CN111689927B - 一种哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如通式(I)所示的哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及其作为杀菌剂的应用。该类化合物代表一种新颖的杀菌剂结构类型，具有优异的杀菌活性的化合物，能用于防治卵菌纲病原菌产生的病害，如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具体的如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、辣椒晚疫病、荔枝霜疫霉病、大豆疫霉根腐病等。本发明化合物也能适用于菌核病、轮纹病、灰霉病、纹枯病等。本发明化合物可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其它杀菌剂复配使用。

Description

一种哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及应用
技术领域
本发明属于农药领域，特别涉及哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及其作为杀菌剂应用。
背景技术
在农业生产中，经常受到虫、草、菌等有害生物的危害而引起粮食减产甚至绝产。卵菌纲病原菌是农业上一类重要的病原菌，寄主范围广，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以控制，从而导致农林业上的严重的损失。
哌啶基噻唑类杀菌剂是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，其作用机制与原来治疗卵菌纲的羧酸酰胺类杀菌剂不同。杜邦公司通过对德国默克公司Tripos数据库中用于抑制MTP(微粒体甘油三脂转移蛋白)的噻唑基哌啶衍生物进行高通量的活性筛选，发现化合物1-1对番茄晚疫病和黄瓜霜霉病有微弱的预防效果，从而以哌啶-噻唑-羰基为活性片段，从左右两方面进行结构优化，在2007年研发出了第一个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂oxathiapiprolin(氟噻唑吡乙酮)。
Figure BDA0002588790400000011
Oxathiapiprolin作为杜邦公司开发的一种新型杀菌剂，属于氧化甾醇结合蛋白同源物抑制剂(OSPPI)，商品名：Zorvec、Orobdis等，2012年公开，2016年上市，从发现到上市历经了14年。它对病原卵菌表现出优异的活性，包括对辣椒疫霉菌(Phytophthoracapsici)、致病疫霉菌(Phytophthora infestans)、大豆疫霉菌(Phytophthora sojae)、瓜类疫霉菌(Phytophthora melonis)、葡萄霜霉病(Phytophthora viticola)、黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)等。在10mg L-1的浓度下，就可以有效抑制辣椒疫霉菌游动孢子的释放和移动。Oxathiapiprolin对于植物的叶面和根系的治疗和防御都是有效的，表现出具有内吸向顶传导的特点。因此，哌啶基噻唑类衍生物近年来引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂的研发。
杜邦公司在oxathiapiprolin引入肟报道的化合物1-2(WO 2010065579 A2)，在10mg L-1的浓度下，对葡萄霜霉病和番茄晚疫病的治疗控制率达到100％。化合物1-3(WO2009094407 A2)，在40mg L-1的浓度下，对葡萄霜霉病和番茄晚疫病的治疗控制率效果达到99％以上。
Figure BDA0002588790400000021
拜耳和先正达先后以其为先导化合物，进行衍生，并申请了一些专利。拜耳公司在噻唑环上引入了肟醚结构，得到了化合物1-4(WO 2010037479 A1)，在100mg L-1的浓度下，对葡萄霜霉病和葡萄晚疫病和治疗控制率效果达到80％以上；在噻唑环上引入了烯酮结构，得到了化合物1-5(US 20110312999 Al)，500mg L-1的浓度下，对番茄疫病的防控效果达到100％。2011年，拜耳公司研发出了另一个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂-Fluoxapiprolin(CN 103180317A)，这是该类杀菌剂第二个获得ISO(国际标准化组织)通用名的杀菌剂，并即将上市。
Figure BDA0002588790400000022
2014年先正达公司在氟噻唑吡乙酮母核中的异噁唑环引入环丙基，得到化合物1-6(WO 2014118142 A1)，200mg L-1对番茄晚疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病的预防和治疗效果达到80％以上。同年还报道了化合物1-7(WO 2014154530 A1)，200mg L-1对番茄晚疫病、马铃薯晚疫病和葡萄糖霜霉病的预防和治疗效果达到80％以上。
Figure BDA0002588790400000031
本发明对氟噻唑吡乙酮化合物进行优化，设计合成了一类全新的哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类化合物，经过对辣椒疫霉致病菌的杀菌活性测试，结果表明本发明化合物具有优异的杀菌活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。
本发明提供的哌嗪基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002588790400000032
其中，X,Y分别为N,S或S,N或N,O或O,N；
Z为CH2，CO，CHCH3；
