KR100951199B1 - 가공가능한 예비성형 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트 - Google Patents

가공가능한 예비성형 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트 Download PDF

Info

Publication number
KR100951199B1
KR100951199B1 KR1020047009653A KR20047009653A KR100951199B1 KR 100951199 B1 KR100951199 B1 KR 100951199B1 KR 1020047009653 A KR1020047009653 A KR 1020047009653A KR 20047009653 A KR20047009653 A KR 20047009653A KR 100951199 B1 KR100951199 B1 KR 100951199B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
calcium phosphate
bone
implant
calcium
bone implant
Prior art date
Application number
KR1020047009653A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040081743A (ko
Inventor
알리아스갸르 엔. 토피기
미켈레 크라우스
도석 디. 이
Original Assignee
에텍스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에텍스 코포레이션 filed Critical 에텍스 코포레이션
Publication of KR20040081743A publication Critical patent/KR20040081743A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100951199B1 publication Critical patent/KR100951199B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C01INORGANIC CHEMISTRY
    • C01BNON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26Phosphates
    • C01B25/32Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02Inorganic materials
    • A61L27/12Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56Porous materials, e.g. foams or sponges
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58Materials at least partially resorbable by the body
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28Bones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30Joints
    • A61F2/46Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4644Preparation of bone graft, bone plugs or bone dowels, e.g. grinding or milling bone material
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30Joints
    • A61F2/46Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4644Preparation of bone graft, bone plugs or bone dowels, e.g. grinding or milling bone material
    • A61F2002/4645Devices for grinding or milling bone material
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00179Ceramics or ceramic-like structures
    • A61F2310/00293Ceramics or ceramic-like structures containing a phosphorus-containing compound, e.g. apatite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00359Bone or bony tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/08Methods for forming porous structures using a negative form which is filled and then removed by pyrolysis or dissolution
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/38Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the spine, vertebrae or intervertebral discs
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

본 발명은 천연 뼈들의 기계적 특성에 필적하는 기계적 특성을 갖는 가공가능한 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트(machinable calcium phosphate bone substitute material implant)를 제공한다. 임플란트들은 생리학적 조건 하에서 반응하여 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하고 결국에 생체 내에서 뼈로 재형성되는 혼화되게 혼합된 고형 전구체 물질이다. 임플란트는 밀도와 강도를 증가시키고 재흡수성을 조절하기 위해서 생체적합성 중합체를 포함할 수 있다.
뼈 임플란트, 인산칼슘, 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트, 생체적합성

