KR100967587B1

KR100967587B1 - 수성 용액으로부터 인산염을 제거하는 방법

Info

Publication number: KR100967587B1
Application number: KR1020080035530A
Authority: KR
Inventors: 리챠드 블랙; 린 휴스; 호세 안토니오 트레조
Original assignee: 롬 앤드 하아스 컴패니
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2010-07-05
Also published as: US20080262285A1; CN101289241A; CA2625522A1; EP1982959A3; TWI358322B; KR20080094585A; MX2008004750A; TW200843861A; EP1982959A2

Abstract

본 발명은 양쪽성 금속 이온의 수화 산화물(hydrous oxide)로 로딩된 수지를 사용하여 인산염(phosphate) 이온을 함유하는 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는 방법에 관한 것이다. 양쪽성 금속 이온의 수화 산화물로 로딩된 수지는 수지를, 양쪽성 금속 이온의 염을 함유하고, 금속이온의 농도가 적어도 5% 인적어도 2 충전부피(bed volume)의 수성 용액과 결합한 후, 수성 알칼리 금속 수산화물 용액으로 처리하여 제조된다.

Description

수성 용액으로부터 인산염을 제거하는 방법{METHOD FOR REMOVING PHOSPHATE FROM AQUEOUS SOLUTIONS}

본 발명은 양쪽성 금속의 수화 산화물로 로딩된 이온 교환 수지를 사용하여 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는 방법에 관한 것이다.

고인산혈증(hyperphosphatemia)은 혈청 인산염 레벨이 비정상적으로 높은 것이 특징인 상태이다. 다양한 인산염-결합 폴리머 물질이 섭취에 의하거나, 체액의 외부적 치료, 예를 들어, 혈액투석(hemodialysis)에 의해, 이러한 상태의 치료를 위해 제안되어 왔다. 예를 들면, 철 이온에 킬레이트화 된 약염기 이온 교환 수지는 US 특허 제 6,180,094 호에 기록되어 있다. 그러나, 위장관으로부터 인산염을 제거할 수 있는 추가적인 물질이 필요하다. 더욱이, 상기 참조는 약염기 음이온 교환 그룹들과 착물형성에 의한 금속들의 결합과 그에 의해 수지의 금속 함량을 제한하는 것만을 개시하고 있다.

본 발명에 의해 다루어지는 문제점은 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는데 유용한 추가적인 물질을 제공하는 것이다.

본 발명은 인산염 이온을 함유하는 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은: (a) 수지를 양쪽성 금속 이온의 염을 함유하는 적어도 2 충전부피(bed volume)의 수성 용액과 혼합하는 단계; (b) 수지로부터 과량을 액체를 배출하는 단계; (c) 20분 안에 액체상 pH 를 4 이상으로 상승시키기에 충분한 속도로 pH 를 모니터링 하면서, 알칼리 금속 수산화물의 농도가 적어도 3 % 인 적어도 0.3 충전부피의 수성 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가하는 단계; (d) 액체상 pH 를 4 내지 12로 유지시키기 위해 추가적인 수성 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가하면서 혼합하는 단계; (e) 수지로부터 과량의 액체를 배출하는 단계; (f) 인산염 이온을 함유하는 수성 용액에 수지를 결합하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 수성 용액을 수화 산화물(hydrous oxide)로 존재하는 10% 내지 50% 의 양쪽성 금속 이온을 포함하는 수지와 접촉시켜 인산염 이온을 함유하는 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는 방법에 관한 것이고; 상기 금속 이온의 적어도 50% 는 수지 충전부피의 바깥쪽 절반에 위치한다.

달리 언급하지 않는 한, 퍼센트는 중량 퍼센트이다. 수지 중량의 퍼센트는 달리 언급하지 않는 한, 건조량 기준(dry basis)이다. 본원에서 사용되는 용어 "(메트)아크릴"은 아크릴 또는 메타크릴을 말한다. 용어 "과량의 액체"는 한 시간 내에 중력을 통해 쉽게 배출되는 반응기 또는 컬럼에서 액체상의 양을 말한다. 용어 "충전부피"(BV)는 컨테이너, 예를 들어, 반응기 또는 컬럼에서 수지 비드(resin bead)의 배치의 부피와 동일한 액체의 부피를 말한다. 용어 "스티렌 폴리머"는 스티렌 및/또는 적어도 하나의 가교제(스티렌 및 가교제의 결합된 중량이 총 모노머 중량의 적어도 50 중량% 임)를 포함하는 모노머로부터 중합된 코폴리머를 말한다. 가교제는 예를 들어, 디- 및 트리-비닐 방향족 또는 지환식 화합물; 디비닐 아미드; 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜의 디비닐 에테르; 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨 및 디펜타에리트리톨의 디-, 트리- 및 테트라-(메트)아크릴레이트 에스테르; 및 디비닐 에테르 화합물을 포함하는 적어도 두 개의 중합가능한 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노머이다. 바람직한 가교제는 디비닐방향족 가교제, 예를 들어, 디비닐벤젠, 및 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르를 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 스티렌 폴리머는 적어도 75% 스티렌 및 디비닐방향족 가교제, 보다 바람직하게 적어도 90% 스티렌 및 디비닐방향족 가교제인 모노머의 혼합물, 가장 바람직하게 본질적으로 스티렌 및 적어도 하나의 디비닐 방향족 가교제로 구성된 모노머의 혼합물로부터 제조된다.

본 발명의 일부 구체예에서, 폴리머는 1 내지 10% 의 가교 모노머(cross-linking monomer)를 함유하는 모노머로부터 제조된다. 일부 구체예에서, 가교제의 양은 8% 이하, 선택적으로 7% 이하, 선택적으로 6% 이하, 선택적으로 5% 이하이다. 일부 구체예에서, 가교제의 양은 최소 1.5%, 선택적으로 최소 2%, 선택적으로 최소 2.5% 이다.