R任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、苄氧基、苯基，所述苄氧基和苯基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基的取代基取代；
X,Y优选为N,S；
Z优选为CH2；
R优选为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基。
另外，本发明涉及如式(I)所定义的化合物作为植物杀菌剂的用途。
在本发明中，术语“烷基”指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。
同样，术语“烷氧基”指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。
术语“烯基”指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
术语“炔基”指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。
术语“卤代烷基”为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素原子取代；术语“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”的定义与术语“卤代烷基”类似。
术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。
本发明进一步提供农药组合物，其包含有效量的式(I)化合物和载体。本发明还提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。
本发明化合物(I)制备路线如下,所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
按照本发明的通式(I)化合物，X和Y、Z、R如发明内容所定义。
当X和Y分别为N和S，Z为CH2，通式化合物11的合成路线为：
Figure BDA0002588790400000051
在合成路线中，将化合物1进行硫代反应，得到化合物2；化合物2通过溴化反应，得到化合物3；化合物3与1-(叔丁氧羰基)哌嗪4反应得到化合物5；化合物5水解，得到化合物6；化合物6与化合物7反应，得到化合物8；化合物8与盐酸羟胺反应，得到化合物9后，与溴化苄反应得到通式11所示的化合物。
本发明还提供所述通式11化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将2-溴-1,3-环己二酮溶于有机溶剂后，加入硫脲和吡啶，升至回流至反应完毕，脱溶至粘稠状，倒入水中搅拌，过滤，干燥得到黄色的固体化合物2，所说的有机溶剂指甲醇或乙醇。
2)将2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮2溶于有机溶剂，加入溴化铜和亚硝酸叔丁酯，回流搅拌至反应完成，脱溶，加入有机溶剂重新溶解，用稀盐酸溶液和水依次洗涤有机层，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得到黑红色化合物3。
3)将2-溴-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮3溶于有机溶剂后，室温加入1-(叔丁氧羰基)哌嗪4，加热搅拌至反应完成，过滤，脱溶，加有机溶剂重新溶解，饱和碳酸氢钠和水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得到化合物5。
4)在化合物5中，加入合适浓度的盐酸和有机溶剂，加热回流至反应完成，反应液降温，加碱调节水层为弱碱性，分离出有机层，萃取水层，合并有机层，干燥，脱溶，得到化合物6。
5)将化合物6溶于有机溶剂，加碱，0℃搅拌，加入化合物7，室温反应至反应完成，加有机溶剂稀释，稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水分别洗涤有机层，干燥，脱溶，得到白色固体8。所说的碱指碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶。
6)将化合物8溶于有机溶剂后，加入盐酸羟胺和碱，加热回流至反应完成，反应液降温，过滤，脱溶，加有机溶剂重新溶解，水洗，干燥，脱溶，得到化合物9。
7)有机溶剂中加入碱和化合物9，滴加溴化苄10，搅拌至反应完成，加水，用有机溶剂萃取，干燥，过滤，脱溶得到化合物11。
中间体5、6、8和9
Figure BDA0002588790400000061
中间体5、6、8和9是专门用来制备通式(I)化合物。
本发明提供的结构式(I)化合物是具有优异的杀菌活性的化合物，能用于防治卵菌纲病原菌产生的病害如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具体的如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、辣椒晚疫病、荔枝霜疫霉病、大豆疫霉根腐病等。本发明化合物也能适用于菌核病、轮纹病、灰霉病、纹枯病等。本发明化合物可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其它杀菌剂复配使用。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮2的合成
将2-溴-1,3-环己二酮1(28.65g,150mmol)溶于150mL的乙醇溶液，室温搅拌下，分别加入硫脲(13.7g,180mmol)和吡啶(14.24g,180mmol)，然后回流反应，TLC监测至反应完成，脱溶，倒入100ml水中搅拌5min，过滤，得到浅黄色固体21.5g，收率83.2％，熔点：268-270℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,2H,NH2),2.67(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.36(d,J＝8.2Hz,2H,CH2),1.96-2.02(m,2H,CH2).
