KR100915898B1 - ３―메틸콜란트렌 노출 여부 진단용 바이오마커 및 이를이용한 진단 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다환 방향족 탄화수소류 중의 하나인 3-메틸콜란트렌(3-methylcholanthrene)에 대한 노출 여부 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 진단 방법에 관한 것으로, 구체적으로 3-메틸콜란트렌에 특이적으로 유전자 발현이 증가 또는 감소하는 바이오마커 및 이를 이용한 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 진단하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 바이오마커는 DNA 마이크로어레이 칩을 통하여 선별된 반응 유전자들을 바이오마커로 이용하여 환경 시료에서 3-메틸콜란트렌의 오염을 모니터링 및 판정하는데 유용하게 사용될 수 있으며, 3-메틸콜란트렌에 의해 유발되는 독성 작용 기작을 규명하는 도구로 이용될 수 있다.
3-메틸콜란트렌, 다환 방향족 탄화수소, 마이크로어레이 칩

Description

３―메틸콜란트렌 노출 여부 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 진단 방법{Biomarker for diagonosis of exposure to 3-methylcholanthrene and the method of diagonosis using thereof}
도 1은 3-메틸콜란트렌(3-methylcholanthrene)의 인간 간암 세포주에서의 세포 독성을 조사한 그래프이다.
도 2는 마이크로어레이 칩을 이용한 3-메틸콜란트렌을 처리한 인간 간암 세포주의 유전자 발현 양상을 분석한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명은 3-메틸콜란트렌(3-methylcholanthrene)에 대한 노출 여부 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 진단 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 3-메틸콜란트렌에 의해 유전자 발현이 증가 또는 감소하는 바이오마커 및 이를 이용한 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 진단하는 방법에 관한 것이다.
다환 방향족 탄화수소류 중에서 3-메틸콜란트렌은 환경오염 물질은 아니지 만, 주로 생화학적인 연구 목적으로 사용되어진다. 동물성 지방을 섭취하게 되면 이것을 소화하기 위해서 데옥시콜린산이라는 담즙산이 분비되는데 이것이 장에 도달하면 장내세균에 의해 3-메틸콜란트렌이 생성되어지며, 이것이 결장암을 유발하는 발암물질로 알려져 있다. 3-메틸콜란트렌은 주로, 발암성 연구에서 cytocrome p450에 의해 특이적인 형태로 유발되는지를 조사하기 위한 연구 목적으로 사용되어진다. 3-메틸콜란트렌은 눈과 피부 접촉시 염증을 유발할 수 있으며, 동물 실험에서 피부암과 유방암을 유발한다고 보고되고 있어, 인간에서의 발암 가능성이 의심되고 있는 물질이다. 이외에는 태아의 성장에도 악영향을 미치는 것으로 보고되고 있으며, 최근에는 원숭이 간과 소장에서 3-메틸콜란트렌이 약물 대사 효소 유전자 발현에 미치는 영향에 관한 연구가 일부 진행되고 있다.
3-메틸콜란트렌은 토양 중에 노출되면 가수분해되거나 생물 분해 되지 않고 토양에 강하게 흡착되며, 수중에 방출되었을 때에도 저질층에 강하게 흡착되어 수생 생물들에서 생물농축이 일어난다.
다환방향족 탄화수소류의 발암성 정도와 유전자 발현 변화에 대한 연구는 일부 보고되고 있지만, 대표적인 다환방향족 탄화수로류로 알려진 벤조에이파이렌 (Benzo[a]pyrene)에 대한 연구에 거의 국한되어 있다. 이처럼 3-메틸콜란트렌의 인간에 대한 발암 가능성에도 불구하고, 인체에서의 위해도 평가 데이터가 충분하지 않고, 노출에 대한 검색 방법 역시 GC-MS(Gas Chromatography-Mass Spectrometer) 또는 HPLC(High Performance Liquid Chromatography) 등의 고전적인 방법에 국한되어 있다. GC-MS 또는 HPLC 방법 등을 이용하면 정량은 가능하나 분 석을 위한 적정 조건을 설정하여야 하며 고가의 장비 등이 필요하다. 그러므로 보다 빠르고 간편한 screening 방법, 예를 들면 primer를 이용하는 real-time PCR(Real-time reverse transcript polymerase chain reaction)또는 DNA 마이크로어레이 칩 등으로 신속한 위해성 평가를 통해 인체에서의 독성작용을 탐색할 수 있는 분자적 지표를 발굴하고 활용하여 3-메틸콜란트렌의 노출에 대한 적절한 대책 및 관리를 수행하는 것이 중요한 과제라 하겠다.
포유류 6종, 미생물 292종 등 여러 종의 게놈(genome) 염기서열 프로젝트가 완성되어 NCBI(National Center for Biotechnology Information)에 보고 되었다. 이렇게 얻어진 막대한 양의 데이터를 기본으로 유전자의 기능을 연구하기 위하여 게놈-와이드 익스프레션(genome-wide expression) 연구가 이루어지고 있다. 한번의 실험으로 수천 개의 유전자의 발현을 분석하기 위하여 DNA 마이크로어레이(microarray) 분석을 수행한다(Schena, M., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 93:10614-10619, 1996).
마이크로어레이는 cDNA(complementary DNA)나 20 - 25 염기쌍(base pair) 길이의 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)들의 세트를 유리에 집적화한 것이다. cDNA 마이크로어레이는 학교 내의 연구실 또는 Agilent, Genomic Solutions 등의 회사에서 칩 위에 cDNA 수집물을 기계적으로 고정화 하거나 잉크젯(ink jetting) 방법을 이용하여 생산하고 있다(Sellheyer, K and Belbin, T.J., J. Am . Acad . Dermatol. 51:681-692, 2004). 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이는 Affymetrix 사에서 사진 식각 공정(photolithography)을 이용하여 칩 위에서 직접 합성하는 방법에 의해 만들어 지고 있으며, Agillent사 등에는 합성된 올리고뉴클레오티드를 고정화하는 방법으로 생산하고 있다(Sellheyer, K. and Belbin, T.J., J. Am . Acad. Dermatol. 51:681-692, 2004).
유전자의 발현을 분석을 위해서는 조직 등 시료에서 RNA를 얻어 DNA 마이크로어레이에 있는 올리고뉴클레오티드와 교잡반응을 수행한다. 얻어진 RNA는 형광이나 동위원소로 표지화하며, cDNA로 전환시킨다. 올리고 마이크로어레이는 주로 두개의 다른 형광(예: Cye3 및 Cye5)으로 대조군과 실험군을 각각 표지화하여 같은 칩 상에서 동시에 교잡 반응을 수행한 후 광학적으로 이미지를 스캔하여 형광의 세기를 얻고 그 결과를 분석한다. 두개의 형광 세기의 비율에 따라 유전자의 발현 여부를 결정한다(Somasundaram, K., et al ., Genomics Proteomics I:1-10, 2002).
최근 DNA 마크로어레이 기술을 이용한 첨단 기법인 독성 유전체학(Toxicogenomics) 연구 등과 접목하여 대량(high throughput)으로 의약품 및 신의약 후보물질은 물론 모든 화학물질에 의한 특정 조직이나 세포주에서 발현되는 유전자들의 발현 패턴의 분석, 양적 분석이 가능해졌다. 이에 따라 특정 세포 내에서 특정 유전자의 발현 빈도를 분석함으로써 약물의 부작용과 관련된 유전자의 발굴이 가능하며, 이를 통하여 약물의 작용 및 부작용에 따른 분자적 메커니즘을 이해하게 될 것이며 나아가 독성 및 부작용을 유발하는 물질의 검색 및 진단이 가능하게 될 것이다.
이에 본 발명자들은 인간 유전자 4만 1천개가 집적된 올리고마이크로어레이를 이용하여 3-메틸콜란트렌의 유전자 발현 프로파일을 인간 간암 세포인 HepG2 세포주에서 관찰 및 분석함으로써 3-메틸콜란트렌에 의해 과발현 또는 저발현 되는 유전자를 발굴하고, 실시간(real-time) RT-PCR 방법에 의해 상기 유전자들의 발현 양상을 확인함으로써 3-메틸콜란트렌을 검출할 수 있는 바이오마커 및 이를 이용한 노출 여부를 진단하는 방법을 확립하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 3-메틸콜란트렌의 노출에 의해 과발현 또는 저발현되는 바이오마커 및 상기 바이오마커를 이용한 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 진단하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 3-메틸콜란트렌(3-methylcholanthrene)의 노출에 의해 발현 변화를 일으키는 것을 특징으로 하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 바이오마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 바이오마커 유전자 서열의 전부 또는 일부를 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 그의 상보가닥 분자가 집적된 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 DNA 마이크로어레이 칩을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 바이오마커를 이용한 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여 부를 진단하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 검색 키트를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 3-메틸콜란트렌에의 노출에 의해 발현 변화를 일으키는 것을 특징으로 하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 바이오마커를 제공한다.
상기 바이오마커는 2배 이상 발현이 증가 및 감소한 유전자로써, 대사(고분자, 뉴클레오타이드, 지방산 대사), 신호 변환(signal transduction), 세포기관 구성 및 발생(organelle organization and biogenesis), 면역반응, 전사조절, 아팝토시스(apoptosis), 세포 주기, 세포 증식, 화학물질 자극 반응 (response to chemical stimulus), 전달, DNA 수복(repair), 면역 반응 관련 유전자로 구성되어 있다.