용어 "아크릴 폴리머"는 (메트)아크릴산 또는 에스테르 및 가교제의 결합된 중량이 총 모노머 중량의 적어도 50 중량%; 바람직하게 적어도 75 중량%; 보다 바람직하게 적어도 90 중량% 인 적어도 하나의 가교제와, 적어도 하나의 (메트)아크릴산 또는 에스테르를 함유하는 비닐 모노머의 혼합물, 가장 바람직하게 본질적으로 적어도 하나의 (메트)아크릴산 또는 에스테르 및 적어도 하나의 가교제로 구성된 혼합물로부터 형성된 코폴리머를 나타낸다.

용어 "겔" 또는 "겔성(gellular)" 수지는 다공도(porosity)가 매우 낮고(0 내지 0.1 cm³/g), 평균 기공 크기가 작으며(0 내지 17Å), B.E.T.표면 영역이 낮은(0 내지 10 m²/g) 코폴리머로부터 합성된 수지를 말한다. 용어 "거대망상형"(또는 MR) 수지는 겔 수지보다 더 높은 표면 영역을 가진 높은 다공성(mesoporous) 코폴리머로부터 합성된 수지에 적용된다. MR 수지의 총 다공도는 0.1 내지 0.7 cm³/g 이고, 평균 기공 크기는 17 내지 500Å이며, B.E.T.표면 영역은 10 내지 200 m²/g 이다. 용어 "양이온 교환 수지"는 양전기적으로 하전된 종을 주변과 교환할 수 있는 수지를 말한다. 이것들은 Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Fe⁺⁺⁺ 또는 H⁺와 같은 양이온에 링크된 음전기적으로 하전된 종을 포함한다. 가장 통상적인 음전기적으로 하전된 종은 카복실, 설폰 및 포스폰산기이다. 용어 "음이온 교환 수지"는 음전기적으로 하전된 종을 주변과 교환할 수 있는 수지를 말한다. 용어 "강염기 음이온 교환 수지"는 Cl^-, Br^-, F^- 및 OH^-와 같은 음이온에 링크된 양전기적으로 하전된 종을 포함하는 음이온 교환 수지를 말한다. 가장 통상적인 양전기적으로 하전된 종은 4차 아민 및 양성자화(protonated) 2차 아민이다.

본 발명의 수지는 비드, 분말(powder) 또는 섬유(fiber) 형태로 존재한다. 바람직하게, 수지 입자의 조화 평균 크기(직경)은 1㎛ 내지 2000㎛, 선택적으로 50㎛ 내지 800㎛, 선택적으로 100㎛ 내지 800㎛, 선택적으로 100㎛ 내지 700㎛, 선택적으로 200㎛ 내지 700㎛ 이다. 입자의 가로세로비(aspect ratio)(길이/폭)는 1 내지 200 이다.

용어 "수화 산화물"은 원용액(original solution)에서 pH 의 증가와 함께 금속 양이온의 침전으로부터 형성된 물에 매우 불용성인 화합물을 말한다. 수화 산화물은 본질적으로 단일 금속 또는 둘 이상의 금속들의 혼합물의 산화물이거나 수산화물일 수 있다. 수화 산화물 종에서 전하는 산화물 및 매질의 산도에 크게 의존한다. 그것들은 음전기적, 중성 또는 양전기적으로 하전된 종으로 존재할 수 있다. 금속 이온에 대한 침전 조건에서 변화는 물에 있는 다양한 이온에 대해서 상대적으로 다소 반응적일 수 있는 상이한 구조를 가져온다. 금속 수화 산화물의 구조는 무정형이거나 결정형일 수 있다. 바람직한 금속은 철, 알루미늄, 란탄, 티타늄, 지르코늄, 아연 및 망간이고; 보다 바람직한 것은 티타늄 및 철이다. Fe(III)은 특히 바람직한 금속 이온이다.

다른 pH 값에서 금속 수산화물의 작용의 예는 Fe(III)이 주위 온도에서 낮은 pH(1.5 미만)에서 물에 완전 용해성이다. 높은 pH 및 부식성 농도에서, 다른 용해성 구조, 즉 Fe(OH)₄ ^-가 얻어진다. Fe(III)의 침전은 pH 2-3 에서 시작하고, 킬레이트 시약 및 실험 조건에 의존한다. Fe(III)L_x(L은 리간드)의 착물 안정성은 침전 pH 값에 영향을 미칠 것이다. 침전에 대한 pH 범위 안에서, Fe(III)은 Fe(O)_x(OH)_y(옥시 수산화물) 및/또는 Fe(OH)₃(수산화물)을 형성한다. 많은 다른 것들 중 침전된 화합물의 구조는: 침철광(Goethite), 아카가나이트(Akaganeite), 레피도크로사이트(Lepidocrocite) 또는 슈베르트마나이트(Schwertmannite)일 수 있다. 침전이 일어나는 온도 또한 침전되는 동안 얻어진 미세구조에 영향을 미친다. 바람직하게, 침전은 주위 온도 근처, 즉 20℃ 내지 35℃ 에서 일어난다.

본 발명의 일 구체예에서, 이온 교환 수지는 히드록시, 에테르, 아민, 4차 아민, 아민 산화물 및 히드록시 아민으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는다. 본 발명의 일 구체예에서, 수지는 포스폰산, 설폰산, 폴리에틸렌이민, 폴리아민, 히드록시 아민, 카보실산, 아미노카복실산 및 아미노알킬포스포네이트로부터 선택된 킬레이팅 치환기를 갖는 금속-킬레이팅 수지이다. 바람직한 아미노카복실 치환기는, 예를 들어, 니트릴로트리아세트산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 트리스(카복시메틸)아민, 이미노디아세트산, N-(카바모일메틸)이미노디아세트산, N,N-비스(카복시메틸)-β-알라닌 및 N-(포스포노메틸)이미노디아세트산을 포함한다.