Description

가공가능한 예비성형 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트{MACHINABLE PREFORMED CALCIUM PHOSPHATE BONE SUBSTITUTE MATERIAL IMPLANTS}
본 발명의 분야는 뼈 복구와 대체물이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 천연 뼈들의 기계적 특성에 필적하는 기계적 특성을 가진 공작이 가능한 합성 뼈 대체물 임플란트에 관한 것이다.
뼈의 빈곳들, 결함 및 부상들의 치료는 구조적으로 완전해야 하며 새로운 뼈의 형성을 유도해야 한다. 특히, 척추유합술(spinal fusion)은 뼈 유합 부위의 형태 내에서 인접 척추골간에 다리를 형성함으로써 척주를 안정화시키도록 고안된다. 초기 척추유합술 방법들은 척주를, 병든 척수골을 묶는 금속판 또는 로드로 안정화함으로써 이식된 하드웨어 근처에서 뼈 유합이 발생할 수 있도록 하는 것을 포함한다. 금속 임플란트들의 다양한 다른 형태들 또한 척추유합술 절차들에 사용되어 왔다. 그러나, 금속 임플란트들의 강도가 주변 뼈의 스트레스 차폐 (stress shielding)를 유발하여, 유합에 이르게 되는 천연 뼈의 성장을 늦춘다. 더우기, 금속 임플란트들은 영구적인 외래체로써 생체 내에서 천연 뼈로써 개조될 수 없다. 게다가, 많은 금속 장치들을 이식하기 위한 많은 외과적 수술들은 길고 복잡하다.
천연 뼈 이식편(grafts)들이 골 형성(osteogenesis)을 촉진시키고, 금속 임플란트들의 불리한 점을 피하기 위해서 사용되어 왔다. 천연의 뼈 미네랄은 나노미터-크기로, Ca/P 비율이 1.5 내지 1.7인 하이드록시애퍼타이트(hydroxyapatite) 구조의 준비-결정성 인산칼슘(poorly-crystalline calcium)으로 만들어진다. 이러한 특성들은 뼈 조직에 용해성을 부여하여 뼈 조직이 지속적으로 용골세포 (osteoclasts)와 골아세포(osteoblasts)에 의해서 복구될 수 있도록 한다. 천연 뼈 이식편들은 생체 내에서의 이 지속적 재형성 과정을 통해 환자의 뼈에 혼입된다.
그러나, 천연 뼈 이식편들은 제한된 이용가능성, 환자의 자생 뼈에 대한 고통스럽고, 위험한 채취 절차들과 같은 문제들, 및 시체로부터 타가이식(allograft)하는 경우의 바이러스 전염 및 면역 반응의 위험들과 연관되어 있다.
천연 뼈 이식편들과 관련된 문제들을 피하기 위해서 합성 뼈 이식편 물질들이 사용되어 오고 있다. 합성 뼈 이식편 물질들에 대한 바람직한 특성들은 다음을 포함한다: 천연 뼈와의 화학적 생체적합성; 뼈가 이식편 주위를 치료할 때까지 이식편이 제자리를 유지하고 손상되지 않도록 하는 구조적 완전성; 외부 물질이 뼈에 의해 대체되고 용골 세포, 및 다른 뼈-형성 셀들에 의해 접근 가능할 수 있는 재흡수능력(resorbability); 및 골아세포를 자극하기 위해서 열-민감성 뼈 성장 단백질을 혼입하는데 요구되는 저-온도 공정에의 적합성.
새로운 뼈 성장을 촉진하는 매트릭스를 제공하는 바이오세라믹스가 뼈 이식편 대체물로서 사용되어 오고 있다. 인산칼슘 세라믹스 하이드록시애퍼타이트와 삼인산칼슘이 가장 일반적으로 사용되어 왔다. 하이드록시애퍼타이트는 천연 뼈와 화학적으로 유사하고 생체적합성이 있다. 고밀도이고, 그래서 강한 고결정성 하이드록시애퍼타이트가 생산되어 오고 있다. 그러나, 그러한 결정성 하이드록시애퍼타이트는 본질적으로 생체 내에 용해되지 않고, 따라서 천연 뼈에 의해 대체되지 않는다. 재흡수가능한 저 결정성의 하이드록시애퍼타이트 고체들이 보고되고 있으나, 척추유합술 또는 고-강도 물질이 필요한 곳에 적용될 만큼 충분히 강하지 못하다. 유사하게, 삼인산칼슘은 생체 내에서 급속하게 붕괴되지만, 무게-지탱 적용들에 요구되는 충분한 강도가 부족하다. 개별적 인산칼슘의 단점들을 완화하기 위한 노력으로, 하이드록시애퍼타이트와 삼인산칼슘의 조합이 보고되고 있다.
고강도이며, 천연 뼈의 생물학적 특성들을 가진, 선행 기술 상의 물질들의 단점들을 가지고 있지 않은, 세라믹 임플란트(ceramic implant)는 발견할 수 없는 것으로 판명되었다. 또한, 이 기술분야에는 생체적합적이며 재흡수성이지만, 고강도를 요구하는 적용, 예를 들어 인접 척추골이 유합될 때까지 척주를 지지하기 위한 척추유합술에 적용되어 사용되기에 충분한 뼈 대체물 임플란트들에 대한 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 천연 뼈의 기계적 특성에 필적하는 기계적 특성을 가지며 생체 내에서 뼈로 재형성(remodeling)될 수 있는 공작이 가능한 뼈 대체물 임플란트를 제공한다. 척추유합술에 사용되기에 충분한 강도를 제공하는 임플란트들은 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하기 위한 생리학적 조건 하에서 반응하여 결국에 뼈로 다시 만들어지는, 즉, 재형성되는 혼화되게 혼합된(intimately mixed) 전구체를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 의하면 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈 임플란트가 제공된다. 전구체는 칼슘 대 인 원자를 대략 1.2 내지 1.68의 비율로 포함하며, 임플란트는 대략 60 MPa 이상의 압축 강도를 가진다.
일부 구현예에서, 임플란트는 가공된 제품이다. 일부 구현예에서, 전구체는 제 1 인산칼슘과 제 1 인산칼슘과는 다른 칼슘 대 인 원자의 비율을 가지는 제 2 인산칼슘과의 혼화된 혼합물(intimate mixture)을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체는 제 1 인산칼슘과 제 1 인산칼슘과는 다른 결정도를 가지는 제 2 인산칼슘과의 혼화된 혼합물을 포함한다. 그러한 상기 일부 구현예에서, 제 1 인산칼슘은 무정형이고 제 2 인산칼슘은 제 1 인산칼슘보다 큰 결정도를 가진다. 특정 구현예들에서, 제 1 인산칼슘은 대략 1.5 미만의 칼슘 대 인 원자 비율을 가진다. 일부 구현예에서, 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물, 메타인산칼슘, 칠인산칼슘, 삼인산칼슘, 피로인산칼슘 이수화물, 피로인산칼슘 및 팔인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구현예에서, 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물이다. 일부 구현예에서, 뼈 임플란트는 생체적합성 중합체 분말을 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 뼈 임플란트는 생체적합성 중합체 섬유를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 임플란트는 대략 120 MPa 이상의 압축 강도를 가진다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈 임플란트가 제공된다. 전구체는 대략 1.2 내지 1.68의 칼슘 대 인 원자 비율을 가지며, 임플란트는 대략 5 % 내지 30%의 기공도를 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈 임플란트가 제공된다. 전구체는 칼슘 대 인 원자 비율이 대략 1.2 내지 1.68을 가지며 대략 125 ㎛ 미만의 입자크기를 가진다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 무정형 인산칼슘인 제 1 인산칼슘과 제 1 인산칼슘보다 큰 결정도를 가지는 제 2 인산칼슘의 혼화된 혼합물(intimate mixture)를 포함한다.
전체적인 칼슘 대 인 원자 비율은 대략 1.2 내지 1.68이며, 임플란트는 대략 60 MPa 이상의 압축 강도를 가진다.
일부 구현예에서, 제 1 인산칼슘은 대략 1.5 미만의 칼슘 대 인 원자 비율을 가진다. 일부 구현예에서, 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물, 메타인산칼슘, 오인산칼슘, 삼인산칼슘, 피로인산칼슘 이수화물, 피로인산칼슘, 및 팔인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 특정 구현예에서, 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물이다. 일부 구현예에서, 뼈 임플란트는 생체적합성 중합체 분말을 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 뼈 임플란트는 생체적합성 중합체 섬유를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 뼈 임플란트는 대략 120 MPa 이상의 압축 강도를 가진다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 뼈 이식 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈 임플란트를 제공하는 단계를 포함한다. 전구체는 대략 1.2 내지 1.68의 칼슘 대 인 원자 비율을 가지며, 임플란트는 대략 60 MPa 이상의 압축 강도를 가진다. 본 발명의 방법은 이식이 필요한 장소에 뼈 임플란트를 고정시키는 단계를 추가로 포함한다. 전구체는 이식 장소에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 전환된다. 일부 구현예에서, 전구체의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로의 전환은 이식 장소에 뼈 임플란트를 고정시키고 대략 2주 내지 6주가 지난 후의 시간에 완료된다. 일부 구현예에서, 전구체의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로의 전환은 대략 체온에서 진행되지만, 상온에서는 현저하게 진행되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 뼈 임플란트를 제공하는 단계를 포함하는 뼈 이식 방법이 제공된다. 뼈 임플란트는 혼화된 혼합물 내에, 무정형 인산칼슘인 제 1 인산칼슘과 제 1 인산칼슘보다 큰 결정도를 가지는 제 2 인산칼슘을 포함한다. 전체적인 칼슘 대 인 원자 비율은 대략 1.2 내지 1.68이며, 임플란트는 대략 60 MPa 이상의 압축 강도를 가진다. 본 발명의 방법은 이식이 필요한 장소에 뼈 임플란트를 고정시키는 단계를 추가로 포함한다. 제 1 및 제 2 인산칼슘은 이식 장소에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 전환된다. 일부 구현예에서, 제 1 및 제 2 인산칼슘의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로의 전환은 이식 장소에 뼈 임플란트를 고정시키고 대략 2주 내지 6주가 지난 후의 시간에 완료된다. 일부 구현예에서, 전구체의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로의 전환은 대략 인체 온도에서 발생하지만, 상온에서는 두드러지게 진행하지 않는다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 척추유합술이 제공된다. 본 발명의 방법은 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈 임플란트를 제공하는 단계를 포함한다. 전구체는 대략 1.2 내지 1.68의 칼슘 대 인 원자 비율을 가지며, 임플란트는 대략 60 MPa 이상의 압축 강도를 가진다. 본 발명의 방법은 척추골의 유합을 촉진시키기 위해 인접 척수 척추골 사이에 뼈 임플란트를 고정시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 뼈 임플란트를 제공하는 단계를 포함하는 척추유합술이 제공된다. 뼈 임플란트는 혼화된 혼합물 내에, 무정형 인산칼슘인 제 1 인산칼슘과 제 1 인산칼슘보다 큰 결정도를 가지는 제 2 인산칼슘을 포함한다. 전체적인 칼슘 대 인 원자 비율은 대략 1.2 내지 1.68이며, 임플란트는 대략 60 MPa 이상의 압축 강도를 가진다. 본 발명의 방법은 척추골의 유합을 촉진시키기 위해 인접 척수 척추골 사이에 뼈 임플란트를 고정시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 하기 도면들을 참조하여 설명될 것인데, 이는 단지 설명을 하기 위한 것이지, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1A는 본 발명의 실린더형 합정(dowel) 임플란트의 측면 사시도이다.
도 1B는 인산칼슘 전구체 물질이 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하기 위한 반응에 대한 시간 스케일을 보여주는, 본 발명의 실린더형 합정(dowel) 임플란트의 단면을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 임플란트를 만들기 위한 과정의 순서도(flow diagram)이다.
도 3은 본 발명의 플러그-형태(plug-shaped)의 임플란트의 측면 사시도이다.
도 4A 와 4B는 본 발명의 나사모양(screw-shaped)의 임플란트의 측면 사시도이다.
도 5는 본 발명의 다른 임플란트의 사시도이다.
도 6은 본 발명의 입방체 임플란트의 사시도이다.
본 발명은 고압축 강도와 균일한 기공도를 가진 뼈 대체물 임플란트를 제공한다. 임플란트는 생리학적 조건 하에서 반응하여 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하고 결국 생체 내에서 뼈로 재형성되는 혼화되게 혼합된 고형 전구체 물질를 포함한다. 임플란트는 증가된 밀도와 강도를 위해 생체적합성 중합체를 포함할 수 있다. 임플란트는 또한 이식 장소에 유용한 치료제, 예를 들어 항생제 또는 뼈 성장 촉진 단백질들을 포함할 수 있다.
본 발명의 뼈 대체물 임플란트는 인산칼슘 전구체로부터 만들어진다. 명세서 내에 사용된 "인산칼슘 전구체"는 Ca/P 비율, 결정도, pH 등과 같은 특성이 서로 다르며, 생리학적 조건하에서 서로 반응하여 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하는 적어도 둘 이상의 인산칼슘 물질의 혼화되게 혼합된 고형 입자들을 지칭한다. 전구체는 분말 또는 분말을 압축하여 형성된 제품의 형태일 수 있다. "혼화되게 혼합된(intimately mixed)" 또는 "혼화된 혼합물 내(in intimate mixture)"는 두가지 인산칼슘 물질들이 전구체 내에서 나노미터 스케일로 섞여 있음을 의미한다. 즉, 인산칼슘은 마이크론 또는 그보다 큰 스케일로 분석될 때 조성물적으로 균일하다. 혼합물은 서로 기계적으로 고착될 수 있는 성분들의 물리적 혼합물이거나 또는 두가지 인산칼슘 물질들의 고체 상태 구조들이 서로 섞여서, 두 성분들 사이의 접촉면에서 미리-반응하는 화학적 혼합물일 수 있다.