实施例2：2-溴-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮3的合成
将2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮2(16.82g,100mmol)溶于240mL的无水乙腈溶液，然后再加入溴化铜(26.8g,120mmol)和亚硝酸叔丁酯(15.47g,150mmol)，回流机械搅拌12h，TLC监测至反应完成，冷却至室温，加入1.3L二氯甲烷，用460ml lmol/L的稀盐酸和水依次洗涤有机层。无水硫酸镁干燥有机层，过滤，脱溶，得到黑红色固体21.6g，收率93.2％，熔点：59-61℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.98(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.58(J＝6.2Hz,2H,CH2),2.08-2.14(m,2H,CH2).
实施例3：4-(7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯5的合成
取2-溴-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮3(18.5g,79.7mmol)，加入到400mL的异丙醇溶剂中，室温搅拌过程中，加入1-(叔丁氧羰基)哌嗪4(29.7g,159.4mmol)，升温至85℃，加热回流10h，TLC监测至反应完成，反应液降温，脱溶得油状物，加入1L乙酸乙酯和500ml水，分液，有机层用500mL*2的饱和碳酸氢钠洗涤，500mL的水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，脱溶，得到22.1g浅黄色固体，收率73.3％，熔点：193-195℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(d,J＝7.6Hz,8H,CH2+CH2+CH2+CH2),2.82(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.53(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.12-2.18(m,2H,CH2),1.50(s,9H,CH3+CH3+CH3).
实施例4：2-哌嗪-1-基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮6的合成
取4-(7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯5(10.00g,29.6mmol)，分别加入100mL 10％的盐酸和100mL二氯甲烷溶剂，升温至40℃，加热回流10h，TLC监测至反应完成，反应液降温，加碳酸钠溶液调节水层的pH＝9～10，分离出有机层，加入100mL*5的二氯甲烷萃取水层，合并萃取液，无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，脱溶得到黄色固体6.5g，收率92.5％，熔点：129-131℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(d,J＝1.8Hz,4H,CH2+CH2),2.94(t,J＝5.0Hz,4H,CH2+CH2),2.77(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.48(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.08-2.11(m,2H,CH2).
实施例5：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮8的合成
将2-哌嗪-1-基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮6(1.50g,6.32mmol)溶于40mL的二氯甲烷，加碳酸钾(4.62g,33.45mmol)，将2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰氯7(1.19g,5.26mmol)溶于20mL二氯甲烷，0℃缓慢滴入反应液，室温反应1h，TLC监测至反应完成，反应液加25ml二氯甲烷稀释反应液，25mL*2稀盐酸洗，10mL饱和碳酸氢钠洗，10mL水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶得到白色固体1.8g，产率80％，熔点：217-218℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H,Pyrazolyl-H),5.02(s,2H,CH2),3.78(t,J＝5.0Hz,4H,CH2+CH2),3.64-3.69(m,4H,CH2+CH2),2.83(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.55(t,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.36(s,3H,Pyrazolyl-CH3),2.13-2.19(m,2H,CH2).