바람직하게, 수지의 건조 중량을 기준으로 수지에 함유된 금속의 수준은 적어도 5%, 선택적으로 적어도 8%, 선택적으로 적어도 12%, 선택적으로 적어도 15%, 선택적으로 적어도 18% 이다. 바람직하게, 금속 화합물의 수준은 45% 이하, 선택적으로 40% 이하, 선택적으로 35% 이하, 선택적으로 30% 이하, 선택적으로 28% 이하, 선택적으로 25% 이하이다. 본 발명의 일 구체예에서, 수지는 거대망상형 또는 거대기공성(macroporous) 수지이다. 본 발명의 일 구체예에서, 금속 로딩을 위한 기본 수지는 아크릴 수지 또는 스티렌 수지, 즉, 아크릴 폴리머 또는 스티렌 폴리머인 수지이다. 본 발명의 일 구체예에서, 수지는 이온 교환 수지이다.

양쪽성 금속 이온의 염을 함유하는 수성 용액은 컬럼 내에 함유된 수지 베드, 또는 반응기에 함유된 수지에 첨가될 수 있고, 이 경우에 바람직하게 상기 함량이 혼합될 수 있다. 수성 용액은 부분들 사이에 수지 비드로부터 배출된 과량의 액체와 함께, 하나의 커다란 부분, 또는 분리된 부분에서 수지와 결합될 수 있다. 바람직하게, 본 방법에 있어서 배출하는 단계에서, 과량의 액체는 실질적으로 완전히 배출되나, 수지의 제조를 용이하게 하기 위해, 과량의 액체의 30% 만큼만 남겨두고, 반응기 또는 컬럼이 빠르게 배출될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 액체는 적어도 3시간 동안, 선택적으로 6시간 동안, 선택적으로 12시간 동안, 선택적으로 18시간 동안 버려질 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 6 이상의 충전 부피의 수성 용액이 사용될 수 있고, 상기 용액은 6 이상의 부분에 첨가될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 양쪽성 금속 이온의 염을 함유하는 수성 용액의 2 내지 3 부분이 수지 비드와 결합되고, 그 후 각 부분은 배출 단계를 거치게 된다.

바람직하게, 수지와 결합된 수성 용액의 양은 적어도 0.5 충전 부피, 선택적으로 적어도 1 BV, 선택적으로 적어도 1.5 BV 이고; 바람직하게 수성 용액의 양은 5 BV 이하, 선택적으로 4 BV 이하, 선택적으로 3 BV 이하이다. 바람직하게, 수성 용액 내의 양쪽성 금속 이온의 농도는 적어도 9%, 선택적으로 적어도 10%, 선택적으로 적어도 11% 이고; 바람직하게 상기 농도는 30% 이하, 선택적으로 25% 이하, 선택적으로 20% 이하, 선택적으로 15% 이하이다.

일 구체예에서, 보다 높은 농도의 양쪽성 금속 이온을 갖는 추가적인 부분들, 6 이상의 총 부분 이하가 첨가되고 배출된다. 일 구체예에서, 1, 2 또는 3 추가적인 부분들이 첨가된다. 바람직하게, 보다 높은 농도의 양쪽성 금속 이온이 첨가되는 경우, 수성 용액에서 양쪽성 금속 이온의 농도는 적어도 10%, 선택적으로 적어도 12% 이고; 바람직하게 상기 농도는 30% 이하, 선택적으로 20% 이하, 선택적으로 16% 이하이다.

일 구체예에서, 수성 금속 이온의 부분들이 첨가되는 경우, 상기 과량의 액체는, 수성 금속 이온의 이전 부분에 첨가된 금속 이온의 적어도 85%, 선택적으로 적어도 90%, 선택적으로 적어도 95% 가 비드로부터 배출된 과량의 액체에서 회수될 때 까지 배출된다.

적어도 0.3 충전 부피의 수성 알칼리 금속 수산화물 용액은 금속 이온 처리가 완료된 후에(단계(c)), 배출된 수지와 결합된다. 본 발명의 일 구체예에서, 적어도 0.4 충전 부피, 선택적으로 적어도 0.5 충전 부피가 사용되고; 본 구체예에서, 2 충전 부피 이하, 선택적으로 1 충전 부피 이하가 사용된다. 일 구체예에서, 알칼리 금속 수산화물 용액의 농도는 적어도 3%, 선택적으로 적어도 5%, 선택적으로 적어도 7% 이고; 본 구체예에서 상기 농도는 50% 이하, 선택적으로 30% 이하, 선택적으로 25% 이하, 선택적으로 20% 이하, 선택적으로 15% 이하이다. 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가량, 농도 및 속도는 첨가를 시작 후 20분 안에 pH 를 4 이상으로 상승 시킬 수 있도록 선택된다. 일 구체예에서, 알칼리 금속 수산화물 용액은 15분 안에 pH 를 4 보다 크게 상승시키도록 첨가된다. 바람직하게, 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 후, 상기 pH 는 5.5 내지 8.5 이다. 알칼리 금속 수산화물 용액에서 알칼리 금속 수산화물의 양은 바람직하게 0.12 g/g 건조 수지 내지 0.75 g/g 건조 수지, 선택적으로 0.37 g/g 건조 수지 내지 0.6 g/g 건조 수지이다.

