을 넣어 녹였다. 알드리치사에서 구입한 프로파질알콜(3.0 ml, 27 mmol)을 천천히 떨어뜨린 후 22 시간 동안 실온에서 반응 시켰다. 증류수를 넣은 뒤 1N 염산으로 pH를 1로 낮추고 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압증류한 후 메틸렌클로라이드/메탄올 = 19:1로 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(노란색 액체 2.53g, 3단계 수율, 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33-7.40 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 5.23 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 2.52 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 합성한 2-(3-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 반응 시간을 15시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.11-7.34 (3H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.04 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 4.01-4.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.69 (2H, m), 2.49 (2H, m).
MS (relative intensity) 412 (M+), 389, 333, 305, 262, 211, 193, 155, 117.
실시예 23. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(4-플루오로페닐)아세테이트의 제조
3-플루오로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 4-플루오로페닐아세트산(1.10 g, 7.14 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 22의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(1.30g)을 수득하였다.
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(3-플루오로페닐)아세테이트를 포함한 혼합물 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(4-플루오로페닐)아세테이트를 포함한 혼합물(1.30 g)을 사용한 것 외에는 실시예 22의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(1.86g)을 수득하였다.
단계 3. 2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 혼합물 대신 상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)아세테이트를 포함한 혼합물(1.86g)을 사용한 것 외에는 실시예 22의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란색 액체, 1.21 g, 3단계 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41-7.48 (2H, m), 7.24-7.37 (1H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 5.22 (1H, s), 4.33 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 2.51 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하고, 14 시간 동안 반응한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체,79%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35-7.40 (2H, m), 6.69-7.06 (3H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 5.03 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 3.98-4.05 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.66-3.72 (2H, m), 2.47-2.51(2H, m).
MS (relative intensity) 412 (M+), 389, 362, 333, 305, 262, 211, 180, 156, 84.
실시예 24. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-바이페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(4-바이페닐)아세테이트의 제조
3-플루오로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 4-바이페닐아세트산(3.00 g, 14.1 mmol)을 사용하고, 5시간 반응시킨 것 외에는 실시예 22의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(3.40 g)을 수득하였다.
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(4-바이페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(4-바이페닐)아세테이트를 포함한 혼합물(3.40 g)을 사용하고, 17시간 반응시킨 것 외에는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(연두색 고체, 4.38 g, 97%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.54-7.64 (6H, m), 7.34-7.47 (3H, m), 5.39 (1H, s), 4.21-4.32 (2H, m), 1.27-1.33 (3H, m).
단계 3. 2-(4-바이페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(4-바이페닐)아세테이트를 사용하고 9시간동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란색 고체, 3.58 g, 98%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.51-7.63 (6H, m), 7.34-7.47 (3H, m), 5.29 (1H, s), 4.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-바이페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(4-바이페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용하여 13시간동안 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.54-7.58 (4H, m), 7.41-7.48 (4H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.10 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 2.4 Hz. 15.8 Hz), 4.03-4.10 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.69-3.74 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m).
MS (relative intensity) 470 (M+), 414, 386, 343, 304, 292, 274, 260, 236, 203, 181.
실시예 25. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-p- 톨릴아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-하이드록시-2-p-톨릴아세트산의 제조
3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 대신 알드리치사에서 구입한 4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 14%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.19-7.34 (4H, m), 5.22 (1H, s), 2.36 (3H, s).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-p-톨릴아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-하이드록시-2-p-톨릴아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.13-7.28 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (1H, s, NH), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.62-3.68 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.33 (3H, s).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-p-톨릴아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-p-톨릴아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(84%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.13-7.29 (5H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.9Hz, 8.9 Hz), 5.00 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.6 Hz), 3.97-4.03 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.68-3.69 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.33 (3H, s). MS (relative intensity) 408 (M+), 352, 324, 281, 260, 212, 203, 174, 105.
실시예 26. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-m-톨릴아세트아마이드
단계 1. 2-하이드록시-2-m-톨릴아세트산의 제조
3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 대신 알드리치사에서 구입한 2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 59%) 을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.17-7.28 (4H, m), 5.21 (1H, s), 2.36 (3H, s).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-m-톨릴아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-하이드록시-2-m-톨릴아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.11-7.22 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, s, NH), 6.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.62-3.67 (3H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.30 (3H, s).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-m-톨릴아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-m-톨릴아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실 시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12-7.23 (5H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz), 5.00 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.98-4.13 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.67-3.72 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.47 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.31 (3H, s). MS (relative intensity) 408 (M+), 352, 324, 281, 230, 203, 174, 146.
실시예 27. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-o-톨릴아세트아마이드의 제조
단계 1 .2-하이드록시-2-o-톨릴아세트산의 제조
3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 대신 알드리치사에서 구입한 2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 84%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.18-7.36 (4H, m), 5.46 (1H, s), 2.46 (3H, s).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-o-톨릴아세 트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-하이드록시-2-o-톨릴아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.15-7.28 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.02 (1H, s, NH), 6.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.22 (1H, s), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.82 (3H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.37 (3H, s).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-o-톨릴아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-o-톨릴아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.14-7.27 (5H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.31 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.68-3.72 (2H, m), 2.45-5.50 (5H, s). MS (relative intensity) 408 (M+), 352, 324, 281, 260, 230, 203, 174.
실시예 28. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-(4-프로필페닐)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-하이드록시-2-(4-프로필페닐)아세트산의 제조
3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 대신 알드리치사에서 구입한 4-프로필벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 25%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.23 (1H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.57-1.69 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz)
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(4-프로필페닐)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-하이드록시-2-(4-프로필페닐)아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으 로 표제 화합물을 포함한 혼합물을 얻고, 정제 과정 없이 다음 반응으로 진행하였다.
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-(4-프로필페닐)아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(4-프로필페닐)아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(92%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.18 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.01 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.6 Hz) 3.98-4.04 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.69 (2H, q, J = 5.3 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz). MS (relative intensity) 436 (M+), 380, 352, 309, 260, 258, 203.
실시예 29. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(3,5-다이플루오로페닐)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 3,5-다이플루오로페닐아세트산을 사용하고 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(연노란 액체, 96%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.85-6.79 (2H, m), 6.75-6.68 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.14 Hz), 3.58 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.14 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(3,5-다이플루오로페닐)아세테이트(2.33 g, 11.6 mmol)를 사용하고 18시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(연노란 액체, 3.00 g)을 제조하였다.
단계 3. 2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(3,5-다이플루오로페닐)아세테이트(3.00 g)를 사용하고 19시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(갈색 고체, 78%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41-7.48 (2H, m), 7.24-7.37 (1H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 5.22 (1H, s), 4.33 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 16.0 Hz), 2.51 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12 (1H, m), 7.00-6.96 (3H, m), 6.80-6.77 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 5.01 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.10-4.00 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.71-3.66 (2H, m), 2.51-2.48 (2H, m). MS (relative intensity) 430 (M+), 374, 303, 252, 234, 196, 179 .
실시예 30. N-(2-(3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페녹시 )에틸)-2- 하이드록시 -2-(3,4- 다이메틸페닐 ) 아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트산의 제조
3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 대신 3,4-다이메틸벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 37%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.13-7.20 (3H, m), 5.12 (1H, s), 2.27 (3H, d, J = 3.3 Hz).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.11-7.14 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.59 (1H, NH, s), 6.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 4.70 (2H, d, J =2.4 Hz), 2.97-4.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 3.36 (1H, br), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (relative intensity) 384 (M+), 336, 338, 295, 260, 232, 203, 188, 179, 119.
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.11-7.14 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.59 (1H, NH, s), 6.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 2.97-4.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 3.36 (1H, br), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (relative intensity) 384 (M+), 336, 338, 295, 260, 232, 203, 188, 179, 119.
실시예 31. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이메틸페닐)-2-(프 로파질옥 시) 아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 실시예 30에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트아마이드를 사 용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(41%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.18 (1H, NH), 7.10-7.13 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz), 4.97 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.97-4.04 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.68-3.72 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.23 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (relative intensity) 422 (M+), 366, 338, 295, 260, 244, 203, 188.
실시예 32. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트산의 제조
3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 대신 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 99%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67-7.76 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 5.30 (1H, s).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(53%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68-7.89 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.95 (1H+NH, d, J = 8.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.62-3.74 (3H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 442 (M+), 424, 353, 315, 264, 246, 179, 147.
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(53%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68-7.89 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.95 (1H+NH, d, J = 8.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.62-3.74 (3H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 442 (M+), 424, 353, 315, 264, 246, 179, 147.
실시예 33. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸) 페닐 )-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 실시예 32에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(89%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61-7.69 (2H, m), 7.18 (1H+NH, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz), 5.07 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.01-4.11 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.67-3.72 (2H, m), 2.49-2.51 (2H, m).
실시예 34. N-(2-(3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페녹시 )에틸)-2-( 프로파질옥시 )-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드의 제조
단계 1. 에틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트의 제조
2-클로로페닐아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 2-피리딜아세트산 HCl 염을 사용하고 20시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(연갈색 액체, 50%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.68-7.62 (1H, m), 7.29 (1H, d,J = 7.5Hz), 7.20-7.16 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.14 Hz), 3.84 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.14 Hz).
단계 2. 에틸 2-브로모-2-(피리딘-2-일)아세테이트
에틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 에틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트(1.92 g, 11.6 mmol)를 사용하고 18시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(갈색 액체, 550 mg)을 제조하였다.
단계 3. 2-(프로파질옥시)-2-(피리딘-2-일)아세트산의 제조
에틸 2-브로모-2-(2-클로로페닐)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 합성한 에틸 2-브로모-2-(4-바이페닐)아세테이트를 포함한 혼합물(550 mg)을 사용하고 13시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(1.03 g)을 제조하였다.
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(프로파질옥시)-2-(피리딘-2-일)아세트산를 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(갈색 고체, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67-7.73 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.77), 7.34-7.31 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.21 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.36 (1H, dd, J= 2.4 Hz. 15.9 Hz), 4.19-4.01 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.78-3.63 (2H, m), 2.50-2.46 (2H, m). MS (relative intensity) 395 (M+).