전구체 물질의 혼화된 유합으로 인해 생체 내 조건들, 예를 들면, 생체 온도또는 생리학적으로 수용가능한 수화 매개물 내에서 효율적인 반응을 하여 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성한다. 일부 구현예에서, 전구체 입자들의 표면들은 두 성분들 간의 혼화된 접촉으로 인해 미리-반응할 수 있다.
본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 인산칼슘 전구체는 매우 작은 입자들로 이루어진다. 일부 구현예에서, 입자 크기는 대략 125 ㎛ 미만이다. 일부 구현예에서, 입자크기는 대략 0.1 ㎛ 내지 125 ㎛이다. 일부 구현예에서, 입자크기는 대략 0.1 ㎛ 내지 50 ㎛이다. 전구체의 작은 입자 크기는 고 비표면적(high specific surface area)에 상응하며, 이는 생체 내에서 전구체 물질을 유체에 노출하자 마자 충분한 반응을 하는데 도움이 된다. 예를 들어, 전구체 분말의 비표면 적은 건조 분말 상태에서 대략 50 m2/g 내지 100 m2/g이며, 체온과 유사한 온도에서 수화한 후 대략 100 m2/g 내지 150 m2/g인데, 이것이 전구체의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로의 전환을 야기한다. 분말은 수성 유체에 담금으로써 수화되어 입자 표면은 완벽하게 적셔진다. 전구체의 작은 크기의 입자들은 또한 고밀도에 기여하며 그에 상응하는 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 고강도는 재배열과 패킹을 더 쉽게하는 고밀도화(densification)를 통해서 더 쉽게 수행된다.
적어도 일부 구현예에서, 전구체 내의 적어도 하나 이상의 물질은 무정형 인산칼슘이다. 무정형 인산칼슘은 칼슘과 인 이온 소스를 포함하는 용액에서 급속 침전하여 형성되며, 이것은 많은 결점들을 가진 매우 작은 인산칼슘 핵들을 생성한다. 초기의 무정형 인산칼슘은 겔-같은 고체로써 형성되며, 이것은 수집, 건조되어 미세한, 균일 분말을 제공할 수 있다. 무정형의 인산칼슘은 다양한 조성의 고체들을 포함하고, 광범위하게 흩어진 X-레이 회절 패턴을 가지고, 긴-범위(long-range) 구조가 부족하며, 옹스트롬 스케일(Angstrom scale)로 측정될 때 균일하다.
무정형의 인산칼슘은 대략 1.1 내지 1.9 범위의 Ca/P 비율을 가진다. 일부 구현예에서, Ca/P 비율은 대략 1.40 내지 1.65이다. 특정 구현예에서, Ca/P 비율은 대략 1.50 내지 1.58이다. 일부 구현예에서, Ca/P 비율은 대략 1.50 미만이다. 특정 구현예에서, Ca/P 비율은 대략 1.35 내지 1.49이다. 칼슘과 인 이온 소스가 반응하여 무정형의 인산칼슘을 형성하는 동안, 첨가제를 용액에 도입할 수 있고, 그리하여 무정형의 침전물 구조에 혼입되어, 목적하는 특성들, 예를 들어, 증강된 무정형성, 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하기 위한 증가된 반응성, 또는 천연 뼈의 그것과 유사한 특성들을 제공한다. 유용한 첨가제의 예로는 C03 2-, Mg2+, 및 P207 4- 같은 것을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 무정형 인산칼슘의 제조와 특징은 참고에 의해 본원의 내용으로 편성되는 미국 특허 제 6,214,368호에 상세하게 기재되어 있다. 무정형 인산칼슘의 한가지 제조방법은 하기 실시예 1에 설명되어 있다.
적어도 일부 구현예에서, 무정형의 인산칼슘은 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 인산칼슘 전구체 내에서 적어도 하나 이상의 인산칼슘과 결합된다. 제 2 인산칼슘 물질은, 예를 들어, 결정도, pH 또는 Ca/P 비율이, 무정형의 인산칼슘과 다르다. 제 2 물질은 결정성일 수 있다. 이와 달리, 제 2 물질은 준비-결정성 또는 무정형, 예를 들어 제 1 무정형 인산칼슘과는 다른 Ca/P 비율을 가지는 다른 무정형 인산칼슘일 수 있다. 적어도 일부 구현예에서, 제 1 인산칼슘은 무정형이고 제 2 인산칼슘은 결정성이다. 본 발명에서 사용하기에 적당한 제 2 인산칼슘은 애퍼타이트성(apatitic) 인산칼슘을 수득하기 위한 반응을 위한 교정 화학양론 (stoichiometry)을 가지는 산성, 염기성 및 중성 인산칼슘을 포함한다. 적당한 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물, 메타인산칼슘, 오인산칼슘, 삼인산칼슘, 피로인산칼슘 이수화물, 피로인산칼슘, 팔인산칼슘, 및 부가적인 무정형의 인산칼슘을 예로 들 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 적어도 일부 구현예에서, 제 1 인산칼슘은, 예를 들어 약 pH 6.5 내지 7.0의 중성이고, 제 2 인산칼슘은 약 pH 6.5 미만의 산성이다.
산성 인산칼슘의 예로는 이인산칼슘 이수화물, 메타인산칼슘, 오인산칼슘, 삼인산칼슘, 피로인산칼슘 이수화물, 피로인산칼슘, 및 팔인산칼슘을 포함한다.
대표적인 중성 인산칼슘은 무정형 인산칼슘을 포함한다. 상기한 바와 같이, 제 2 인산칼슘 물질은 나노미터 크기의 입자를 갖는 전구체 분말에서 원자 또는 분자 수준에 도달하는 나노미터 스캐일상에서 제 1 인산칼슘과 혼화되게 혼합(intimately mixed)된다.
본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 혼화되게 혼합된 전구체 물질은 생체 내에서 효과적으로 반응하여 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트(hydroxyapatite), 열역학적으로 바람직한 형태의 인산칼슘을 형성한다. 본 발명에서 "준비-결정성(poorly-crystalline)"이라는 것은 매우 작은 결정성 도메인을 갖는 물질을 의미하므로 넓고 불충분하게 정의된 X선 회절 패턴에 의해 특징되어 진다. "준비-결정성 하이드록시애퍼타이트"는 천연의 뼈에서 발견되는 것과 유사한 결정성 도메인과 애퍼타이트 결정구조를 갖는 준비-결정성 물질이다.
혼화되게 혼합된 전구체 물질이 긴 범위의 오더(long-range order)를 갖지 않기 때문에 높은 결정성 하이드록시애퍼타이트보다 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트가 본 발명의 뼈 대체물 임플란의 인산칼슘 전구체로부터 형성된다. 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트 제품은 천연의 뼈의 불안정한 환경 특성(liable environments characteristics)을 포함한다. 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트는 또한, 뼈와 유사한 나노미터 스캐일 결정 구조를 갖는다. 예컨대, 결정성 도메인, 즉 본 발명의 임플란트의 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트의 결정 디멘젼(dimension)은 자연적인 인간뼈의 약 23nm 내지 약 32nm의 길이, 및 약 7nm 내지 약 8nm의 폭에 필적하는 약 26nm의 길이와 약 8nm의 폭을 갖는다. 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트의 나노미터 스캐일 결정성 구조는 주위 환경과 상호작용을 하기 위해 큰 특정 표면적을 제공하고, 뼈 대체물의 재흡수 및 재형성을 증진시킨다.
본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 인산칼슘 전구체로부터 형성된 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트는 뼈의 Ca/P비와 유사한 Ca/P비를 갖는다. Ca/P비는 약 1.1 내지 1.9이다. 일부 구현예에서, Ca/P비는 약 1.2 내지 약 1.68이다. 일부 구현예에서, Ca/P비는 약 1.5미만이다. 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트 형성 반응은 실질적으로 완결되기 때문에, 전구체 물질 내의 모든 또는 실질적으로 모든 칼슘 및 인산염이 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트 제품의 일부분이 되고, 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트의 Ca/P비가 전구체 물질의 선택에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 인산칼슘 전구체 분말은 신체 내에 삽입하기 위해 매우 강하고, 고밀도인 기계적 임플란트로 성형되고 압축될 수 있다. 생체 내에 이식되면 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하기 위한 전구체의 반응이 신체 내에 유체에 노출되는 임플란트의 표면에서 시작하고, 임플란트의 중앙으로 향해 진행하며, 최종적으로 전체 임플란트가 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환한다. 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하기 위한 반응은 서서히 발생하는데 완 성을 위해서는 약 1개월 또는 그 이상의 시간이 요구될 수 있다. 예컨대, 도 1A는 고체 실린더 100의 형태에서 뼈 대체물 합정(dowel)을 나타낸다. 합정은 신체 내에 이식되거나 수성 유체에 침전되어 분말 입자 표면을 습윤함으로써 분말을 수화시키고, 적당한 온도, 즉 체온에서의 수화는 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하기 위한 전구체의 반응을 개시하게 한다. 도 1B는 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트 104를 형성하기 위한 인산칼슘 전구체 102의 수화 및 반응이 1개월의 기간에 걸쳐 실린더 100의 표면 106으로부터 내부로 서서히 진행하는 것을 나타내는 실린더 100의 개략적인 종단면이다.
본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 인산칼슘 전구체가 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환하면, 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트는 뼈로 재형성된다. 상술한 바와 같이, 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트는 자연적인 뼈와 유사한 화학적 조성물 및 결정성 구조를 갖고, 낮은 결정성 및/또는 안정한 무정형 애퍼타이트성 도메인이 존재하기 때문에 생물학적 계에 재흡수될 수 있다. 재형성은 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트의 느린 분해(degradation), 및 결과물인 칼슘 및 인산염 물질이 새로운 뼈를 발생시키도록 하는 신체에 의한 이용을 포함한다. 척추유합술 적용에서, 재형성은 인접한 척추의 유합을 완성한다. 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 높은 강도는 재형성이 완성될 때까지 척추를 고정시키는 것을 돕는다. 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 재형성은 긴 기간의 공정, 즉 수개월에서 수년에 이르는 시간 범위로 일어난다. 예컨대, 본 발명의 뼈 대체물 합정은 충분히 뼈로 변환되는데 약 2년이 필요하다. 재형성은 본 발명의 뼈 대체물 임플 란트의 고밀도로 인해 서서히 진행한다. 임플란트의 고밀도 및 저다공성은 세포 및 생물학적 물질이 뼈 대체물 매트릭스에 투과되는 것을 느리게 하여, 긴 기간의 내부 확산 과정으로서 재형성이 일어나게 하는 원인이다.
본 발명의 일부 뼈 대체물 임플란트는 분말 또는 섬유 형태에서 생체적합성 중합체를 포함한다. 중합체 분말은 결합제로서 기능하고, 중합체 섬유는 결합제 및 강화제로서 기능한다. 본 발명에서 "생체적합성"은 중합체가 비독성이고, 바람직하지 못한 생리학적, 즉 면역 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 중합체는 또한, 생체분해성, 즉 생체 내에서 분해될 수 있다. 적당한 생체 적합성 및/또는 생체 분해성 중합체의 예는 폴리락타이트, 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 및 폴리일렉트로라이트를 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 종래 알려진 임의의 생체적합성 중합체가 본 발명의 임플란트에 사용될 수 있다. 중합체는 하기 실시예 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 임플란트에 부가적인 강도를 제공한다. 중합체를 포함하는 임플란트는 중합체의 유리전이온도 이상의 온도에서 압축될 수 있다. 높은 온도는 중합체를 연화시켜, 더 쉽게 압축될 수 있도록 하며, 인산칼슘 물질의 입자 사이의 공백(void)을 채울 수 있게 한다. 이것은 감소된 기공성, 증가된 전체 밀도 및 향상된 압축 강도를 갖는 임플란트를 제공한다. 중합체를 포함하는 임플란트는 또한, 증가된 전단(shear) 강도를 갖는데, 이것은 임플란트와 주위 뼈가 넓은 범위의 동작 및/또는 전단 스트레스를 받는 신체의 역동적 부분에 이식되는데 특히 유용하게 한다. 생체분해성 중합체의 삽입은 또한, 임플란트가 생체 내에서 재형성되는 속도를 증가시킬 수 있다. 생리학적 조건하에서, 임플란트 내의 중합체는 주위 인산칼슘보다 더 빠르게 분해되어 임플란트 내에 대형의 서로연결된 기공 구조를 제공한다. 이러한 기공 구조는 신체 내의 세포가 접근하여 임플란트에 더 빠르게 작용함으로써 재형성 과정을 가속화시키도록 한다.