본 발명은 하기와 같이 구성된 군에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 바이오마커를 제공한다: 유전자 등록번호(Genebank) NM_000499(Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_203347(MSFL2541), 유전자 등록번호(Genebank) NM_006227(Phospholipid transfer protein), 유전자 등록번호(Genebank) NM_018837(Sulfatase 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001769(CD9 molecule), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001402(Eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1), 유전자 등록번 호(Genebank) NM_170693(Serum/glucocorticoid regulated kinase 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_021599(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001017973[Procollagen-proline, 2-oxoglutarate 4-dioxygenase (proline 4-hydroxylase), alpha polypeptide II], 유전자 등록번호(Genebank) NM_032324(Chromosome 1 open reading frame 57), 유전자 등록번호(Genebank) NM_198194(Stomatin), 유전자 등록번호(Genebank) NM_016368(Myo-inositol 1-phosphate synthase A1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_030569[Inter-alpha (globulin) inhibitor H5], 유전자 등록번호(Genebank) NM_001748[Calpain 2, (m/II) large 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상기 바이오마커 중에서 3-메틸콜란트렌의 노출에 의해 발현이 증가하는 바이오마커 유전자는 하기와 같다:
유전자 등록번호(Genebank) NM_000499(Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_203347(MSFL2541), 유전자 등록번호(Genebank) NM_006227(Phospholipid transfer protein), 유전자 등록번호(Genebank) NM_018837(Sulfatase 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001769(CD9 molecule), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001402(Eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_170693(Serum/glucocorticoid regulated kinase 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_021599(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001017973[Procollagen-proline, 2-oxoglutarate 4-dioxygenase (proline 4-hydroxylase), alpha polypeptide II], 유전자 등록번호(Genebank) NM_032324(Chromosome 1 open reading frame 57), 유전자 등록번호(Genebank) NM_198194(Stomatin), 유전자 등록번호(Genebank) NM_016368(Myo-inositol 1-phosphate synthase A1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_030569[Inter-alpha (globulin) inhibitor H5], 유전자 등록번호(Genebank) NM_001748[Calpain 2, (m/II) large subunit], 유전자 등록번호(Genebank) NM_012467(Tryptase gamma 1), 유전자 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본 발명자들은 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 바이오마커를 발굴하기 위하여, 3-메틸콜란트렌을 인간 간암 세포주(HepG2)에 처리하여 세포 독성을 확인하였다. 그 결과, 상기 3-메틸콜란트렌는 인간 간암 세포주에 독성을 가짐이 확인되었고(도 1 참조), 상기 실험을 바탕으로 3-메틸콜란트렌의 농도를 결정하였다. 이후 상기 결정된 농도로 3-메틸콜란트렌을 인간 간암 세포주에 처리하고, 상기 물질을 처리한 세포주에서 mRNA를 분리하여 cDNA를 합성하면서 형광물질(Cy5)로 표지하였으며, 약물을 처리하지 않은 대조군의 경우 Cy3로 표지하였다. 상기 형광표지된 cDNA를 44 k 올리고마이크로어레이 칩 Human whole genome microarray(Agilent, USA)와 혼성화하였고, 형광 이미지를 스캔하여 유전자 발현 양상의 차이를 분석하였다(도 2 참조). 분석시 Cy5/Cy3 비율이 2.0배 이상인 경우 발현 증가된 유전자로 분류하였고, 0.5배 이하인 경우 발현 감소된 유전자로 분류하였다. 분석 결과, 발현 증가된 유전자는 0.25%(44,000개의 유전자 중 112개) 발현이 감소된 유전자는 0.57%(44,000개의 유전자 중 252개)임을 확인하였다. 이때, 3-메틸콜란트렌에 의해 2배 이상 과발현 혹은 저발현 되는 유전자들을 분류한 기능별로 분류하면, 대사(고분자, 뉴클레오타이드, 지방산 대사), 신호 변환(signal transduction), 세포기관 구성 및 발생(organelle organization and biogenesis), 면역반응, 전사조절, 아팝토시스(apoptosis), 세포 주기, 세포 증식, 화학물질 자극 반응(response to chemical stimulus), 전달, DNA 수복(repair), 면역 반응 관련 유전자들이었다(표 2 및 표 3 참조). 상기 유전자들은 본 발명에서 사용한 3-메틸콜란트렌을 처리 했을 때, 인간 간암 세포에서 독성과 관련이 있다는 보고는 없다.
이후, 본 발명자들은 상기 유전자 중 과발현된 유전자 19종과 저발현된 유전자 6종을 분리하여 실시간 RT-PCR(real-time reverse transcript polymerase chain reaction) 방법으로 발현 양상을 조사하였다. 그 결과, 19종의 과발현 유전자들과 6종의 저발현 유전자의 발현 양상이 올리고마이크로어레이 칩 결과와 유사하게 나타남을 확인하였다(표 5 참조).
또한, 본 발명은 상기 바이오마커 유전자 서열의 전부 또는 일부를 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 그의 상보 가닥 분자가 집적된 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 DNA 마이크로어레이 칩을 제공한다.
본 발명의 3-메틸콜란트렌 검색용 DNA 마이크로어레이 칩은 당업자에게 알려진 방법으로 제작할 수 있다. 상기 마이크로어레이 칩을 제작하는 방법은 하기와 같다. 상기 탐색된 바이오마커를 탐침 DNA 분자로 이용하여 DNA 칩의 기판 상에 고정화시키기 위해 파이조일렉트릭(piezoelectric) 방식을 이용한 마이크로피펫팅(micropipetting)법 또는 핀(pin) 형태의 스폿터(spotter)를 이용한 방법 등을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 바람직한 실시예에서는 핀 형태의 스폿터인 마이크로어레이를 이용하였다. 상기 DNA 마이크로어레이 칩의 기판은 아미노-실란(amino-silane), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine) 및 알데히드(aldehyde)로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 활성기가 코팅된 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 기판은 슬라이드 글래스, 플라스틱, 금속, 실리콘, 나일론 막, 및 니트로셀룰로스 막(nitrocellulose membrane)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 본 발명의 바람직한 실시예에서는 아미노-실란이 코팅된 슬라이드 글래스를 이용하였다.
또한, 본 발명은 상기 바이오마커를 이용한 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 진단하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기와 같은 과정을 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 진단하는 방법을 제공한다: 1) 실험군으로서 3-메틸콜란트렌에 대한 노출이 의심되는 개체의 체세포로부터 RNA를 분리하는 단계; 2) 대조군으로서 3-메틸콜란트렌에 노출이 되지 않은 개체의 체세포로부터 RNA를 분리하는 단계; 3) 단계 1)의 실험군의 RNA 및 단계 2)의 대조군의 RNA를 cDNA로 합성하면서 실험군과 대조군을 각기 다른 형광물질로 표지하는 단계; 4) 단계 3)의 각기 다른 형광물질로 표지된 cDNA를 DNA 마이크로어레이 칩과 혼성화시키는 단계; 5) 단계 4)의 반응한 DNA 마이크로어레이 칩을 분석하는 단계; 및 6) 단계 5)의 분석한 데이터에서 제 1항의 바이오마커의 발현 정도를 대조군과 비교하여 3-메틸콜란트렌에 노출 여부를 판단하는 단계.
상기 노출 여부를 진단하는 방법에 있어서, 단계 1)의 체세포는 간세포(HepG2)를 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 인간의 간, 간암 세포 및 조직에서 유래된 세포라면 모두 이용 가능하다.
상기 노출 여부를 진단하는 방법에 있어서, 단계 3)의 형광물질은 Cy3, Cy5, FITC(poly L-lysine-fluorescein isothiocyanate), RITC(rhodamine-B-isothiocyanate) 및 로다민(rhodamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되어지는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자에게 알려진 형광물질은 모두 사용 가능하다.
상기 노출 여부를 진단하는 방법에 있어서, 단계 5)의 DNA 마이크로어레이 칩은 Whole Human Genome Oligo Microarray(Agilent, USA)등을 사용하는 것이 바람 직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 인간 게놈 중 본 발명에서 상기 공통적으로 과발현 또는 저발현 유전자(표 2 및 포 3 참조)가 탑재된 마이크로어레이 칩이라면 사용 가능하고, 상기 본 발명자가 제작한 DNA 마이크로어레이 칩을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 단계 5)의 분석 방법은 GenePix 4.1 소프트웨어(Axon Instruments, USA)를 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자에게 알려진 분석 소프트웨어를 사용하여도 무방하다.
또한, 본 발명은 하기와 같은 과정을 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 진단하는 방법을 제공한다: 1) 실험군으로서 3-메틸콜란트렌에 대한 노출이 의심되는 개체의 체세포로부터 RNA를 분리하는 단계; 2) 대조군으로서 3-메틸콜란트렌에 노출이 되지 않은 개체의 체세포로부터 RNA를 분리하는 단계; 3) 단계 1)의 실험군의 RNA 및 단계 2)의 대조군의 RNA를, 상기의 바이오마커 유전자에 상보적이고 바이오마커 유전자를 증폭할 수 있는 프라이머를 사용하여 실시간 RT-PCR(Real-time reverse transcript polymerase chain reaction)을 수행하는 단계; 및 4) 단계 3)의 유전자 산물을 대조군과 비교하여 3-메틸콜란트렌에 노출 여부를 판단하는 단계.
상기 노출 여부를 진단하는 방법에 있어서, 단계 1)의 체세포는 간세포(HepG2)를 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 인간의 간, 간암 세포 및 조직에서 유래된 세포라면 모두 이용 가능하다.
상기 노출 여부를 진단하는 방법에 있어서, 단계 3)의 프라이머는 본 발명에 서 탐색된 바이오마커 유전자와 상보적이고, 바이오마커를 증폭할 수 있는 프라이머라면 모두 사용가능하다. 본 발명에서는 서열번호 1 내지 50으로 기재되는 정방향 및 역방향의 프라이머 25쌍을 제시하였으나 이에 한정되는 것은 아니다.
아울러, 본 발명은 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 키트를 제공한다.
본 발명은 상기 본 발명에서 제작한 DNA 마이크로어레이 칩을 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트에 추가적으로 형광물질을 포함할 수 있으며, 상기 형광물질은 스트렙아비딘-알칼리 탈인화효소 접합물질(strepavidin-like phosphatease conjugate), 화학형광물질(chemiflurorensce) 및 화학발광물질(chemiluminescent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 바람직한 실시예에서는 Cy3와 Cy5를 사용하였다. 아울러, 상기 키트에 추가적으로 반응 시약을 포함시킬 수 있으며, 상기 반응 시약은 혼성화에 사용되는 완충용액, RNA로부터 cDNA를 합성하기 위한 역전사효소, cNTPs 및 rNTP(사전 혼합형 또는 분리 공급형), 형광 염색제의 화학적 유도제와 같은 표식시약, 세척 완충용액 등으로 구성될 수 있으나 이에 한정된 것은 아니며, 당업자에게 알려진 DNA 마이크로어레이 칩의 혼성화 반응에 필요한 반응 시약은 모두 포함시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 바이오마커 유전자에 상보적이고, 바이오마커 유전자 를 증폭할 수 있는 프라이머를 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트의 프라이머는 서열번호 1 내지 50으로 기재되는 서열로 구성된 군으로부터 선택되어지는 정방향 및 역방향의 한개 이상의 프라이머 쌍을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 바이오마커 유전자에 상보적이며, 바이오마커 유전자를 증폭할 수 있는 정방향 및 역방향 프라이머 쌍은 모두 사용 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 세포 배양 및 화학물질 처리
<1-1> 세포배양
인간 간암 세포주인 HepG2 세포(한국 세포주 은행)를 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지(Gibro-BRL, USA)를 이용하여 100 ㎜ 디쉬(dish)에서 80% 정도 자랄 때까지 배양하였다. 본 발명자들은 기존의 연구와 보고를 통해 다환방향족 탄화수소류의 하나로서 발암성을 가지고 있는 물질인 3-메틸콜란트렌을 선정하였으며, DMSO에 용해시켰다. 매질(vehicle) 농도는 모든 실험에서 0.1% 이하였다.