실시예 35. N-(2-(3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시) 아세트아마이드의 제조
단계 1. tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페녹시)에틸카바메이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00034
알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시페놀(1.5 g, 10 mmol)을 아세토나이트릴(40 ml)에 녹이고 K2CO3(1.4 g, 10 mmol)과 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드(4.5 g, 0.02 mol)를 넣고 24시간 가열 환류 하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트를 더한 뒤 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 용매를 농축하여 잔유물을 실리카켈 칼럼 크로마토그라피(헥세인/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 고체의 표제 화합물(2.0 g, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, TMS), 300MHz δ : 6.76 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 8.7Hz, J = 2.7Hz), 4.98 (br s, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 5.1Hz), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (q, 2H, J = 5.2Hz), 1.46 (s, 9H)
단계 2. 2-(3,4-다이메톡시페녹시)에탄아민의 제조
Figure 112008061760259-pat00035
상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페녹시)에틸카바메이트(2.0 g, 7.0 mmol)를 메틸렌클로라이드(10 ml)에 녹이고 알드리치에서 구입한 트라이플루오로아세틱 산(5.0 ml, 70 mmol)를 서서히 넣고 실온에서 교반하였다. TLC로 확인하고 반응이 종결되면 용매 및 TFA를 제거하고, 잔유물을 실리카켈 칼럼 크로마토그라피 (헥세인/에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.2 g, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, TMS), 300MHz δ : 7.93 (br s, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 8.7Hz, J = 2.7Hz), 4.09 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (t, 2H, J = 5.2Hz)
mp : 104-105 oC
단계 3. N-(2-(3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 2-(3,4-다이메톡시페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33-7.34 (4H, m), 7.17 (1H, NH), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.02 (1H, s), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 3.93-4.11 (3H, m), 3.86 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.67-3.69 (2H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.3 Hz).
MS (relative intensity) 404.1 (M+) 348.2, 256.0, 217.2, 105.0.
실시예 36. N-(2-(3- 메톡시 -4-( 사이아노메틸옥시 ) 페녹시 )에틸)-2-(4- 클로로페닐 )-2-(프 로파질옥 시) 아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(4-포밀-2-메톡시페녹시)아세토나이트릴의 제조
프로파질 브로마이드 대신 알드리치에서 구입한 브로모아세토나이트릴을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(하얀색 고체, 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.92 (1H, s), 7.51-7.48 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 (1H, s), 3.97 (3H, s).
단계 2. 4-(사이아노메톡시)-3-메톡시페닐 포르메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-(4-포밀-2-메톡시페녹시)아세토나이트릴을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 44%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.28 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76-6.70 (2H, m), 4.80 (2H, s), 3.87 (3H, s).
단계 3. 2-(4-하이드록시-2-메톡시페녹시)아세토나이트릴의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 2에서 제조한 4-(사이아노메톡시)-3-메톡시페닐 포르메이트를 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.97(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 4.74 (2H, s), 3.85 (3H, s).
단계 4. tert-부틸 2-(4-(사이아노메톡시)-3-메톡시페녹시)에틸카바메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(4-하이드록시-2-메톡시페녹시)아세토나이트릴을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 5.03 (1H, bs), 4.74 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.54-3.49 (2H, m), 1.46 (9H, s).
단계 5. N-(2-(3-메톡시-4-(사이아노메틸옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 4에서 제조한 tert-부틸 2-(4-(사이아노메톡시)-3-메톡시페녹시)에틸카바메이트를 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.37 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH), 7.02 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.02 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.99-4.05 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.66-3.71 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 37. N-(2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드의 제조
프로파질 브로마이드 대신 벤질 브로마이드를 사용하고 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 45%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 7.45~7.31 (m, 7H), 6.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 2. 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐 포르메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 상기 단계 1에서 제조한 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드를 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(82%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.2 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 6.9 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.7 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.6 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.7Hz), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)
단계 3. 4-(벤질옥시)-3-메톡시페놀의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 2에서 제조한 4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐 포르메이트를 이용하고 반응 시간을 3시간으로 한 것 외에는 실시예 1의 단계 3와 같은 방법으로 표제 화합물(83%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.3 (m, 5H), 6.7 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.5 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.2 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 5.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)
단계 4. 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)아세토나이트릴의 제조
상기 단계 3에서 제조한 4-(벤질옥시)-3-메톡시페놀(708 mg, 3.1 mmol)을 아세톤(10 mL)에 녹이고 K2CO3(0.9g, 2 eq)를 더하고 30분동안 가열 환류하였다. 다시 실온으로 온도를 낮추어 알드리치에서 구입한 브로모아세토나이트릴(0.23ml, 1.1 eq)를 천천히 더한 뒤, 8시간 동안 가열환류하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 에틸아세테이트를 더한 뒤 포화 탄산수소나트륨 수용액과 증류수로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하여 표제 화합물(660 mg, 80%)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.4 (m, 5H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.6 (d, 1H, J = 2.9Hz), 6.4 (dd, 1H, J = 2.9Hz, 8.7Hz), 5.1 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)
단계 5. 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)에탄아민의 제조
상기 단계 4에서 제조한 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)아세토나이트릴(1.67g, 6.2 mmol)을 메탄올(15ml)에 녹이고 알드리치에서 구입한 BH3.THF(2.5 eq)를 0 oC에서 천천히 더했다. 3시간 동안 가열 환류한 다음 용매를 감압 증류하여 제거했다. 여기에 메탄올(15ml)과 10% HCl 수용액(3ml)를 넣고 30분간 가열 환류한 후, 용매를 다시 감압 증류하여 제거했다. 이 잔유물에 증류수(20 mL)를 더하고, 40% NaOH 수용액으로 pH를 7로 맞추었다. 이 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 표제 화합물(91%)을 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.3 (m, 5H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.6 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.3(dd , 1H, J = 2.8Hz, 8.8Hz), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.1 (t, 1H, J = 5.0Hz)
단계 6. N-(2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 5에서 제조한 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.27-7.45 (9H, m), 7.15 (1H, t, J = 5.9 Hz, NH), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz) 5.09 (2H, s), 5.01 (1H, s) 4.26 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.98-4.05 (3H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz. MS (relative intensity) 480 [M+], 424, 365, 300, 261, 173, 102.
실시예 38. N-(2-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 4-(2-아미노에톡시)-2-메톡시페놀의 제조
상기 실시예 37의 단계 5에서 제조한 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)에탄아민(1.058g, 3.87 mmol)을 메탄올과 에틸아세테이트 2 : 1 비율의 용매(30ml)에 녹이고, 10% Pd/C (0.2g, 20 wt.%)를 넣어준 후 수소 풍선을 연결하여 실온에서 교반했다. TLC로 반응 완결을 확인하고, 셀라이트로 여과하여 용매를 감압 여과하여 제거하고, 잔유물을 재결정하여 표제 화합물(69%)를 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.8 (d, J = 13.8Hz, 1H), 6.5 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.4 (dd, J = 2.8Hz, 8.6Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.1Hz, 2H)
단계 2. N-(2-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 4-(2-아미노에톡시)-2-메톡시페놀을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(25%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.36 (4H, m), 7.15 (1H, NH, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.25 (1H, s), 5.02 (1H, s), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.98-4.05 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 39. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페닐페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-페닐페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
Figure 112008061760259-pat00036
알드리치사에서 구입한 3-클로로락틱산(1.0 g, 8.1 mmol, 1.0 당량)과 알드리치사에서 구입한 4-페닐페놀(1.9 g, 14.6 mmol, 1.8 당량)을 3.3 M NaOH 수용액(8 mL)에 녹여 120 ℃ 에서 2시간 교반시킨 후, 0 ℃ 에서 진한 염산을 이용하여 pH 3 으로 조절함으로써 흰색 고체를 생성시켰다. 이 고체를 감압 여과하여 생성된 고체를 뜨거운 물 에 녹인 후 뜨거운 상태에서 진한 H2SO4 를 이용하여 pH 1 로 맞춰준 후 4 oC 인 냉장실에서 10 시간 놔둔 뒤 생긴 고체를 감압 필터하여 결과물인 흰색의 고체 (26%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.59-7.54 (4H, m), 7.39 (2H, t, J = 7.58 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.31 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.73). 4.33 (1H, t, J = 4.28 Hz), 4.18-4.11 (2H, m).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페닐페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-페닐페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.55~7.38 (5H, m), 7.33~7.27 (1H, m), 7.21 (NH, t, J = 5.85 Hz) 6.95(3H, q, J = 5.02 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.79 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.82 Hz, 8.76 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.51~4.42 (2H, m), 4.33~4.26 (1H, m), 4.30 (1H, t, J = 5.58 Hz), 3.84 (3H, s), 3.75~3.69 (2H,m), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페닐페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파 질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페닐페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(76%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.55~7.38 (5H, m), 7.33~7.27 (1H, m), 7.21 (NH, t, J = 5.85 Hz) 6.95 (3H, q, J = 5.02 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.79 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.82 Hz, 8.76 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.51~4.42 (4H, m), 4.33~4.26 (1H, m), 4.30 (1H, t, J = 5.58 Hz), 3.84 (3H, s), 3.75~3.69 (2H, m), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 40. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페녹시페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-페녹시페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
알드리치사에서 구입한 4-페닐페놀 대신 알드리치사에서 구입한 4-페녹시페놀을 사용하여 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 37%)을 제조하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.33 (2H, t, J = 8.01 Hz), 7.09-6.92 (7H, m), 4.51 (1H, t, J = 3.99 Hz), 4.27-4.25 (2H, m).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페녹시페녹시)-2-하이 드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-페녹시페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.27 (2H, m), 7.21 (1H, NH, t, J = 5.9 Hz) 7.04 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.91~6.97 (5H, m), 6.83~6.87 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.50-4.45(1H, m), 4.27-4.17 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.73 Hz), 3.83 (3H, s), 3.76-3.70 (2H, m), 2.47 (1H, t, J = 2.39 Hz).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페녹시페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페녹시페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.27~7.34 (2H, m), 7.21 (1H, NH, t, J = 5.9 Hz) 7.04 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.91~6.97 (5H, m), 6.83~6.87 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.40~4.44 (4H, m), 4.21~4.27 (1H, m), 4.31 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.69~3.75 (2H, m), 2.44~2.47 (2H, m).
