KR100899357B1 - 다환식구조를 갖는 다당유도체로 이루어지는 분리제 - Google Patents

다환식구조를 갖는 다당유도체로 이루어지는 분리제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 우수한 비대칭 식별능을 갖는 광학이성체용 분리제를 제공한다. 즉, 방향환 또는 지방족환 또는 복소환을 포함하는 2환식 이상의 구조를 갖는 다당유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제이다.
광학이성체, 분리제, 비대칭, 복소환, 다당유도체, 키랄.

Description

다환식구조를 갖는 다당유도체로 이루어지는 분리제{SEPARATORY AGENT COMPRISING POLYSACCHARIDE DERIVATIVE HAVING POLYCYCLIC STRUCTURE}
본 발명은, 방향환 또는 지방족환 또는 복소환을 포함하는 2환식 이상의 구조(이하 다환식구조라고 함)를 갖는 다당유도체를 유효성분으로 하는 분리제에 관한 것이며, 여러 화학물질의 분리, 특히 광학분할에 사용할 수 있는 광학이성체용 분리제에 관한 것이다.
많은 유기화합물에는 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비등점, 융점, 용해도와 같은 물성이 완전히 동일하지만, 생리활성에 차이를 볼 수 있는 광학이성체가 존재한다. 이것은 생물을 구성하는 단백질이나 당질 자신이 대부분의 경우, 한쪽의 광학이성체로 이루어져 있기 때문에, 다른 광학이성체에 대한 작용의 방법에 차이가 생겨, 생리활성차가 나타나는 것인데, 특히 의약품의 분야에서는, 광학이성체로 그 약효, 독성의 점에서 현저한 차이를 볼 수 있는 경우가 왕왕 있고, 이 때문에, 일본 후생성(厚生省)은 의약품 제조지침에서, 「당해 약물이 라세미체인 경우에는, 각각의 이성체에 대하여, 흡수, 분포, 대사, 배설동태를 검토해 두는 것이 바람직하다.」라고 기재하고 있다.
앞에 기술한 바와 같이 광학이성체의 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비등 점, 융점, 용해도와 같은 물성은 완전히 동일하기 때문에, 통상의 분리수단으로는 분석을 행할 수 없기 때문에, 폭넓은 종류의 광학이성체를 간편하게, 또한 정밀도 좋게 분석하는 기술의 연구가 정력적으로 행해졌다. 그리고 이들 요구에 응하는 분석수법으로서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 광학분할법, 특히 HPLC용 키랄 컬럼에 의한 광학분할 방법이 진보했다. 여기에서 말하는 키랄 컬럼이란 비대칭 식별제 그 자체, 또는 비대칭 식별제를 적당한 담체상에 담지시킨 키랄 고정상이 사용되고 있다.
예를 들면 광학활성 폴리메타크릴산 트리페닐메틸(일본 특개소 57-150432호), 셀룰로스, 아밀로스 유도체(Y.0kamoto, M.Kawashima and K.Hatada,　J.Am.Chem.Soc., 106, 5337, 1984), 단백질인 오보뮤코이드(일본 특개소 63-307829호) 등이 개발되어 있다. 그리고 수많은 이들 HPLC용 키랄 고정상중에서도, 셀룰로스나 아밀로스 유도체를 실리카 겔상에 담지시킨 광학분할 컬럼은, 극히 폭넓은 화합물에 대해, 높은 비대칭 식별능력을 갖는 것이 알려져 있다. 근래에는 HPLC용 키랄 고정상과 의사 이동상법을 조합한 공업규모에서의 광학활성체 액체 크로마토법 분취(分取)의 검토가 진행되고 있고(Phram Tech Japan 12, 43), 단지 완전 분리할 뿐만 아니라 크로마토 분취 생산성을 향상시키기 위해, 분취 목적화합물에 대해 더욱 잘 나누는, 즉 보다 큰 분리계수(α)값을 가진 키랄 고정상이 요구되고 있다.
또 최근에는 미량분석기술로의 지향에 따라서 캐피럴리 전기영동(CE)분야에서의 광학이성체 분리, 또는 HPLC 보다도 간편한 분리조작으로 광학이성체 분리를 행할 수 있는 광학이성체 분리용 박층 크로마토그래피(키랄 TLC)가 높은 관심을 모으고 있고, 이들 분야에 높은 비대칭 식별능력을 가진 다당유도체의 적용이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 입체적으로 부피가 큰 다환식구조를 갖는 다당유도체가 우수한 비대칭 식별능을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은, 다환식구조를 갖는 다당유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제이다.