본 발명의 일부 뼈 대체물 임플란트는 뼈 성장 및 치료를 위해 하나 이상의 뼈 재생 단백질(BRPs)를 포함한다. BRPs의 예는 변형 성장 인자-β, 세포 부착 인자, 내피 성장 인자 및 뼈 형태 형성 단백질(참조: Genetics Institute, Cambridge, MA; Genentech, Palo Alto, CA; Creative Biomolecules, Hopkinton, MA)을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일부 뼈 대체물 임플란트는 수술 후 염증 또는 감염을 조절하기 위해 하나 이상의 항생제를 포함한다. 항생제의 예는 페니실린, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 옥시테트라사이클린, 클로르암페니콜 및 젠타마이신을 예로들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. BRPs 및/또는 항생제의 방출(delivery)이 뼈 대체물 임플란트가 서서히 분해되어 뼈 내에 재형성됨으로써 조절된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 뼈 대체물 임플란트는 전구체 물질을 높은 에너지 강도로 분쇄한 후, 분쇄된 분말 제품을 등방가압성형(isostatic pressing)함으로써 제조된다. 뼈 대체물 임플란트의 제조방법은 도 2에 도시하였다. 먼저, 단계 200에서, 무정형 인산칼슘과 제 2 인산칼슘 물질을 분말화된 고체 형태로 제공한다. 선택적으로, 항생제도 포함된다. 예컨대, 약 10중량%의 항생제 및 약 90중량%이 인산칼슘으로 구성된 분말화된 고체 혼합물이 사용될 수 있다. 다음으로, 단계 202에서, 높은 에너지 강도 볼 분쇄 공정(ball milling process)이 분말의 밀도를 높이기 위해 수행되는데, 이것은 고체가 용기 내에 높여져 회전에 의해 교반된 볼이 임의적으로 움직임으로써 분쇄되는 것이다. Modular Jar Rolling Ball Mill Model 254831M(Paul O. Abbe Inc., Little Falls, NJ)와 같이 당업계에 공지된 볼 분쇄 기계가 사용될 수 있다. 분쇄 공정은 고체 전구체 물질을 밀도 있고 균질한 제품 분말을 형성하도록 균일하게 혼합되고 분산된 매우 미세한 입자로 만든다. 분말 제품은 분말에 고밀도를 제공할 수 있는 매우 작은 입자 및 긴 범위의 결정성 오더(long-range crystalline order)의 부재로 특징되어 진다. 분말에서, 2개의 인산칼슘 물질 입자는 나노미터 스캐일 상에서 서로 혼합된다. 이러한 혼화된 혼합물은 전구체 물질이 효율적으로 반응하게 하여 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하게 한다.
분쇄가 완성된 후, 단계 204에서 목적하는 입자 크기 분포를 갖는 더 균일한 분말을 얻기 위해 입자 크기 선별작업이 수행될 수 있다. 일부 구현예에서 분쇄된 분말은 특정 크기 이상 예컨대, 125㎛ 이상의 모든 덩어리 및 입자를 제거하기 위해 체로 친다(sieved). 이러한 입자 크기 배제는 우수한 패킹 및 밀도화가 가능한 더 균일한 입자 크기 분포를 갖는 미세한 분말을 제공한다. 입자 크기 선별 이후, 단계 205에서, 중합체 분말 또는 섬유가 그로부터 제조된 임플란트의 강도 및 재흡수 속도를 증가시키기 위해 선택적으로 분쇄된 분말에 부가된다. 중합체 섬유는 분쇄된 분말에 혼합될 수 있다. 중합체 분말이 사용될 때, 중합체 분말 및 분쇄된 인산칼슘 분말은 모두 볼 분쇄되어 균질한 혼합 분말을 생산한다. 다음으로, 단계 206에서, 그 모양을 유지할 수 고체 형태가 만들어질 때까지 분말이 주형에서 일축으로(uniaxially) 가압된다. 이어서, 고체 형태는 당업계에 알려진 냉간등방가압성형(CIP: Cold Isostatic Pressing), 온간등방가압성형(WIP: Warm Isostatic Pressing) 또는 열간등방가압성형(HIP: Hot Isostatic Pressing) 기술과 같은 균일한 가압이 실시된다. 일부 구현예에서, 단계 207, 온간등방가압성형이 중합체를 포함하는 분말에 사용된다. 다른 구현예에서, 단계 208, 냉간등방가압성형이 사용된다. 등방가압성형은 약 25,000psi 내지 약 50,000psi의 압력에서 실시된다. 일부 구현예에서, 등방가압성형이 약 30,000psi 내지 약 44,000psi의 압력에서 실시된다. 일축 가압 대신 등방가압성형을 사용하면, 분말 콤팩트 전체에 균일한 힘을 부가할 수 있다. 이것은 균일한 패킹 및 고밀도화를 제공한다.
압축 후, 단계 209에서 강도를 더 증가시키기 위해 임플란트가 선택적으로 소결된다. 소결은 입자를 녹이거나 및/또는 입자 크기를 변형하거나 및/또는 결정도를 증가시키기 위해 고온에서 가열하는 것을 포함한다. 예컨대, 약 1100℃에서 소결된 임플란트는 300MPa 이상의 압축 강도를 갖고, 약 1400℃에서 소결된 임플란트는 약 500MPa 이하의 압축 강도를 갖는다. 소결된 임플란트는 비록 강하지만, 매우 딱딱하고, 더 결정화될 수 있으므로 소결되지 않은 임플란트 보다 생체 내에서 쉽게 재흡수 되지 않는다. 마지막으로, 단계 210에서, 가압된 임플란트는 이식을 위해 규격화되어 목적하는 형상 및 크기로 수득된다. 기계처리 단계 이후, 뼈 재생 단백질이 선택적으로 임플란트에 부가된다. 예컨대, 일부 구현예에 서 임플란트는 상온에서 약 1시간 동안 뼈 재생 단백질 용액에 침전되어 임플란트의 기공 속에 단백질이 자유 확산하여 포화된다. 임플란트 주입은 인산칼슘 전구체가 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트 제품으로 변환하는 것을 피하기 위해 낮은 온도 예컨대, 약 0℃ 내지 약 30℃에서 실시된다. 이러한 변환은 체온과 유사한 온도에서 발생하지만, 상온에서는 상당히 진행하지 않고, 이것은 임플란트가 인산칼슘 전구체가 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 실질적으로 전환함이 없이 상온에서 약 1시간 동안 용액 내에 침전될 수 있다는 것을 의미한다. 체온 및 상온에 대한 온도 범위는 당업계에서 공지되어 있으며, 예컨대 약 35℃ 내지 약 40℃의 체온 및 약 20 내지 약 25℃의 상온일 수 있다.
도 2에 나타낸 단계에서, 혼화되게 혼합된 균질한 분말의 등방가압성형은 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 다공성을 양호하게 조절함으로써 각각의 임플란트 및 교차된 임플란트가 기계적으로 밀착하게 한다. 조절된 본 발명의 뼈 대체물의 균일한 기계적 특징은 종종 비밀착성 및 비등방성 특징을 갖는 자연적인 뼈에 개선점을 제공한다. 뼈 대체물 임플란트의 기공 크기는 전구체 분말의 인산칼슘 물질의 입자 크기를 선별하거나 및/또는 임플란트를 가압하는데 사용되는 등방가압성형 조건을 선별함으로써 조절될 수 있는데, 작은 입자 크기 및 증가된 등방가압성형이 감소된 기공 크기와 감소된 전체 기공도를 제공한다. 기공 크기를 조절하는 것은 예컨대, 뼈 형태 형성 단백질을 포함하는 뼈 재생 단백질과 같은 생물학적 분자가 생체 내에 효과적으로 흡수되는 것을 증진시키는데 바람직하다. 예컨대, 인산칼슘 임플란트의 기공 크기 분포는 약 30Å 내지 약 1㎛일 수 있다. 중합체를 함유하는 임플란트는 두 가지 형태의 물질, 즉 중합체 및 인산칼슘을 포함하기 때문에 마이크로 및 매크로 기공 크기 분포를 갖는다. 중합체 분말 입자에 의한 매크로 기공 분포는 예컨대, 약 100nm 내지 약 10㎛이고, 더 작은 기공 크기 분포가 인산칼슘 분말로부터 얻어질 수 있다. 매크로 기공 분포는 중합체 섬유를 포함하는 임플란트에 대해 약 100㎛ 이하로 배열될 수 있다.
뼈 대체물 임플란트의 전체 기공도(porosity)는 예컨대, 약 5% 내지 약 30%이다. 조절된 낮은 기공도는 균일한 고밀도 및 고강도를 제공하여, 본 발명의 뼈 대체물 임플란트가 예컨대, 큰 압축 강도 및 조절된 기계적 특징이 요구되는 척추유합술 적용에 유용하다. 뼈 대체물 임플란트의 기공도가 조절되고 균일하기 때문에 임플란트에서 결함이 작고, 기계적 신뢰도, 밀도 및 임플란트의 강도를 더 향상시킨다. 인산칼슘 임플란트의 압축 강도는 약 60MPa 내지 약 100MPa일 수 있다. 강화제 중합체를 포함하는 임플란트는 약 200MPa 이하의 압축 강도를 가질 수 있고, 소결된 임플란트는 약 500MPa 이하의 압축 강도를 가질 수 있다. 또한, 임플란트가 예컨대, 중합체를 포함하는 임플란트에 대해 약 16,000N 이하인, 약 6,000N 내지 약 10,000N의 양호한 전단 강도를 제공한다. 임플란트는 하기 실시예 4에 나타낸 바와 같이, 체온에서 유체에 노출될 때 그 강도를 유지한다. 전구체 물질 사이에 반응을 일으켜 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성하게 하도록 유체 존재 하에 힘이 유지되는 것은 생체 내에서 힘을 분배하도록 고안된 본 발명의 임플란트에 있어서 중요하다. 또한, 본 발명의 임플란트에 의해 신체에 제공된 힘은 자연적인 뼈의 힘과 유사하며, 이것은 임플란트가 주위 뼈에 대한 충분 한 지지도를 제공하지만, 금속 임플란트와 관계된 스트레스 차폐 문제를 일으킬 정도로 강하지 않은 것을 의미한다.
당업자는 본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 형상이 임플란트가 사용되는 적용에 기초하여 선택된다는 것을 이해할 것이다. 예컨대, 척수의 다양한 영역에서 관절고정을 안정화시키거나 촉진시키는데 사용되는 특정 임플란트 형상이 당해 기술분야에 알려져 있다. 임플란트의 크기는 적용에 의해 다양하게 변형되고, 치료되는 뼈의 크기, 형상, 형태 및 위치와 임플란트가 삽입되는 공간의 크기 및 형상을 기준으로 결정된다. 예컨대, 인접하는 척수 척추 유합에 사용하는 일부 임플란트는 척추 사이의 척수에 고정하거나, 척추를 다른면에 결합시키기 위해 공간을 약간 빗겨나가 확장하도록 고안된다.
본 발명의 임플란트를 위해 유용한 형상의 비제한적인 예가 도 1 및 도 3 내지 도 6에 개시되어 있다. 예컨대, 고체 실린더 100의 형태에서 도 1A에 나타난 바와 같은 뼈 대체물 합정이 척주 내에 이식하는데 유용하다. 본 발명의 임플란트를 위한 다른 형태는 도 3에 나타낸 바와 같은 플러그이다. 플러그 300은 실린더 형상의 몸체부 302를 갖고, 몸체부 302의 직경보다 큰 직경을 갖는 실린더 형상의 머리부 304를 갖는다. 본 발명의 다른 뼈 대체물 임플란트는 도 4A 내지 B에 나타낸 바와 같은 나사 형태이다. 나사 400은 선 부분 402와 선 부분 402의 직경보다 큰 직경을 갖는 머리부 404를 갖는다. 선 부분 402는 도 4A에 나타낸 바와 같이 일정한 직경이거나 도 4B에 나타낸 바와 같이 테이퍼(taper) 형상일 수 있다.
본 발명의 뼈 대체물 임플란트의 다른 형태가 도 5에 개시되어 있다. 임플 란트 500은 육각형 머리부 502와 머리부 502의 직경보다 작은 직경을 갖는 실린더 형상의 몸체부 504를 갖는다. 실린더 형상의 몸체부 504는 내부 선부분 508을 함유하는 실린더 형상의 기둥 506을 갖는다. 본 발명의 다른 뼈 대체물 임플란트는 도 6에 나타낸 바와 같이 입방체(cube) 600 형상이다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 상세히 기술한다.
실시예 1
무정형 인산칼슘의 합성
2167mL의 증류수에 150g의 인산수소이나트륨 칠수화물(Na2HPO4·7H2O)이 녹아 있는 용액을 제조하고 교반하였다. 83.3g의 NaOH, 50g의 NaHCO3, 및 3.3g의 피로인산나트륨 십수화물(Na4PO7·10H2O)을 상기 용액에 연쇄적으로 첨가하여 용액 1을 형성하였다.
833mL의 증류수에 31.2g의 질산칼슘 사수화물(Ca(NO3)2·4H2O)이 녹아 있는 용액을 제조하고 교반하였다. 1.7g의 염화마그네슘 육수화물(MgCl2·6H2O)을 상기 용액에 첨가하고 용액 2를 형성하였다.
상온에서 용액 2를 용액 1로 빠르게 붓고 1분간 교반하였다. 침전(precipitation)은 즉각적이고 실질적으로 완결하였다. 현탁액의 pH는 13±0.5로 하여, 침전물이 인회석(apatite) 또는 다른 결정성 인산칼슘으로 전환되는 것을 방지하기 위해 그 상태를 유지하였다. 바스켓형 원심여과를 이용하여 모(母)용액으로부터 즉각적으로 침전물을 분리하고 15L 증류수로 세정하였다. 마지막에 300㎲ 미만의 이온 전도성을 이용함으로써 세정을 완벽하게 하였다. 100g의 무정형 인산칼슘의 겔 케이크가 수득되었다. 젖은 케이크는 즉시 동결건조하여 건조하는 동안 무정형 구조를 보존하였고, 80%의 수분을 제거하였다. 동결건조된 분말은 1시간 동안 450℃에서 소성하였다. 생산물의 Ca/P 비율은 1.5 이하이다.
실시예 2
이인산칼슘 이수화물의 제조
1L의 증류수에 20g의 인산수소이암모늄((NH4)2HPO4)을 용해시켜 0.300mol/L의 농도를 갖는 용액 3을 제조하였다. 용액 3의 pH는 7.0 내지 9.0임이 확인되었다.
0.5L의 증류수에 35.5g의 질산칼슘 사수화물(Ca(NO3)2·4H2O)을 용해시켜 0.300mol/L의 용액 4를 제조하였다. 용액 4의 pH는 5.0 내지 8.0임이 확인되었다.
용액 4를 용액 3에 붓고, 이후 약 2분간 교반하였다. 결과물인 서스펜젼의 pH가 5.2 내지 6.2임이 확인되었다. 현탁액을 진공여과를 이용하여 여과하여 균일한 케이크를 수득하였다. 케이크를 750mL의 증류수(전체 2.25L)로 3회 세정하 였다. 세정이 끝났을 때, 케이크를 여과지로부터 분리해내고, 24시간 동안 무균조제대에서 건조하였다. 건조된 분말을 120㎛의 평균 기공크기의 스크린을 통해 제분하였다.
실시예 3
뼈 대체물 합정
무정형 인산칼슘(ACP) 및 이인산칼슘 이수화물(DCPD)을 동일한 중량부로 혼합한 혼합물 100g(~250mL)을 3440mL 알루미나 세라믹 통(jar)에서 볼 분쇄(ball milling)하여 균일한 입자로 분쇄하였다. 750mL의 배지(Y2O3에 의해 안정화된 고순도의 지르코늄 산화물로 이루어진 100mm 직경의 볼)를 사용하여 3시간 동안 100rpm에서 분쇄하였다. 결과물인 분말은 체에 쳐서 크기가 125㎛이상인 입자를 제거하였다. 일축 가압(uniaxial pressing)을 이용하여 체에 걸러진 분말로부터 17mm 직경 및 23mm의 길이를 갖는 고체 실린더형 합정을 형성하였다. 일축 성형(uniaxial shaping)을 수행하고, 다이에서 분말에 0.25톤의 힘을 가함으로써 실린더형을 형성하였다. 그 뒤 30000psi 내지 44000psi 에서 상온에서 CIP(cold isostatic pressing), 또는 66℃에서 WIP(warm isostatic pressing)로 등방성 압축을 수행하였다. 중합체 분말 또는 섬유를 밀링 후에 첨가하여 일부 합정에 포함시켰다. 일부 합정은 등방가압성형 이후에 아르곤 분위기, 1100℃에서 소결하였다.
표 1은 합정들의 압축 강도 및 전단력을 나타낸다. 데이타는 합정이 해면조직의 뼈(2-5MPa 압축 강도)보다 현저하게 강한 것을 보여주며, 중합체 분말이 포함되었을 때는 피질골(100-160 MPa 압축 강도)과 유사한 강도를 갖는 것을 보여준다.
합정 원재료의 로드 데이타 계산된 강도 데이타
50% ACP+50% DCPD 압축 강도(N) 전단 강도(N) 압축 강도(MPa) 전단 강도(MPa)
냉간 압축 21,253 9,625 67.25 26.15
소결 22,796 15,879 72.13 43.14
+중합체 분말(warm press) 35,477 15,468 112.26 42.03
+중합체 섬유(cold press) 22,436 7,294 71.00 19.82
+중합체 분말&섬유(warm press) 22,044 6,716 69.76 18.25
*20 중량%의 폴리(D,L-락타이드-코-글라이코사이드), 75-25% **4 중량%의 폴리락타이드 개조섬유(chopped fiber)