추가적인 수성 알칼리 금속 수산화물 용액이 액체상 pH 를 4 내지 12로 유지시키기에 충분한 양으로 첨가된다(단계(d)). 추가적인 수산화물을 목표 범위 내에서 pH 를 유지시키기에 충분한 양 및 속도로 pH 를 모니터링 하면서 점진적으로 첨가한다. 전형적으로, 필요한 수산화물의 양은 수지의 0.1 충전 부피 내지 수지의 3 충전 부피이다. 본 발명의 일 구체예에서, pH 가 목표 범위에서 안정해진 후에, 수성 카보네이트 또는 바이카보네이트 염을 수지 및 액체 상, 즉, 수성 NaHCO₃의 혼합물에 첨가한다. 바람직하게, 카보네이트 또는 바이카보네이트의 양은 0.12 g/g 건조 수지 내지 0.75 g/g 건조 수지, 선택적으로 0.3 g/g 건조 수지 내지 0.6 g/g 건조 수지이다. 바람직하게, 수성 용액에서 바이카보네이트의 농도는 1% 내지 25%, 선택적으로 5% 내지 10% 이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 액체상 pH 를 4 내지 12로 유지시키기 위해 추가적인 수성 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가한 후, 혼합물을 도입된 알칼리 금속 수산화물의 양은 액체상 pH 를 5 내지 8.5로 유지시키기 위해 더 조정된다.

일 구체예에서, 이온 교환 수지는 하기에 나타낸 작용기로 작용화된 아크릴 수지이다:

RR¹N{(CH₂)_xN(R²)}_z(CH₂)_yNR³R⁴(R⁵)w

상기 식에서, R은 아크릴 카보닐기를 가지는 아미드 결합을 통해 또는 아크릴 수지상의 CH₂에 C-N 결합을 통해, 왼쪽 끝에 있는 아민 질소가 부착되는 수지; R¹ 및 R²=H, 메틸(Me) 또는 에틸(Et); x 및 y=1-4, z=0-2, w=0-1; 및 R³, R⁴ 및 R⁵=Me, Et, 프로필(Pr) 또는 부틸(Bu)을 나타낸다. 보다 바람직한 작용화(functionalization)는 아미드 결합을 통해 부착된 R을 갖고; R¹=H 또는 Me; z=0; y=1-4; w=0-1; R⁵=Me; 및 R³ 및 R⁴=Me, Et이다. 가장 바람직한 구체예는 R¹=H; y=3;w=0; R³ 및 R⁴=Me이다. 아민 작용기는 한 쪽 끝에서 메틸화된 디아민, 예를 들면, 3-디메틸아미노프로필아민(DMAPA)를 아크릴 수지와 높은 온도(120-200℃)에서, 25-100 psig(138-689 kPa)의 질소 압력하에서, 8-48 시간 동안 반응시켜 도입될 수 있다. R5가 존재하는 경우, 작용기는 4차 염이고, R5를 도입하는데 사용된 알킬화 시약(alkylating agent)으로부터 또는 알킬화에 이어지는 이온 교환으로부터 유도 된 반대 이온(counter-ion)을 가질 수 있다.

일 구체예에서, 아크릴 수지는 적어도 하나의 C₁-C₈알킬(메트)아크릴레이트, 바람직하게 적어도 하나의 C₁-C₄알킬(메트)아크릴레이트, 및 적어도 하나의 가교제의 코폴리머로부터 만들어진 겔이다. 바람직하게, 가교제의 수준은 2% 내지 10%, 보다 바람직하게 2% 내지 6% 이다. 일 구체예에서, 상기 코폴리머는 가교제로서 2-5% DVB 및 0-1.0% 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르와 함께 메틸 아크릴레이트/디비닐벤젠(DVB)으로부터 제조된다. 보다 바람직한 구체예는 3-4% DVB 및 0.45-0.55% 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 가장 바람직한 구체예는 약 3.6% DVB 및 약 0.5% 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르이다. 본 발명의 다른 구체예는 적어도 하나의 C₁-C₈알킬(메트)아크릴레이트, 바람직하게 적어도 하나의 C₁-C₄알킬(메트)아크릴레이트, 및 적어도 하나의 가교제의 코폴리머로부터 만들어진 거대망상형 수지를 로딩하는 금속에 대해 기본 수지로서의 용도이다. 바람직하게, 가교제의 수준은 6% 내지 12%이다. 일 구체예에서, 코폴리머는 가교제로서 6-9% DVB 및 1.1-3.0% 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르와 함께 메틸 아크릴레이트로부터 제조된다. 보다 바람직한 구체예는 7-8% DVB 및 1.5-2.5% 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 가장 바람직한 구체예는 약 7.6% DVB 및 약 2.0% 디에틸렌 글리콜 디비닐 에테르이다.

본 발명의 일 구체예에서, 수지는 단분산(mono-dispersed) 수지, 즉, 균등 계수(uniformity coefficient)가 1.0 내지 1.3, 보다 바람직하게 1.0 내지 1.05 인 것이다. 균등 계수는 약 40%의 수지가 위에 남게 되는 스크린의 메시(mesh) 크기를 약 90%의 수지가 위에 남게 되는 스크린의 메시 크기로 나눈 것이다. 일 구체예에서, 단분산 수지는 젯팅된 수지(jetted resin)이고, 예를 들어, 미국 특허 제 3,922,255 호 참조. 본 발명의 일 구체예에서, 수지는 시드-확장 수지(seed-expanded resin)이고, 예를 들어, 미국 특허 제 5,147,937 호 참조.

플라즈마페레시스(plasmapheresis)는 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 그것을 어떤 방식으로 처리하는 방법으로 정의된다. 예를 들어, 투석에서, 인산염을 제거하기 위해 선택적 카트리지를 통과시켜, 혈액으로부터 혈장을 분리한 후, 혈액에 재주입하여 몸으로 돌아간다. 몸으로부터 인산염을 제거하기 위한 다른 방법은 장관(intestinal tract)에서 발견되는 과량의 인산염을 흡수할 몸 안으로 매질을 도입하는 것이다.