실시예 41. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
알드리치사에서 구입한 4-페닐페놀 대신 알드리치사에서 구입한 4-클로로페놀을 사용하여 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 32%)을 제조하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.36 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.79 Hz), 4.38 (1H, t, J = 4.08 Hz), 4.18-4.17 (3H, m).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하고 16시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.23~7.20 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.09 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.79 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.88 Hz, 8.7 Hz), 4.73 (2H, d, J = 18.57 Hz), 4.50~4.45 (1H, m), 4.26~4.15 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.75~3.69 (2H, m), 3.08 (1H, d, J = 4.11 Hz), 2.49 (1H, t, J = 1.77 Hz),
실시예 42. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-클로로페녹시)-2-(프 로파질옥시 ) 프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 실시예 41에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.20~7.26 (2H, m), 6.97 (1H, d, J= 8.76 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.12 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.76 Hz, J = 8.79 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.34 Hz), 4.43~4.38 (4H, m), 4.25~4.19 (1H, m), 4.03~3.99 (1H, m), 3.85 (3H, s), 2.49 (1H, t, J = 2.33 Hz), 2.44 (1H, t, J = 2.33 Hz).
실시예 43. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-플루오로페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
4-페닐페놀 대신 알드리치사에서 구입한 4-플루오로페놀을 사용한 것 외에는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 61%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.02-6.90 (4H, m), 4.51 (1H, t, J = 32.30 Hz), 4.21-4.20 (2H, m).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.21-7.17 (NH, m), 6.98-6.92 (3H, m), 6.84~6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.76), 6.37 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 2.37 Hz), 4.27~4.17 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 32.46 Hz), 3.83 (1H, s), 3.38 (2H, t, J = 8.49 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.37 Hz).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-플루오로페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.18 (NH, t, J =5.33), 6.97-6.88 (3H, m), 6.80~6.76 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.76), 6.37 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 2.37 Hz), 4.27~4.17 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 32.46 Hz), 3.83 (1H, s), 3.38 (2H, t, J = 8.49 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.37 Hz), 2.43 (1H, t, J = 2.37 Hz).
실시예 44. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
4-페닐페놀 대신 4-브로모페닐을 사용한 것 외에는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 33%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.40-7.37 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 5.49 (2H, s), 4.48-4.46 (1H, m)
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00037
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35 (2H, d, J = 9.06 Hz), 7.19~7.14 (1H, NH, m), 6.96 (1H, d, J = 8.76 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.09Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.79Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.82 Hz, 8.76 Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.48~4.46 (1H, m), 4.26~4.15 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (3H, s), 3.75~3.89 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 2.39 Hz).
실시예 45. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-(프 로파질옥시 ) 프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 실시예 44에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33 (1H, s), 7.33 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.76 Hz), 6. 73 (2H, d, J = 9.09 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.79 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.75 Hz, J = 8.84 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.43~4.37 (4H, m), 4.25~4.19 (1H, m), 4.03~3.99 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.21 Hz), 2.50 (1H, t, J = 2.7 Hz), 2.43 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 46. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(p-톨릴옥시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
4-페닐페놀 대신 p-크레졸을 사용한 것 외에는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 32%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.06 (2H, d, J = 9.15 Hz), 6.85-6.81 (2H, m), 4.45 (1H, t, J = 4.04 Hz), 4.20-4.18 (2H, m), 2.25 (3H, s).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(p-톨릴옥시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 56%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.21 (1H, NH, t, J = 5.9 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.76 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.82 Hz, 8.76 Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 5.13 Hz), 3.82 (3H, s), 3.75-3.69 (2H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.27 (3H, s).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.21 (1H, NH, t, J = 5.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.40~4.44 (4H, m), 4.18~4.24 (1H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.43 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.27 (3H, s).
실시예 47.　N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-프로필페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-프로필페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
4-페닐페놀 대신 알드리치사에서 구입한 4-프로필페놀을 사용한 것 외에는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 44%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.07 (2H, d, J = 8.55 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.64 Hz), 4.46 (1H, m), 4.24-4.15 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.53 Hz), 1.66-1.53 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.35 Hz).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-프로필페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-프 로필페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.21-7.19 (NH m), 7.06 (2H, d, J = 8.55 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.76 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.64 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.76 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.81 Hz, 8.78 Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.37 Hz), 4.48-4.43 (1H, m), 4.25-4.15 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 2.53 Hz), 3.83 (3H, s), 3.72 (2H, q, J = 5.41 Hz), 2.54-2.48 (2H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.31 Hz), 1.62-1.55 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.32Hz).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-프로필페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-프로필페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용한 것 외에는 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.04 (2H, d, J = 8.52Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 1.41 Hz, 8.76 Hz), 4.70 (2H, d, J = 1.14 Hz), 4.40~4.44 (4H, m), 4.21 (1H, q, J = 2.64 Hz, J = 5.22 Hz)), 4.01 (2H, t, J = 2.53 Hz), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 2.64 Hz, J = 5.22 Hz), 2.49 (2H, t, J = 2.3 Hz), 2.42 (1H, t, J = 2.34 Hz), 1.46 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.34Hz).
실시예 48. N-(2-(3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페녹시 )에틸)-3-(4- 메톡시페녹시 )-2-(프 로파질옥시 ) 프로판아마이드의 제조
단계 1. 3-(4-메톡시페녹시)-2-하이드록시프로피온산의 제조
4-페닐페놀 대신 4-메톡시페놀을 사용한 것 외에는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 55%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 6.82 (4H, t, J = 8.97 Hz), 4.41 (1H, d, J = 3.72 Hz), 4.15-4.13 (2H, m).
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-메톡시페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-(4-메톡시페녹시)-2-하이드록시프로피온산을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.18 (NH, t, J =5.33), 6.97-6.88 (3H, m), 6.80~6.76 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.76), 6.37 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 2.37 Hz), 4.27~4.17 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 32.46 Hz), 3.83 (1H, s), 3.38 (2H, t, J = 8.49 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.37 Hz), 2.43 (1H, t, J= 2.37 Hz).
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-메톡시페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-메톡시페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.18 (NH, t, J =5.33), 6.97-6.88 (3H, m), 6.80~6.76 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.76), 6.37 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 2.37 Hz), 4.27~4.17 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 32.46 Hz), 3.83 (1H, s), 3.38 (2H, t, J = 8.49 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.37 Hz), 2.43 (1H, t, J = 2.37 Hz).
실시예 49. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-페녹시-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
단계 1. 2-하이드록시-3-페녹시프로파노익 산의 제조
4-페닐페놀 대신 페놀(273 mg)을 사용하여 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(164 mg)을 얻어, 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계로 진행하였다.
단계 2. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-3-페녹시프로판아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 상기 단계 1에서 얻은 혼합물(164 mg)을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물을 포함한 혼합물(161 mg)을 수득하여, 정제 과정 없이 다음 단계로 진행했다.
단계 3. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-페녹시-2-(프로파질옥시)프로판아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 단계 2에서 수득한 혼합물(161 mg)을 사용하고 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.26-7.19 (3H, m), 6.97-6.85 (3H, m), 4.69 (2H, s), 4.46-4.39 (3H, m), 4.26-4.20 (1H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (3H, s), 3.7 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 3.6 Hz, OH), 2.49 -2.47(1H, m), 2.44 -2.42(1H, m).
실시예 50. N-((S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2- 하이드록시아세트아마이드의 제조
단계 1. tert-부틸 (R)-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00038
TCI에서 구입한 (R)-1-아미노프로판-2-올(0.47 mL, 6.0 mmol)을 다이옥세인(15 mL)에 용해시킨 후 트라이에틸아민(0.84 mL, 6.0 m mol)와 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.1 g, 5.0 mmol)을 넣고 16 시간 동안 교반했다. 반응을 종료시키기 위해 용매를 감압농축 후 30 mL H2O 과 20 mL CH2Cl2로 3번 추출했다. 추출한 유기층을 포화된 NaCl로 씻어준 후 추출액은 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)로 정제하여 감압 농축하여 노란색 액체의 결과물(870 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.92-4.94 (1H, br, NH), 3.87-3.93 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 2.36 (1H, s, OH), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.3 Hz).
단계 2. (S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure 112008061760259-pat00039
상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (R)-2-하이드록시프로필카바메이트 (300 mg, 1.7 mmol) 과 실시예 1의 단계 3에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 (253 mg, 1.4 mmol), PPh3 (559 mg, 2.13 mmol)을 THF (4.0 mL)에 녹이고, 얼음 수조 하에서 알드리치사에서 구입한 DIAD (0.43 mL, 2.13 mmol)를 천천히 가했다. 상온에서 2일 동안 교반시킨 후 용매를 감압 농축하고, 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA : CH2Cl2 = 1 : 19)로 정제하여 노란색 액체 반응물을 얻었다. 이를 TFA/CH2Cl2 = 1:2 (10 mL)로 10분 동안 교반한 후 pH 9 에서 CH2Cl2로 추출하여 노란 액체 표제 화합물(102 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 8.3 Hz), 4.70 (2H, s), 4.25-4.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 2.4 Hz), 2.49 (1H, s), 1.52 (2H, br, NH), 1.27 (3H, t, J = 6.1 Hz).