본 발명은, 방향환 또는 지방족환 또는 복소환을 포함하는 2환식 이상의 구조(이하 다환식구조라고 함)를 갖는 다당유도체를 광학이성체용 분리제로서 사용하는 것, 및 방향환 또는 지방족환 또는 복소환을 포함하는 2환식 이상의 구조(이하 다환식구조라고 함)를 갖는 다당유도체를 사용하여 광학이성체를 분리하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 사용되는 다환식구조를 갖는 다당유도체를 구성하는 다당으로서는, 합성다당, 천연다당 및 천연물 변성다당중 어느 것인지를 불문하고, 광학활성이라면 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 결합양식의 규칙성이 높은 것이 바람직하다.
예시하면 β-1, 4-글루칸(셀룰로스), α-1, 4-글루칸(아밀로스, 아밀로 펙틴), α-1, 6-글루칸(덱스트란), β-1, 6-글루칸(부스트란), β-1, 3-글루칸(예를 들면 커들란, 시조필란 등), α-1, 3-글루칸, β-1, 2-글루칸(Crown Gall 다당), β-1, 4-갈락탄, β-1, 4-만난, α-1, 6- 만난, β-1, 2-프룩탄(이눌린), β-2, 6-프룩탄(레반), β-1, 4-크실란, β-1, 3-크실란, β-1, 4-키토산, α-1, 4-N-아세틸 키토산(키틴), 풀룰란, 아가로스, 알긴산 등이고, 아밀로스를 함유하는 전분도 포함된다. 이들 중에서는, 고순도의 다당을 용이하게 입수할 수 있는 셀룰로스, 아밀로스, β-1, 4-크실란, β-1, 4-키토산, 키틴, β-1, 4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로스, 아밀로스가 바람직하다.
이들 다당의 수평균 중합도(1분자중에 포함되는 피라노스 또는 푸라노스환의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이고, 특별히 상한은 없지만, 1000 이하인 것이 취급 용이성의 점에서 바람직하다.
본 발명에서 다당유도체란, 상기와 같은 다당의 수산기의 일부 또는 전부가 당해 수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물과, 에스테르 결합, 우레탄 결합, 또는 에테르 결합 등에 의해 결합하고 있는 화합물이고, 카르바메이트 유도체 또는 에스테르 유도체가 바람직하다. 본 발명에 사용되는 다당유도체로서, 특히 바람직하게는, 1글루코스 유닛당 0.1개 이상의 에스테르 결합 또는 우레탄 결합을 갖는 다당의 에스테르 유도체 또는 카르바메이트 유도체이고, 카르바메이트 유도체가 더욱 바람직하다.
본 발명에서 다환식구조란, 방향환 또는 지방족환 또는 복소환을 포함하는 2환식 이상의 구조를 말하고, 방향환을 포함하는 구조가 바람직하다. 결합하고 있는 환의 수에 특별히 제한은 없지만, 2환이 바람직하다. 다환식구조를 갖는 기의 구체예로서는, 플루오레닐기, 인다닐기, 안트릴기, 피레닐기, 페난트릴기, 퀴놀릴기, 펜타레닐기(pentalenyl group), 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기(azulenyl group), 헵타닐기(heptalenyl group) 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 다환식구조를 갖는 다당유도체는, 다당과, 다환식구조를 가지는 동시에 다당의 수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물을, 반응시켜, 에스테르 결합, 우레탄 결합, 또는 에테르 결합 등을 형성시킴으로써 얻어진다. 다환식구조를 가지는 동시에 다당의 수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물으로서는, 상기 수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물로서, 더욱이 상기 다환식구조를 갖는 화합물이고, 예를 들면, 9H-플루오레닐 이소시아네이트, 5-인다닐 이소시아네이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 다환식구조를 갖는 다당유도체는, 기능재료로서 극히 유용한 물질이고, 광학이성체용 분리제, 특히 크로마토그래피용 키랄 고정상으로서 유용하다. 본 발명의 다당유도체를 분리제로서, 화합물이나 광학이성체를 분리할 목적으로 사용하는데는, 가스 크로마토그래피법, 액체 크로마토그래피법, 박층 크로마토그래피법, 초임계 크로마토그래피법, 캐피럴리 전기영동법, 연속식 액체 크로마토 분취법 등의 크로마토그래피법에 사용하는 것이 일반적이지만, 달리 막에 담지하여 막분리를 할 수도 있다.