실시예 4
동종중합체 분말을 갖는 뼈 대체물 합정
무정형 인산칼슘(ACP) 및 이인산칼슘 이수화물(DCPD)을 동일한 중량부로 혼합한 혼합물 100g(~250mL)를 3440mL 알루미나 세라믹 쟈(jar)에서 볼밀링(ball milling)하여 균일한 입자로 분쇄하였다. 750mL의 배지(Y2O3에 의해 안정화된 고순도의 지르코늄 산화물로 이루어진 100mm 직경의 볼)를 사용하여 3시간 동안 100rpm에서 분쇄하였다. 결과물인 분말은 체에 쳐서 크기가 125㎛이상인 입자를 제거하였다. 0 내지 30 중량%가 분말화된 동종중합체 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 75-25%를 체에 걸러진 분말에 첨가하고 그 혼합물을 1시간 동안 100rpm에서 분쇄하였다. 동종중합체를 첨가한 이 후, 일축 압축을 이용하여 분말로부터 17mm 직경, 23mm 길이의 합정을 형성하였다. 일축 성형이 수행되고 다이에서 분말에 0.25 톤의 힘을 가함으로써 실린더형이 형성되었다. 그 뒤 등방성 압축이 30000psig 또는 44000psig에서 수행되었다. 동종중합체를 포함하지 않는 합정에는 상온에서의 냉간등방가압성형(CIP)가 적용되었고, 동종중합체를 포함하는 합정에는 66℃에서의 온간등방가압성형(WIP)이 적용되었다.
표 2는 합정의 일부 물리적인 특징에 관한 데이타를 보여준다. 데이타는 보다 큰 압력에서 압축된 합정 및 동종중합체 분말을 포함하는 합정이 기공이 적고 더 큰 압축 강도를 갖는 것을 보여준다. 또한 데이타는, 유체 노출 한 시간 이후의 자유분산 압축 강도가 건조 합정의 초기 압축 강도와 유사한 것으로부터, 합정이 유체에 노출되었을 때 그 강도를 유지함을 보여준다.
Figure 112004026456001-pct00001
본 발명은 개시된 내용으로부터 본 발명 분야의 당업자에게 명백하기 때문 에, 본 발명의 정신 또는 필수적인 특징에서 벗어나지 않는 범위에서 상기 구체적으로 개시된 이상의 형태로 구현될 수 있다. 상기에 개시된 본 발명의 상세한 구현예는 도시된 바를 통해 이해될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 출원된 청구범위에 나타나 있으며, 상기한 설명에 포함되어 있는 실시예에 한정되지 않는다.