본 발명의 수지는 수성 용액에서 30 내지 3000 ppm 의 농도로 존재하는 인산염을 제거하는데 특히 적합하다. 본 발명의 일 구체예에서, 수성 용액에서 인산염의 농도는 적어도 100 ppm, 선택적으로 적어도 200 ppm, 선택적으로 적어도 400 ppm, 선택적으로 적어도 600 ppm 이고; 상기 인산염의 농도는 2600 ppm 이하, 선택적으로 2300 ppm 이하이다. 인산염을 함유하는 수성 용액은 예를 들어, 위장액, 혈액, 혈장 또는 투석 용액일 수 있다. 인산염 및 다른 용질 외에, 수성 용액은 현탁 고형물을 함유할 수 있다. 수지는 고인산혈증을 앓고 있는 환자들에 의해 경구적으로 섭취될 수 있다. 바람직하게 수지는 장용 코팅(enteric coating)을 포함하는 형태로 투여된다. 장용 코팅은 약제가 흡수 또는 치료적 작용을 할 수 있는 소화기 계통에서의 위치를 통제하는 경구용 약제에 적용된 경계막이다. 장은 소장을 말하 며, 따라서 장용 코팅은 약제가 소장에 도달하기 전에 방출되는 것을 막는다. 대부분의 장용 코팅은 산성 pH 에서 안정한 표면에 존재하나, 더 높은 pH 에서는 빠르게 붕괴되어 작용한다.

현재 장용 코팅으로 사용되는 대부분은 위의 낮은 pH 환경에서 해리되지 않고 남아있으나, 약 4 내지 5로 pH 가 상승하면 쉽게 이온화되는 것들이다. 가장 효과적인 장용 폴리머는 3-5 의 pKa 를 갖는 폴리에시드이다. 약제학적 제제기는 현재 보다 효과적인 장용 코팅을 제조하기 위해 합성 폴리머를 사용하는 것이 선호된다. 가장 널리 사용되는 합성 폴리머는, 장용 코팅으로 작용할 수 있는 셀룰로오스 아세트테이트 프탈레이트(CAP)이다. 그러나, 그것의 용해성을 위해 6보다 큰 pH 가 요구된다. 그것은 수분 및 위액에 대해 상대적으로 투과성이고, 가수분해 되기 쉽다. 다른 유용한 폴리머는, 수분 및 위액에 덜 투과성이고, 가수분해에 보다 안정하며, 보다 낮은 pH 에서 이온화될 수 있어, 십이지장에서 보다 빠르게 방출되는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)이다. 다른 적절한 장용 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(PVAP와 특성이 유사함), 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머(높은 해리상수를 갖는 것의 일부), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 카복시메틸 에틸셀룰로오스(CMEC) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPNCAS)를 포함한다.

본 발명의 일부 구체예에서, 수지는 염화 이온의 존재하에 수성 용액으로부터 인산염을 제거할 수 있고; 염화 이온은 30 ppm 내지 1500 ppm, 선택적으로 100 ppm 내지 1000 ppm, 선택적으로 200 ppm 내지 700 ppm 의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 수지는 아세테이트 이온의 존재하에 수성 용액으로부터 인산염을 제거할 수 있고; 아세테이트 이온은 30 ppm 내지 1500 ppm, 선택적으로 100 ppm 내지 1000 ppm, 선택적으로 200 ppm 내지 700 ppm 의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 수지는 락테이트 이온의 존재하에 수성 용액으로부터 인산염을 제거할 수 있고; 락테이트 이온은 30 ppm 내지 1500 ppm, 선택적으로 100 ppm 내지 1000 ppm, 선택적으로 200 ppm 내지 700 ppm 의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 수지는 카보네이트 이온의 존재하에 수성 용액으로부터 인산염을 제거할 수 있고; 카보네이트 이온은 30 ppm 내지 1500 ppm, 선택적으로 100 ppm 내지 1000 ppm, 선택적으로 200 ppm 내지 700 ppm 의 양으로 존재할 수 있다.

다른 분자들이 인산염에 대한 선택성에 영향을 미치지 않는 수성 환경에서 존재할 수 있다. 또한, 상대적으로 높은 분자량의 분자, 이를 테면 단백질은 그 크기 때문에 수지 비드의 내부로 통과할 수 없을 것이다.

본 발명의 수지는 pH 3 내지 10, 선택적으로 4 내지 8, 선택적으로 5.5 내지 7.5인 수성 용액과 접촉하여 사용될 수 있다.

본 발명의 수지는 수화 산화물로 존재하는 10% 내지 50% 의 양쪽성 금속 이온을 포함하고; 여기에서 상기 금속 이온의 적어도 50% 는 수지 비드 부피의 바깥쪽 절반에 위치한다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 금속 이온의 적어도 55%, 선택적으로 적어도 58% 가 수지 비드 부피의 바깥쪽 절반에 위치한다. 일 구체예에서, 상기 금속 이온의 적어도 25%, 선택적으로 적어도 28% 가 비드의 바깥쪽 20㎛, 즉, 비드의 바깥쪽 표면에 위치하는 20㎛ 두께의 껍질에 위치한다.

본 발명의 양쪽성 금속 이온의 수화 산화물로 로딩된 수지를 사용하여 인산염 이온을 함유하는 수성 용액으로부터 인산염 이온을 효과적으로 제거할 수 있다.