实施例6：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮肟9的合成
将2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮8(0.86g,2.00mmol)加入25mL的无水甲醇中，然后再分别加入盐酸羟胺(0.21g,3.02mmol)和碳酸钾(0.42g,3.02mmol)，升温到65℃，回流搅拌6h，TLC监测至反应，降温，过滤，脱溶，得1.2g黄色固体，加入20mL二氯甲烷重新溶解，10mL*3的水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，脱溶，常压柱层析得到0.46g白色固体，产率52.3％，熔点：175-176℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H,NOH),6.36(s,1H,Pyrazolyl-H),4.95-5.02(m,2H,CH2),3.75-3.79(m,4H,CH2+CH2),3.56-3.61(m,4H,CH2+CH2),2.70-2.78(m,4H,CH2+CH2),2.36(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.97-2.02(m,2H,CH2).
实施例7：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-甲基-苄基)-肟11a的合成
将氢化钠(0.12g,3.05mmol)加入15mL的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)反应溶剂中，搅拌后，加入2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮肟9(0.75g,1.369mmol)，搅拌1h，然后再缓慢滴加2-甲基汴溴10a(0.56g,3.05mmol)，5min滴完，滴完后升室温搅拌2h，TLC监测至反应完成，滴加少量的饱和氯化铵水溶液淬灭反应，直到反应液没有气泡为止，加入50mL的水，用30mL*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，再用30mL*3的水反洗，无水硫酸镁干燥有机层，过滤脱溶后常压柱层析，得白色固体0.52g，收率：56.2％，熔点：98-100℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.29(m,1H,Ar-H),7.10-7.19(m,3H,Ar-H),6.27(s,1H,Pyrazolyl-H),5.12(s,2H,CH2),4.92(s,2H,CH2),3.52-3.70(m,8H,CH2+CH2+CH2+CH2),2.83(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.49-2.52(m,J＝6Hz,2H,CH2),2.32(s,3H,Pyrazolyl-CH3),2.25(s,3H,CH3)1.92-1.95(m,2H,CH2).
实施例8：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-苄基)-肟11b的合成
白色固体，熔点：101-102℃，收率：47.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.46(m,1H,Ar-H),7.36-7.38(m,1H,Ar-H),7.22-7.25(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.30(s,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),3.72-3.74(m,4H,CH2+CH2),3.53-3.60(m,4H,CH2+CH2),2.78(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.54-2.57(m,2H,CH2),2.33(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.99-2.04(m,2H,CH2).
实施例9：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-溴-苄基)-肟11c的合成
浅黄色固体，熔点：86-88℃，收率：69.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.60(m,1H,Ar-H),7.44-7.46(m,1H,Ar-H),7.32-7.35(m,1H,Ar-H),7.18-7.22(m,1H,Ar-H),6.37(s,1H,Pyrazolyl-H),5.30(s,2H,CH2),5.29(s,2H,CH2),3.62-3.78(m,8H,CH2+CH2+CH2+CH2),2.88(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.59(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.36(s,3H,Pyrazolyl-CH3),2.00-2.05(m,2H,CH2).
实施例10：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-甲基-苄基)-肟11d的合成
浅黄色固体，熔点：142-144℃，收率：45.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.17(m,1H,Ar-H),7.10-7.12(m,2H,Ar-H),7.07-7.08(m,1H,Ar-H),6.27(s,1H,Pyrazolyl-H),5.08(s,2H,CH2),4.93(s,2H,CH2),3.73(s,4H,CH2+CH2),3.6(s,4H,CH2+CH2),2.78-2.89(m,2H,CH2),2.53(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.29(s,3H,Pyrazolyl-CH3),2.26(s,3H,CH3),1.89-1.95(m,2H,CH2).
实施例11：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-氯-苄基)-肟11e的合成
白色固体，熔点：66-67℃，收率：56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.34(s,1H,Ar-H),7.27(s,3H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.14(s,2H,CH2),5.00(s,2H,CH2),3.72-3.75(m,4H,CH2+CH2),3.55-3.60(m,4H,CH2+CH2),2.77(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.53-2.56(t,J＝6.2Hz,CH2),2.34(s,3H,Pyrazolyl-CH3),2.00-2.04(m,2H,CH2).