<1-2> 세포 독성 실험( MTT assay ) 및 화학 물질 처리
Mossman 등(J. Immunol . Methods, 65, 55-63, 1983)의 방법으로 HepG2 세포주를 이용한 MTT 실험을 수행하였다. 세포는 24-웰 플레이트에 4× 105/웰 세포수로 DMEM 배지(Gibro-BRL, USA)에서 DMSO에 용해된 3-메틸콜란트렌을 처리하고 48시간 후에 MTT(3-4,5-dimethylthiazol-2,5-diphenyltetra zolium bromide) 5 ㎎/㎖을 혼합하여 튜브에 가하여 37℃에서 3 시간 동안 배양하였다. 이 후 배지를 제거하고 형성된 포르마잔 크리스탈(formazan crystal)을 DMSO 500 ㎕에 용해하였다. 96-웰 플레이트로 옮겨 분주(aliquot)하고 흡광도 540 nm에서 O.D.값을 측정하였다.
HepG2 세포주에서 3-메틸콜란트렌의 세포독성을 살펴본 결과, 20% 생존율을 보이는 농도(IC20)는 2.14 uM 이었으며(도 1), 상기 농도들로 결정하여 마이크로어레이 실험을 수행하였다.
< 실시예 2> 마이크로어레이 실험
<2-1> 표적 RNA 의 분리 및 형광 물질 표지
6 × 106 cell/㎖ 농도로 100 mm 디쉬에 HepG2 세포를 분주한 후, 실시예 1-2에서 결정된 3-메틸콜란트렌의 농도를 48 시간 동안 처리하였다. 이후, 상기 처리한 세포에서 트리졸(trizol) 시약(Invitrogen life technologies, USA)을 사용하여 제조사의 방법대로 전체 RNA를 분리하고, RNeasy mini kit(Qiagen, USA)를 사용 하여 정제하였다. 게놈 DNA는 RNA 정제 동안 RNase-free DNase set(Qiagen, USA)를 사용하여 제거하였다. 각 전체 RNA 시료의 양은 분광광도계로 측정하였고, 농도는 Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies, USA)와 아가로스 젤 전기영동으로 확인하였다.
<2-2> 표지된 cDNA 제조
올리고 마이크로어레이 분석을 위하여 실시예 2-1에서 수득한 3-메틸콜란트렌 처리군의 전체 RNA를 사용하여 cDNA를 제조하였다. 상기 수득한 전체 RNA 30 ㎍과 올리고(dT) 프라이머 2 ㎍(1 ㎍/㎕)과 혼합하고 65℃에서 10분간 반응시킨 후 바로 얼음에 넣어 어닐링(annealing)시켰다. 상기 어닐링된 RNA의 역전사(Reverse Transcript) 반응을 위해 표 1과 같이 시약을 혼합하였다.
시약의 구성
구성 부피(㎕)
5X first strand buffer 6
dNTPs 0.6
0.1 M DDT 3
SuperScript II enzyme 3
Cy-3 또는 Cy-5 dUTP 2
대조군인 HepG2 세포주에서 분리한 전체 RNA는 Cy3-dUTP(녹색)로 표지화하였고, 3-메틸콜란트렌을 처리한 HepG2 세포주로부터 분리한 RNA는 Cy5-dUTP(적색)로 표지화 하였다. 이때 두 시료는 Microcon YM-30 컬럼(Millipore, USA)을 사용하여 혼합, 정제되었다.
<2-3> 혼성화 반응
혼성화 및 세척 과정은 지노첵(주)의 지시방법에 따라 수행되었다. 혼성화는 12시간 동안 62℃ 오븐에서 수행되었다. DNA 마이크로어레이 칩으로는 44 k Whole Human Genome Oligo Microarray(Agilent, USA)를 이용하였다. 세척(2분간 2× SSC/0.1% SDS에 세척, 3분간 1× SSC, 2분간 0.2× SSC에 세척) 후 슬라이드는 3분간 800 rpm으로 원심분리하여 건조하였다.
<2-4> 형광 이미지 획득
슬라이드 상의 혼성화 이미지는 Genepix 4000B(Axon Instruments, USA)로 스캔하였다. 결합되지 않은 유전자를 세척한 칩은 레이저 광 스캐너(laser fluorescence scanner)를 사용하여 형광 이미지를 획득하였다. 이때 녹색 형광 이미지는 대조군에서, 적색 형광 이미지는 실험군에서만 특이하게 발현되는 유전자의 활성정도를 나타내게 되며, 노란색 형광 이미지는 녹색과 적색의 보색으로 두 군의 발현이 큰 차이가 없음을 의미한다. 스캔한 이미지들은 유전자 발현 비율을 얻기 위하여 GenePix 4.1 소프트웨어(Axon Instruments, USA)로 분석하였다. 이렇게 하여 얻어진 데이터로부터 3-메틸콜란트렌에 대한 마커 유전자를 선별하였다(도 2).
그 결과, 올리고 칩 상에 존재하는 대략 4만 4천 개의 유전자 중에서 3-메틸콜란트렌에 의해 Cy5/Cy3의 비율이 2.0배 이상으로 유전자 발현 증가를 보이는 유전자는 0.25%(44,000개의 유전자 중 112개) 발현이 감소된 유전자는 0.57%(44,000개의 유전자 중 252개)임을 확인하였다.
이때, 3-메틸콜란트렌에 의해 2배 이상 과발현 혹은 저발현 되는 유전자들을 기능별로 분류한 결과, 대사(고분자, 뉴클레오타이드, 지방산 대사), 신호 변환(signal transduction), 세포기관 구성 및 발생(organelle organization and biogenesis), 면역반응, 전사조절, 아팝토시스(apoptosis), 세포 주기, 세포 증식, 화학물질 자극 반응(response to chemical stimulus), 전달, DNA 수복(repair), 면역 반응 관련 유전자로 선별되었다(표 2 및 표 3). 상기 유전자들은 본 발명에서 사용한 3-메틸콜란트렌을 처리 했을 때, 인간 간암 세포에서 독성과 관련이 있다는 보고는 없다.
3- 메틸콜란트렌에 의해 발현이 증가하는 유전자
등록번호 유전자 약어 유전자 명 중간값의 비
(a) Macromolecule metabolism
NM_000499 CYP1A1 Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1 10.23
NM_203347 UNQ2541 MSFL2541 6.676
NM_006227 PLTP Phospholipid transfer protein 6.223
NM_018837 SULF2 Sulfatase 2 4.439
NM_001769 CD9 CD9 molecule 3.515
NM_001402 EEF1A1 Eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1 2.813
NM_170693 SGK2 Serum/glucocorticoid regulated kinase 2 2.628
NM_021599 ADAMTS2 ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2 2.555
NM_001017973 P4HA2 Procollagen-proline, 2-oxoglutarate 4-dioxygenase (proline 4-hydroxylase), alpha polypeptide II 2.511
NM_032324 C1orf57 Chromosome 1 open reading frame 57 2.49
NM_198194 STOM Stomatin 2.398
NM_016368 ISYNA1 Myo-inositol 1-phosphate synthase A1 2.315
NM_030569 ITIH5 Inter-alpha (globulin) inhibitor H5 2.286
NM_001748 CAPN2 Calpain 2, (m/II) large subunit 2.183
NM_012467 TPSG1 Tryptase gamma 1 2.181
NM_001917 DAO D-amino-acid oxidase 2.178
NM_015920 RPS27L Ribosomal protein S27-like 2.146
NM_001009820 SNRP70 Small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa polypeptide (RNP antigen) 2.117
NM_014010 PAPPA Pregnancy-associated plasma protein A, pappalysin 1 2.107
NM_152640 DCP1B DCP1 decapping enzyme homolog B (S. cerevisiae) 2.103
NM_001019 RPS15A Ribosomal protein S15a 2.076
NM_002842 PTPRH Protein tyrosine phosphatase, receptor type, H 2.056
NM_001004 TSPAN4 Tetraspanin 4 2.055
NM_006929 SKIV2L Superkiller viralicidic activity 2-like (S. cerevisiae) 2.038
NM_012190 ALDH1L1 Aldehyde dehydrogenase 1 family, member L1 2.036
(b) Nucleotide metabolism
NM_032872 SYTL1 Synaptotagmin-like 1 3.714
NM_000480 AMPD3 Adenosine monophosphate deaminase (isoform E) 2.511
NM_000476 AK1 Adenylate kinase 1 2.687
NM_018161 NADSYN1 NAD synthetase 1 2.434
(c) Organelle organization and biogenesis
NM_003516 HIST2H2AA3 Histone cluster 2, H2aa3 2.649
NM_021063 HIST1H2BD Histone cluster 1, H2bd 2.905
NM_001005749 GBA Glucosidase, beta; acid (includes glucosylceramidase) 2.521
NM_005319 HIST1H1C Histone cluster 1, H1c 2.494
NM_001015053 HDAC5 Histone deacetylase 5 2.33
NM_003528 HIST2H2BE Histone cluster 2, H2be 2.317
NM_002778 PSAP Prosaposin (variant Gaucher disease and variant metachromatic leukodystrophy) 2.296
NM_021058 HIST1H2BJ Histone cluster 1, H2bj 2.264
NM_003524 HIST1H2BH Histone cluster 1, H2bh 2.225
NM_003519 HIST1H2BL Histone cluster 1, H2bl 2.219
NM_033445 HIST3H2A Histone cluster 3, H2a 2.212
NM_005572 LMNA Lamin A/C 2.152
NM_003520 HIST1H2BN Histone cluster 1, H2bn 2.142
NM_003527 HIST1H2BO Histone cluster 1, H2bo 2.126
NM_175055 HIST3H2BB Histone cluster 3, H2bb 2.031
(d) Signal transduction
NM_000596 IGFBP1 Insulin-like growth factor binding protein 1 6.05
NM_004864 GDF15 Growth differentiation factor 15 4.374
NM_201525 GPR56 G protein-coupled receptor 56 3.371
NM_014624 S100A6 S100 calcium binding protein A6 3.295
NM_175744 RHOC Ras homolog gene family, member C 2.683
NM_005620 S100A11 S100 calcium binding protein A11 2.331
NM_006018 GPR109B G protein-coupled receptor 109B 2.219
NM_005310 GRB7 Growth factor receptor-bound protein 7 2.188
NM_002926 RGS12 Regulator of G-protein signalling 12 2.179
NM_021913 AXL AXL receptor tyrosine kinase 2.131
NM_002194 INPP1 Inositol polyphosphate-1-phosphatase 2.108
BC064982 MCF2L MCF.2 cell line derived transforming sequence-like 2.096
NM_001005339 RGS10 Regulator of G-protein signalling 10 2.07
NM_021077 NMB Neuromedin B 2.038
(e) Apoptosis
NM_004881 TP53I3 Tumor protein p53 inducible protein 3 4.226
NM_018494 LRDD Leucine-rich repeats and death domain containing 3.555
NM_033285 TP53INP1 Tumor protein p53 inducible nuclear protein 1 2.524
NM_001197 BIK BCL2-interacting killer (apoptosis-inducing) 2.496
NM_001540 HSPB1 Heat shock 27 kDa protein 1 2.295
NM_003820 TNFRSF14 Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 14 (herpesvirus entry mediator) 2.272
NM_147780 CTSB Cathepsin B 2.232
NM_001003940 BMF Bcl2 modifying factor 2.211
NM_000389 CDKN1A Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1) 2.144
NM_016639 TNFRSF12A Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 12A 2.135