본 발명의 다당유도체를 사용하는 크로마토그래피용 키랄 고정상으로서는, 액체 크로마토그래피용 고정상, 박층 크로마토그래피용 고정상, 미셀 도전 크로마토그래피법으로 대표되는 캐피럴리 전기영동에서 영동액에 첨가되는 비대칭 식별제, 의사 이동상 방식으로 대표되는 연속식 액체 크로마토 분취용 고정상 등이 바람직하다.
본 발명의 분리제를 액체 크로마토그래피법에 응용하는데는, 분체로서 컬럼에 충전하는 방법, 캐피럴리 컬럼에 코팅하는 방법, 이 분리제에 의해 캐피럴리를 형성하고, 그 내벽을 이용하는 방법 등이 있지만, 분체로 하는 것이 일반적이다. 이 분리제를 분체로 하는데는, 이것을 분쇄하든지 비드형상으로 하는 것이 바람직하다. 입자의 크기는 사용하는 컬럼의 크기에 따라 상이하지만, 입경 1㎛∼10mm가 바람직하고, 1㎛∼300㎛가 더욱 바람직하다. 또 입자는 다공질인 것이 바람직하다.
더욱이 분리제의 내압능력의 향상, 용매치환에 의한 팽윤, 수축의 방지, 이론 단수의 향상을 위해 이 분리제를 담체에 유지시키는 것이 바람직하다. 담체의 크기는 사용하는 컬럼이나 플레이트의 크기에 의해 변하지만, 일반적으로 1㎛∼10mm이고, 바람직하게는 1㎛∼300㎛이고, 담체는 다공질인 것이 바람직하고, 평균 공극경은 10Å∼100㎛가 바람직하고, 50Å∼50000Å이 더욱 바람직하다. 이 분리제를 유지시키는 양은, 담체에 대해 1∼100 중량%가 바람직하고, 5∼50 중량%가 더욱 바람직하다.
다당유도체를 담체에 담지시키는 방법으로서는 화학적 방법이라도 물리적 방법이라도 좋다. 화학적인 방법으로서는 다당을 유도체화할 때에 일부의 수산기를 보호해 두고, 유도체화 후, 탈보호하고, 이것과 실리카 겔을 화학적으로 결합한다는 방법이 있다(Y.0kamoto et a1.,　J.Liq.Chromatogr, 10(8&9), 1616, 1987). 물리적 방법으로서는 다당유도체를 가용성의 용제에 용해시키고, 담체와 잘 혼화하여, 감압하, 가온하 또는 기류하에 의해 용제를 제거시키는 방법 등이 있다.
담체로서는, 다공성 유기담체 또는 다공성 무기담체가 있고, 바람직하게는 다공성 무기담체이다. 다공성 유기담체로서 적당한 것은, 폴리스티렌, 폴리아크릴 아미드, 폴리아크릴레이트 등으로 이루어지는 고분자물질을 들 수 있다. 다공성 무기담체로서 적당한 것은, 실리카, 알루미나, 마그네시아, 산화티탄, 유리, 규산염, 카올린과 같은 합성 혹은, 천연의 물질을 들 수 있고, 다당유도체와의 친화성을 좋게하기 위해 표면처리를 해도 좋다. 표면처리의 방법으로서는 유기 실란화합물을 사용한 실란처리나, 플라즈마 중합에 의한 표면처리법 등이 있다.
발명의 효과
본 발명에 의해, 우수한 비대칭 식별능을 갖는 광학이성체용 분리제를 제공할 수 있었다.
본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
(실시예 1)
① 셀룰로스 트리스(9H-플루오레닐 카르바메이트)(1a)의 합성
셀룰로스(상품명 아비셀, 멜크사제) 0.30g과 염화리튬 0.21g을 3시간 건조시킨 후, 디메틸 아세트아미드(DMA) 2.0ml를 가하고, 90℃∼100℃에서 하루밤 팽윤시 켰다. 그 후, 피리딘 6.0ml를 가하고, 9H-플루오레닐 이소시아네이트를 1.3당량 가하고 6시간 반응시켰다. 반응액으로부터 재침전에 의해 카르바메이트 유도체를 석출시키고, 글래스필터로 여과한 후, 진공 건조함으로써, 식 (1a)로 표시되는 셀룰로스 트리스(9H-플루오레닐 카르바메이트) 1.16g을 얻었다. 표 1에 얻어진 (1a)의 원소분석값을 나타낸다.