实施例12：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-氟-苄基)-肟11f的合成
浅黄色固体，熔点：149-151℃，收率：62.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.34(m,1H,Ar-H),7.10-7.16(m,2H,Ar-H),6.96-7.00(m,1H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.17(s,2H,CH2),5.00(s,2H,CH2),3.71-3.74(m,4H,CH2+CH2),3.53-3.58(m,4H,CH2+CH2),2.76(t,J＝12Hz,2H,CH2),2.53-2.56(m,2H,CH2),2.33(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.97-2.02(m,2H,CH2).
实施例13：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-溴-苄基)-肟11g的合成
浅黄色固体，熔点：102-103℃，收率：69.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.60(m,1H,Ar-H),7.46-7.48(m,1H,Ar-H),7.32-7.34(m,1H,Ar-H),7.25-7.26(m,1H,Ar-H),6.37(s,1H,Pyrazolyl-H),5.17(s,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),3.54-3.80(m,8H,CH2+CH2+CH2+CH2),2.80-2.89(m,2H,CH2),2.57-2.59(m,2H,CH2),2.36(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.98-2.07(m,2H,CH2).
实施例14：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-甲基-苄基)-肟11h的合成
浅黄色固体，熔点：81-83℃，收率：48.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.33(m,2H,Ar-H),7.16-7.18(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.14(s,2H,CH2),5.00(s,2H,CH2),3.71-3.73(s,4H,CH2+CH2),3.53-3.58(s,4H,CH2+CH2),2.76(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.53-2.56(m,2H,CH2),2.34(s,3H,Pyrazolyl-CH3),2.36(s,3H,CH3)1.98-2.05(m,2H,CH2).
实施例15：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-溴-苄基)-肟11i的合成
浅黄色固体，熔点：153-155℃，收率：69.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.51(m,2H,Ar-H),7.27-7.31(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.14(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),3.74-3.77(m,4H,CH2+CH2),3.57-3.61(m,4H,CH2+CH2),2.79(t,J＝6Hz,2H,CH2),2.54-2.57(m,2H,CH2),2.36(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.95-2.03(m,2H,CH2).
实施例16：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-氯-苄基)-肟11j的合成
浅黄色固体，熔点：170-172℃，收率：56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.46(m,1H,Ar-H),7.36-7.38(m,1H,Ar-H),7.23-7.26(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.30(s,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),3.72-3.74(m,4H,CH2+CH2),3.52-3.59(m,4H,CH2+CH2),2.78(t,J＝12Hz,2H,CH2),2.54-2.57(m,2H,CH2),2.33(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.95-2.04(m,2H,CH2).
实施例17：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氟-苄基)-肟11k的合成
浅黄色固体，熔点：122-124℃，收率：72.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.46(m,1H,Ar-H),7.26-7.31(m,1H,Ar-H),7.03-7.13(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.25(s,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),3.71-3.74(m,4H,CH2+CH2),3.53-3.58(m,4H,CH2+CH2),2.76(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.53-2.56(m,2H,CH2),2.33(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.90-2.02(m,2H,CH2).
实施例18：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-氟-苄基)-肟11l的合成
白色固体，熔点：185-187℃，收率：57.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.38(m,2H,Ar-H),7.01-7.06(m,2H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.13(s,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),3.70-3.75(m,4H,CH2+CH2),3.52-3.58(m,4H,CH2+CH2),2.76(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.52-2.55(m,2H,CH2),2.33(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.90-2.02(m,2H,CH2).
实施例19：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氟-3-溴-苄基)-肟11m的合成
淡黄色固体，熔点：113-115℃，收率：63.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝16Hz,1H,Ar-H),7.40(t,J＝12Hz,1H,Ar-H),7.04(t,J＝16Hz,1H,Ar-H),6.37(s,1H,Pyrazolyl-H),5.26(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),3.74-3.77(m,4H,CH2+CH2),3.57-3.62(m,4H,CH2+CH2),2.79(t,J＝11.2Hz,2H,CH2),2.53(t,J＝11.2Hz,2H,CH2),2.35(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.95-2.02(m,2H,CH2).