실시예 1: 아크릴 약염기 겔 이온 교환 수지의 철 로딩

4000 리터의 수지(Amberlite^TMIRA67- 4% 의 가교제 및 아미드 결합을 통해 부착된 3-디메틸아미노프로필(DMAPA)기를 갖는 약염기 아크릴 음이온 교환 수지)를 반응기에 채웠다. 반응기로부터 과량의 물을 배출하였다(1시간). 수성 황산 제2철(ferric sulfate)(4000 리터, 40% w/w)을 첨가하고 내용물을 2시간 동안 교반하였다. 황산 제2철 용액을 배출하였다(1시간). 황산 제2철(4000 리터, 40% w/w)의 두번째 충전물을 첨가하고 내용물을 2시간 동안 교반한 후, 밤새 배출시켜 철 용액의 충전된 부피의 적어도 90% 회복이 달성되도록 하였다. 배출된 철 용액의 pH 가 0.8-2.5 가 되도록 하였다. 7200 리터의 수성 NaOH 용액(8% w/w)을 15분 동안 채웠다. 첨가가 완료된 후, 반응기에서 액체상의 pH 가 처음 40분에는 4.5 내지 10, 40-80분에는 5 내지 8, 80-120분에는 5.0 내지 7.5 가 되도록 유지시켰다. 이 범위에서 pH 를 유지시키기 위해, 1125 리터의 8% NaOH 를 본 과정의 15-80분에 사용하였다. 최종 pH 는 5 내지 7.5 이었다. 액체를 배출시킨 후(1시간), 4000 리터의 NaHCO₃(8%)를 반응기에 가능한 한 빨리 채우고, 2시간 동안 교반하였다. pH 는 7 내 지 8.2 이었다. 반응기로부터 액체를 배출시킨 후(45분), 6000 리터의 물을 교반없이 채웠다. 롯(lot)을 30분 동안 교반한 후, 반응기를 배출시켰다. 수지를 과량의 물로 씻어내어 입자를 제거하고 수지를 세척하였다. 수지는 건조량 기준으로 15% Fe 를 함유하였다. 최종 수지 비드의 조화 평균 크기는 625㎛ 이었다.

실시예 2: 아크릴 약염기 겔 이온 교환 수지의 철 로딩

30g 의 IRA67 수지를 반응기에 채우고, 과량의 물을 배출시켰다. 수성 황산 제2철(12%, 84mL)를 반응기에 채우고, 2시간 동안 교반한 후, 배출시켰다. 상기 황산 제2철 첨가 사이클을 두번 더 반복하였다. 수성 황산 제2철(13%, 84mL)을 반응기에 채우고, 2시간 동안 교반한 후, 배출시켰다. 이러한 두번째 황산 제2철 첨가 사이클 또한 두번 더 반복하였다. 수성 NaOH(8%)를 2분 동안 첨가하였다. 내용물을 교반하고 부식성 첨가 후, 종말점에서(NaOH 첨가 후 60분) pH 가 6.18 이 되도록 pH 를 모니터링 하였다. 반응기를 배출하고, 수성 NaHCO₃(8%, 84mL)를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 최종 pH 가 6.8 이었다. 반응기를 배출하고, 유출물(effluent)이 깨끗해질 때까지 수지를 2리터의 물로 씻어내었다. 본 과정에서 수지는 건조량을 기준으로 20% Fe 을 함유하였다.

실시예 3: 아크릴 약염기 겔 이온 교환 수지의 철 로딩

357g 의 Amberlite^TMIRA67 수지를 반응기에 채우고, 과량의 물을 배출시켰 다. 수성 황산 제2철(12% Fe 함량, 1000mL)을 반응기에 채우고 2시간 동안 교반한 후, 8분 동안 빨아들였다. 750mL 의 수성 NaOH(8%)를 20분 동안 37 ml/분으로 첨가하였다. 처음 6.5분에, 교반하지 않았다. 6.5분 후에 교반을 시작하였다. 5.5분에서의 pH 가 1.77 이었고, 29분에 8.99 이었다. 최종 pH 는 120분에 6.6 이었다. 용액을 빨아들이고, 500 mL의 NaHCO₃ 8% 용액을 38분에 걸쳐 첨가하였다. 최종 pH 가 7.4 이었다. 과량의 물을 사용하여 유출물이 깨끗해질 때까지 물질을 씻어내었다. 본 물질에서 %-Fe는 13 이었다.

실시예 4: 실시예 1에서의 최종 수지 74 ml를 반응기에 채웠다. 140mL 의 황산 제2철 용액(40%/w/w)을 반응기에서 2시간 동안 혼합하고 액체를 빨아들였다. 이 마지막 과정을 세번 반복하였다. 4번째 황산 제2철 충전 후 액체를 빨아들인 후, 120mL 의 NaOH 12% 를 한번에 반응기에 첨가하였다. 3시간 동안 롯을 혼합한 후, 롯을 5 리터의 물로 씻어내고, Buchner 건조 및 패킹을 하였다. 이 수지는 30%-Fe 건조 중량을 가졌다.

실시예 5: 아크릴 수지(35% 고체) 74 ml를 반응기에 채웠다. 140mL 의 황산 제2철 용액(40%-w/v)을 반응기에서 2시간 동안 혼합하고 액체를 빨아들였다. 이 마지막 과정을 다섯번 반복하였다. 6번째 황산 제2철 충전 후 액체를 빨아들인 후, 140mL 의 NaOH 12% 를 한번에 반응기에 첨가하였다. 40mL 의 NaHCO₃ 5% 용액을 반응 기에 첨가하고 12시간 동안 롯을 혼합한 후, 롯을 5 리터의 물로 씻어내고, Buchner 건조 및 패킹을 하였다. 이 수지는 23%-Fe 건조 중량을 가졌다.

비교 실시예 1: 아크릴 약염기 겔 이온 교환 수지의 철 로딩

4000 리터의 수지(Amberlite^TMIRA67- 아미드 결합을 통해 부착된 3-디메틸아미노프로필(DMAPA)기를 갖는 약염기 아크릴 음이온 교환 수지)를 반응기에 채웠다. 반응기로부터 과량의 물을 배출하였다(1시간). 수성 황산 제2철(4000 리터, 40% w/w)을 첨가하고 내용물을 2시간 동안 교반하였다. 황산 제2철 용액을 배출하였다(1시간). 황산 제2철(4000 리터, 40% w/w)의 두번째 충전물을 첨가하고 내용물을 2시간 동안 교반한 후, 배출시켜 철 용액의 충전된 부피의 적어도 90% 회복이 달성되도록 하였다. 수지를 80000 리터의 물로 시간당 8000 리터의 흐름 속도로 씻어내었다. 유출물의 최종 pH 가 2.5 를 넘었다. 액체를 배출한 후(1시간), 8000 리터의 NaHCO₃를 반응기에 가능한 한 빨리 채우고, 2시간 동안 교반하였다. pH 는 6.5 내지 7.8 이었다. 반응기로부터 액체를 배출시킨 후(45분), 6000 리터의 물을 교반없이 채웠다. 수지를 과량의 물로 씻어내었다. 세척 단계가 끝났을 때 반응기로부터 유출된 물이 깨끗해졌다. 수지는 건조량을 기준으로 5% Fe 을 함유하였다.