단계 3. N-((S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00040
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산을, 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 (S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.22-7.33 (4H, m), 6.94 (1H, dd, J = 6.2 Hz, 10.4 Hz), 6.41-6.52 (2H, m), 6.26-6.37 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.33-4.40 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.62-3.71 (1H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 2.49-2.51 (1H, m), 1.17-1.28 (3H, m). MS (relative intensity) 404.0 (M+), 386.1, 301.0, 228.0, 226.1, 224.2, 170.0
실시예 51. N-((S)-2-(3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페녹시 )프로필)-2-(4- 클로로페 닐)-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 실시예 50에서 제조한 N-((S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰색 고체, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.23-7.38 (4H, m), 7.01-7.14 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m), 6.50-6.54 (1H, m), 6.35-6.47 (1H, m), 5.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.70-4.72 (2H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 3.84 (3H, d, J = 8.4 Hz), 3.57-3.73 (1H, m), 3.26-3.44 (1H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 1.25-1.28 (3H, m). MS (relative intensity) 441.9 (M+), 386.2, 358.2, 301.1, 264.0, 246.2, 208.0, 180.2.
실시예 52. N-((R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
단계 1. tert-부틸 (S)-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조
(R)-1-아미노프로판-2-올 대신 TCI에서 구입한 (S)-1-아미노프로판-2-올을 사용하 여 실시예 50의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(99%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.92 (1H, s, NH), 3.85-3.96 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 2.31 (1H, s, OH), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz).
단계 2. (R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
tert-부틸 (R)-2-하이드록시프로필카바메이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)-2-하이드록시프로필카바메이트를 사용하여 실시예 50의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(44%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz),4.25-4.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.47 (2H, br, NH),1.27 (3H, t, J = 6.1 Hz).
단계 3. N-((R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 TCI에서 구입한 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산을, 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 (R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 59%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.23-7.34 (4H, m), 6.94 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 8.7 Hz), 6.42-6.51 (2H, m), 6.27-6.38 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.35-4.38 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.63-3.71 (1H, m), 3.29-3.44 (1H, m), 2.51-2.51 (1H, m), 1.20-1.29 (3H, m). MS (relative intensity) 404.2 (M+), 386.3, 358.3, 301.1, 226.0, 208.2, 170.1
실시예 53. N-((R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드 대신 상기 실시예 52에서 제조한 N-((R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드를 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.25-7.38 (4H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m), 6.50-6.54 (1H, m), 6.35-6.47 (1H, m), 5.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.70-4.72 (2H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 3.84 (3H, d, J = 8.4 Hz), 3.57-3.73 (1H, m), 3.26-3.44 (1H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 1.25-1.28 (3H, m).
MS (relative intensity) 442.2 (M+), 386.3, 358.2, 301.1, 264.1, 208.1, 180.1, 168.2.
실시예 54. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1.
Figure 112008061760259-pat00041
CH2Cl2(2 mL)에 TCI에서 구입한 tert-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트 (100 mg, 0.57 mmol)를 넣어 용해시킨 후 Et3N (0.159 mL, 1.14 mmol)를 가하여 준 후 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(217 mg, 1.14 mmol)를 넣은 후 상온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응을 종료시키기 위해 30 mL 물과 20 mL CH2Cl2로 3번 추출했다. 추출한 유기층을 포화된 NaCl로 씻어준 후 추출액은 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하여 표제 화합물(노란 액체, 122 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.1 Hz), 4.77 (1H, NH), 4.64-4.66 (1H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 2.45 (1H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz).
단계 2. tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필카바메이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00042
DMF (1 mL)에 실시예 1의 단계 3에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 (61 mg, 0.34 mmol)를 넣어 용해시킨 후 얼음 수조 하에서 NaH (15 mg, 0.37 mmol) 를 가하여 준 후 30분 동안 교반시켰다. DMF (0.7 mL)에 상기 단계 1에서 제조한 화합물(112 mg, 0.34 mmol)을 녹여 천천히 가했다. 상온에서 6일 동안 교반시켰다. 반응을 종료시키기 위해 30 mL 물과 20 mL EA 로 3번 추출했다. 추출한 유기층을 포화된 NaCl로 씻어준 후 추출액은 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9)로 정제하고 감압시켜 흰색 고체의 결과물(15 mg, 13%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.42 (1H, dd , J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 4.92 (1H, NH), 4.70 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.28-4.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.19-3.49 (1H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 6.0 Hz).
단계 3. 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
V자 용기(V-shape vial)에 0.5 mL CH2Cl2와 상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필카바메이트(15 mg, 0.045 mmol)를 용해시킨 후 알드리치에서 구입한 TFA (0.5 mL)를 넣고 10분 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 종료 후 용매를 감압농축하여 30 mL 물과 20 mL 에테르로 씻어준 후 물층을 3N NaOH를 이용해 pH.9로 하여 CH2Cl2 로 3번 추출했다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 흰색 고체 결과물(10 mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.28-4.30 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.49 (1H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz).
단계 4. N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동 일한 방법으로 표제 화합물(32%)을 수득하였다.
MS (relative intensity) 442.0 (M+), 338.1, 386.1, 301.0, 264.1, 250.1, 208.1
실시예 55. N-((S)-1-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-2-일)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. (S)-1-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-2-아민의 제조
V자 용기(V-shape vial)에 1 mL CH2Cl2와 tert-부틸 (S)-1-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-2-일카바메이트(150 mg, 0.45 mmol)를 용해시킨 후 알드리치에서 구입한 TFA (0.34 mL, 4.5 mmol)를 넣고 10분 동안 상온에서 교반시켰다. 반응종료 후 용매를 감압농축하여 30 mL 물과 20 mL 에테르로 씻어준 후 물층을 3N NaOH를 이용해 pH.9로 하여 CH2Cl2로 3번 추출했다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 그 결과 흰색 고체 결과물(96 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.39 (1H, dd , J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.64 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.31-3.36 (1H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.45 (2H, NH2), 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz).
단계 2. N-((S)-1-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-2-일)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 (S)-1-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-2-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(5%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.29-7.34 (4H, m), 6.96 (1H+NH, d, J = 8.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.01 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.3 Hz), 4.33-4.39 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.01(1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.90 (2H, t, J = 4.1 Hz), 3.85 (3H, s), 2.49-2.52 (2H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 56. N-(3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프 로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
Figure 112008061760259-pat00043
실시예 1의 단계 3에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀(599 mg, 3.36 mmol, 1.0 eq)을 DMF(10 ml)에 녹이고, 알드리치에서 구입한 소듐 하이드라이드(60%, 89 mg, 148 mg, 3.70 mmol, 1.1 eq)를 0 ℃에서 떨어뜨린 후 30분간 0 ℃에서 교반시켰다. 알드리치사에서 구입한 N-(3-브로모프로필)프탈이마이드(1.35 g, 5.04 mmol, 1.5 eq)를 더한 후 실온에서 5 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 증류한 후 메틸렌 클로라이드를 더하고 증류수로 세척하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)으로 정제 하여 표제 화합물(노란 고체, 860 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87-7.81 (2H, m), 7.75-7.68 (2H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.39-6.60 (2H, m), 4.68-4.66 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 2.49-2.47 (1H, m), 2.20-2.12 (2H, m).
단계 2. 3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure 112008061760259-pat00044
상기 단계 1에서 제조한 2-(3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(800 mg)을 에탄올과 THF 혼합 용매(에탄올/THF = 1:1, 20ml)에 녹이고, 0 ℃에서 하이드라진 수화물(80%, 165 mg, 0.2 ml)를 떨어뜨린 후 50 ℃에서 26시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 증류한 후 에틸 아세테이트를 더하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물에 녹인 후 NaOH 15% 수용액으로 pH를 10으로 맞추고 메틸렌클로라이드로 추출하여, 표제 화합물을 포함한 노란 고체 혼합물(200 mg)을 얻었다.
단계 3. N-(3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 합성
Figure 112008061760259-pat00045
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-1-아민을 포함한 혼합물을 사용하고 15시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 액체, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.37-7.30 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 5.00 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 4.07-3.98 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.54-3.47 (2H, m), 2.50-2.47 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m). MS (relative intensity) 442 (M+), 404, 389, 388, 386, 358, 341, 320, 302, 266, 264, 246, 208, 180, 180, 153.
실시예 57. N-(3-(3,4-다이메톡시페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(3-(3, 4-다이메톡시페녹시)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시페놀을 사용하여 실시예 56의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(80%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (2H, dd), 7.71 (2H, dd), 6.73 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.33 (1H, dd), 3.99 (2H, t), 3.91 (2H, t), 2.18 (2H, dd).
단계 2. 3-(3, 4-다이메톡시페녹시)프로판-1-아민의 제조
2-(3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-(3-(3, 4-다이메톡시페녹시)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온을 사용하여 실시예 56의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(80%)을 제조하였다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7.93 (2H, s), 6.85 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 3.99 (2H, t), 3.73 (3H, s), 3.68 (3H, s), 2.94 (2H, dd), 1.99 (2H, dd).
단계 3. N-(3-(3,4-다이메톡시페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 3-(3,4-다이메톡시페녹시)프로판-1-아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.37 (4H, m), 7.14 (1H, NH), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.00 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 3.96-4.08 (3H, m), 3.85 (6H, d, J = 3.5 Hz), 3.47-3.54 (2H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.99-2.05 (2H, m). MS (relative intensity) 418.1 (M+), 364.0, 362.1, 333.8, 264.1, 224.0, 209.9, 180.0
실시예 58. N-((3,4-다이메톡시페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00046
실시예 1의 단계 6에서 제조한 2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세틱 산 (1.0 g, 4.5 mmol)를 메탄올(18 mL)에 녹인 후 아세틸클로라이드(0.85 mL, 12 mmol)를 천천히 가해준 뒤 상온에서 5시간 동안 교반했다. 후에 용매를 감압 농축시키고 반응물을 MeOH(10 mL) 에 녹인 후 NH4OH(50 mL)을 넣어 냉동실에 15시간 동안 보관했다. 이를 여과시켜 흰색 고체의 표제 화합물(1.03 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33-7.40 (4H, m), 6.67 (1H, NH), 5.65 (1H, NH), 5.01 (1H, s), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 2. 2-(4-클로로페닐)-N-(하이드록시메틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00047
상기 단계 1에서 제조한 2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드(100 mg, 0.45 mmol)와 포름알데하이드 수용액(37 wt%, 335 mL, 4.5 mmol)을 넣고 75 ℃ 에서 2일 동안 교반시켰다. 상온으로 온도를 내리고 아세톤(20 mL)에 용해시킨 후 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl2 = 1:9)로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물(81 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.64-7.65 (1H, NH, br), 7.36 (4H, s), 5.03 (1H, s), 4.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 15.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.07 (1H, OH, t, J = 7.8 Hz), 2.51 (1H, t, J = 2.4 Hz).