Claims (52)

  1. 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈 임플란트에 있어서, 상기 전구체는 인(燐) 원자에 대한 칼슘의 비가 1.2 내지 1.68이고, 상기 임플란트가 최소한 60MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 이식을 위해 가공된 임플란트인 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 전구체는 제 2 인산칼슘과 혼화되게 혼합된 제 1 인산칼슘을 포함하고, 제 2 인산칼슘은 제 1 인산칼슘과 인 원자에 대한 칼슘 원자의 비율이 상이한 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 전구체는 제 2 인산칼슘과 혼화되게 혼합된 제 1 인산칼슘을 포함하고, 제 2 인산칼슘은 제 1 인산칼슘과 상이한 결정성을 가진 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 제 1 인산칼슘은 무정형의 인산칼슘이고, 상기 제 2 인산칼슘은 제 1 인산칼슘보다 큰 결정도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 제 1 인산칼슘은 인 원자에 대한 인산칼슘의 비율이 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물, 메타인산칼슘, 칠인산칼슘, 삼인산칼슘, 피로인산칼슘 이수화물, 피로인산칼슘 및 팔인산칼슘로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물인 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트가 추가적으로 생체적합성 중합체 분말을 포함하며, 상기 생체적합성 중합체는 폴리락타이트, 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 및 폴리일렉트로라이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 임플란트는 최소한 120MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 추가적으로 생체적합성 중합체 섬유를 포함하며, 상기 생체적합성 중합체는 폴리락타이트, 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 및 폴리일렉트로라이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 임플란트는 최소한 120MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 최소한 120MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 5% 내지 30%의 기공도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 전구체는 입자 크기가 125㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  16. (a) 무정형 인산칼슘인 제 1 인산칼슘; 및
    (b) 제 1 인산칼슘과 혼화된 혼합물 내에서, 제 1 인산칼슘보다 큰 결정도를 갖는 제 2 인산칼슘을 포함하는 뼈 임플란트로서,
    상기 인 원자에 대한 전체 칼슘의 비율이 1.2 내지 1.68이고; 및
    상기 임플란트가 최소한 60MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 제 1 인산칼슘은 인 원자에 대한 칼슘의 비율이 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물, 메타인산칼슘, 칠인산칼슘, 삼인산칼슘, 피로인산칼슘 이수화물, 피로인산칼슘, 및 팔인산칼슘로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 제 2 인산칼슘은 이인산칼슘 이수화물인 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  20. 제 16항에 있어서, 상기 뼈 임플란트가 생체적합성 중합체 분말을 추가로 포함하며, 상기 생체적합성 중합체는 폴리락타이트, 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 및 폴리일렉트로라이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 임플란트는 최소한 120MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  22. 제 16항에 있어서, 상기 뼈 임플란트가 생체적합성 중합체 섬유를 추가로 포함하며, 상기 생체적합성 중합체는 폴리락타이트, 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올 및 폴리일렉트로라이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 임플란트를 최소한 120MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  24. 제 16항에 있어서, 상기 임플란트를 최소한 120MPa의 압축 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 1항에 있어서, 상기 뼈 임플란트는 뼈 재생 단백질을 더 포함하는 뼈 임플란트.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 인산칼슘 전구체는 비수화되고 이식 장소에서 상기 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 수화에 의해 생체 내 형성하는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 전구체는 길이 26 nm, 너비 8 nm 인 나노미터-스케일의 결정들을 포함하는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  36. 제 16항에 있어서, 상기 뼈 임플란트는 뼈 재생 단백질을 더 포함하는 뼈 임플란트.
  37. 제 16항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 인산칼슘은 비수화 되는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  38. 제 16항에 있어서, 상기 임플란트는 길이 26 nm, 너비 8 nm 인 나노미터-스케일의 결정들을 포함하는 것을 특징으로 하는 뼈 임플란트.
  39. 생체 내에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 형성할 수 있는 인산칼슘 전구체를 포함하는 뼈의 처리를 위한 약제로서, 상기 전구체는 인(燐) 원자에 대한 칼슘의 비가 1.2 내지 1.68이고, 이식 장소에서 상기 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 있어 최소한 60MPa의 압축 강도를 갖는 뼈 임플란트를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제(medicament).
  40. 제 39항에 있어서, 상기 뼈는 등뼈(spine)인 것을 특징으로 하는 약제.
  41. 제 39항에 있어서, 상기 뼈 임플란트는 뼈 재생 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  42. 제 39항에 있어서, 상기 전구체는 길이 26 nm, 너비 8 nm 인 나노미터-스케일의 결정들을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  43. 제 39항에 있어서, 상기 전구체는 이식 장소에서 상기 수화 이후 2 주 내지 6주 사이에 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 있는 것을 특징으로 하는 약제.
  44. 제 39항에 있어서, 상기 전구체는 체온에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 있지만 실온에서는 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 없는 것을 특징으로 하는 약제.
  45. 제 39항에 있어서, 상기 전구체는 비수화되고 이식 장소에서 상기 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 수화에 의해 생체 내 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 약제.
  46. 무정형의 인산칼슘인 제 1 인산칼슘 및 제 1 인산칼슘과 혼화된 혼합물 내에서 제 1 인산 칼슘보다 더 큰 결정도를 가진 제 2 인산칼슘을 포함하는 뼈의 처리를 위한 약제로서, 상기 제 1 및 제 2 인산칼슘은 총체적으로 인(燐) 원자에 대한 칼슘의 비가 1.2 내지 1.68이고, 이식 장소에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 있어 최소한 60MPa의 압축 강도를 갖는 뼈 임플란트를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제(medicament).
  47. 제 46항에 있어서, 상기 뼈는 등뼈(spine)인 것을 특징으로 하는 약제.
  48. 제 46항에 있어서, 상기 뼈 임플란트는 뼈 재생 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  49. 제 46항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 인산칼슘은 길이 26 nm, 너비 8 nm 인 나노미터-스케일의 결정들을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  50. 제 46항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 인산칼슘은 이식 장소에서 상기 수화 이후 2 주 내지 6주 사이에 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 있는 것을 특징으로 하는 약제.
  51. 제 46항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 인산칼슘은 체온에서 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 있지만 실온에서는 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트로 변환될 수 없는 것을 특징으로 하는 약제.
  52. 제 46항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 인산칼슘은 비수화되고 이식 장소에서 상기 준비-결정성 하이드록시애퍼타이트를 수화에 의해 생체 내 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 약제.
KR1020047009653A 2001-12-21 2002-09-05 가공가능한 예비성형 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트 KR100951199B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/027,656 US6840961B2 (en) 2001-12-21 2001-12-21 Machinable preformed calcium phosphate bone substitute material implants
US10/027,656 2001-12-21
PCT/US2002/028373 WO2003057086A2 (en) 2001-12-21 2002-09-05 Machinable preformed calcium phosphate bone substitute material implants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040081743A KR20040081743A (ko) 2004-09-22
KR100951199B1 true KR100951199B1 (ko) 2010-04-05

Family

ID=21839015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047009653A KR100951199B1 (ko) 2001-12-21 2002-09-05 가공가능한 예비성형 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트

Country Status (7)