비교 실시예 2: 아크릴 약염기 겔 이온 교환 수지의 철 로딩

42mL 의 수지(Amberlite^TMIRA67- 아미드 결합을 통해 부착된 3-디메틸아미노 프로필(DMAPA)기를 갖는 약염기 아크릴 음이온 교환 수지)를 반응기에 채웠다. 반응기로부터 과량의 물을 배출하였다(1시간). 수성 황산 제2철(42mL, 40% w/w)을 첨가하고 내용물을 2시간 동안 교반하였다. 황산 제2철 용액을 배출하였다(1시간). 16mL 의 물을 13분 동안 채웠다. 롯을 3분 동안 교반하고 교반없이 30분 동안 두었다. 그 후 액체를 5분 동안 배출시켰다. 42mL 의 10% NaOH 용액을 31분 동안 첨가하였다. 첨가하는 동안 8분 후에 pH 는 2.28 이었다. 중성화 단계에서 31-64분 사이에 pH 를 3.1-8.99 로 유지시켰다. 1.5 BV(63mL) 전부를 중성화 단계에서 사용하였다. 120분 후에 pH 가 4.52 이었고 240분 후에 pH 가 4.17 이었다. 액체를 빨아들였다. 42mL 의 8% NaHCO₃ 용액을 가능한 한 빨리 반응기에 채웠다. 롯을 2시간 동안 교반하고, 빨아들인 후 과량의 물로 씻어내었다. 수지의 건조량 기준 %-Fe 가 9% 이었다.

비교 실시예 3:

42mL 의 수지(Amberlite^TMIRA67- 아미드 결합을 통해 부착된 3-디메틸아미노프로필(DMAPA)기를 갖는 약염기 아크릴 음이온 교환 수지)를 반응기에 채웠다. 반응기로부터 과량의 물을 배출하였다(1시간). 수성 황산 제2철(42mL, 40% w/w)을 첨가하고 내용물을 3시간 동안 교반하였다. 황산 제2철 용액을 배출하였다(1시간). 되었다. 액체를 2분 동안 빨아들였다. 84mL 의 8% NaHCO₃ 용액을 사용하여 물질을 중성화시켰다. 카보네이트 후 최종 pH 가 7.5 이었다. 800mL 의 물을 사용하여 수 지를 씻어내었다. 수지의 건조량 기준 %-Fe 가 10% 이었다.

주사형 전자 현미경(SEM) 및 에너지 분산형 분광기(EDS)로 수지 비드를 분석하였다. 철의 위치를 비드 부피의 바깥쪽 또는 안쪽 절반 및 비드 표면으로부터 거리(미크론)의 작용으로서 철/탄소 피크 비(Fe/C) 및 철/바탕 피크 비(Fe/bk)로 결정하고, 또한 균등 철 분포(uniform iron distribution)를 기준으로 거리의 작용으로서 예측하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1

	실시예 1		비교 실시예 1
	Fe/C 로부터 %Fe	Fe/bk 로부터 %Fe	Fe/C 로부터 %Fe	Fe/bk 로부터 %Fe	예상치
바깥쪽 절반	61%	61%	41%	31%	50%
안쪽 절반	39%	39%	59%	69%	50%

0-20㎛	32%	32%	21%	13%	26%
20-40㎛	22%	24%	20%	19%	21%
40-60㎛	15%	15%	18%	19%	16%
60㎛-중심	30%	29%	42%	49%	37%

0-40㎛	56%	55%	41%	32%	46%
40㎛-중심	44%	45%	59%	68%	54%

수지 비드를 현미경으로 조사하고 평균 길이가 약 50 nm 이고 평균 직경이 약 1 nm 인 침철광 형태에서 수화 산화철 결정의 함량을 결정하였다.

실시예 6: 평형 테스트

실시예 1에서 나온 수지 0.05g, 물 100mL 및 0.02% 의 디소듐 포스페이트를 사용하여 평형 테스트를 실행하고, 37℃에서 HCl 또는 NaOH로 pH 를 조정하였다. 혼합물을 이틀 동안 반응시켰다. IC(이온 크로마토그래피)를 사용하여 샘플을 분석 하였다. 상기 실시예에서는 미국 특허 6,180,094 B1, 도 1에 사용된 것과 동일한 이온 교환 수지를 사용하였다.

표 6-1. 평형 테스트: 수지 0.05g, 용액 100mL, 0.02% 디소듐 포스페이트, 37℃.

실시예 1에서의 매질

pH mg PO₄ ^-3/g 매질(%-Fe 15)
4.01 225
5.47 223
5.95 225
6.98 229
7.98 229

표 6-2. 미국 특허 6,180,094 B1으로부터의 결과. 평형 테스트: 수지 0.05g, 용액 100mL, 0.02% 디소듐 포스페이트, 37℃.(IRA-67 결과)

도 1, 6,180,094

pH mg PO₄ ^-3/g 매질(%Fe-1%)
2 20
4 100
6 100
7 140
8.5 150

실시예 7: 수성 용액으로부터 인산염의 제거- 컬럼 테스트

세개의 컬럼에 각각 실시예 1, 4, 및 5의 철-로딩된 수지 10mL 를 채웠다. 인산염 1584 ppm, 클로라이드 4017 ppm 및 락테이트 4045 ppm 을 함유하는 125mL 의 수성 용액을 매질의 용량이 8mL/분의 흐름 속도로 포화될 때까지 각 컬럼을 통해 재순환시켰다. 각 음이온의 제거를 하기 표로 작성하였다. 초기 용액의 pH 는 5.5 였고, 온도는 37℃ 이었다.