단계 3. N-((3,4-다이메톡시페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00048
상기 단계 2에서 제조한 2-(4-클로로페닐)-N-(하이드록시메틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드(100 mg, 0.4 mmol)와 알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시페놀(61 mg, 0.4 mmol), 트라이페닐포스핀(126 mg, 0.48 mmol)을 THF(3.0 mL)에 녹이고 얼음 수조하에서 알드리치사에서 구입한 DIAD(0.1 mL, 0.48 mmol)를 천천히 가했다. 상온에서 5시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 농축하여 증류수(30mL)를 더하고 메틸렌클로라이드(30mL, 3회)로 추출했다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조하여 감압 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/CH2Cl2 = 1:19)로 정제하여 감압 농축하여 노란색 고체 결과물(10 mg, 6%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.48 (1H, NH, s), 7.23-7.35 (4H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 5.22-5.39 (2H, m), 5.02 (1H, s), 4.09-4.26 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 59. N-((3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페녹시 ) 메틸 )-2-(4- 클로로페닐 )-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아마이드의 제조
3,4-다이메톡시페놀 대신 실시예 1의 단계 3에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 58의 단계 3과 같은 방법으로 표제화합물(노란 고체, 12%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.52 (1H, NH, t, J = 6.6 Hz), 7.24-7.33 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 5.23-5.40 (2H, m), 4.70 (2H, d, J = 2.4Hz), 4.23 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 15.8 Hz), 3.73 (3H, s), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 414 (M+), 332, 330, 301, 262, 191, 179, 121.
실시예 60. 3- 메톡시 -4-( 프로파질옥시 ) 페닐 2-(2-(4- 클로로페닐 )-2-( 프로파질옥시 ) 아세트아미노)아세테이트의 제조
단계 1. 3-메톡시-4-(프로파질옥시) 페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노) 아세테이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00049
알드리치사에서 구입한 N-(tert-부톡시카보닐)글라이신(2.85 mmol, 0.5 g), 실시예 1의 단계 3에서 제조한 4-메톡시-3-(프로파질옥시)페놀 (2.85 mmol, 0.5 g), EDCI (3.42 mmol, 0.66 g) 그리고 DMAP (0.28 mmol, 0.04 g)을 메틸렌클로라이드에 녹이고, 실온에서 12시간 반응 후 반응종결시켰다. 증류수를 더한 뒤 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류하였다. 잔유물을 실리카겔 관 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.83 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.68-6.64 (2H, m), 5.08 (1H, bs), 4.74 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.16 (2H, d, J=5.7 Hz), 3.85 (3H, s), 2.51 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.47 (9H, s).
단계 2. 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-아미노아세테이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00050
상기 단계 1에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트(2.48 mmol, 0.83 g)를 메틸렌클로라이드에 녹이고, 알드리치에서 구입한 TFA(24.8 mmol, 1.84 mL)를 더한 후 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(0.53 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.64-6.59 (2H, m), 4.71 (2H, d, J=2.3 Hz), 4.07 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.52 (1H, t, J=2.4 Hz).
단계 3. 3-메톡시-4-(프로파질옥시) 페닐 2-(2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세토아미노)아세테이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00051
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-아미노아세테이트를 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(51%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41-7.30 (4H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.62-6.42 (2H, m), 5.09 (1H, s), 4.75 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.34-4.27 (3H, m), 4.06 (1H, dd, J = 15.8, 2.4 Hz), 3.84 (3H, s), 2.52-2.49 (2H, m).
실시예 61. 2-(4-클로로페닐)-N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-2-옥소에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-2-옥소에틸카바메이트의 제조
2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트산 대신 알드리치사에서 구입한 N-(tert-부톡시카보닐)글라이신을, 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,, 300 MHz): δ 8.56 (1H, bs), 7.29-7.28 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.61 (1H, bs), 3.94 (2H, d, J=5.3 Hz), 3.84 (6H, d, J=2.0 Hz), 1.47 (9H, s).
단계 2. 2-아미노-N-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-2-옥소에틸카바메이트를 이용하여 실시예 60의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.26 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 3.87 (6H, d, J=8.5 Hz), 3.46 (2H, s).
단계 3. 2-(4-클로로페닐)-N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-2-옥소에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 2-아미노-N-(3,4-다이메톡시페닐)아세트아마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(51%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.20 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.39-7.31 (4H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.11 (1H, s), 4.31 (2H, dd, J = 15.9, 2.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 15.9, 2.3 Hz), 3.85 (6H, d, J = 3.3 Hz), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 62. N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질 옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. Tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)에틸카바메이트의 제조
Figure 112008061760259-pat00052
NaH (95%, 0.55 mmol, 0.11 g)에 THF를 더하고 반응기의 온도를 0 ℃로 낮추었다. 알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시아닐린 (0.5 mmol, 0.11 g)을 넣고 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응기에 알드리치사에서 구입한 tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트 (0.5 mmol, 0.11 g)을 THF에 녹여 천천히 적가했다. 적가 후 반응기의 온도를 실온으로 올린 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 메틸렌클로라이드를 더하고 증류수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 유기층을 건조하고 용매를 감압 증류했다. 잔유물을 실리카겔 관 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g, 33%)을 하얀색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.25 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.14 (1H, dd, J=9.6, 2.6 Hz), 4.75 (1H, bs), 3.81 (6H, d, J=9.3 Hz), 3.38-3.30 (2H, m), 3.20 (2H, t, J=5.7 Hz), 1.45 (9H, s).
단계 2. N-(3,4-다이메톡시페닐)에탄-1,2-다이아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)에틸카바메이트를 이용하여 실시예 60의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 3.80 (6H, d, J=8.5 Hz), 3.19 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.20 (2H, t, J=6.0 Hz),
단계 3. 2-(4-클로로페닐)-N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 N-(3,4-다이메톡시페닐)에탄-1,2-다이아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(36%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35-7.31 (4H, m), 7.03 (1H, t, J = 3.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 5.01 (1H, s), 4.24 (2H, dd, J = 15.8, 2.7 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 15.8, 2.3 Hz), 3.82 (6H, d, J = 5.6 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 63. N-(2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에틸카바메이트의 제조
3,4-다이메톡시아닐린 대신 알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시싸이오페놀을 사용하고 1시간 반응시킨 것을 제외하고 실시예 62의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 액체, 76%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.96-6.91 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.96 (1H, bs), 3.80(6H, d, J=5.7 Hz), 3.26-3.20 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.37 (9H, s).
단계 2. 2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에탄아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에틸카바메이트를 사용하여 실시예 60의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.57 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=8.3, 1.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.3 Hz), 3.85 (6H, d, J=4.4 Hz), 3.14-3.08 (4H, m),
단계 3. 2-(4-클로로페닐)-N-(2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 2에서 제조한 2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에탄아민을 사용하고 2일 동안 반응시킨 것을 제외하고 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(6%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35-7.33 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.97 (1H, s), 4.26 (2H, dd, J = 15.8, 2.4 Hz), 4.02 (2H, dd, J = 15.8, 2.4 Hz), 3.87 (6H, d, J = 1.9 Hz), 3.48-3.42 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 2.4 Hz).
실시예 64. N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀의 제조
Figure 112008061760259-pat00053
실시예 1의 단계 3에서 제조한 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀(200 mg, 1.12 mmol) 을 사염화탄소(6ml)에 녹이고 알드리치에서 구입한 N-클로로숙신이미드(165 mg, 1.23 mmol, 1.1 eq)와 알드리치에서 구입한 2,2-아조비스이소부티로나이트릴(AIBN, 20 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq)을 넣고 19시간 동안 실온에서 반응시켰다. 포화 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 9로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하여 표제 화합물(노란 고체, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.00 (1H, s), 6.61 (1H, s), 5.26 (1H, s), 4.67 (2H , d, J = 2.4 Hz), 3.83 (3H, s) 2.52 (1H , t, J = 2.41 Hz).
단계 2. tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트의 제조
알드리치사에서 구입한 2-브로모에틸아민(18.2 g, 88.83 mmol, 1.2 eq)을 다이옥세인(130 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 다이-tert-부틸다이카보네이트(16.2 g, 74.0 mmol)와 트라이에틸아민(12.4 ml, 88.8 mmol, 1.2 eq)을 떨어뜨린 후 실온에서 2일간 반응시켰다. 고체를 걸러 제거한 후 여액을 감압 증류하고, 잔유물에 메틸렌 클로라이드를 더하고 증류수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 용매를 제거하여 표제 화합물(연노란 액체, 15.1 g, 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.65-3.38 (4H, m), 1.39 (9H, s).
단계 3. tert-부틸 2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀(200 mg, 0.94 mmol)을 DMF 4 ml에 녹이고, 알드리치에서 구입한 소듐 하이드라이드 40 mg (60%, 64 mg, 1.42 mmol, 1.1 eq)을 0 ℃에서 더한 후 30분간 0 ℃에서 교반시켰다. 상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트 316 mg (1.42 mmol, 1.5 eq)을 천천히 떨어뜨린 후 실온에서 2일간 반응시킨 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 에틸 아세테이트를 더한 뒤 증류수로 세척한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 시키고 용매를 감압 증류한 후 잔유물을 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 4로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(노란 고체, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.06 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.69 (2H, d, J = 2.3 Hz), 4.05 (2H, t, J =5.07 Hz), 3.86 (3H, s), 3.54 (2H, q, J = 1.2Hz) 2.52 (1H t, J = 1.2Hz) 1.45 (9H, s).