实施例20：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-溴-5-氟-苄基)-肟11n的合成
白色固体，熔点：99-100℃，收率：43.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.52(m,1H,Ar-H),7.15-7.17(m,1H,Ar-H),6.88(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.22(s,2H,CH2),5.00(s,2H,CH2),3.73-3.75(m,4H,CH2+CH2),3.57-3.62(m,4H,CH2+CH2),2.80(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.56(t,J＝8.2Hz,2H,CH2),2.34(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.96-2.05(m,2H,CH2).
实施例21：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-6-氯-苄基)-肟11o的合成
淡黄色固体，熔点：100-101℃，收率：50.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.41(m,2H,Ar-H),7.24-7.26(m,1H,Ar-H),6.37(s,1H,Pyrazolyl-H),5.49(s,2H,CH2),5.01(s,2H,CH2),3.67-3.83(m,8H,CH2+CH2+CH2+CH2),2.99(m,2H,CH2),2.60-2.61(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),2.36(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.95-2.04(m,2H,CH2).
实施例22：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-6-氟-苄基)-肟11p的合成kk
淡黄色固体，熔点：83-85℃，收率：48.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.27(m,2H,Ar-H),7.03(t,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.35(s,1H,Pyrazolyl-H),5.31(s,2H,CH2),5.00(s,2H,CH2),3.72-3.73(m,4H,CH2+CH2),3.50-3.54(m,4H,CH2+CH2),2.74-2.75(m,2H,CH2),2.53-2.54(m,2H,CH2),2.34(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.90-1.99(m,2H,CH2).
实施例23：2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-4-氯-苄基)-肟11q的合成
淡黄色固体，熔点：70-72℃，收率：67.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.39(m,2H,Ar-H),7.23-7.25(m,1H,Ar-H),6.34(s,1H,Pyrazolyl-H),5.24(s,2H,CH2),5.00(s,2H,CH2),3.72-3.75(m,4H,CH2+CH2),3.55-3.60(m,4H,CH2+CH2),2.78(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.54(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.33(s,3H,Pyrazolyl-CH3),1.99(t,J＝6.2Hz,2H,CH2).
实施例24：活性测试实验实施例
离体平皿法杀菌活性的测定
将供试病菌打成菌片接入含50μg mL-1药液的培养皿内，放入25℃生化培养箱中黑暗培养，3天后调查抑菌效果。每处理5次重复。以只加无菌水不加药剂者为对照。
Figure BDA0002588790400000121
表1通式化合物(I)的辣椒疫霉离体杀菌活性(抑制率％)
Figure BDA0002588790400000122
Figure BDA0002588790400000131
“-”：活性未测试
对通式化合物(I)中活性较好的化合物降低筛选浓度对辣椒疫霉做了进一步的离体杀菌活性筛选。
表2部分化合物在较低浓度对辣椒疫霉离体杀菌活性(抑制率％)
Figure BDA0002588790400000132
“-”：活性未测试。

Claims (5)

1.具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003615400100000011
其中，X,Y分别为N,S；
Z为CH2，CO，CHCH3；
R任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、苄氧基、苯基，所述苄氧基和苯基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Z优选为CH2；
R优选为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-甲基-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-溴-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-甲基-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-氯-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-氟-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(3-溴-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-甲基-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-溴-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-氯-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氟-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(4-氟-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氟-3-溴-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-溴-5-氟-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-6-氯-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-6-氟-苄基)-肟
2-{4-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮-O-(2-氯-4-氯-苄基)-肟。
4.一种农药组合物，包含权利要求1-3中任意一项的化合物及其药学上可接受的盐以及载体。
5.权利要求1-3中任意一项化合物及其药学上可接受的盐作为杀菌剂防治植物病害中的应用。
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