Country Link
US (3) US6840961B2 (ko)
EP (2) EP1465556B1 (ko)
JP (1) JP4815102B2 (ko)
KR (1) KR100951199B1 (ko)
AU (1) AU2002343337B2 (ko)
CA (1) CA2470295C (ko)
WO (1) WO2003057086A2 (ko)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8728536B2 (en) * 1996-10-16 2014-05-20 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using nanocrystalline calcium phosphate paste
US20040081704A1 (en) 1998-02-13 2004-04-29 Centerpulse Biologics Inc. Implantable putty material
US6840995B2 (en) * 1999-07-14 2005-01-11 Calcitec, Inc. Process for producing fast-setting, bioresorbable calcium phosphate cements
US6960249B2 (en) * 1999-07-14 2005-11-01 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface
US7094282B2 (en) * 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
US7204876B2 (en) * 2000-07-13 2007-04-17 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cements made from (TTCP) with surface whiskers and process for preparing same
US7156915B2 (en) * 2000-07-13 2007-01-02 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) with surface whiskers and method of making same
US20020114795A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
US20030216777A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-20 Yin-Chun Tien Method of enhancing healing of interfacial gap between bone and tendon or ligament
US7166133B2 (en) 2002-06-13 2007-01-23 Kensey Nash Corporation Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being
US20040054413A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Howmedica Osteonics Corp. Radiovisible hydrogel intervertebral disc nucleus
GB0222291D0 (en) * 2002-09-26 2002-10-30 Smith & Nephew Adhesive bone cement
CA2521623C (en) * 2003-04-11 2015-03-17 Etex Corporation Osteoinductive bone material
US6994726B2 (en) * 2004-05-25 2006-02-07 Calcitec, Inc. Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same
US7163651B2 (en) * 2004-02-19 2007-01-16 Calcitec, Inc. Method for making a porous calcium phosphate article
US7118705B2 (en) * 2003-08-05 2006-10-10 Calcitec, Inc. Method for making a molded calcium phosphate article
US8029755B2 (en) 2003-08-06 2011-10-04 Angstrom Medica Tricalcium phosphates, their composites, implants incorporating them, and method for their production
ES2393980T3 (es) 2003-09-30 2013-01-03 Adc Advanced Dental Care Gmbh & Co Kg Método para producir un material de sustitución ósea
JP4199653B2 (ja) * 2003-12-09 2008-12-17 松崎 浩巳 骨補填材
WO2005084726A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-15 Dr.H.C. Robert Mathys Stiftung Hydraulic cement based on calcium phosphate for surgical use
JP4831559B2 (ja) * 2004-03-30 2011-12-07 独立行政法人産業技術総合研究所 ナノアパタイトファントム及びその用途
US8216359B2 (en) * 2004-04-15 2012-07-10 Etex Corporation Delayed-setting calcium phosphate pastes
US7758896B2 (en) * 2004-04-16 2010-07-20 University Of Massachusetts Porous calcium phosphate networks for synthetic bone material
KR100750190B1 (ko) 2004-06-16 2007-08-31 요업기술원 골 수복에 효과적인 골 충전재 및 그의 제조 방법
US7175858B2 (en) 2004-07-26 2007-02-13 Skeletal Kinetics Llc Calcium phosphate cements and methods for using the same
US8980300B2 (en) 2004-08-05 2015-03-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasticizers for coating compositions
US20060111780A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Orthopedic Development Corporation Minimally invasive facet joint hemi-arthroplasty
US20060111779A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Orthopedic Development Corporation, A Florida Corporation Minimally invasive facet joint fusion
US8021392B2 (en) * 2004-11-22 2011-09-20 Minsurg International, Inc. Methods and surgical kits for minimally-invasive facet joint fusion
EP1819375A2 (en) 2004-12-08 2007-08-22 Interpore Spine Ltd. Continuous phase composite for musculoskeletal repair
US20070038303A1 (en) * 2006-08-15 2007-02-15 Ebi, L.P. Foot/ankle implant and associated method
US8535357B2 (en) * 2004-12-09 2013-09-17 Biomet Sports Medicine, Llc Continuous phase compositions for ACL repair
JP5312018B2 (ja) 2005-04-05 2013-10-09 エリクシアー メディカル コーポレイション 分解性の移植可能な医療装置
CN101193834B (zh) * 2005-06-09 2012-08-08 罗伯特·马泰斯·斯蒂夫腾 成形物品
US7687098B1 (en) 2005-08-26 2010-03-30 Charlie W. Chi Chemical mechanical vapor deposition device for production of bone substitute material
EP1931401A2 (en) * 2005-09-09 2008-06-18 University of Arkansas at Little Rock System and method for tissue generation and bone regeneration
US9763788B2 (en) 2005-09-09 2017-09-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
US8936805B2 (en) 2005-09-09 2015-01-20 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
US8287914B2 (en) 2006-01-12 2012-10-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Biomimetic hydroxyapatite synthesis
US20100040668A1 (en) * 2006-01-12 2010-02-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof
US10130561B2 (en) * 2006-01-31 2018-11-20 Robert L. Karlinsey Functionalized calcium phosphate hybrid systems for confectionery and foodstuff applications
BRPI0601210A (pt) * 2006-03-17 2007-11-27 Coppe Ufrj processo de obtenção de suspensões aquosas para eletrodos de pilhas a combustìvel de óxido sólido e outros dispositivos eletrocatalìticos
US7718616B2 (en) * 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
CN101205058B (zh) * 2006-12-22 2010-05-19 中国科学院过程工程研究所 一种微米级球形羟基磷灰石的制备方法
US9205036B2 (en) 2007-01-31 2015-12-08 Robert Karlinsey Dental composition
US9023373B2 (en) * 2007-01-31 2015-05-05 Indiana Nanotech Functionalized calcium phosphate hybrid systems for the remineralization of teeth and a method for producing the same
WO2008137190A2 (en) 2007-02-06 2008-11-13 Indiana Nanotech Division Of Therametric Technologies, Inc. Hybrid organic/inorganic chemical hybrid systems, including functionalized calcium phosphate hybrid systems, and a solid-state method of producing the same
KR101634664B1 (ko) * 2007-08-29 2016-06-29 에텍스 코포레이션 골 시멘트 혼합 및 전달 시스템 및 그의 사용 방법
KR101815321B1 (ko) * 2008-04-15 2018-01-05 라이프 사이언스 엔터프라이즈 칼슘 포스페이트 혼합 골 시멘트를 이용한 척추의 최소 침습적 치료방법
US8568696B2 (en) * 2008-08-06 2013-10-29 Indiana Nanotech Llc Grinding method for the manipulation or preservation of calcium phosphate hybrid properties
US8603441B2 (en) * 2008-09-12 2013-12-10 Indiana Nanotech Llc Functionalized calcium phosphate hybrid systems for confectionery and foodstuff applications
US8709149B2 (en) 2008-11-12 2014-04-29 Ossdsign Ab Hydraulic cements, methods and products
ES2616857T3 (es) * 2008-11-12 2017-06-14 Howmedica Osteonics Corp. Composiciones organofosforadas a base de fosfato tetracálcico y métodos
US20210330473A1 (en) * 2008-12-18 2021-10-28 4Web, Inc. Implants having bone growth promoting agents and methods of using such implants to repair bone structures
EP2452755A4 (en) * 2009-07-07 2015-12-23 Kuraray Co METHOD FOR PRODUCING PARTICLES ON CALCIUM PHOSPHATE BASIS
US8574273B2 (en) * 2009-09-09 2013-11-05 Innovision, Inc. Bone screws and methods of use thereof
FR2953217B1 (fr) * 2009-11-27 2012-10-05 Ifremer Procede de depolymerisation de polysaccharides par broyage mecanique
AU2010330909B2 (en) 2009-12-18 2014-09-11 Howmedica Osteonics Corp. Post irradiation shelf-stable dual paste direct injectable bone cement precursor systems and methods of making same
CN102883685B (zh) 2010-03-10 2015-07-22 奥斯-Q公司 用于修复组织缺损的植入体和方法
US9265857B2 (en) 2010-05-11 2016-02-23 Howmedica Osteonics Corp. Organophosphorous, multivalent metal compounds, and polymer adhesive interpenetrating network compositions and methods
TWI487684B (zh) * 2010-10-19 2015-06-11 Univ Nat Cheng Kung 二水硫酸鈣硬化塊的製備方法及其用途
US20120093771A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-19 National Cheng Kung University Method for preparing a hardened calcium sulfate dihydrate block and use thereof
US10182973B2 (en) 2010-11-10 2019-01-22 Stryker European Holdings I, Llc Polymeric bone foam composition and method
JP2013542837A (ja) 2010-11-15 2013-11-28 ジンマー オーソバイオロジクス,インコーポレイティド 骨空隙充填剤
US8551525B2 (en) 2010-12-23 2013-10-08 Biostructures, Llc Bone graft materials and methods
WO2012158527A2 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Howmedica Osteonics Organophosphorous & multivalent metal compound compositions & methods
US9463046B2 (en) 2011-08-22 2016-10-11 Ossdsign Ab Implants and methods for using such implants to fill holes in bone tissue
US8591645B2 (en) 2011-09-09 2013-11-26 Ossdsign Ab Hydraulic cements with optimized grain size distribution, methods, articles and kits
US20130066327A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Håkan Engqvist Hydraulic cement compositions with low ph methods, articles and kits
WO2013074748A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Gelatinous hydroxyapatite-nanocomposites
EP2931325B1 (en) 2012-12-14 2020-02-19 OssDsign AB Cement-forming compositions, monetite cements, implants and methods for correcting bone defects
US10076416B2 (en) 2013-02-12 2018-09-18 Ossdsign Ab Mosaic implants, kits and methods for correcting bone defects
EP2967694B1 (en) 2013-03-15 2022-04-20 INNOVISION, Inc. Bone screws
JP6145366B2 (ja) * 2013-09-10 2017-06-07 HOYA Technosurgical株式会社 リン酸カルシウム硬化性組成物
WO2016024248A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Ossdsign Ab Bone implants for correcting bone defects
JP2016158827A (ja) * 2015-02-27 2016-09-05 国立大学法人東北大学 骨再生材料
US20180264167A1 (en) * 2015-09-23 2018-09-20 Ossdsign Ab Cement-forming compositions, apatite cements, implants and methods for correcting bone defects
JP2016209599A (ja) * 2016-05-20 2016-12-15 ライフ サイエンス エンタープライジズ インコーポレイテッド リン酸カルシウム配合骨セメントを用いる脊椎骨の最小侵襲治療(mitv)
PL234534B1 (pl) * 2016-12-30 2020-03-31 Inst Wysokich Cisnien Polskiej Akademii Nauk Sposób wytwarzania kompozytowych implantów kostnych, sposób wytwarzania granulatu na kompozytowe implanty kostne i kompozytowy implant kostny
JP2020533070A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 パイオニア サージカル テクノロジー インコーポレイテッド 椎間インプラント、器具、及び方法
USD907771S1 (en) 2017-10-09 2021-01-12 Pioneer Surgical Technology, Inc. Intervertebral implant