NM_000043 FAS Fas (TNF receptor superfamily, member 6) 2.03
NM_002307 LGALS7 Lectin, galactoside-binding, soluble, 7 (galectin 7) 2.014
(f) Transport
NM_021603 FXYD2 FXYD domain containing ion transport regulator 2 4.873
NM_004925 AQP3 Aquaporin 3 (Gill blood group) 3.406
NM_000014 A2M Alpha-2-macroglobulin 2.597
NM_022449 RAB17 RAB17, member RAS oncogene family 2.38
NM_005855 RAMP1 Receptor (G protein-coupled) activity modifying protein 1 2.176
NM_006868 RAB31 RAB31, member RAS oncogene family 2.115
NM_032493 AP1M1 Adaptor-related protein complex 1, mu 1 subunit 2.068
NM_007097 CLTB Clathrin, light chain (Lcb) 2.064
NM_005697 SCAMP2 Secretory carrier membrane protein 2 2.033
(g) Cell cycle
NM_004073 PLK3 Polo-like kinase 3 (Drosophila) 2.566
NM_182795 NPM2 Nucleophosmin/nucleoplasmin, 2 2.409
NM_005072 SLC12A4 Solute carrier family 12 (potassium/chloride transporters), member 4 2.358
NM_144606 FLCN Folliculin 2.196
NM_014059 RGC32 Response gene to complement 32 2.114
NM_002754 MAPK13 Mitogen-activated protein kinase 13 2.089
(h) Cell proliferation
NM_003254 TIMP1 TIMP metallopeptidase inhibitor 1 4.058
NM_001553 IGFBP7 Insulin-like growth factor binding protein 7 4.027
NM_003255 TIMP2 TIMP metallopeptidase inhibitor 2 2.3
NM_013376 SERTAD1 SERTA domain containing 1 2.134
(i) regulation of transcription
NM_000107 DDB2 Damage-specific DNA binding protein 2, 48 kDa 3.103
NM_004433 ELF3 E74-like factor 3 (ets domain transcription factor, epithelial-specific ) 2.372
NM_021969 NR0B2 Nuclear receptor subfamily 0, group B, member 2 2.287
NM_023039 ANKRA2 Ankyrin repeat, family A (RFXANK-like), 2 2.265
NM_080875 MIB2 Mindbomb homolog 2 (Drosophila) 2.203
NM_002166 ID2 Inhibitor of DNA binding 2, dominant negative helix-loop-helix protein 2.113
NM_001421 ELF4 E74-like factor 4 (ets domain transcription factor) 2.109
NM_153813 ZFPM1 Zinc finger protein, multitype 1 2.098
U68019 SMAD3 SMAD family member 3 2.062
NM_015655 ZNF337 Zinc finger protein 337 2.025
NM_031918 KLF16 Kruppel-like factor 16 2.014
(j) response to chemical stimulus
NM_001554 CYR61 Cysteine-rich, angiogenic inducer, 61 2.603
NM_003960 NAT8 N-acetyltransferase 8 2.248
NM_032965 CCL15 Chemokine (C-C motif) ligand 15 2.133
NM_201397 GPX1 Glutathione peroxidase 1 2.073
NM_005064 CCL23 Chemokine (C-C motif) ligand 23 2.07
NM_005345 HSPA1A Heat shock 70 kDa protein 1A 2.056
(k) immune response
NM_001531 MR1 Major histocompatibility complex, class I-related 2.927
NM_006404 PROCR Protein C receptor, endothelial (EPCR) 2.689
NM_002119 HLA-DOA Major histocompatibility complex, class II, DO alpha 2.35
NM_005101 ISG15 ISG15 ubiquitin-like modifier 2.228
(l) 기타
NM_006426 DPYSL4 Dihydropyrimidinase-like 4 5.008
NM_020728 FAM62B Family with sequence similarity 62 (C2 domain containing) member B 2.308
3- 메틸콜란트렌에 의해 발현이 감소하는 유전자
등록번호 유전자 약어 유전자 명 중간값의 비
(a) Macromolecule metabolism
NM_016441 CRIM1 Cysteine rich transmembrane BMP regulator 1 (chordin-like) 0.191
NM_203391 GK Glycerol kinase 0.204
NM_006775 QKI Quaking homolog, KH domain RNA binding (mouse) 0.248
NM_052937 PCMTD1 Protein-L-isoaspartate (D-aspartate) O-methyltransferase domain containing 1 0.258
NM_003932 ST13 Suppression of tumorigenicity 13 (colon carcinoma) (Hsp70 interacting protein) 0.279
NM_030979 PABPC3 Poly(A) binding protein, cytoplasmic 3 0.284
NM_032549 IMMP2L IMP2 inner mitochondrial membrane peptidase-like (S. cerevisiae) 0.29
NM_007195 POLI Polymerase (DNA directed) iota 0.292
NM_002139 RBMX RNA binding motif protein, X-linked 0.296
BC033021 KLB Klotho beta 0.325
NM_016093 RPL26L1 Ribosomal protein L26-like 1 0.325
CR611166 SFRS1 Splicing factor, arginine/serine-rich 1 (splicing factor 2, alternate splicing factor) 0.326
NM_017437 CPSF2 Cleavage and polyadenylation specific factor 2, 100 kDa 0.349
NM_033114 ZCRB1 Zinc finger CCHC-type and RNA binding motif 1 0.35
NM_000236 LIPC Lipase, hepatic 0.371
NM_174936 PCSK9 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 0.376
NM_004375 COX11 COX11 homolog, cytochrome c oxidase assembly protein (yeast) 0.382
NM_004685 MTMR6 Myotubularin related protein 6 0.386
NM_052965 C1orf19 Chromosome 1 open reading frame 19 0.387
NM_201278 MTMR2 Myotubularin related protein 2 0.39
NM_003093 SNRPC Small nuclear ribonucleoprotein polypeptide C 0.396
AV757313 RPL9 Ribosomal protein L9 0.4
NM_014791 MELK Maternal embryonic leucine zipper kinase 0.401
BX537987 B3GAT3 Beta-1,3-glucuronyltransferase 3 (glucuronosyltransferase I) 0.412
BC041925 SLC7A11 Solute carrier family 7, (cationic amino acid transporter, y+ system) member 11 0.415
BC032643 SYNCRIP Synaptotagmin binding, cytoplasmic RNA interacting protein 0.418
NM_016058 TPRKB TP53RK binding protein 0.418
NM_181886 UBE2D3 Ubiquitin-conjugating enzyme E2D 3 (UBC4/5 homolog, yeast) 0.421
NM_016271 RNF138 Ring finger protein 138 0.423
AK021676 PGM3 Phosphoglucomutase 3 0.429
NM_015352 POFUT1 Protein O-fucosyltransferase 1 0.429
NM_016304 C15orf15 Chromosome 15 open reading frame 15 0.431
NM_020995 HP Haptoglobin 0.438
NM_003017 SFRS3 Splicing factor, arginine/serine-rich 3 0.439
W04231 BHMT Betaine-homocysteine methyltransferase 0.447
NM_006546 IGF2BP1 Insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 1 0.448
NM_212554 LOC399818 Similar to CG9643-PA 0.45
BC049823 RPL22L1 Ribosomal protein L22-like 1 0.453
NM_006937 SUMO2 SMT3 suppressor of mif two 3 homolog 2 (S. cerevisiae) 0.453
NM_012331 MSRA Methionine sulfoxide reductase A 0.457
NM_005875 EIF1B Eukaryotic translation initiation factor 1B 0.462
NM_032906 PIGY Phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class Y 0.462
NM_002847 PTPRN2 Protein tyrosine phosphatase, receptor type, N polypeptide 2 0.462
NM_000947 PRIM2A Primase, polypeptide 2A, 58 kDa 0.464
NM_181716 PIGL Phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class L 0.465
NM_004681 EIF1AY Eukaryotic translation initiation factor 1A, Y-linked 0.466
NM_000982 RPL21 Ribosomal protein L21 0.466
T07777 LOC151579 Similar to basic leucine zipper and W2 domains 1 0.468
NM_016652 CRNKL1 Crn, crooked neck-like 1 (Drosophila) 0.47
NM_000986 RPL24 Ribosomal protein L24 0.476
NM_139207 NAP1L1 Nucleosome assembly protein 1-like 1 0.48
AK001406 SENP6 SUMO1/sentrin specific peptidase 6 0.481
NM_145649 GCNT2 Glucosaminyl (N-acetyl) transferase 2, I-branching enzyme (I blood group) 0.482
NM_020236 MRPL1 Mitochondrial ribosomal protein L1 0.483
NM_001017430 RBM3 RNA binding motif (RNP1, RRM) protein 3 0.483
NM_031157 HNRPA1 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 0.487
NM_018981 DNAJC10 DnaJ (Hsp40) homolog, subfamily C, member 10 0.488
NM_018291 FLJ10986 Hypothetical protein FLJ10986 0.489
NM_018048 FLJ10292 Mago-nashi homolog 2 0.496
NM_012207 HNRPH3 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H3 (2H9) 0.497
NM_000028 AGL Amylo-1, 6-glucosidase, 4-alpha-glucanotransferase (glycogen debranching enzyme, glycogen storage disease type III) 0.498