	수지 % 고체	%-Fe (건조량 기준)	PO₄ ^-3 용량	최종 농도
			mg PO₄ ^-3 /mL 매질	ppm 락테이트	ppm Cl^-	ppm PO₄ ^-3
실시예 1	48.5	15	12.4	4043	2818	600
실시예 4	55.4	30	16.3	3502	2833	267
실시예 5	38.9	23	12.3	3878	2809	593

Claims

(a) 음이온 교환 수지 또는 양이온 교환 수지를, 철, 알루미늄, 란탄, 티타늄, 지르코늄, 아연 및 망간으로부터 선택되는 금속 이온의 염을 함유하고 그 금속이온의 농도가 적어도 5% 인 적어도 2 충전부피(bed volume)의 수성 용액과 혼합하는 단계;

(b) 상기 수지로부터, 수지와 결합되지 않은 액체를 배출하는 단계;

(c) 알칼리 금속 수산화물의 농도가 적어도 3%(w/w, 용매의 중량당 용질의 중량)인 적어도 0.3 충전부피의 수성 알칼리 금속 수산화물 용액을, 액체상 pH를 모니터링하며 첨가하여 20분 안에 그 pH가 4 내지 8.5가 되도록 하는 단계;

(d) 추가적인 수성 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가하면서 혼합하여 액체상 pH 를 4 내지 12 사이로 유지시키는 단계;

(e) 상기 수지로부터, 수지와 결합되지 않은 액체를 배출하는 단계; 및

(f) 상기 수지를 인산염 이온을 함유하는 수성 용액과 결합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 인산염 이온을 함유하는 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는 방법.
제 1 항에 있어서, 인산염 이온을 함유하는 수성 용액이 적어도 200 ppm 의 인산염 이온을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 금속 이온이 Fe(III)인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계(d) 후에 0.12 g/g 건조 수지 내지 0.75 g/g 건조 수지의 양으로 바이카보네이트 또는 카보네이트 염을 첨가하는 단계를 더 포함하고, 상기 금속 이온의 염을 함유하는 적어도 2 충전부피의 수성 용액을 적어도 두 부분으로 나누어 각각의 부분을 첨가하고, 이 부분들 각각의 첨가 사이 사이에 상기 수지와 결합되지 않은 액체를 배출하는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 음이온 교환 수지 또는 양이온 교환 수지가 하기 구조식의 아민 치환기를 포함하는 아크릴 수지인 것을 특징으로 하는 방법:

RR¹N{(CH₂)_xN(R²)}_z(CH₂)_yNR³R⁴(R⁵)w

상기 식에서,

치환기 R¹을 가지는 아민 질소는 아크릴 카보닐기를 갖는 아미드 결합을 통해 또는 아크릴 겔 상의 CH₂에 C-N 결합을 통해 수지에 부착되고;

R¹ 및 R²=H, 메틸 또는 에틸이며;

x 및 y=1-4, z=0-2, w=0-1 이고;

R³, R⁴ 및 R⁵=Me, Et, Pr 또는 Bu 를 나타낸다.
제 6 항에 있어서, 치환기 R¹을 가지는 아민 질소가 아크릴 카보닐기를 갖는 아미드 결합을 통해 부착되고; R¹=H 이며; z=0 이고; y=3 이며; w=0 이고; R³ 및 R⁴= 메틸이며; 아크릴 수지는 적어도 하나의 C₁-C₈알킬(메트)아크릴레이트 및 수지의 건조 중량을 기준으로 2-10%의 적어도 하나의 가교제의 코폴리머인 아크릴 겔이고; 아크릴 겔은 수지의 건조 중량을 기준으로 적어도 8%의 Fe(III)을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 수지를, 철, 알루미늄, 란탄, 티타늄, 지르코늄, 아연 및 망간으로부터 선택되는 금속 이온의 염을 함유하는 수성 용액의 추가분과 혼합하고 이 수지로부터, 수지와 결합되지 않은 액체를 배출하는 추가적인 단계를 제 1항의 (b) 및 (c) 단계 사이에 적어도 하나 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
인산염 이온을 함유하는 수성 용액을, 수화 산화물(hydrous oxide)로서 존재하며 철, 알루미늄, 란탄, 티타늄, 지르코늄, 아연 및 망간으로부터 선택되는 금속 이온을 수지의 건조 중량을 기준으로 10% 내지 50% 포함하는 음이온 교환 수지 또는 양이온 교환 수지와 접촉시키되, 여기서 수지의 건조 중량을 기준으로 상기 금속 이온의 적어도 50% 가 수지 비드 부피의 바깥쪽 절반에 위치하도록 하여, 인산염 이온을 함유하는 수성 용액으로부터 인산염 이온을 제거하는 방법.
제 9 항에 있어서, 음이온 교환 수지 또는 양이온 교환 수지가 하기 구조식의 아민 치환기를 포함하고, 수화 산화물로 존재하는 Fe(III)을 수지의 건조 중량을 기준으로 12% 내지 45%로 함유하는 아크릴 이온 교환 수지인 것을 특징으로 하는 방법:

RR¹N{(CH₂)_xN(R²)}_z(CH₂)_yNR³R⁴(R⁵)w

상기 식에서,

치환기 R¹을 가지는 아민 질소는 아크릴 카보닐기를 갖는 아미드 결합을 통해 또는 아크릴 겔 상의 CH₂에 C-N 결합을 통해 수지에 부착되고;

R¹ 및 R²=H, 메틸 또는 에틸이며;

x 및 y=1-4, z=0-2, w=0-1 이고;

R³, R⁴ 및 R⁵=Me, Et, Pr 또는 Bu 를 나타낸다.