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6027742A (en) * 1995-05-19 2000-02-22 Etex Corporation Bioresorbable ceramic composites
US6117456A (en) * 1995-05-19 2000-09-12 Etex Corporation Methods and products related to the physical conversion of reactive amorphous calcium phosphate
US6287341B1 (en) * 1995-05-19 2001-09-11 Etex Corporation Orthopedic and dental ceramic implants

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE33221E (en) * 1982-04-29 1990-05-22 American Dental Association Health Foundation Dental restorative cement pastes
US4518430A (en) * 1982-04-29 1985-05-21 American Dental Association Health Foundation Dental resptorative cement pastes
US5962028A (en) 1988-04-20 1999-10-05 Norian Corporation Carbonated hydroxyapatite compositions and uses
US5053212A (en) 1988-04-20 1991-10-01 Norian Corporation Intimate mixture of calcium and phosphate sources as precursor to hydroxyapatite
US4880610A (en) * 1988-04-20 1989-11-14 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals--method and composition
US6005162A (en) 1988-04-20 1999-12-21 Norian Corporation Methods of repairing bone
JP2638619B2 (ja) * 1988-08-02 1997-08-06 住友大阪セメント株式会社 自己硬化型高強度複合生体材料とその製造方法
US5383615A (en) 1989-10-03 1995-01-24 The Australian National University Ball milling apparatus
US5782971B1 (en) * 1991-06-28 1999-09-21 Norian Corp Calcium phosphate cements comprising amorophous calcium phosphate
US5605713A (en) * 1991-11-22 1997-02-25 Boltong; Maria G. Process for the preparation of calcium phosphate cements and its application as bio-materials
US6201039B1 (en) * 1993-09-21 2001-03-13 The Penn State Research Foundation Bone substitute composition comprising hydroxyapatite and a method of production therefor
US5508342A (en) 1994-02-01 1996-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Polymeric amorphous calcium phosphate compositions
CA2143733A1 (en) 1994-03-02 1995-09-03 Yoshikazu Umezu Alpha-tricalcium phosphate ceramic and production method thereof
US5496399A (en) * 1994-08-23 1996-03-05 Norian Corporation Storage stable calcium phosphate cements
WO1996019594A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Energy Conversion Devices, Inc. Magnesium mechanical alloys for thermal hydrogen storage
US5676976A (en) 1995-05-19 1997-10-14 Etex Corporation Synthesis of reactive amorphous calcium phosphates
US6132463A (en) 1995-05-19 2000-10-17 Etex Corporation Cell seeding of ceramic compositions
US5783217A (en) * 1995-11-07 1998-07-21 Etex Corporation Low temperature calcium phosphate apatite and a method of its manufacture
CA2268156C (en) * 1996-10-16 2007-05-29 Etex Corporation Bioceramic compositions
CA2270185C (en) 1996-10-16 2009-01-06 Etex Corporation Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use
US5837030A (en) 1996-11-20 1998-11-17 Hydro-Quebec Preparation of nanocrystalline alloys by mechanical alloying carried out at elevated temperatures
US6013591A (en) * 1997-01-16 2000-01-11 Massachusetts Institute Of Technology Nanocrystalline apatites and composites, prostheses incorporating them, and method for their production
US5872074A (en) 1997-01-24 1999-02-16 Hydro-Quebec Leached nanocrystalline materials process for manufacture of the same, and use thereof in the energetic field
DE69809158T2 (de) 1997-08-28 2003-03-20 Ngk Spark Plug Co Calciumphosphatzement und Calciumphosphatzementzusammensetzung
US7541049B1 (en) * 1997-09-02 2009-06-02 Linvatec Biomaterials Oy Bioactive and biodegradable composites of polymers and ceramics or glasses and method to manufacture such composites
US6187329B1 (en) * 1997-12-23 2001-02-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Variable permeability bone implants, methods for their preparation and use
US6017504A (en) 1998-07-16 2000-01-25 Universite Laval Process for synthesizing perovskites using high energy milling
KR100353141B1 (ko) * 1998-09-17 2002-09-18 주식회사 오스코텍 고농도 칼슘포스페이트 과포화 용액의 제조 및 이를 이용한 칼슘포스페이트 결정 박막 형성 방법
US6642285B1 (en) * 1999-02-02 2003-11-04 Robert Mathys Stiftung Implant comprising calcium cement and hydrophobic liquid
US7094282B2 (en) * 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
DE19956503A1 (de) * 1999-11-24 2001-06-21 Universitaetsklinikum Freiburg Spritzbares Knochenersatzmaterial
US6723334B1 (en) * 2000-03-01 2004-04-20 Iowa State University Research Foundation, Inc. Biologically compatible bone cements and orthopedic methods
US6713038B2 (en) * 2000-04-18 2004-03-30 Millenium Inorganic Chemicals, Inc. TiO2 compounds obtained from a high silica content ore
US6478825B1 (en) * 2001-11-28 2002-11-12 Osteotech, Inc. Implant, method of making same and use of the implant for the treatment of bone defects

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6027742A (en) * 1995-05-19 2000-02-22 Etex Corporation Bioresorbable ceramic composites
US6117456A (en) * 1995-05-19 2000-09-12 Etex Corporation Methods and products related to the physical conversion of reactive amorphous calcium phosphate
US6287341B1 (en) * 1995-05-19 2001-09-11 Etex Corporation Orthopedic and dental ceramic implants

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002343337A1 (en) 2003-07-24
US20030135283A1 (en) 2003-07-17
EP1465556A2 (en) 2004-10-13
JP4815102B2 (ja) 2011-11-16
US7318841B2 (en) 2008-01-15
WO2003057086A3 (en) 2003-10-16
AU2002343337B2 (en) 2007-11-01
US7686239B2 (en) 2010-03-30
CA2470295C (en) 2013-05-14
KR20040081743A (ko) 2004-09-22
EP1465556B1 (en) 2017-02-01
EP1465556A4 (en) 2010-10-06
CA2470295A1 (en) 2003-07-17
JP2005512757A (ja) 2005-05-12
US6840961B2 (en) 2005-01-11
US20050147551A1 (en) 2005-07-07
WO2003057086A2 (en) 2003-07-17
EP3284487A1 (en) 2018-02-21
US20030120351A1 (en) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100951199B1 (ko) 가공가능한 예비성형 인산칼슘 뼈 대체물 임플란트
Bohner et al. β-tricalcium phosphate for bone substitution: Synthesis and properties
Tadic et al. A novel method to produce hydroxyapatite objects with interconnecting porosity that avoids sintering
AU2004241740B2 (en) Inorganic resorbable bone substitute material
EP1545466B1 (en) Inorganic shaped bodies and methods for their production and use
CA2270185C (en) Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use
US7374739B2 (en) Calcium phosphate bone replacement materials and methods of use thereof
US7901650B2 (en) Porous beta-tricalcium phosphate and methods for producing the same
CN113811266A (zh) 具有热塑性复合体的可植入医疗装置和用于形成热塑性复合体的方法
JP2004505677A (ja) 多孔質人工骨移植片およびその製造方法
US8399009B2 (en) Bioceramic and biopolymer composite
Ingole et al. Bioactive ceramic composite material stability, characterization
EP3946488B1 (en) Collagen matrix or granulate blend of bone substitute material
Zyman et al. Nonstoichiometric hydroxyapatite granules for orthopaedic applications
Cui et al. Bioceramics: Materials, properties, and applications
JP4802317B2 (ja) リン酸カルシウム系セラミックスビーズ集積体及びその構築方法
Fu et al. Calcium phosphate cements: Structure-related properties
Nandhini et al. Ceramics and nanoceramics in biomedical applications
TWI252112B (en) Implant material and process for producing the same
GB2365423A (en) Artificial bone from ceramics

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130320

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140402

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150302

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160303

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170302

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee