JP2005512757A - 機械加工によって予備形成されたリン酸カルシウム骨代用材料インプラント - Google Patents

機械加工によって予備形成されたリン酸カルシウム骨代用材料インプラント Download PDF

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Abstract

本発明は、天然の骨と比較し得る機械的特性を有する、機械加工可能なリン酸カルシウム骨代用材料インプラントを提供する。このインプラントは、生理学的条件下で反応して低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成し、最終的にはインビボで骨に再構築される、十分に混合された固体前駆体物質を含む。このインプラントは、生体適合性ポリマーを含み、密度および強度を増大し得、かつ再吸収性を制御し得る。

Description

発明の分野
本発明の分野は、骨の修復および交換である。より詳細には、本発明は、天然の骨と比較し得る機械的特性を有する、機械加工可能な合成骨代用材料インプラントに関する。
関連技術の概要
骨の空隙、欠損、および損傷のための処置は、構造的な完全性を提供しかつ新規の骨の形成を誘導しなくてはならない。特に、脊椎固定は、骨融合物の塊の形成において、隣接する椎骨間の架橋を作製することによって脊柱を固定するように設計される。初期の脊椎固定方法は、作用を受ける椎骨にわたる金属プレートまたはロッドを用いる脊柱を固定すること、および埋込まれた金属部品の周りに骨の融合が起こることを可能にすることを含んだ。種々の他の型の金属インプラントもまた、脊椎固定手順において使用されてきた。しかし、金属インプラントの強度は、取り囲む骨を遮蔽する圧力を引き起こし、これは、固定をもたらす天然の骨の成長を遅くする。さらに、金属インプラントは、インビボで天然の骨に再構築され得る永久的な外来性の物体である。さらに、金属製デバイスを移植するための多くの外科的手順は、長くかつ複雑である。
天然の骨のインプラントは、骨形成を促進するため、および金属のインプラントの不利を回避するために使用されてきた。天然に存在する骨の無機物は、1.5から1.7の間のCa/P比を有する、ハイドロキシアパタイト構造の、ナノメーターサイズである、低結晶性のリン酸カルシウムからできている。これらの特性は、骨組織が破骨細胞および骨芽細胞によって継続的に修復されることを可能にする溶解性を、その骨組織に付与する。天然の骨インプラントは、この継続的なインビボでの再構築プロセスを通して患者の骨に組み込まれる。しかし、天然の骨インプラントは、患者自身の自系の骨については制限された利用可能性および痛みを伴うリスクの大きい収集手順、ならびに、死体からの同種異系移植片の骨についてはウイルス感染および免疫反応のリスクのような問題が付随している。
合成の骨インプラント材料は、天然の骨インプラントに伴う問題を回避するために使用されてきた。合成の骨インプラント材料のために所望される特性には以下が含まれる：天然の骨との化学的な生体適合性；骨がその周りで治癒するまで、移植片がその場所に残り、損傷をうけていない状態のままであるための、構造的な完全性；外来性の材料が骨によって置き換えられ、破骨細胞、骨芽細胞、および他の骨形成細胞によって接近可能になるための、再吸収性；ならびに低温処理との生体適合性、これは、骨芽細胞を刺激するために熱感受性の骨成長タンパク質を取り込むために必要である。バイオセラミックスは、骨インプラント代替物材料として使用されており、これは、新しい骨成長を促進するマトリックスを提供する。最も一般的に使用されるものは、リン酸カルシウムセラミックスハイドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウムであった。ハイドロキシアパタイトは、天然の骨と化学的に類似しており、および天然の骨と生体適合性である。高密度で、それゆえに強い、結晶性の高いハイドロキシアパタイトが製造されてきた。しかし、そのような結晶性のハイドロキシアパタイトは、インビボで本質的に不溶性であり、従って、天然の骨によって置き換えられることはない。より低い結晶性のハイドロキシアパタイト固体が報告されており、これらは、再吸収生であるが、脊椎固定適用のために十分に強くなく、または他の適用は非常に強い材料を必要とする。同様に、リン酸三カルシウム材料は、一般的に、インビボで迅速に分解するが、体重負荷適用のために十分な強度を欠く。ハイドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウムの組み合わせが報告されており、これは、個々のリン酸カルシウム成分の欠点を緩和することを試みている。
先行技術の材料の不利を伴わない、高強度の、かつ天然の骨の生物学的特性を有するセラミックインプラントは、実現が難しいことがわかった。従って、生体適合性かつ再吸収生であり、高強度を必要とする適用、例えば、隣接する椎骨が固定されるまで脊柱を支えるための脊椎固定適用における使用のために、なお十分に強い、骨代用材料インプラントについての必要性が当技術分野において残っている。
発明の概要
本発明は、天然の骨と比較し得る機械的特性を有し、かつインビボで骨に再構築し得る機械加工可能な骨代用材料インプラントを提供する。このインプラントは、脊椎固定における使用のために十分な強度を提供する。このインプラントは、生理学的条件下で反応して低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成し、最終的には骨に改質（例えば、再構築）される、十分に混合された前駆体物質を含む。
従って、1つの局面において、本発明は、低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する。この前駆体は、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、このインプラントは少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する。
いくつかの態様において、このインプラントは機械加工物である。いくつかの態様において、この前駆体は、第1のリン酸カルシウムとは異なるカルシウム対リン酸の原子の比を有する第2のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中の第1のリン酸カルシウムを含む。いくつかの態様において、この前駆体は、第1のリン酸カルシウムとは異なる程度の結晶性を有する第2のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中の第1のリン酸カルシウムを含む。いくつかのこのような態様において、第1のリン酸カルシウムはアモルファスリン酸カルシウムであり、かつ第2のリン酸カルシウムが第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する。特定の態様において、第1のリン酸カルシウムは、約1.5未満のカルシウム対リン酸の原子の比を有する。いくつかの態様において、第2のリン酸カルシウムは、リン酸二カルシウム二水和物、メタリン酸カルシウム、リン酸七カルシウム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、およびリン酸八カルシウムからなる群より選択される。特定の態様において、第2のリン酸カルシウムはリン酸二カルシウム二水和物である。いくつかの態様において、この骨インプラントは、さらに生体適合性ポリマー粉末を含む。他の態様において、この骨インプラントは、さらに生体適合性ポリマー繊維を含む。いくつかの態様において、この骨インプラントは、少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する。
別の局面において、本発明は、低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する。この前駆体は、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、このインプラントは約5％と約30％との間の多孔度を有する。
なお別の局面において、本発明は、低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する。この前駆体は、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、かつ約125μm未満の粒子サイズを有する。
なお別の局面において、本発明は、十分に混じった混合物中で、アモルファスリン酸カルシウムである第1のリン酸カルシウム、および第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する第2のリン酸カルシウムを含む骨インプラントを提供する。カルシウム対リン酸の全体の原子の比が約1.2と約1.68との間であり、かつこのインプラントは少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する。
いくつかの態様において、第1のリン酸カルシウムは、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.5未満である。いくつかの態様において、第2のリン酸カルシウムは、リン酸二カルシウム二水和物、メタリン酸カルシウム、リン酸七カルシウム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、およびリン酸八カルシウムからなる群より選択される。特定の態様において、第2のリン酸カルシウムはリン酸二カルシウム二水和物である。いくつかの態様において、この骨インプラントは、さらに生体適合性ポリマー粉末を含む。他の態様において、この骨インプラントは、さらに生体適合性ポリマー繊維を含む。いくつかの態様において、この骨インプラントは、少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する。
別の局面において、本発明は、骨埋込みの方法を提供する。この方法は、低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する工程を包含する。この前駆体は、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、かつこのインプラントは少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する。この方法は、さらに、移植を必要としている部位に骨インプラントを確保する工程を包含する。この前駆体は、埋込み部位において低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換を受ける。いくつかの態様において、前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換は、埋込み部位において骨インプラントを確保した後、約2週間から約6週間の間の時間で完了する。いくつかの態様において、前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換は、ほぼ体温において起こるが、室温では有意に進行しない。
なお別の局面において、本発明は、骨インプラントを提供する工程を包含する骨埋込みの方法を提供する。この骨インプラントは、十分に混じった混合物中で、アモルファスリン酸カルシウムである第1のリン酸カルシウム、および第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する第2のリン酸カルシウムを含む。カルシウム対リン酸の全体の原子の比は約1.2と約1.68との間であって、かつこのインプラントは少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する。この方法はさらに、移植を必要としている部位に骨インプラントを確保する工程を包含する。第1および第2のリン酸カルシウムは、埋込み部位において低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換を受ける。いくつかの態様において、第1および第2のリン酸カルシウムから低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換は、埋込み部位において骨インプラントを確保した後、約2週間から約6週間の間の時間で完了する。いくつかの態様において、前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換は、ほぼ体温において起こるが、室温では有意に進行しない。
別の局面において、本発明は脊椎固定の方法を提供する。この方法は、低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する工程を包含する。この前駆体は、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、かつこのインプラントは少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する。この方法はさらに、隣接する脊椎骨間で骨インプラントを確保し、脊椎固定を促進する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明は、骨インプラントを提供する工程を包含する、脊椎固定の方法を提供する。この骨インプラントは、十分に混じった混合物中で、アモルファスリン酸カルシウムである第1のリン酸カルシウム、および第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する第2のリン酸カルシウムを含む。カルシウム対リン酸の全体の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、かつこのインプラントが少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する。この方法はさらに、隣接する脊椎骨間で骨インプラントを確保し、脊椎固定を促進する工程を包含する。
詳細な説明
本発明は、高い圧縮強度および均一な多孔度を有する骨代用材料インプラントを提供する。このインプラントは、生理学的条件下で反応して低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成し、最終的にインビボで骨に再構築される、十分に混合された固体前駆体物質を含む。このインプラントは、密度および強度の増大のために生体適合性ポリマーを含み得る。このインプラントはまた、埋込み部位において有用である治療剤（例えば、抗生物質または骨成長刺激タンパク質）を含み得る。
本発明の骨代用材料インプラントは、リン酸カルシウム前駆体から作られる。本明細書中で使用される場合、「リン酸カルシウム前駆体」とは、その性質（例えば、Ca/P比、結晶性、またはpHであるがこれらに限定されない）において互いに異なり、かつ生理学的条件下で互いに反応して低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成し得る、少なくとも2種のリン酸カルシウム材料の十分に混合された固体粒子をいう。この前駆体は、粉末形態であり得るか、またはそこから圧縮された形状物であり得る。「十分に混合された」または「十分に混じった混合物中で」とは、前駆体中の2種のリン酸カルシウム材料の粒子がナノメータースケールで混合されることを意味する。すなわち、このリン酸カルシウムは、マイクロメートルまたはそれ以上のスケールで分析された場合に、組成物的に均一である。混合物は、成分の物理的な混合物であり得るか、これらは互いに機械的に付着され得るか、または混合物は化学的混合物であり得、ここで2種の固体状態構造のリン酸カルシウム材料は混合され、2種の成分間の界面で予め反応させる。前駆体材料のよく混じった組み込みは、インビボの条件下、例えば、体温で、生理学的に許容される水和媒体中で、低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するためのそれらの効率的な反応を可能にする。いくつかの態様において、前駆体の粒子の表面は、2種の成分間の密接な接触に起因して、予め反応させることができる。
本発明の骨置換物材料インプラントのリン酸カルシウム前駆体は、非常に小さな粒子から作られる。いくつかの態様において、粒子サイズは約125μm未満である。いくつかの態様において、粒子サイズは約0.1μmと約125μmとの間である。いくつかの態様において、粒子サイズは約0.1μmと約50μmとの間である。前駆体の小さな粒子サイズは高い特異性の表面領域に対応し、これは、インビボで体液にさらす際の前駆体材料の効率的な反応に寄与する。例えば、前駆体粉末の特定の表面領域は、ほぼ体温において、水和の後で乾燥粉末中、約50m2/gから約100m2/gの間、および約100m2/gから約150m2/gの間であり得、これは、前駆体の低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換を引き起こす。粉末は、水溶液中に浸すことによって水和され、粒子表面を完全に濡らすことを可能にする。前駆体の粒子の小さなサイズもまた、本発明の骨代用材料インプラントの高密度および対応する高強度に寄与する。なぜなら、密度は、より容易に再構築および充填される、より小さな粒子ではより容易に達成されるからである。
少なくともいくつかの態様において、前駆体中の少なくとも1種の材料がアモルファスリン酸カルシウムである。アモルファスリン酸カルシウムは、カルシウムイオンおよびリン酸イオンの供給源を含む溶液（これは、多くの欠点を有する非常に小さなリン酸カルシウム核を産生する）からの迅速な沈殿によって形成される。アモルファスリン酸カルシウムは、最初に、ゲル様の固体として形成され、これは、微細な、均一な粉末を提供するために収集および乾燥され得る。アモルファスリン酸カルシウムは、種々の組成の固体を含み、広範な、拡散したX線回折パターンを有し、長い距離の構造を欠き、オングストロームスケールで測定した場合に均一である。
アモルファスリン酸カルシウムは、約1.1から約1.9の範囲のCa/P比を有する。いくつかの態様において、このCa/P比は、約1.40から約1.65の間である。特定の態様において、このCa/P比は、約1.50から約1.58の間である。いくつかの態様において、このCa/P比は、約1.50未満である。特定の態様において、このCa/P比は、約1.35から約1.49の間である。アモルファスリン酸カルシウムを形成するための、カルシウムイオンおよびリン酸イオンの供給源の反応の間、付加物が溶液に導入され得、それによって、アモルファス沈殿構造に取り込まれて、所望の特性、例えば、アモルファス性の増強、低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するための反応性の増加、または天然の骨を模倣する特性を提供する。有用な付加物の非限定的な例には、例えば、CO3 2-、Mg2+、およびP2O7 4-のようなイオンが含まれる。アモルファスリン酸カルシウムの沈殿および特徴付けは、米国特許第6,214,368号（これは、参照として本明細書に組み入れられる）に詳細に記載されている。アモルファスリン酸カルシウムを調製する1つの方法は、以下の実施例1に示されている。
少なくともいくつかの態様において、アモルファスリン酸カルシウムは、本発明の骨代用材料インプラントのリン酸カルシウム前駆体中における少なくとも1種の他のリン酸カルシウムを組み合わせられる。第2のリン酸カルシウム材料は、例えば、結晶化度、pH、またはCa/P比においてアモルファスリン酸カルシウムとは異なる。第2の材料は結晶性であり得る。または、第2の材料は低結晶性またはアモルファスであり得、例えば、第1のアモルファスリン酸カルシウムとは異なるCa/P比を有する別のアモルファスリン酸カルシウムであり得る。少なくともいくつかの態様において、第1のリン酸カルシウムはアモルファスであり、第2のリン酸カルシウムは結晶性である。本発明のリン酸カルシウム前駆体における使用のための適切な第2のリン酸カルシウムには、アパタイト性のリン酸カルシウムを得るための反応のために正確な化学量論を有する、酸性、塩基性、および中性のリン酸カルシウムが含まれる。適切な第2のリン酸カルシウムには、リン酸二カルシウム二水和物、メタリン酸カルシウム、リン酸七カルシウム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸八カルシウム、およびさらなるアモルファスリン酸カルシウムが含まれるがこれらに限定されない。少なくともいくつかの態様において、第1のリン酸カルシウムは中性であり（例えば、約6.5から約7.0の間のpHを有する）、かつ第2のリン酸カルシウムは酸性である（例えば、約6.5未満のpHを有する）。典型的な酸性リン酸カルシウムには、リン酸二カルシウム二水和物、メタリン酸カルシウム、リン酸七カルシウム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、およびリン酸八カルシウムが含まれる。典型的な中性リン酸カルシウムには、アモルファスリン酸カルシウムが含まれる。上記のように、第2のリン酸カルシウム材料は、前駆体粉末（これは、ナノメーターサイズの粒子を有する）において原子レベルまたは分子レベルに接近するナノメータースケールで、第1のリン酸カルシウム材料と十分に混合される。
本発明の骨代用材料インプラントの十分に混合された前駆体材料は、熱力学的に好ましいリン酸カルシウムの形態である低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するためにインビボで効率的に反応する。本明細書中で使用される場合、「低結晶性」とは、非常に小さな結晶領域を有し、従って、広範な、十分に規定されていないX線回折パターンによって特徴付けられる物質をいう。「低結晶性ハイドロキシアパタイト」とは、アパタイト性結晶構造を有する、天然に存在する骨において見い出されたものと類似した、小さな結晶領域を有する低結晶性材料である。高度な結晶性ではなく、低結晶性のハイドロキシアパタイトが、本発明の骨代用材料インプラントのリン酸カルシウム前駆体から形成される、なぜなら、十分に混合した前駆体材料は、長い距離のオーダーを有しないからである。生成物である本発明の骨代用材料インプラントの低結晶性のハイドロキシアパタイトは、天然に存在する骨に特徴的な不安定な環境を含む。本発明の低結晶性のハイドロキシアパタイトはまた、骨のそれと非常に類似した、ナノメータースケールの結晶構造を有する。例えば、結晶領域、すなわち、本発明のインプラントの低結晶性ハイドロキシアパタイトの結晶サイズの寸法は、天然の人骨については長さが約23nmから約32nmの間、および幅が約7nmから約8nmの間であるのに比較して、長さが約26nm、および幅が約8nmであり得る。低結晶性ハイドロキシアパタイトのナノメータースケールの結晶構造は、まわりを取り囲む環境との相互作用のための特定の大きな表面領域を提供し、かつ骨代用材料の再吸収および再構築を促進する。
本発明の骨代用材料インプラントのリン酸カルシウム前駆体から形成された低結晶性ハイドロキシアパタイトは、骨のそれと類似したCa/P比を有する。このCa/P比は、約1.1から約1.9の間である。いくつかの態様において、このCa/P比は、約1.2から約1.68の間である。いくつかの態様において、このCa/P比は、約1.5未満である。低結晶性ハイドロキシアパタイトの形成反応は、実質的に完了まで進行するので、前駆体材料中のすべてのカルシウムおよびリン酸、または実質的にすべてのカルシウムおよびリン酸は、低結晶性ハイドロキシアパタイト生成物の一部となり、かつ低結晶性ハイドロキシアパタイトのCa/P比は、前駆体材料の選択によって制御され得る。
本発明のリン酸カルシウム前駆体粉末は、体内への挿入のための非常に強力な、高密度の機械加工可能なインプラントに成形および圧縮され得る。インビボで埋め込むと、低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するための前駆体の反応はインプラントの表面で開始し、これは、身体において体液にさらされ、かつインプラントの中心に向かって進行し、最終的に、全体のインプラントを低結晶性ハイドロキシアパタイトに転換する。低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成する反応はゆっくりと起こり、その結果、約1ヶ月またはそれ以上の時間の期間が完了のために必要である場合がある。例えば、図1Aは、固体円筒100の形態の骨代用材料だぼを示す。このだぼは、身体中にインプラントされるか、または粉末粒子表面を濡らすことによってその粉末を水和するために水溶液中に浸され、かつ適切な温度、例えば、体温での水和が、低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するための前駆体の反応を開始する。図1Bは、円筒100の断面図を図示したものであり、低結晶性ハイドロキシアパタイト104を形成するためのリン酸カルシウム前駆体102の水和および反応が、1ヶ月の時間の期間の経過にわたって円筒100の表面106から内側に向かってゆっくりと進行することを示す。
一旦、本発明の骨代用材料インプラントのリン酸カルシウム前駆体が低結晶性ハイドロキシアパタイトに転換されると、その低結晶性ハイドロキシアパタイトは骨に再構築される。上記のように、低結晶性ハイドロキシアパタイトは、天然の骨と類似した化学組成および結晶構造を有し、かつその低結晶性および／または安定なアモルファスアパタイト領域の存在のために、生体システムに吸収可能である。再構築には、低結晶性ハイドロキシアパタイトの遅い分解、および新しい骨を生成するために身体による得られるカルシウムおよびリン酸材料の使用が含まれる。脊椎固定への適用において、再構築により、隣接する椎骨の固定が行われる。本発明の骨代用材料インプラントの高強度は、再構築が完了するまで椎骨を固定化することを補助する。本発明の骨代用材料インプラントの再構築は長期的なプロセスであり、数ヶ月から数年の時間スケールで起こる。例えば、本発明の骨代用材料だぼは、約2年間で骨に完全に転換され得る。再構築は、本発明の骨代用材料インプラントの高密度に起因して、ゆっくりと進行する。インプラントの高密度および低い多孔度は、細胞および生物学的物質による骨代用材料インプラントの浸透を遅くし、これは、長期的な内側に向かう拡散プロセスとして起こるように再構築させる。
本発明のいくつかの骨代用材料インプラントは、粉末または繊維の形態の生体適合性ポリマーを含む。ポリマー粉末はバインダーとして機能するのに対して、ポリマー繊維はバインダーおよび補強剤として働く。本明細書中で使用される場合、「生体適合性」とは、そのポリマーが非毒性であり、かつ所望でない生理学的な応答（例えば、免疫応答）を引き起こさないことを意味する。このポリマーはまた、生分解性であり得る。すなわち、これは、インビボで分解され得る。適切な生体適合性および／または生分解性ポリマーの例には、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、およびポリ電解質が含まれるがこれらに限定されない。当技術分野で公知の任意の生体適合性ポリマーが、本発明のインプラントにおいて使用され得る。このポリマーは、以下の実施例3および4において実証されるように、インプラントに付加的な強度を付与する。ポリマーを含むインプラントは、ポリマーのガラス転移温度より上の温度で圧縮され得る。温度の上昇は、ポリマーを柔らかくし、このことは、ポリマーがより容易に圧縮されること、およびリン酸カルシウム材料の粒子間の間隙を充填することを可能にする。このことは、多孔度が減少し、全体の密度が増大し、かつ圧縮強度が改善されたインプラントを作製する。ポリマーを含むインプラントはまた、剪断強度が上昇し、このことは、インプラントを身体の動的な領域における移植のために特に役に立つ。ここでは、インプラントおよび取り囲む骨は、広範な動作および／または剪断ストレスに供される。生分解性ポリマーの含有はまた、インプラントがインビボで骨に再構築される速度を増大させ得る。生理学的条件下で、インプラント中のポリマーは、取り囲むリン酸カルシウムよりも迅速に分解し、これは、インプラント中でマクロな内部連絡した孔構造を作製する。この孔構造は、身体中の細胞が接近することを可能にし、かつインプラント上でより迅速に作用し、従って、再構築プロセスを加速する。
本発明のいくつかの骨代用材料インプラントは、骨の成長および治癒を促進するための1種またはそれ以上の骨再生タンパク質（BRP）を含む。BRPの非限定的な例には、トランスホーミング増殖因子β、細胞接着因子、内皮増殖因子、および骨形態形成タンパク質（Genetics Institute, Cambridge, MA; Genentech, Palo Alto, CA; Creative Biomolecules, Hopkinton, MA）が含まれる。本発明のいくつかの骨代用材料インプラントには、手術後の炎症または感染を制御するための1種またはそれ以上の抗生物質が含まれる。典型的な抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン塩酸塩、クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、およびゲンタマイシンが含まれるがこれらに限定されない。BRPおよび／または抗生物質の制御された送達は、骨代用材料インプラントがゆっくりと分解し、および骨に再構築されるに従って達成される。
いくつかの態様において、本発明の骨代用材料インプラントは、前駆体材料の高エネルギー衝撃ミリング、その後のミリングした粉末生成物の等方圧プレスによって作られる。骨代用材料インプラントを調製するためのプロセスを、図2に概略する。第1に、工程200において、アモルファスリン酸カルシウムおよび第2のリン酸カルシウム材料が粉末化された固体形態で提供される。任意で、抗生物質もまた、含められる。例えば、約10重量％の抗生物質および約90重量％のリン酸カルシウムの粉末化された固体混合物が使用され得る。次に、工程202において、高エネルギー衝撃ボールミリングプロセスが実行されて、粉末の高密度化が達成され、それによって、固体は広口瓶の中に配置され、かつ、回転によって攪拌されるランダムな可動性のボールによって粉砕される。当技術分野で公知であるボールミリング機械（例えば、Modullar Jar Rolling Ball Millモデル254831M（Paul O. Abbe Inc., Little Falls, NJ））が使用され得る。ミリング工程は、固体前駆体材料を非常に微細な粒子に分解し、これは、均一に、混合および分散され、高密度、均一な生成物粉末を形成する。この生成物粉末は、非常に小さな粒子によって特徴付けられ、これは、粉末に高密度、および長い距離のオーダーの欠如を与える。粉末において、2種のリン酸カルシウム材料の粒子は、ナノメータースケールで混合される。この十分に混じった混合物は、インビボで低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するための前駆体材料の効率的な反応を提供する。
ミリングが完了した後で、工程204において、粒子サイズの選択が、所望の粒子サイズの分布を有する、より均一な粉末を得るために実行され得る。いくつかの態様において、ミリングした粉末は、ある特定のサイズ、例えば125μmより大きいすべての塊および粒子を除去するためにふるいにかけられる。この粒子サイズ排除は、より均一な粒子サイズの分布を有する、より微細な粉末を提供し、これは、より良好な充填および高密度化を可能にする。粒子サイズ選択の後で、工程205において、ポリマー粉末または繊維が、任意で、そこから生産されたインプラントの強度および吸収速度を増大させるために、ミリングした粉末に加えられる。ポリマー繊維は、ミリングした粉末に混合され得る。ポリマー粉末が使用される場合、ポリマー粉末およびミリングされたリン酸カルシウム粉末は、ボールミルで一緒に処理されて、均一な混合粉末を産生し得る。次に、工程206において、粉末は、その形状を保持し得る固体の型が作製されるまで、型の中で一軸性に圧縮される。次いで、その固形型は、当技術分野で公知の均一な圧縮（例えば、冷間等方圧プレス（CIP）技術、温間等方圧プレス（WIP）技術、または熱間等方圧プレス（HIP）技術に供せられる。いくつかの態様において、工程207、温間等方圧プレスは、ポリマーを含む粉末のために使用される。他の態様において、工程208、冷間等方圧プレスが使用される。等方圧プレスは、約25,000psiから約50,000psiの間の圧力で実行される。いくつかの態様において、等方圧プレスは、約30,000psiから約44,000psiの間の圧力で実行される。一軸圧縮の代わりに等方圧プレスを使用することは、微細な粉末を通して均一な力を適用する。これは、均一な充填および高密度化を生じる。
圧縮後、工程209において、インプラントは、その強度をさらに増大させるために、焼結される。焼結は、高温で加熱して粒子を融合させ、および/、または粒のサイズを任意で改変し、および／または結晶化を促進することを含む。例えば、約1100℃の温度で焼結されたインプラントは、300MPaより大きな圧縮強度を有し得、約1400℃の温度で焼結されたインプラントは、約500MPaまでの圧縮強度を有し得る。非常に強いにもかかわらず、焼結したインプラントは非常に硬く、より結晶性であり得、従って、焼結していないインプラントよりもインビボでは容易には吸収可能ではない。最後に、工程210において、圧縮したインプラントは機械加工されて、埋込みのための所望の形状およびサイズを得る。機械加工の段階の後で、骨再生タンパク質が任意でインプラントに加えられる。例えば、いくつかの態様において、インプラントは、骨再生タンパク質の溶液中に、室温で約1時間浸漬され、インプラントの孔へのタンパク質の自由拡散の飽和を達成する。インプラントの含浸は、リン酸カルシウム前駆体の、生成物である低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換を避けるために、例えば、約0℃から約30℃の間の低い温度で行われる。この転換は、ほぼ体温で起こるが室温では大きくは進行しない。このことは、インプラントが、リン酸カルシウム前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの実質的な転換を伴うことなく、約1時間、室温で溶液中に浸漬され得ることを意味する。体温および室温についての温度範囲は当技術分野で十分に理解されており、例えば、体温については約35℃から約40℃の間、および室温については、約20℃から約25℃の間であり得る。
図2に概略されるような手順における、十分に混合した均一な粉末の等方圧プレスは、本発明の骨代用材料インプラントの多孔度に対して良好な制御を与える。このことは、各インプラント内で、およびインプラントにわたって、機械的一貫性を可能にする。本発明の骨代用材料インプラントの制御された均一な機械的特性は、一貫していない特性および非等方的な特性をしばしば有する、天然の骨に対して改善点を提供する。骨代用材料インプラントの孔サイズは、前駆体粉末のリン酸カルシウム材料の粒子サイズ選択によって、ならびに／または、より小さな粒子サイズ、および減少した孔サイズに対応する増大した等方圧プレス、および、減少した全体の多孔度を用いて、インプラントを圧縮するために使用される等方圧プレス条件の選択によって制御され得る。制御された孔サイズは、例えば、骨再生タンパク質（例えば、骨形態形成タンパク質を含む）のような生物学的分子のインビボでの効率的な取り込みを促進するようなものが望ましい。例えば、リン酸カルシウムインプラントの孔サイズの分布は、約30Åから約1μmの間であり得る。ポリマーを含む移植物は、2つの型の材料、ポリマー、およびリン酸カルシウムの包含に起因して、マイクロおよびマクロの孔サイズ分布を有する。ポリマー粉末粒子に起因するマクロ孔分布は、例えば、約100nmから約10μmの間であり得、より小さな孔サイズ分布はリン酸カルシウム粉末から生じる。マクロ孔分布は、ポリマー繊維を含むインプラントについては約100μmまでの範囲であり得る。
骨代用材料インプラントの全体の多孔度は、例えば、約5％から約30％の間であり得る。本発明の骨代用材料インプラントが、例えば、大きな圧縮強度および制御された機械的特性を必要とする脊椎固定適用において有用であるような、制御された低い多孔度は、均一な高い密度および強度に対応する。骨代用材料インプラントの多孔度は制御されかつ均一であるので、インプラントの欠点は小さく、これはさらに、機械的な信頼性、密度、およびインプラントの強度を増強する。リン酸カルシウムインプラントの圧縮強度は、約60MPaから約100Mpaの間であり得る。補強するポリマーを含むインプラントは、約200MPaまでの圧縮強度を有し得、かつ焼結したインプラントは、約500MPaまでの圧縮強度を有し得る。インプラントはまた、例えば、約6,000Nから約10,000Nまでの間、および、ポリマーを含むインプラントについては、約16,000Nまでの良好な剪断強度を提供する。インプラントは、以下の実施例4において実証されるように、体温で体液にさらされる際にそれらの強度を維持する。低結晶性ハイドロキシアパタイトを形成するために前駆体材料間での反応を引き起こす体液の存在下での強度の保持は、インビボで強度を付与するように設計されている本発明のインプラントにとっては重要である。さらに、インプラントが、周りを取り囲む骨のための十分な支持を可能にするような本発明のインプラントによって身体において提供される強度は、天然の骨の強度と同様である。それは金属インプラントに付随するストレス遮蔽の問題を引き起こすほどに強くはない。
当業者は、本発明の骨代用材料インプラントの形状が、インプラントがそのために使用される適用に基づいて選択されることを理解する。例えば、特定のインプラントの形状は、脊椎の種々の領域において関節固定を安定化および容易化する際の使用のために当技術分野において公知である。インプラントの寸法は、適用によって同様に変化し、かつ修復される骨のサイズ、形状、型、および位置、ならびに、インプラントが挿入される空間のサイズおよび形状に基づいて決定される。例えば、隣接する脊椎骨を固定する際の使用のためのいくつかのインプラントは、椎骨間の空間に適合するように、またはいずれかの側で椎骨を連結するために、その空間のわずかに向こう側に達するように設計される。
本発明のインプラントの有用な形状の非限定的な例は、図1および図3〜6に示される。例えば、固体円筒100の形態における、図1Aに示される骨代用材料だぼは、脊柱における埋込みのために有用である。本発明の移植物についての代替的な型は、図3において示されるようなプラグである。プラグ300は、円筒型ボディー302および円筒型ヘッド304を有し、このヘッド304は、ボディー302の直径よりも大きな直径を有する。本発明の他の骨代用材料インプラントは、図4A-Bに示されるようなねじの形態を取る。ねじ400は、スレッド402およびヘッド404を有し、このヘッド404は、スレッド402の直径よりも大きな直径を有する。スレッド402は、図4Aに示されるように、一定の直径であり得るか、または図4Bに示されるように、先細りであり得る。本発明の骨代用材料インプラントについての別の型は、図5に示される。インプラント500は、六角形のヘッド502および円筒形ボディー504を有し、この円筒形ボディー504は、ヘッド502の直径よりも小さな直径を有する。円筒形ボディー504は、内部スレッド508を含む円筒形シャフト506を有する。本発明のなお他の代替物材料インプラントは、図6に示されるような立方体600の形態である。
以下の実施例は本発明の特定の態様をさらに例証する。
実施例1
アモルファスリン酸カルシウムの合成
2167mL蒸留水中、150gリン酸水素二ナトリウム七水和物（Na2HPO4・7H2O）の溶液を調製し攪拌した。83.3g NaOH、50g NaHCO3、および3.3g ピロリン酸ナトリウム十水和物（Na4P2O7・10H2O）を連続してこの溶液に加え、溶液1を生成した。
833mL蒸留水中、31.2g 硝酸カルシウム四水和物（Ca(NO3)2・4H2O）の溶液を調製し攪拌した。1.7g塩化マグネシウム六水和物（MgCl2・6H2O）をこの溶液に加え、溶液2を作製した。
溶液2を、室温で溶液1にすばやく注ぎ込み、1分間攪拌した。沈殿がすぐに起こりかつ実質的に完了した。懸濁液のpHは13±0.5であり、これを、沈殿のアパタイトまたは他のより結晶性の高いリン酸カルシウムへの転換を避けるために維持した。沈殿を、カゴ型遠心分離濾過によって即座にその母液から分離し、約15Lの蒸留水で洗浄した。洗浄の完了を、最後の洗浄液のイオン伝導度が＜300μsであることによって確認した。約100gのアモルファスリン酸カルシウムのゲルケークを得た。湿ったケークを直ちに凍結乾燥し、乾燥の間に（約80％の水分を除去した）アモルファス構造を保存した。凍結乾燥粉末を、450℃で1時間焼成した。生成物のCa/P比は1.5未満であった。
実施例2
リン酸二カルシウム二水和物の調製
1L蒸留水中、20gリン酸水素二アンモニウム（(NH4)2・HPO4）を溶解して、0.300モル/Lの濃度を有する溶液3を調製した。溶液3のpHが7.0から9.0の間であることを確認した。
0.5L蒸留水中、35.5g 硝酸カルシウム四水和物（Ca(NO3)2・4H2O）を溶解して、0.300モル/Lの濃度を有する溶液4を調製した。溶液4のpHが5.0から8.0の間であることを確認した。
溶液4を、溶液3に注ぎ込み、続いて約2分間攪拌を行った。得られる懸濁液のpHが5.2から6.2の間であることを確認した。この懸濁液を、吸引濾過によって濾過し、均一なケークを生成した。このケークを、750mL 蒸留水で3回（総計2.25L）洗浄した。洗浄完了時に、ケークを濾紙から分離させ、層流フード中で24時間乾燥させた。乾燥した粉末を、120μmの名目上の孔サイズのふるいを通してミリングした。
実施例3
骨代用材料だぼ
重量で等量部のアモルファスリン酸カルシウム（ACP）およびリン酸二カルシウム二水和物（DCPD）の混合物の100gのロット（約250mL）を、3440mL アルミナセラミックの広口瓶中で、ボールミリングによって均一な粉末にまで粉砕した。ミリングを、750mLの媒体（Y2O3によって安定化された高純度のジルコニウムオキサイドの10mm直径のボール）を使用して、100rpm、3時間実行した。得られる粉末を、＞125μmのサイズの粒子を除去するためにふるいにかけた。直径17mmおよび23mm長の固体円筒形だぼが、一軸性圧縮を使用して、ふるいをかけた粉末から形成した。一軸性成形が実行され、型の中で0.25トンの力を粉末に適用することによって円筒形状を作製した。次いで、等方圧プレスを、30,000psiから44,000psiの間で、室温での低温（CIP）、または約66℃で暖温（WIP）のいずれかで実行した。ミリング後に加えたポリマー粉末、またはポリマー繊維を、いくつかのだぼにおいて含めた。いくつかのだぼは、等方圧プレス後に、1100℃で、アルゴン大気中で、焼結させた。
表1は、だぼについての圧縮強度および剪断強度のデータを示す。このデータは、このだぼが海綿質（2-5MPa圧縮強度）よりも有意に強く、かつ皮質骨（100-160Mpa圧縮強度）とほぼ同様の強さ（とりわけ、ポリマー粉末が含まれた場合）であったことを示す。
（表１）
Figure 2005512757
実施例4
コポリマー粉末を伴う骨代用材料だぼ
重量で等量部のアモルファスリン酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム二水和物の混合物の100gのロット（約250mL）を、3440mL アルミナセラミックの広口瓶中で、ボールミリングによって均一な粉末にまで粉砕した。ミリングを、750mLの媒体（Y2O3によって安定化された高純度のジルコニウムオキサイドの10mm直径のボール）を使用して、100rpm、3時間実行した。得られる粉末を、＞125μmのサイズの粒子を除去するためにふるいにかけた。粉末化したコポリマーポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の0重量％から30重量％の間で、75％-25%をふるいにかけた粉末に加え、混合物を1時間100rpmでミリングした。コポリマーの付加後、直径17mmおよび23mm長のだぼが、一軸性圧縮を使用して、粉末から形成した。一軸性成形が実行され、型の中で0.25トンの力を粉末に適用することによって円筒形状を作製した。次いで、等方圧プレスを、30,000psigまたは44,000psigのいずれかで、約1分間実行した。室温での冷間等方圧プレス（CIP）を、コポリマーを含まないだぼについて使用し、約66℃の暖温圧縮（WIP）を、コポリマーを含むだぼについて使用した。
表2は、だぼのいくつかの物理的特性に関するデータを示す。このデータは、より高い圧力で圧縮されただぼ、および、より多くコポリマー粉末を含むだぼは、多孔度が低く、より大きな圧縮強度を有したことを示す。このデータはまた、だぼが、液体にさらされた際に、それらの強度を維持したことを示す。なぜなら、液体に1時間さらされた後での自由拡散圧縮強度は、乾燥だぼの最初の圧縮強度と類似していたからである。
（表２）
Figure 2005512757
本開示を読むことによって当業者には明らかであるように、本発明は、本発明の精神または本質的な特性から逸脱することなく、上記に具体的に開示したもの以外の形態で具体化され得る。上記の本発明の特定の態様は、それゆえに、限定ではなく例示と見なされるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲において示され、前述の記載に含まれる実施例に限定されるものではない。
本発明は、以下の図面について説明され、これは、例示の目的のみのために提示され、本発明を限定することを意図しない。
図1Aは、本発明の円筒形だぼインプラントの側面透視図である。図1Bは、本発明の円筒形だぼインプラントの断面図を図示したものであり、低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成する、リン酸カルシウムの前駆対材料反応についての時間スケールを示す。 本発明のインプラントを作製するためのプロセスの流れ図である。 本発明のプラグ型インプラントの側面透視図である。 本発明のネジ型インプラントの側面透視図である。 本発明の別のインプラントの透視図である。 本発明の立方体型インプラントの透視図である。

Claims (32)

  1. 低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントであって、ここで前駆体が約1.2と約1.68との間のカルシウム対リン酸の原子の比を有し、インプラントが少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する、骨インプラント。
  2. 機械加工物である、請求項1記載の骨インプラント。
  3. 請求項1記載の骨インプラントであって、ここで前駆体が、第2のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中の第1のリン酸カルシウムを含み、第2のリン酸カルシウムは第1のリン酸カルシウムとは異なるカルシウム対リン酸の原子の比を有する、骨インプラント。
  4. 請求項1記載の骨インプラントであって、ここで前駆体が、第2のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中の第1のリン酸カルシウムを含み、第2のリン酸カルシウムは第1のリン酸カルシウムとは異なる結晶性を有する、骨インプラント。
  5. 第1のリン酸カルシウムがアモルファスリン酸カルシウムであり、かつ第2のリン酸カルシウムが第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する、請求項4記載の骨インプラント。
  6. 第1のリン酸カルシウムが、約1.5未満のカルシウム対リン酸の原子の比を有する、請求項5記載の骨インプラント。
  7. 第2のリン酸カルシウムが、リン酸二カルシウム二水和物、メタリン酸カルシウム、リン酸七カルシウム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、およびリン酸八カルシウムからなる群より選択される、請求項5記載の骨インプラント。
  8. 第2のリン酸カルシウムがリン酸二カルシウム二水和物である、請求項7記載の骨インプラント。
  9. 生体適合性ポリマー粉末をさらに含む、請求項1記載の骨インプラント。
  10. 少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する、請求項9記載の骨インプラント。
  11. 生体適合性ポリマー繊維をさらに含む、請求項1記載の骨インプラント。
  12. 少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する、請求項11記載の骨インプラント。
  13. 少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する、請求項1記載の骨インプラント。
  14. 低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントであって、ここで前駆体が約1.2と約1.68との間のカルシウム対リン酸の原子の比を有し、インプラントが約5％と約30％との間の多孔度を有する、骨インプラント。
  15. 低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントであって、ここで前駆体が、約1.2と約1.68との間のカルシウム対リン酸の原子の比を有し、約125μm未満の粒子サイズを有する、骨インプラント。
  16. （a）アモルファスリン酸カルシウムである第1のリン酸カルシウム；および
    （b）第1のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中で、第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する第2のリン酸カルシウムを含み；
    ここで、カルシウム対リン酸の全体の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する、骨インプラント。
  17. 第1のリン酸カルシウムがカルシウム対リン酸の原子の比が約1.5未満である、請求項16記載の骨インプラント。
  18. 第2のリン酸カルシウムが、リン酸二カルシウム二水和物、メタリン酸カルシウム、リン酸七カルシウム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、およびリン酸八カルシウムからなる群より選択される、請求項16記載の骨インプラント。
  19. 第2のリン酸カルシウムがリン酸二カルシウム二水和物である、請求項18記載の骨インプラント。
  20. 生体適合性ポリマー粉末をさらに含む、請求項16記載の骨インプラント。
  21. 少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する、請求項20記載の骨インプラント。
  22. 生体適合性ポリマー繊維をさらに含む、請求項16記載の骨インプラント。
  23. 少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する、請求項22記載の骨インプラント。
  24. 少なくとも約120MPaの圧縮強度を有する、請求項16記載の骨インプラント。
  25. 骨埋込みの方法であって、
    （a）低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する工程であって、ここで、前駆体が、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、インプラントが少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する工程；および
    （b）埋込みを必要としている部位に骨インプラントを確保する工程であって、それによって、前駆体が埋込み部位において低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換を受ける工程、
    を包含する方法。
  26. 前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換が、埋込み部位において骨インプラントを確保した後、約2週間から約6週間の間の時間で完了する、請求項25記載の方法。
  27. 前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換が、ほぼ体温において起こるが、室温では有意に進行しない、請求項25記載の方法。
  28. 骨埋込みの方法であって、
    （a）骨インプラントを提供する工程であって：
    （i）アモルファスリン酸カルシウムである、第1のリン酸カルシウム；および
    （ii）第1のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中で、第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する第2のリン酸カルシウムを含み；ここで、カルシウム対リン酸の全体の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、インプラントが少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する工程；ならびに
    （b）埋込みを必要としている部位に骨インプラントを確保する工程であって、それによって、第1および第2のリン酸カルシウムが埋込み部位において低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換を受ける工程、
    を包含する方法。
  29. 第1および第2のリン酸カルシウムから低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換が、埋込み部位において骨インプラントを確保した後、約2週間から約6週間の間の時間で完了する、請求項28記載の方法。
  30. 前駆体から低結晶性ハイドロキシアパタイトへの転換が、ほぼ体温において起こるが、室温では有意に進行しない、請求項28記載の方法。
  31. 脊椎固定の方法であって、
    （a）低結晶性ハイドロキシアパタイトをインビボで形成し得るリン酸カルシウム前駆体を含む骨インプラントを提供する工程であって、ここで、前駆体が、カルシウム対リン酸の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、インプラントが少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する工程；および
    （b）隣接する脊椎骨間で骨インプラントを確保し、脊椎固定を促進する工程、
    を包含する方法。
  32. 脊椎固定の方法であって、
    （a）骨インプラントを提供する工程であって：
    （i）アモルファスリン酸カルシウムである、第1のリン酸カルシウム；および
    （ii）第1のリン酸カルシウムとの十分に混じった混合物中で、第1のリン酸カルシウムよりも高い結晶性を有する第2のリン酸カルシウムを含み；ここで、カルシウム対リン酸の全体の原子の比が約1.2と約1.68との間であって、インプラントが少なくとも約60MPaの圧縮強度を有する工程；ならびに
    （b）隣接する脊椎骨間で骨インプラントを確保し、脊椎固定を促進する工程、
    を包含する方法。
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