NM_014321 ORC6L Origin recognition complex, subunit 6 like (yeast) 0.499
NM_015423 AASDHPPT Aminoadipate-semialdehyde dehydrogenase-phosphopantetheinyl transferase 0.5
(b) Nucleotide metabolism
NM_001034 RRM2 Ribonucleotide reductase M2 polypeptide 0.374
AB032990 FAM63B Family with sequence similarity 63, member B 0.392
NM_000791 DHFR Dihydrofolate reductase 0.403
NM_199040 NUDT4 Nudix (nucleoside diphosphate linked moiety X)-type motif 4 0.447
NM_006886 ATP5E ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F1 complex, epsilon subunit 0.49
(c) Fatty acid metabolism
NM_004457 ACSL3 Acyl-CoA synthetase long-chain family member 3 0.37
NM_007295 BRCA1 Breast cancer 1, early onset 0.374
NM_006111 ACAA2 Acetyl-Coenzyme A acyltransferase 2 (mitochondrial 3-oxoacyl-Coenzyme A thiolase) 0.437
NM_001443 FABP1 Fatty acid binding protein 1, liver 0.466
NM_000016 ACADM Acyl-Coenzyme A dehydrogenase, C-4 to C-12 straight chain 0.496
(d) Organelle organization and biogenesis
NM_001809 CENPA Centromere protein A 0.308
AL833119 DKFZp313A2432 Hypothetical protein DKFZp313A2432 0.321
NM_006493 CLN5 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 5 0.34
NM_138271 ATRX Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked (RAD54 homolog, S. cerevisiae) 0.343
NM_006136 CAPZA2 Capping protein (actin filament) muscle Z-line, alpha 2 0.392
CR615278 H2AFV H2A histone family, member V 0.399
NM_024704 C20orf23 Chromosome 20 open reading frame 23 0.418
NM_003011 SET SET translocation (myeloid leukemia-associated) 0.452
NM_203401 STMN1 Stathmin 1/oncoprotein 18 0.463
(e) Regulation of transcription
CR749233 ZNF626 Zinc finger protein 626 0.157
AF277624 ZNF479 Zinc finger protein 479 0.168
NM_013282 UHRF1 Ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains, 1 0.208
NM_198893 ZNF160 Zinc finger protein 160 0.236
NM_013361 ZNF223 Zinc finger protein 223 0.238
NM_002129 HMGB2 High-mobility group box 2 0.244
NM_002128 HMGB1 High-mobility group box 1 0.259
NM_003429 ZNF85 Zinc finger protein 85 0.268
NM_003423 ZNF43 Zinc finger protein 43 0.27
NM_016220 ZNF588 Zinc finger protein 588 0.282
NM_022103 ZNF667 Zinc finger protein 667 0.284
NM_021269 ZNF708 Zinc finger protein 708 0.295
NM_016649 ESF1 ESF1, nucleolar pre-rRNA processing protein, homolog (S. cerevisiae) 0.3
NM_199132 ZNF468 Zinc finger protein 468 0.324
AK098175 ZNF283 Zinc finger protein 283 0.327
NM_198381 ELF5 E74-like factor 5 (ets domain transcription factor) 0.337
NM_138330 ZNF675 Zinc finger protein 675 0.342
NM_030824 ZNF442 Zinc finger protein 442 0.345
NM_003441 ZNF141 Zinc finger protein 141 0.347
NM_001001415 ZNF493 Zinc finger protein 493 0.35
AK128731 ATF2 Activating transcription factor 2 0.358
NM_203282 ZNF254 Zinc finger protein 254 0.361
CR627133 LOC342892 Hypothetical protein LOC342892 0.362
NM_007139 ZNF92 Zinc finger protein 92 0.362
NM_178558 ZNF680 Zinc finger protein 680 0.367
NM_024498 ZNF117 Zinc finger protein 117 0.373
NM_003430 ZNF91 Zinc finger protein 91 0.383
NM_003410 ZFX Zinc finger protein, X-linked 0.387
NM_178549 ZNF678 Zinc finger protein 678 0.391
NM_152601 ZNF564 Zinc finger protein 564 0.401
NM_024629 MLF1IP MLF1 interacting protein 0.402
BC015987 KLF6 Kruppel-like factor 6 0.402
NM_145233 ZNF20 Zinc finger protein 20 0.419
NM_031942 CDCA7 Cell division cycle associated 7 0.423
NM_133473 ZNF714 Zinc finger protein 714 0.425
NM_005655 KLF10 Kruppel-like factor 10 0.43
NM_021994 ZNF277P Zinc finger protein 277 pseudogene 0.434
NM_025189 ZNF430 Zinc finger protein 430 0.446
NM_001008390 CGGBP1 CGG triplet repeat binding protein 1 0.449
NM_024087 ASB9 Ankyrin repeat and SOCS box-containing 9 0.454
NM_032828 ZNF587 Zinc finger protein 587 0.474
NM_006980 MTERF Mitochondrial transcription termination factor 0.483
NM_024561 NARG1L NMDA receptor regulated 1-like 0.484
NM_173531 ZNF100 Zinc finger protein 100 0.485
NM_003864 SAP30 Sin3A-associated protein, 30 kDa 0.491
NM_012345 NUFIP1 Nuclear fragile X mental retardation protein interacting protein 1 0.492
NM_003079 SMARCE1 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily e, member 1 0.494
NM_006193 PAX4 Paired box gene 4 0.496
NM_003599 SUPT3H Suppressor of Ty 3 homolog (S. cerevisiae) 0.499
NM_006311 NCOR1 Nuclear receptor co-repressor 1 0.5
(f) Cell cycle
NM_020675 SPBC25 Spindle pole body component 25 homolog (S. cerevisiae) 0.189
NM_018492 PBK PDZ binding kinase 0.197
NM_145697 NUF2 NUF2, NDC80 kinetochore complex component, homolog (S. cerevisiae) 0.199
NM_006101 KNTC2 Kinetochore associated 2 0.208
NM_002358 MAD2L1 MAD2 mitotic arrest deficient-like 1 (yeast) 0.23
NM_006716 DBF4 DBF4 homolog (S. cerevisiae) 0.251
NM_003318 TTK TTK protein kinase 0.252
NM_018131 CEP55 Centrosomal protein 55 kDa 0.254
NM_012177 FBXO5 F-box protein 5 0.261
NM_013277 RACGAP1 Rac GTPase activating protein 1 0.262
NM_018136 ASPM Asp (abnormal spindle) homolog, microcephaly associated (Drosophila) 0.263
NM_014750 DLG7 Discs, large homolog 7 (Drosophila) 0.268
NM_016343 CENPF Centromere protein F, 350/400ka (mitosin) 0.273
NM_017489 TERF1 Telomeric repeat binding factor (NIMA-interacting) 1 0.29
NM_006461 SPAG5 Sperm associated antigen 5 0.291
NM_001790 CDC25C Cell division cycle 25 homolog C (S. cerevisiae) 0.329
NM_004064 CDKN1B Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (p27, Kip1) 0.329
NM_080668 CDCA5 Cell division cycle associated 5 0.334
NM_021211 EIF4G2 Eukaryotic translation initiation factor 4 gamma, 2 0.351
NM_001274 CHEK1 CHK1 checkpoint homolog (S. pombe) 0.362
NM_001005414 ZWINT ZW10 interactor 0.366
NM_144710 Septin 10 Septin 10 0.368
NM_004336 BUB1 BUB1 budding uninhibited by benzimidazoles 1 homolog (yeast) 0.374
NM_005496 SMC4 Structural maintenance of chromosomes 4 0.378
NM_181803 UBE2C Ubiquitin-conjugating enzyme E2C 0.382
NM_018101 CDCA8 Cell division cycle associated 8 0.384
AF147440 KIF15 Kinesin family member 15 0.384
NM_005030 PLK1 Polo-like kinase 1 (Drosophila) 0.39
NM_022346 NCAPG Non-SMC condensin I complex, subunit G 0.39
NM_019084 CCNJ Cyclin J 0.396
NM_005504 BCAT1 Branched chain aminotransferase 1, cytosolic 0.399
NM_004523 KIF11 Kinesin family member 11 0.41
NM_004354 CCNG2 Cyclin G2 0.423
NM_001237 CCNA2 Cyclin A2 0.434
NM_032626 RBBP6 Retinoblastoma binding protein 6 0.435
NM_021930 RINT1 RAD50 interactor 1 0.435
NM_018685 ANLN Anillin, actin binding protein 0.437
NM_016195 MPHOSPH1 M-phase phosphoprotein 1 0.447
NM_001827 CKS2 CDC28 protein kinase regulatory subunit 2 0.459
NM_138555 KIF23 Kinesin family member 23 0.468
NM_031966 CCNB1 Cyclin B1 0.472
NM_005915 MCM6 Minichromosome maintenance deficient 6 homolog (S. cerevisiae) 0.472
NM_014751 MTSS1 Metastasis suppressor 1 0.475
NM_003981 PRC1 Protein regulator of cytokinesis 1 0.476
NM_001826 CKS1B CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B 0.486
NM_198219 ING1 Inhibitor of growth family, member 1 0.486
NM_014881 DCLRE1A DNA cross-link repair 1A (PSO2 homolog, S. cerevisiae) 0.487
NM_001255 CDC20 Cell division cycle 20 homolog (S. cerevisiae) 0.495
NM_016359 NUSAP1 Nucleolar and spindle associated protein 1 0.496
(g) Signal transduction
AF085846 RAPGEF6 Rap guanine nucleotide exchange factor (GEF) 6 0.245
NM_001656 TRIM23 Tripartite motif-containing 23 0.247
NM_145307 PLEKHK1 Pleckstrin homology domain containing, family K member 1 0.274
NM_080651 THRAP6 Thyroid hormone receptor associated protein 6 0.309
NM_003714 STC2 Stanniocalcin 2 0.31
NM_018098 ECT2 Epithelial cell transforming sequence 2 oncogene 0.314
NM_004586 RPS6KA3 Ribosomal protein S6 kinase, 90 kDa, polypeptide 3 0.35
NM_002317 LOX Lysyl oxidase 0.354
NM_031296 RAB33B RAB33B, member RAS oncogene family 0.386
NM_014736 CSNK1G1 Casein kinase 1, gamma 1 0.389
XM_292197 DGKH Diacylglycerol kinase, eta 0.394
NM_016513 ICK Intestinal cell (MAK-like) kinase 0.397
NM_001331 CTNND1 Catenin (cadherin-associated protein), delta 1 0.437
AB032991 NDFIP2 Nedd4 family interacting protein 2 0.445
NM_004232 SOCS6 Suppressor of cytokine signaling 6 0.447
NM_003472 DEK DEK oncogene (DNA binding) 0.451
NM_012334 MYO10 Myosin X 0.455
NM_012425 RSU1 Ras suppressor protein 1 0.461
NM_002140 HNRPK Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K 0.463
NM_005271 GLUD1 Glutamate dehydrogenase 1 0.466
NM_145203 CSNK1A1L Casein kinase 1, alpha 1-like 0.489
BU679059 GDI2 GDP dissociation inhibitor 2 0.489
NM_006305 ANP32A Acidic (leucine-rich) nuclear phosphoprotein 32 family, member A 0.492
NM_020824 ARHGAP21 Rho GTPase activating protein 21 0.492
NM_012120 CD2AP CD2-associated protein 0.494
(h) Transport
NM_012089 ABCB10 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 10 0.279
NM_021977 SLC22A3 Solute carrier family 22 (extraneuronal monoamine transporter), member 3 0.325
NM_015171 XPO6 Exportin 6 0.379
NM_016467 ORMDL1 ORM1-like 1 (S. cerevisiae) 0.397
AA484677 SEC22B SEC22 vesicle trafficking protein homolog B (S. cerevisiae) 0.401
BC035622 AP4S1 Adaptor-related protein complex 4, sigma 1 subunit 0.44
NM_002520 NPM1 Nucleophosmin (nucleolar phosphoprotein B23, numatrin) 0.442
NM_014043 CHMP2B Chromatin modifying protein 2B 0.445
NM_003133 SRP9 Signal recognition particle 9 kDa 0.446
NM_013322 SNX10 Sorting nexin 10 0.469
NM_005733 KIF20A Kinesin family member 20A 0.483
NM_014322 CHML Choroideremia-like (Rab escort protein 2) 0.485
NM_020401 NUP107 Nucleoporin 107 kDa 0.493
NM_138285 NUP35 Nucleoporin 35 kDa 0.493
(i) Apoptosis
NM_001786 CDC2 Cell division cycle 2, G1 to S and G2 to M 0.239
NM_001067 TOP2A Topoisomerase (DNA) II alpha 170 kDa 0.302
NM_001012271 BIRC5 Baculoviral IAP repeat-containing 5 (survivin) 0.341
NM_024854 IAPP Islet amyloid polypeptide 0.393
NM_021631 FKSG2 Apoptosis inhibitor 0.427
NM_018204 CKAP2 Cytoskeleton associated protein 2 0.436
NM_021999 ITM2B Integral membrane protein 2B 0.442
NM_005400 PRKCE Protein kinase C, epsilon 0.443
NM_148957 TNFRSF19 Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 19 0.449
NM_001006 RPS3A Ribosomal protein S3A 0.453
(j) Response to chemical stimulus
NM_006437 PARP4 Poly (ADP-ribose) polymerase family, member 4 0.172
NM_024055 SLC30A5 Solute carrier family 30 (zinc transporter), member 5 0.355
NM_000582 SPP1 Secreted phosphoprotein 1 (osteopontin, bone sialoprotein I, early T-lymphocyte activation 1) 0.405
NM_016951 CKLF Chemokine-like factor 0.413
NM_002737 PRKCA Protein kinase C, alpha 0.431
NM_004836 EIF2AK3 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 0.466
NM_020686 ABAT 4-aminobutyrate aminotransferase 0.484
NM_004134 HSPA9 Heat shock 70 kDa protein 9 (mortalin) 0.491
NM_053039 UGT2B28 UDP glucuronosyltransferase 2 family, polypeptide B28 0.5
(k) DNA repair
NM_007195 POLI Polymerase (DNA directed) iota 0.292
NM_005256 FANCF Fanconi anemia, complementation group F 0.39
NM_003368 USP1 Ubiquitin specific peptidase 1 0.413
NM_001018115 FANCD2 Fanconi anemia, complementation group D2 0.437
AI281523 SFPQ Splicing factor proline/glutamine-rich (polypyrimidine tract binding protein associated) 0.471
NM_004075 CRY1 Cryptochrome 1 (photolyase-like) 0.495
(l) immune response
NM_002389 CD46 CD46 molecule, complement regulatory protein 0.0872
NM_000584 IL8 Interleukin 8 0.263
NM_001801 CDO1 Cysteine dioxygenase, type I 0.38
NM_000715 C4BPA Complement component 4 binding protein, alpha 0.397
NM_144503 F11R F11 receptor 0.412
(m) 기타
NM_145697 CDCA1 Cell division cycle associated 1 0.199
NM_001010914 LOC400986 Protein immuno-reactive with anti-PTH polyclonal antibodies 0.228
< 실시예 3> 실시간 RT -PCR( Real - time reverse transcriptase polymerase chain reaction ) 정량
3-메틸콜란트렌에 의해 발현 유도된 상기 실시예 2의 2배 이상 과발현 및 저발현된 유전자 중 3-메틸콜란트렌에 의해 과발현되는 유전자 19종과 저발현 되는 유전자 6종을 선별하였다. 이들 유전자들은 유전자 등록번호(Genebank) NM_000499(Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1), 유전자 등록번호 NM_003254(TIMP metallopeptidase inhibitor 1), 유전자 등록번호 NM_004864(Growth differentiation factor 15), 유전자 등록번호 NM_001554(Cysteine-rich, angiogenic inducer, 61), 유전자 등록번호 NM_000480[Adenosine monophosphate deaminase (isoform E)], 유전자 등록번호 NM_004073[Polo-like kinase 3 (Drosophila)], 유전자 등록번호 NM_001769(CD9 molecule), 유전자 등록번호 NM_004925[Aquaporin 3 (Gill blood group)], 유전자 등록번호 NM_003516(Histone 2, H2aa), 유전자 등록번호 NM_020728[Family with sequence similarity 62 (C2 domain containing) member B], 유전자 등록번호 NM_203347 (MSFL2541), 유전자 등록번호 NM_006227(Phospholipid transfer protein), 유전자 등록번호 NM_000596(Insulin-like growth factor binding protein 1), 유전자 등록번호 NM_006426(Dihydropyrimidinase-like 4), 유전자 등록번호 NM_021603(FXYD domain containing ion transport regulator 2) , 유전자 등록번호 NM_018837(Sulfatase 2), 유전자 등록번호 NM_004881(Tumor protein p53 inducible protein 3), 유전자 등록번호 NM_001553(Insulin-like growth factor binding protein 7), 유전자 등록번호 NM_032872(Synaptotagmin-like 1), 유전자 등록번호 NM_020675[Spindle pole body component 25 homolog (S. cerevisiae)], 유전자 등록번호 NM_001010914(Protein immuno-reactive with anti-PTH polyclonal antibodies), 유전자 등록번호 NM_021977[Solute carrier family 22 (extraneuronal monoamine transporter), member 3], 유전자 등록번호 NM_012089[ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 10], 유전자 등록번호 NM_018492(PDZ binding kinase), 유전자 등록번호 NM_145697(Cell division cycle associated 1)이다.
상기 유전자들의 발현변화 정도를 조사 및 정량하기 위해 My IQ 실시간 PCR(My IQ Real-time PCR)(Bio-rad, USA)을 이용하여 정량적인 실시간 RT-PCR을 실시하였다.
구체적으로, 올리고 dT 프라이머와 Superscript kit(Omniscipt™ kit, Qiagen, Co., USA)를 이용하여 역전사반응을 수행하여 cDNA를 합성하였다. PCR 산물을 정량하기 위하여 사이버그린(SYBR Green) I 염색(Bio-rad, USA)으로 염색하였다. 사이버그린 I 염색은 이중나선 DNA에 결합하는 염색법으로서, PCR 과정 동안 이중나선 DNA가 생성될수록 형광 강도(fluroscense intensity)가 증가하게 된다. 먼저 PCR에 이용한 표적 유전자와 내재성(endogenous) 대조군(GAPDH)에 대한 프라이머를 사이버그린 마스터 믹스(Master mix)에 첨가하여 PCR을 실시한 후, 적절한 농도를 선택하는 프라이머 적합화(primer optimization) 과정을 수행하였다. 합성된 cDNA 시료와 각각의 프라이머(표 4)를 혼합하고, 사이버그린 마스터 믹스를 첨가한 후 PCR를 수행하였고, 정량 소프트웨어(software)를 사용하여 분석하였다(표 5).
프라이머 서열
등록번호 유전자명 PCR 프라이머 서열
NM_000499 Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1 (CYP1A1) 센스 (서열번호1) CACCATCCCCCACAGCAC
안티센스 (서열번호2) ACAAAGACACAACGCCCCTT
NM_003254 TIMP metallopeptidase inhibitor 1 (TIMP1) 센스 (서열번호3) GATACTTCCACAGGTCCCACAAC
안티센스 (서열번호4) GCAAGAGTCCATCCTGCAGTT
NM_004864 Growth differentiation factor 15 (GDF15) 센스 (서열번호5) CCTGAGACACCCGATTCCT
안티센스 (서열번호6) ACAGTTCCATCAGACCAGCC
NM_001554 Cysteine-rich, angiogenic inducer, 61 (CYR61) 센스 (서열번호7) ATTGTAGAAAGGAAGCCTTGCTCAT
안티센스 (서열번호8) TCCAATCGTGGCTGCATTAG
NM_000480 Adenosine monophosphate deaminase (isoform E) (AMPD3) 센스 (서열번호9) AGGTCAAAGAAGCTGCTGCCAAAC
안티센스 (서열번호10) TGGACTCATCATCCACGCTGTCAA
NM_004073 Polo-like kinase 3 (Drosophila) (PLK3) 센스 (서열번호11) GACTACTCCAATAAGTTCGGCTTTG
안티센스 (서열번호12) CATATGTGTGCCATCGTTGAAGA
NM_001769 CD9 molecule 9 (CD9) 센스 (서열번호13) GCACCAAGTGCATCAAATACCTGC
안티센스 (서열번호14) AGCCATAGTCCAATGGCAAGGACA
NM_004925 Aquaporin 3 (Gill blood group) (AQP3) 센스 (서열번호15) TTCACGATCCACCCTTTCAGGCTA
안티센스 (서열번호16) ACACATACCTGCTGCCCATTCTCT
NM_003516 Histone 2, H2aa (HIST2H2AA) 센스 (서열번호17) GAACTGAACAAGCTGCTGGGCAAA
안티센스 (서열번호18) TCTCCGTCTTCTTAGGGAGCAGTA
NM_020728 Family with sequence similarity 62 (C2 domain containing) member B (FAM62B) 센스 (서열번호19) GGAAAACACACGTGTCAAAGAA
안티센스 (서열번호20) TTCTTCACGGCAACGTCA
NM_203347 MSFL2541 (UNQ2541) 센스 (서열번호21) TTCGCCGTCCTTTACATCTAC
안티센스 (서열번호22) AGAGCCTGGGGACTCACAT
NM_006227 Phospholipid transfer protein (PLTP) 센스 (서열번호23) TGCCACAGAGAAGACGGGATTTGA
안티센스 (서열번호24) AGGTGGTGGACGGACTGTAATTGA
NM_000596 Insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP1) 센스 (서열번호25) ATCATTCCATCCTTTGGGACGCCA
안티센스 (서열번호26) TGTCTCCTGTGCCTTGGCTAAACT
NM_006426 Dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4) 센스 (서열번호27) TGGGAAGATGGACGAGAATGAGTTCG
안티센스 (서열번호28) ACTCCACTCCCTCGAAGATGTTGT
NM_021603 FXYD domain containing ion transport regulator 2 (FXYD2) 센스 (서열번호29) GGCAATAAGAAGCGCAGGCAAATC
안티센스 (서열번호30) AAGGTCTAAAGCCCAGGGAAGAAG
NM_018837 Sulfatase 2 (SULF2) 센스 (서열번호31) TGCGGATATGGACGGGAAATCCAT
안티센스 (서열번호32) TCTCTTGTGTAGCAGCTTGCCTCT
NM_004881 Tumor protein p53 inducible protein 3 (TP53I3) 센스 (서열번호33) AGGGTGAAGTCCTCCTGAAGGT
안티센스 (서열번호34) GTGGGTCATACTGGCCTTGTCT
NM_001553 Insulin-like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) 센스 (서열번호35) ACTTGAGCTGTGAGGTCATCGGAA
안티센스 (서열번호36) ATACCAGCACCCAGCCAGTTACTT
NM_032872 Synaptotagmin-like 1 (SYTL1) 센스 (서열번호37) GGCGGTGAAGAAACGGAATCTGAA
안티센스 (서열번호38) GAAAGATGTTGCGACCCAGGCTTT
NM_020675 Spindle pole body component 25 homolog (S. cerevisiae) (SPBC25) 센스 (서열번호39) GAATGGTTGAGATGTTTCTGGA
안티센스 (서열번호40) GCAATCAATTTTAACAAGTTATCCTTT
NM_001010914 Protein immuno-reactive with anti-PTH polyclonal antibodies (LOC400986) 센스 (서열번호41) AAGGAGGGACAACAATCTGGGACA
안티센스 (서열번호42) TCACTTGTAGCCTTTGAGGGTGGT
NM_021977 Solute carrier family 22 (extraneuronal monoamine transporter), member 3 (SLC22A3) 센스 (서열번호43) GCCCTGTTCCAGCAATAAGA
안티센스 (서열번호44) GAGAGCCAAAAATGTCCCAA
NM_012089 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 10 (ABCB10) 센스 (서열번호45) TCAGCCTTTCCATTCCGTCAGGAT
안티센스 (서열번호46) TTTGGATCTCAGCCACACTGGGTT
NM_018492 PDZ binding kinase (PBK) 센스 (서열번호47) TCTGGACTGAGAGTGGCTTTCACA
안티센스 (서열번호48) AGCCAAGCTTCTGCATAAACGGAG
NM_145697 Cell division cycle associated 1 (CDCA1) 센스 (서열번호49) TGCCTTCATGTCAGTTGGAAGTGC
안티센스 (서열번호50) TTTGGTCCTCCAAGTTCAGGCTCT
실시간 RT - PCR 정량 결과
등록번호 유전자명 마이크로어레이 ( Cy3 / Cy5 비율) 실시간 PCR (상대적 배율)
　 과발현 유전자
NM_000499 Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1 (CYP1A1) 10.23 71.56
NM_003254 TIMP metallopeptidase inhibitor 1 (TIMP1) 4.06 4.42
NM_004864 Growth differentiation factor 15 (GDF15) 4.37 6.43
NM_001554 Cysteine-rich, angiogenic inducer, 61 (CYR61) 2.60 2.95
NM_000480 Adenosine monophosphate deaminase (isoform E) (AMPD3) 2.51 7.05
NM_004073 Polo-like kinase 3 (Drosophila) (PLK3) 2.57 3.52
NM_001769 CD9 molecule (CD9) 3.52 6.59
NM_004925 Aquaporin 3 (Gill blood group) (AQP3) 3.41 22.14
NM_003516 Histone 2, H2aa (HIST2H2AA) 2.65 2.52
NM_020728 Family with sequence similarity 62 (C2 domain containing) member B (FAM62B) 2.31 1.56
NM_203347 MSFL2541 (UNQ2541) 6.68 29.45
NM_006227 Phospholipid transfer protein (PLTP) 6.22 24.69
NM_000596 Insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP1) 6.05 7.41
NM_006426 Dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4) 5.01 14.93
NM_021603 FXYD domain containing ion transport regulator 2 (FXYD2) 4.87 17.86
NM_018837 Sulfatase 2 (SULF2) 4.44 7.77
NM_004881 Tumor protein p53 inducible protein 3 (TP53I3) 4.23 9.40
NM_001553 Insulin-like growth factor binding protein 7 (IGFBP7) 4.03 15.59
NM_032872 Synaptotagmin-like 1 (SYTL1) 3.71 4.34
　 저발현 유전자
NM_020675 Spindle pole body component 25 homolog (S. cerevisiae) (SPBC25) (SPBC25) 0.19 0.13
NM_001010914 Protein immuno-reactive with anti-PTH polyclonal antibodies (LOC400986) 0.23 0.52
NM_021977 Solute carrier family 22 (extraneuronal monoamine transporter), member 3 (SLC22A3) 0.33 0.45
NM_012089 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 10 (ABCB10) 0.28 0.59
NM_018492 PDZ binding kinase (PBK) 0.20 0.11
NM_145697 Cell division cycle associated 1 (CDCA1) 0.20 0.13
그 결과, 19종의 과발현 유전자들 및 6종의 저발현 유전자의 유전자 발현 양상은 3-메틸콜란트렌에 의한 유전자 발현을 조사한 올리고 마이크로어레이 결과와 매우 유사하게 나타남을 확인하였다.
본 발명의 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 진단 방법은 DNA 마이크로어레이 칩을 통하여 선별된 반응 유전자들을 바이오마커로 이용하여 3-메틸콜란트렌의 모니터링 및 위해성을 판정하는데 유용하며, 3-메틸콜란트렌에 의해 야기되는 독성 작용 기작을 규명하는 도구로 이용할 수 있다.
<110> Korea Institute of Science and Technology <120> Biomaker and screenig method of 3-methylcholanthrene having polycyclic aromatic ring using thereof <130> 7p-02-08 <160> 50 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_000499 <400> 1 caccatcccc cacagcac 18 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_000499-R <400> 2 acaaagacac aacgcccctt 20 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_003254 <400> 3 gatacttcca caggtcccac aac 23 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_003254-R <400> 4 gcaagagtcc atcctgcagt t 21 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_004864 <400> 5 cctgagacac ccgattcct 19 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_004864-R <400> 6 acagttccat cagaccagcc 20 <210> 7 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_001554 <400> 7 attgtagaaa ggaagccttg ctcat 25 <210> 8 <211> 20 <212> DNA 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25 atcattccat cctttgggac gcca 24 <210> 26 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_000596-R <400> 26 tgtctcctgt gccttggcta aact 24 <210> 27 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_006426 <400> 27 tgggaagatg gacgagaatg agttcg 26 <210> 28 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_006426-R <400> 28 actccactcc ctcgaagatg ttgt 24 <210> 29 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_021603 <400> 29 ggcaataaga agcgcaggca aatc 24 <210> 30 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_021603-R <400> 30 aaggtctaaa gcccagggaa gaag 24 <210> 31 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_018837 <400> 31 tgcggatatg gacgggaaat ccat 24 <210> 32 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_018837-R <400> 32 tctcttgtgt agcagcttgc ctct 24 <210> 33 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NM_004881 <400> 33 agggtgaagt cctcctgaag gt 22 <210> 34 <211> 22 <212> DNA <213> 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Claims (11)

  1. 하기의 군으로부터 선택되는 유전자 서열의 전부 또는 일부로 구성되는 올리고뉴클레오티드 또는 그의 상보적인 올리고뉴클레오티드가 집적된 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 DNA 마이크로어레이 칩:
    유전자 등록번호(Genebank) NM_203347(MSFL2541), 유전자 등록번호(Genebank) NM_018837(Sulfatase 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001769(CD9 molecule), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001402(Eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_170693(Serum/glucocorticoid regulated kinase 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_021599(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001017973(Procollagen-proline, 2-oxoglutarate 4-dioxygenase (proline 4-hydroxylase), alpha polypeptide II), 유전자 등록번호(Genebank) NM_032324(Chromosome 1 open reading frame 57), 유전자 등록번호(Genebank) NM_198194(Stomatin), 유전자 등록번호(Genebank) NM_016368(Myo-inositol 1-phosphate synthase A1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_030569(Inter-alpha (globulin) inhibitor H5), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001748(Calpain 2, (m/II) large subunit), 유전자 등록번호(Genebank) NM_012467(Tryptase gamma 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001917(D-amino-acid oxidase), 유전자 등록번호(Genebank) NM_015920(Ribosomal protein S27-like), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001009820[Small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa polypeptide (RNP antigen)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_014010(Pregnancy-associated plasma protein A, pappalysin 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_152640[DCP1 decapping enzyme homolog B (S. cerevisiae)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_001019(Ribosomal protein S15a), 유전자 등록번호(Genebank) NM_002842(Protein tyrosine phosphatase, receptor type, H), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001004(Tetraspanin 4), 유전자 등록번호(Genebank) NM_006929[Superkiller viralicidic activity 2-like (S. cerevisiae)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_012190(Aldehyde dehydrogenase 1 family, member L1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_032872(Synaptotagmin-like 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_000480[Adenosine monophosphate deaminase (isoform E)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_000476(Adenylate kinase 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_018161(NAD synthetase 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003516(Histone cluster 2, H2aa3), 유전자 등록번호(Genebank) NM_021063(Histone cluster 1, H2bd), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001005749[Glucosidase, beta; acid (includes glucosylceramidase)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_005319(Histone cluster 1, H1c), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001015053(Histone deacetylase 5), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003528(Histone cluster 2, H2be), 유전자 등록번호(Genebank) NM_002778[Prosaposin (variant Gaucher disease and variant metachromatic leukodystrophy)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_021058(Histone cluster 1, H2bj), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003524(Histone cluster 1, H2bh), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003519(Histone cluster 1, H2bl), 유전자 등록번호(Genebank) NM_033445(Histone cluster 3, H2a), 유전자 등록번호(Genebank) NM_005572(Lamin A/C), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003520(Histone cluster 1, H2bn), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003527(Histone cluster 1, H2bo), 유전자 등록번호(Genebank) NM_175055(Histone cluster 3, H2bb), 유전자 등록번호(Genebank) NM_000596(Insulin-like growth factor binding protein 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_004864(Growth differentiation factor 15), 유전자 등록번호(Genebank) NM_201525(G protein-coupled receptor 56), 유전자 등록번호(Genebank) NM_014624(S100 calcium binding protein A6), 유전자 등록번호(Genebank) NM_175744(Ras homolog gene family, member C), 유전자 등록번호(Genebank) NM_005620(S100 calcium binding protein A11), 유전자 등록번호(Genebank) NM_006018(G protein-coupled receptor 109B), 유전자 등록번호(Genebank) NM_005310(Growth factor receptor-bound protein 7), 유전자 등록번호(Genebank) NM_002926(Regulator of G-protein signalling 12), 유전자 등록번호(Genebank) NM_021913(AXL receptor tyrosine kinase), 유전자 등록번호(Genebank) NM_002194(Inositol polyphosphate-1-phosphatase), 유전자 등록번호(Genebank) BC064982(MCF.2 cell line derived transforming sequence-like), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001005339(Regulator of G-protein signalling 10), 유전자 등록번호(Genebank) NM_021077(Neuromedin B), 유전자 등록번호(Genebank) NM_004881(Tumor protein p53 inducible protein 3), 유전자 등록번호(Genebank) NM_018494(Leucine-rich repeats and death domain containing), 유전자 등록번호(Genebank) NM_033285(Tumor protein p53 inducible nuclear protein 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001197[BCL2-interacting killer (apoptosis-inducing)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_001540(Heat shock 27 kDa protein 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003820[Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 14 (herpesvirus entry mediator)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_147780(Cathepsin B), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001003940(Bcl2 modifying factor), 유전자 등록번호(Genebank) NM_000389[Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_016639(Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 12A), 유전자 등록번호(Genebank) NM_000043[Fas (TNF receptor superfamily, member 6)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_002307[Lectin, galactoside-binding, soluble, 7 (galectin 7)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_021603(FXYD domain containing ion transport regulator 2), 유전자 등록번호(Genebank) NM_004925[Aquaporin 3 (Gill blood group)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_000014(Alpha-2-macroglobulin), 유전자 등록번호(Genebank) NM_022449(RAB17, member RAS oncogene family), 유전자 등록번호(Genebank) NM_005855[Receptor (G protein-coupled) activity modifying protein 1], 유전자 등록번호(Genebank) NM_006868(RAB31, member RAS oncogene family), 유전자 등록번호(Genebank) 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등록번호(Genebank) NM_148957(Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 19), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001006(Ribosomal protein S3A), 유전자 등록번호(Genebank) NM_006437[Poly (ADP-ribose) polymerase family, member 4], 유전자 등록번호(Genebank) NM_024055[Solute carrier family 30 (zinc transporter), member 5], 유전자 등록번호(Genebank) NM_000582[Secreted phosphoprotein 1 (osteopontin, bone sialoprotein I, early T-lymphocyte activation 1)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_016951(Chemokine-like factor), 유전자 등록번호(Genebank) NM_002737(Protein kinase C, alpha), 유전자 등록번호(Genebank) NM_004836(Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3), 유전자 등록번호(Genebank) NM_020686(4-aminobutyrate aminotransferase), 유전자 등록번호(Genebank) NM_004134[Heat shock 70 kDa protein 9 (mortalin)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_053039(UDP glucuronosyltransferase 2 family, polypeptide B28), 유전자 등록번호(Genebank) NM_007195[Polymerase (DNA directed) iota], 유전자 등록번호(Genebank) NM_005256(Fanconi anemia, complementation group F), 유전자 등록번호(Genebank) NM_003368(Ubiquitin specific peptidase 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001018115(Fanconi anemia, complementation group D2), 유전자 등록번호(Genebank) AI281523[Splicing factor proline/glutamine-rich (polypyrimidine tract binding protein associated)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_004075[Cryptochrome 1 (photolyase-like)], 유전자 등록번호(Genebank) NM_002389(CD46 molecule, complement regulatory protein), 유전자 등록번호(Genebank) NM_000584(Interleukin 8), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001801(Cysteine dioxygenase, type I), 유전자 등록번호(Genebank) NM_000715(Complement component 4 binding protein, alpha), 유전자 등록번호(Genebank) NM_144503(F11 receptor), 유전자 등록번호(Genebank) NM_145697(Cell division cycle associated 1), 유전자 등록번호(Genebank) NM_001010914(Protein immuno-reactive with anti-PTH polyclonal antibodies).
  2. 삭제
  3. 삭제
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  5. 3-메틸콜란트렌에 대한 노출이 의심되는 개체(실험군) 및 대조군으로부터 분리된 RNA 시료로부터
    1) cDNA로 합성하면서 실험군과 대조군을 각기 다른 형광물질로 표지하는 단계;
    2) 단계 1)의 각기 다른 형광물질로 표지된 cDNA를 DNA 마이크로어레이 칩과 혼성화시키는 단계;
    3) 단계 2)의 반응한 DNA 마이크로어레이 칩을 분석하는 단계; 및
    4) 단계 3)의 분석한 데이터에서 제 1항의 DNA 마이크로어레이 칩 상의 유전자의 발현 정도를 대조군과 비교하여 3-메틸콜란트렌에 노출 여부를 측정하는 단계를 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 측정하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 단계 2) 및 단계 3)의 마이크로어레이 칩은 제 1항의 마이크로어레이 칩인 것을 특징으로 하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 측정하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 단계 1)의 형광물질은 Cy3, Cy5, FITC(poly L-lysine-fluorescein isothiocyanate), RITC(rhodamine-B-isothiocyanate) 및 로다민(rhodamine)으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하는 것을 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 측정하는 방법.
  8. 3-메틸콜란트렌에 대한 노출이 의심되는 개체(실험군) 및 대조군으로부터 분리된 RNA 시료로부터
    1)제 1항의 DNA 마이크로어레이 칩 상의 유전자를 증폭할 수 있는 프라이머를 사용하여 실시간 RT-PCR(Real-time reverse transcript polymerase chain reaction)을 수행하는 단계;
    2) 단계 1)의 유전자 산물을 대조군과 비교하여 3-메틸콜란트렌에 노출 여부를 측정하는 단계를 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부를 측정하는 방법.
  9. 제 1항의 DNA 마이크로어레이 칩 또는 상기 마이크로어레이 칩에 집적된 유전자에 상보적으로 결합하는, 하기 프라이머쌍 1 내지 24로 기재되는 서열로 구성된 군으로부터 선택되어지는 1개 이상의 프라이머쌍을 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 키트:
    프라이머쌍 1 - 서열번호 3으로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 4로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 2 - 서열번호 5로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 6으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 3 - 서열번호 7로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 8로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 4 - 서열번호 9로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 10으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 5 - 서열번호 11로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 12로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 6 - 서열번호 13으로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 14로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 7 - 서열번호 15로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 16으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 8 - 서열번호 17로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 18로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 9 - 서열번호 19로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 20으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 10 - 서열번호 21로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 22로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 11 - 서열번호 23으로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 24로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 12 - 서열번호 25로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 26으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 13 - 서열번호 27로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 28로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 14 - 서열번호 29로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 30으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 15 - 서열번호 31로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 32로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 16 - 서열번호 33으로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 34로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 17 - 서열번호 35로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 36으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 18 - 서열번호 37로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 38로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 19 - 서열번호 39로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 40으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 20 - 서열번호 41로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 42로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 21 - 서열번호 43으로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 44로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 22 - 서열번호 45로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 46으로 기재된 안티센스 프라이머;
    프라이머쌍 23 - 서열번호 47로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 48로 기재된 안티센스 프라이머; 및,
    프라이머쌍 24 - 서열번호 49로 기재된 센스 프라이머 및 서열번호 50으로 기재된 안티센스 프라이머.
  10. 서열번호 1 내지 50으로 기재되는 서열로 구성된 군으로부터 선택되어지는 1개 이상의 프라이머 쌍을 포함하는 3-메틸콜란트렌에 대한 노출 여부 진단용 키트.
  11. 삭제
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