단계 4. 2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트 대신 상기 단계 3에서 제조한 tert-부틸 2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트를 사용하고 1시간 동안 반응시킨 것 외에는 실시예 60의 단계 2와 같 은 방법으로 표제 화합물(81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.07 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.69 (2H, d, J = 2.43 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 5.13 Hz), 2.52 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.54 (2H, s).
단계 5. N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 4에서 제조한 2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(48%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.37 (5H, m), 7.09 (1H, s), 6.56 (1H, s), 5.02 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.01-4.12 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 5.4 Hz), 2.54 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 462(M+), 408, 406, 378, 340, 266, 237, 211, 194.
실시예 65. N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
단계 1. 2-플루오로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00054
TCI에서 구입한 2-플루오로-4,5-다이메톡시벤즈알데하이드 100 mg (0.54 mmol)을 DMF 2ml 에 녹이고 리튬클로라이드 230 mg (10.0 mmol, 10.0 eq)을 넣고 19시간 동안 가열 환류로 반응시켰다. 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜, 노란색 고체의 표제 화합물 100 mg (87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.21 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 6.03 Hz), 6.71 (1H, d, J = 10.92 Hz), 3.93 (3H, s).
단계 2. 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드의 제조
Figure 112008061760259-pat00055
K2CO3 104 mg (0.76 mmol 2.0 eq)에 아세톤 2 ml을 더하고, 상기 단계 1에서 제조한 2-플루오로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드 100 mg (0.54 mmol)을 넣어 녹였 다. 여기에 알드리치사에서 구입한 프로파질 브로마이드 0.1 ml (1.08 mmol 1.4 eq)을 천천히 떨어뜨린 후 3시간 동안 가열환류 시켰다. 반응을 종료하고 감압 증류하여 용매를 제거했다. 증류수를 더하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘로 건조 시키고, 용매를 제거하여 노란색 고체인 표제 화합물 64 mg (53%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.24 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 6.36 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.38 Hz), 4.83 (2H, t, J = 1.95 Hz), 3.89 (3H, s), 2.60 (1H, t, J = 2.44 Hz,).
단계 3. 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.26 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.17 Hz), 4.74 (2H, d, J= 2.4 Hz), 3.84 (3H, s), 2.55 (1H, t, J = 2.3 Hz).
단계 4. 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트를 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(연갈색 고체, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.68 (2H, d, J =3.78 Hz), 3.84 (3H, s), 2.51 (1H, t, J = 1.96 Hz).
단계 5. tert-부틸 2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 4에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여, 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 실험하여 표제 화합물(96%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.89 (1H, d, J = 12.1), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.04 (1H, s, NH) 4.70 (2H, d, J = 2.4 Hz ), 4.08 (2H, t, J = 5.1 Hz ), 3.84 (3H, s), 3.44-3.53 (2H, m), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.46 (9 H, s)
단계 6. 2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
t-부틸 2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트 대신 상기 단계 5에서 제조한 tert-부틸 2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸카바메이트 를 사용하여 실시예 1의 단계 5와 같은 방법으로 표제 화합물(86%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.89 (1H, d, J = 12.1), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.69 (2H, d, J = 2.4 Hz ), 4.06 (2H, t, J = 5.1 Hz ), 3.84 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.52 (1H, t, J = 2.1 Hz).
단계 7. N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 6에서 제조한 2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.31-7.38 (4H, m), 7.26 (1H, NH), 6.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.03 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 2.3 Hz), 4.28 (1H, d, J = 2.5 Hz, 15.9 Hz), 4.01-4.12 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.65-3.70 (2H, m), 2.05-2.56 (2H, m). MS (relative intensity) 446.0 (M+), 390.0, 362.2, 352.0, 318.8, 250.0, 221.3,
실시예 66. N-(2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-클로로-4,5-다이메톡시페놀의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 알드리치사에서 구입한 3,4-다이메톡시페놀을 사용하여 실시예 64의 단계 1과 같은 방법으로 표제화합물(노란 고체, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.79 (1H, s), 6.60 (1H, s), 5.18 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s).
단계 2. tert-부틸 2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸카바메이트의 제조
2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-클로로-4,5-다이메톡시페놀을 사용하여 실시예 64의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.87 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.09 (1H, s), 4.04 (2H, d, J = 5.07 Hz), 3.86 (3H, s), 3.53 (2H, q, J = 5.28 Hz), 1.45 (9H, s).
단계 3. 2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트 대신 상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸카바메이 트를 사용하고 1시간 반응시킨 것 외에는 실시예 60의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.87 (1H, s), 6.59 (1H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 5.1 Hz).
단계 4. N-(2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(43%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.38 (5H, m), 6.89 (1H, s), 6.57 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.02-4.11 (3H, m), 3.85 (6H, s), 3.69 (2H, q, J = 5.3 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 438 (M+), 384, 382, 354, 346, 250, 242, 213, 187.
실시예 67. N-(2-(2-클로로-3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-클로로-3,4-다이메톡시페닐 포르메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 TCI에서 구입한 2-클로로-3,4-다이메톡시벤즈알데하이드를 이용하여, 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.28 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.03 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.06 Hz), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s).
단계 2. 2-클로로-3,4-다이메톡시페놀의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-클로로-4,5-다이메톡시페닐 포르메이트를 이용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(연갈색 고체, 59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.77 (1H, d, J = 9.03 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.22 Hz), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s).
단계 3. 2-(2-클로로-3,4-다이메톡시페녹시)에탄아민
Figure 112008061760259-pat00056
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 2에서 제조한 2-클로로-3,4-다이메 톡시페놀을 사용하여 실시예 1의 단계 4, 5와 같은 방법으로 표제 화합물(무색 액체, 358 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 5.1 Hz).
단계 4. N-(2-(2-클로로-3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 합성
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(2-클로로-3,4-다이메톡시페녹시)에탄아민을 사용하고 15시간 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.29 (4H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.03 (1H, s), 4.28 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.8 Hz), 4.09-4.02 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 5.4 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 438 (M+).
실시예 68. N-(2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-클로로-3,4-다이메톡시페닐 포르메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 TCI에서 구입한 2-플루오로-4,5-다이메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.26 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 11.31 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.17 Hz), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H, s).
단계 2. 2-플루오로-4,5-다이메톡시페놀의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-플루오로-4,5-다이메톡시페닐 포르메이트를 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(연갈색 고체, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.68 ( 1H, d, J = 11.52 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s).
단계 3. 2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민의 합성
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 2에서 제조한 2-플루오로-4,5-다이메톡시페놀을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물(무색 액 체, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.60-6.71 (2H, m), 4.01-4.05 (2H, m), 3.81-3.84 (6H, m), 3.02-3.07 (2H, m).
단계 4. N-(2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 합성
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 3에서 제조한 2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(무색 액체, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38-7.31 (4H, m), 6.71 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.03 (1H, s), 4.28 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 4.11-4.02 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.68-3.65 (2H, q, J = 5.4 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (relative intensity) 422 (M+).
실시예 69. N-(2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드
단계 1. 3-클로로-4,5-다이메톡시페닐 포르메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 알드리치사에서 구입한 3-클로로- 4,5-다이메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.25 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.64 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.64 Hz), 3.85 (6H, d, J = 1.26 Hz), 3.85 (3H, d, J = 1.05 Hz).
단계 2. 3-클로로-4,5-다이메톡시페놀의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-클로로-4,5-다이메톡시페닐 포르메이트를 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(연갈색 고체, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.44 (1H, d, J = 3.36 Hz), 6.36 (1H, d, J = 4.68 Hz), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
단계 3. t-부틸 2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸카바메이트의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 2에서 제조한 3-클로로-4,5-다이메톡시페놀을 사용하고 1일동안 반응시킨 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.45 (1H, d, J = 2.76 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.76 Hz), 4.97 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.52-3.45 (4H, m), 1.45 (9H, s).
단계 4. 2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(t-부톡시카보닐아미노)아세테이트 대신 상기 단계 3에서 제조한 t-부틸 2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸카바메이트를 사용하여 실시예 60의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 42%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.47 (1H, d, J= 2.76 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.76 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.1 Hz), 1.44 (2H, s).
단계 5. N-(2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 4에서 제조한 2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.28-7.44 (4H, m), 7.14 (1H, NH), 6.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.02 (1H, s), 4.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 15.9 Hz), 3.98-4.05 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.68 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.2 Hz). MS (relative intensity) 437.9 (M+), 384.1, 382.1, 354.1, 313.1, 311.1, 270.1, 250.2
실시예 70. N-(2-(3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드의 제조
2-플루오로-4,5-다이메톡시벤즈알데하이드 대신 알드리치사에서 구입한 3-클로로-4,5-다이메톡시벤즈알데하이드를 이용하여 실시예 65의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 54%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.79 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 1.74 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.71 Hz), 3.99 (3H, s).
단계 2. 3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 상기 단계 1에서 제조한 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제화합물(노란 고체, 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.86 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 1.83 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.89 (2H, t, J = 1.5 Hz), 3.94 (3H, s), 2.49 (1H, t, J = 2.44 Hz).
단계 3. 3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐포르메이트의 제조
2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드 대신 상기 단계 2에서 제조한 3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 65의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물(노란 고체, 96%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.26 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.76 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.79 Hz), 4.72 (2H, d, J = 3.27 Hz), 3.86 (3H, s), 2.49 (1H, t, J = 1.66 Hz).
단계 4. 3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀의 제조
2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 포르메이트 대신 상기 단계 3에서 제조한 3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐포르메이트을 사용하여 실시예 65의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물(흰 고체, 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.45 (1H, d, J = 1.92 Hz), 6.49 (1H, d, J = 82 Hz), 4.79 (1H, s), 4.66 (2H, d, J = 1.59 Hz), 3.83 (3H, s), 2.47 (1H, t, J = 0.78Hz).
단계 5. 2-(3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 상기 단계 4에서 제조한 3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 1의 단계 4, 단계 5와 같은 방법으로 표제화합물(30%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.50 (d, J = 2.8, 1H), 6.43 (d, J = 2.8, 1H), 4.71 (d, J = 2.4, 2H), 3.97 (t, J = 5.2, 2H), 3.86 (s, 3H). 3.11 (t, J = 5.1, 2H), 2.48 (t, J = 2.4, 1H), 1.65 (s, NH2).
단계 6. N-(2-(3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 5에서 제조한 2-(3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민을 사용하여 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(95%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.30-7.38 (4H, m), 7.10-7.13 (1H, m, NH), 6.50-6.51 (1H, mz), 6.41-6.42 (1H, m), 5.02 (1H, s), 4.70 (2H, s), 4.24-4.26 (1H, m), 4.00-4.06 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 2.48-2.50 (2H, m).
실시예 71. N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민의 제조
tert-부틸 (R)-2-하이드록시프로필카바메이트 대신 TCI에서 구입한 tert-부틸 2-하이드록시프로필카바메이트를, 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 실시예 65의 단계 4에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.87 (d, J = 12.0, 1H), 6.64 (d, J = 7.9, 1H), 4.70 (d, J = 2.4, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (d, J = 4.9, 2H), 2.53 (t, J = 2.4, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.2, 3H).
단계 2. N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민을 사용하고 16시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33-7.23(m, 5H), 6.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.9, 27.1, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 1.3, 2.4, 2H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.7, 15.8, 1H), 3.77 (d, J = 19.4, 3H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.51 (t, J = 2.4, 1H), 2.44 (dt, J = 2.4, 9.3, 1H), 1.23 (dd, J = 6.3, 8.0, 3H). MS (relative intensity) 460 (M+), 406.2, 404.2, 376.2, 366.1, 301.1, 264.2, 232.3, 194.8, 146.8.
실시예 72. N-((R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. (S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민의 제조
3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 실시예 65의 단계 4에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.87 (d, J = 12.0, 1H), 6.64 (d, J = 7.9, 1H), 4.70 (d, J = 2.4, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.4, 2H), 2.54 (t, J = 2.4, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.2, 3H).
단계 2. N-((R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 (S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민을 사용하고 16시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(78%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.42 - 7.20 (m, 5H), 6.89 (d, J = 11.9, 1H), 6.59 (dd, J = 7.9, 27.0, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.72 (d, J = 1.2, 2H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.4, 4.5, 15.9, 1H), 3.80 (d, J = 19.2, 3H), 3.75 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.26 (m, 1H), 2.55 (t, J = 2.1, 1H), 2.48 (dt, J = 1.9, 8.7, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 3H). MS (relative intensity) 460 (M+), 406.2, 404.2, 376.2, 348.3, 301.3, 264.2, 207.9, 180.0, 110.7.
실시예 73. N-((S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. (R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-2-프로판아민의 제조
tert-부틸 (R)-2-하이드록시프로필카바메이트 대신 실시예 52의 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (S)-2-하이드록시프로필카바메이트를, 3-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 실시예 65의 단계 4에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 50의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.87 (d, J = 12.0, 1H), 6.64 (d, J = 7.9, 1H), 4.70 (d, J = 2.4, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (d, J = 5.6, 2H), 2.55 (t, J = 2.4, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.2, 3H).
단계 2. N-((S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에탄아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 (R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-2-프로판아민을 사용하고 16시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(92%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.42-7.24 (m, 5H), 6.89 (d, J = 11.9, 1H), 6.59 (dd, J = 7.9, 27.0, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 - 4.19 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.4, 4.6, 15.9, 1H), 3.80 (d, J = 19.2, 3H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.54 (t, J = 2.3, 1H), 2.48 (dt, J = 2.4, 9.3, 1H), 1.27 (dd, J = 6.3, 7.9, 3H). MS (relative intensity) 460 (M+), 406.2, 404.2, 376.2, 348.3, 326.2, 264.2, 234.9, 180.1, 153.1, 117.1
실시예 74. N-((2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
3,4-다이메톡시페놀 대신 실시예 65의 단계 4에서 제조한 2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하고, 실시예 58의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물(80%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.60 (t, J = 7.0, 1H), 7.35 -7.21 (m, 4H), 6.86 (d, J = 12.0, 1H), 6.70 (d, J = 8.0, 1H), 5.40 (dd, J = 8.2, 9.9, 1H), 5.27 (dd, J = 6.6, 10.3, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 1.1, 2.4, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.63 (S, 3H), 2.54 (t, J = 2.4, 1H), 2.50 (t, J = 2.4, 1H).
MS (relative intensity) 432 (M+), 414.2, 412.2, 358.2, 348.3, 330.2, 328.3, 301.2, 289.1, 236.0, 178.9, 139.8, 116.1
실시예 75. N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. 2-(2-클로로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민의 제조
2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 실시예 64의 단계 1에서 제조한 2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 71의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.06 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.70 (d, J = 2.4, 2H), 4.34 -4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (t, J = 2.4, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.2, 3H).
단계 2. N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 2-(2-클로로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민을 사용하고 실시예 71의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(82%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.4, 1H), 6.57 (d, J = 35.4, 1H), 5.02 (d, J = 3.3, 1H), 4.72 (t, J = 2.3, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (d, J = 26.3, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 2.55 (td, J = 0.8, 2.3, 1H), 2.48 (dt, J = 2.4, 12.4, 1H), 1.30 (dd, J = 6.2, 12.1, 3H). MS (relative intensity) 476.1 (M+), 422.3, 420.2, 392.2, 384.3, 356.3, 335.1, 264.1, 208.1, 180.1, 138.9.
실시예 76. N-((R)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. (S)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민의 제조
2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 실시예 64의 단계 1에서 제조한 2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 72의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.05 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.66 (d, J = 2.4, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.53 (t, J = 2.4, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.2, 3H).
단계 2. N-((R)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
(S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 (S)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민을 사용하여 실시예 72의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.4, 1H), 6.56 (d, J = 35.2, 1H), 5.02 (d, J = 3.3, 1H), 4.74 (t, J = 2.2, 2H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 26.3, 3H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 1.4, 2.4, 1H), 2.47 (dt, J = 2.4, 12.4, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 3H). MS (relative intensity) 476.1 (M+),477.2, 420.2, 392.3, 384.2, 384.3. 382.3, 344.2. 264.2. 210.3. 172.8. 139.3. 85.8.
실시예 77. N-((S)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
단계 1. (R)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민의 제조
2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀 대신 실시예 64의 단계 1에서 제조한 2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페놀을 사용하여 실시예 73의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물(21%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.05 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.70 (d, J = 2.3, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 2.87 (m, 2H), 2.53 (t, J = 2.2, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.2, 3H).
단계 2. N-((S)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드의 제조
(R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민 대신 상기 단계 1에서 제조한 (R)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(2-프로파이닐록시)페녹시)-1-프로판아민을 사용하여 실시예 73의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물(84%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ .7.42 -7.29 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.4, 1H), 6.56 (d, J = 35.5, 1H), 5.01 (d, J = 3.4, 1H), 4.72 (t, J = 2.3, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 26.3, 3H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (dt, J = 2.4, 12.4, 1H), 1.34 (dd, J = 6.2, 12.1, 3H). MS (relative intensity) 476.1 (M+),422.2, 420.2, 392.2, 384.2, 382.3, 344.2, 264.2, 234.3, 200.0, 141.1, 98.1.
시험예
1. 살균 활성 시험
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대해, 하기와 같은 생물 검정법을 이용하여 토마토 역병에 대한 살균 활성을 측정하였다.
상기 실시예에서 합성한 화합물을 다이메틸설폭사이드에 녹이고, 트윈 20(Tween 20)용액을 가하여 약제의 농도가 100 ppm이 되도록 약제 용액을 제조하였다. 이때 다이메틸 설폭사이드와 트윈 20의 최종 농도는 각각 1 중량%와 250 ppm으로 하였다.
토마토 역병균인 파이토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans PIT) 균주를 오트밀 배지에 접종하고, 20℃ 배양기에서 배양하여 유주자낭을 형성시켰다. 살균증류수를 첨가하여 형성된 유주자낭을 수확하고, 포자농도가 5×104 포자낭(sporangia)/mL인 포자현탁액을 만든 후, 저온 처리하여 유주자를 유출시켜 유주자 현탁액 접종원을 준비하였다.
온실에서 약 3주 동안 키운 2 내지 3엽기의 토마토 유묘에 준비한 약제 용액을 식물체에 고루 살포하고, 1일 동안 실내에 둔 다음, 유주자 현탁액 접종원을 분무 접종하였다. 병원균을 접종한 토마토 유묘는 20℃ 습실상에서 1일간 습실 처리하고, 항온항습실(20℃, 상대습도 70 내지 80%)에서 2일 동안 발병시킨 후, 병반 면적율을 조사하였다.
각 식물체로부터 조사한 병반 면적율에 대해, 하기 수학식 1에 따라 계산하여 방제가(살균 활성)를 산출하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112008061760259-pat00057
Figure 112008061760259-pat00058
Figure 112008061760259-pat00059
Figure 112008061760259-pat00060
Figure 112008061760259-pat00061
Figure 112008061760259-pat00062
Figure 112008061760259-pat00063
Figure 112008061760259-pat00064
Figure 112008061760259-pat00065
상기 표 1 에 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 3, 5, 7, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 23, 25, 31, 33, 35, 36, 42, 43, 45, 46, 48, 49 내지 54, 58, 59, 61 내지 65, 68, 69, 및 71 내지 77에서 수득된 화합물로 토마토 유묘에 처리한 경우, 100 ppm에서 80% 이상의 방제가를 나타내었다. 이에 따라, 본 발명에 따른 살균제 조성물이 토마토 역병에 대한 살균 활성이 우수함을 확인하였다.
2. 독성 시험
본 발명의 카르복사미드 유도체의 독성을 시험하기 위해, 본 발명의 실시예 1에서 제조된 N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드와, 실시예 35에서 제조된 N-(2-(3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드를 이용하여 ICR (암연구학회, Institute of Cancer Research) 마우스에 대한 급성경구독성시험, 송사리(Oryzias latipes)에 대한 급성어독성시험, 및 복귀돌연변이시험을 실시하였다.
(1) ICR 마우스에 대한 급성경구독성시험
실시예 1 및 35에 의해 제조된 화합물들에 대한 급성경구독성시험을 조사하기 위하여 ICR계 마우스를 사용하여 시험물질을 투여용량인 2,000 mg/kg B.W.로 1단계 및 2단계로 나누어 각 3마리씩 1회 경구 투여한 후 2주간 치사 동물수, 일반증상 및 체중변화를 관찰하였으며, 또한 부검하여 육안적으로 장기의 이상 유무를 검사하였다. 본 시험은 "OECD Guideline for testing of chemicals, Section 4" (TG 423 "Acute Oral Toxicity-Acute Toxic Class Method" adopted 17th December 2001)에 준하여 실시하였다.
시험 결과, 1차 한계 시험 용량인 2,000 mg/kg B.W. 에서 시험물질 투여를 실시한 결과 1단계 및 2단계 모두 사망동물이 관찰되지 않았다. 그리고, 일반증상 관찰 결과 시험물질 투여에 기인한 이상증상 관찰 동물은 없었으며, 체중측정 결과 시험물질을 투여한 모든 동물에서 정상적인 체중증가를 보였다. 또한, 부검수행 결과 특이할 만한 육안소견이 관찰되지 않았다.
이상의 결과로 보아, ICR 마우스에 대한 실시예 1 및 35에 의해 제조된 화합물들의 투여량인 2,000 mg/kg B.W.에서 시험물질 투여에 의한 사망동물이 관찰되지 않아 본 시험물질들은 화학물질분류 및 표지에 관한 세계조화시스템(GHS, Globally Harmonised System) 카테고리 5 (2,000 mg/kg 체중< LD50 < 5,000 mg/kg 체중)로 분류되었다.
(2) 송사리(Oryzias latipes)에 대한 급성어독성시험
실시예 1 및 35에 의해 제조된 화합물들의 송사리(Oryzias latipes)에 대한 급성어독성시험을 96시간 동안 지수식으로 농도당 노출어류 10마리에 대한 생사수, 일반중독증상을 관찰하고 체중 및 전장을 조사하였다. 본 시험은 "농촌진흥청 고시 제 2006-18호, 환경생물독성 시험기준과 방법, 1 담수어류에 대한 급성독성시험"(2006. 10. 16)에 따라 수행되었다. 시험농도(nominal concentration)는 10.0 mg/L로 하여 시험을 실시하였으며, 시험농도에 대한 별도의 분석은 시행하지 않았다. 시험의 결과는 아래와 같다.
Figure 112008061760259-pat00066
상기 표에서 알 수 있듯이, 시험기간중 치사가 일어나지 않는 최대농도는 10.0 mg/L 이었다. 또한, 대조군, 처리군에서 일반중독증상 및 특이사항은 관찰되지 않았다. 그리고, 본 시험물질들의 96시간-LC50 값은 10.0 mg/L 이상으로 확인되었다.
(3) 복귀돌연변이시험
실시예 1 및 35에 의해 제조된 화합물들의 미생물복귀 돌연변이 시험을 통한 돌연변이 유발성의 유무를 시험하기 위해 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium)의 히스티딘 요구성균주 TA100, TA1535, TA98 및 TA1537의 4개의 균주와 대장균(Escherichia coli)의 트립토판 요구성 균주인 WP2uvrA를 이용하여 시험을 실시하였다.
시험물질은 DMSO에 용해하여 처리하였으며, 플레이트 당 5000 μg를 최고 농도로 하여 플레이트 당 1000, 500, 100 및 50 μg로 단계 희석하여 실시한 농도설정시험을 통해 결정된 농도를 토대로 하여 본 시험에서의 적용농도는 플레이트 당 312.5, 625, 1250, 2500 및 5000 μg로서 음성 및 양성 대조군과 함께 대사활성화법 미적용(S9-) 및 적용(S9+) 시험을 실시하였다.
시험결과, TA98, TA100, TA1535, TA1537 및 WP2uvrA의 5 균주를 사용한 직접법(S9-)과 대사 활성화법(S9+) 모두에서 음성 대조군에 비하여 각 농도별 처리군에서의 콜로니 생성 수치는 증가양상을 나타내지 않았다. 이는 실시예 1 및 35에 의해 제조된 화합물들이 본 시험 조건하에 사용한 균주들에 대하여 복귀 돌연변이를 유발하지 않음(음성)을 말해준다.
이상의 급성경구독성시험, 급성어독성시험 및 복귀돌연변이시험의 결과를 종합하여 볼 때, 본 발명의 화합물은 독성면에서 안전함을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1 또는 이의 광학 이성체의 구조를 갖는 카르복사미드 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112010079832127-pat00067
    상기 식에서,
    V는 H 또는 C2 내지 C10의 알카이닐이고;
    W는 치환기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬이거나, 고리 내에 하나 이상의 N, S 또는 O를 함유하는 C1 내지 C12의 헤테로아릴이며, 이 때 상기 치환기는 할로겐원소, 할로겐원소로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 알킬, 할로겐원소로 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 알콕시, 페닐, 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n 은 0 내지 4의 정수이고; m 은 0 또는 1이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6의 알킬이고;
    X 는 O, NH 또는 S 이며;
    Y는 H 또는 할로겐이고;
    Z는 H 이거나, 사이아노 또는 C6 내지 C12의 아릴로 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C6의 알킬, 또는 C2 내지 C10의 알카이닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 V는 H 또는 프로파질기인 것을 특징으로 하는 카르복사미드 유도체.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, n-프로필, 페닐, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C6 내지 C14의 아릴 또는 C7 내지 C20의 아릴옥시알킬인 것을 특징으로 하는 카르복사미드 유도체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 n은 0 내지 4의 정수이며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 카르복사미드 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 Y는 H, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 카르복사미드 유도체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 Z는 H, 메틸, 프로파질, 사이아노메틸(-CH2CN) 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 카르복사미드 유도체.
  8. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 카르복사미드 유도체:
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-페닐아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-페닐-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-브로모페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2,4-다이클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-메톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(나프탈렌-2-일)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-페녹시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-에톡시페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(2-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-바이페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-p-톨릴아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-m-톨릴아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-o-톨릴아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-(4-프로필페닐)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-하이드록시-2-(3,4-다이메틸페닐)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(3,4-다이메틸페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(프로파질옥시)-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드;
    N-(2-(3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(사이아노메틸옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(4-하이드록시-3-메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페닐페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-페녹시페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-클로로페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-클로로페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-플루오로페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(p-톨릴옥시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-프로필페녹시)-2-(프로파질)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-(4-메톡시페녹시)-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-3-페녹시-2-(프로파질옥시)프로판아마이드;
    N-((S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-((S)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-((R)-2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((S)-1-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로판-2-일)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(3-(3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(3-(3,4-다이메톡시페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((3,4-다이메톡시페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((3-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    3-메톡시-4-(프로파질옥시)페닐 2-(2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아미노)아세테이트;
    2-(4-클로로페닐)-N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-2-옥소에틸)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3,4-다이메톡시페닐싸이오)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-클로로-3,4-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-클로로-4,5-다이메톡시페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(3-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)에틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((R)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((S)-2-(2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((2-플루오로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-(2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드;
    N-((R)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드; 및
    N-((S)-2-(2-클로로-5-메톡시-4-(프로파질옥시)페녹시)프로필)-2-(4-클로로페닐)-2-(프로파질옥시)아세트아마이드.
  9. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3a의 화합물을 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 카르복사미드 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112010079832127-pat00068
    [화학식 2]
    Figure 112010079832127-pat00069
    [화학식 3a]
    Figure 112010079832127-pat00070
    상기 화학식들에서, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. a) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 4의 프로파질 브로마이드와 반응시키는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3b의 화합물을 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 카르복사미드 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112010079832127-pat00071
    [화학식 1b]
    Figure 112010079832127-pat00072
    [화학식 2]
    Figure 112010079832127-pat00073
    [화학식 3b]
    Figure 112010079832127-pat00074
    [화학식 4]
    Figure 112010079832127-pat00075
    상기 화학식들에서, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 하기 화학식 3b의 화합물을 아세틸클로라이드와 반응시킨 후 암모늄클로라이드와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 하기 화학식 5의 화합물과 포름알데하이드 수용액을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; 및 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 미츠노부 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1c의 카르복사미드 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1c]
    Figure 112010079832127-pat00076
    [화학식 3b]
    Figure 112010079832127-pat00077
    [화학식 5]
    Figure 112010079832127-pat00078
    [화학식 6]
    Figure 112010079832127-pat00079
    [화학식 7]
    Figure 112010079832127-pat00080
    상기 화학식들에서, Y, W 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항에 따르는 카르복사미드 유도체를 포함하는 살균제 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    사이옥사닐, 트리플록시스트로빈, 아족시스트로빈, 피콕시스트로빈, 클로로탈로닐, 메탈락실, 메탈락실-M, 피라클로스트로빈, 디메토모르프, 포세틸-Al, 구리-염, 아시벤졸라-S-메틸, 플루디옥소닐, 만코젭, 폴펫, 플루아지남, 이프로발리카브, 족사미드 및 (S)-2-(메틸설포닐아미노)-3-메틸-부티르산 N-[2-{3-메톡시-4-(3-(3-클로로페닐)-2-프로핀-1-일옥시)-페닐}에틸]아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 살균 활성 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 살균제 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    살충제, 살균제, 제초제, 식물생장조절제 및 영양물질 중 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 살균제 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR970001472A (ko) * 1995-06-07 1997-01-24 잔 디'해머, 에이치. 알. 하우스 섬유 반응성 염료
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