Figure 112002043205718-pct00001
(1a)
② (1a)를 실리카 겔에 담지시킨 충전제의 제작
①에서 얻어진 카르바메이트 유도체(1a) 0.75g을 10ml의 테트라히드로푸란(THF)에 용해시키고, 이것을 실리카 겔(다이소(주)제, 입경 7㎛, 미세 공극경 1000Å) 3g에 균일하게 뿌린 후, 용제를 제거시킴으로써, 셀룰로스 트리스(9H-플루오레닐 카르바메이트)(1a)가 담지된 충전제를 제작했다.
③ (1a)를 실리카 겔에 담지시킨 충전제를 충전한 컬럼의 제작
②에서 제작한 담지형 충전제 2.5g을 φ0.46cm×L25cm의 스테인리스제 컬럼에 슬러리 충전법에 의해 가압, 충전을 행하고 광학이성체 분리컬럼을 제작했다.
(실시예 2)
① 셀룰로스 트리스(5-인다닐 카르바메이트)(1b)의 합성
셀룰로스(상품명 아비셀, 멜크사제) 0.20g과 염화리튬 0.15g을 3시간 건조한 후, DMA 1.5ml를 가하고, 90℃∼100℃에서 하루밤 팽윤시켰다. 그 후, 피리딘 5.0ml를 가하고, 5-인다닐 이소시아네이트를 1.5당량 가하고 6시간 반응시켰다. 반응액으로부터 재침전에 의해 카르바메이트 유도체를 석출시키고, 글래스필터로 여과한 후, 진공 건조함으로써, 식 (1b)로 표시되는 셀룰로스 트리스(5-인다닐 카르바메이트) 0.53g을 얻었다. 표 1에 얻어진 (1b)의 원소분석값을 나타낸다.
Figure 112002043205718-pct00002
(1b)
② (1b)를 실리카 겔에 담지시킨 충전제의 제작
①에서 얻어진 카르바메이트 유도체(1b)를 사용하고, 실시예 1의 ②와 동일하게 하여, 셀룰로스 트리스(5-인다닐 카르바메이트)(1b)가 담지된 충전제를 제작했다.
③ (1b)를 실리카 겔에 담지시킨 충전제를 충전한 컬럼의 제작
②에서 제작한 담지형 충전제를, φ0.20cm×L25cm의 스테인리스제 컬럼에, 실시예 1의 ③과 동일한 방법으로 충전하여, 광학이성체 분리컬럼을 제작했다.
(실시예 3)
① 아밀로스 트리스(5-인다닐카르바메이트)(2b)의 합성
아밀로스(상품명 AS-50, (주)아지노키제) 0.20g과 염화리튬 0.15g을 3시간 건조시킨 후, DMA 1.5ml를 가하고, 90℃∼100℃에서 하루밤 팽윤시켰다. 그 후, 피리딘 6.0ml를 가하고, 5-인다닐 이소시아네이트를 1.6당량 가하고 6시간 반응시켰다. 반응액으로부터 재침전에 의해 카르바메이트 유도체를 석출시키고, 글래스필터로 여과한 후, 진공 건조함으로써, 식 (2b)로 표시되는 아밀로스 트리스(5-인다닐 카르바메이트) 0.69g을 얻었다. 표 1에 얻어진 (2b)의 원소분석값을 나타낸다.
Figure 112002043205718-pct00003
(2b)
② (2b)를 실리카 겔에 담지시킨 충전제의 제작
①에서 얻어진 카르바메이트 유도체(2b)를 사용하고, 실시예 1의 ②와 동일하게 하여, 아밀로스 트리스(5-인다닐 카르바메이트)(2b)가 담지된 충전제를 제작했다.
③ (2b)를 실리카 겔에 담지시킨 충전제를 충전한 컬럼의 제작
②에서 제작한 담지형 충전제를 사용하고, φ0.20cm×L25cm의 스테인리스제 컬럼에, 실시예 1의 ③과 동일한 방법으로 충전하여, 광학이성체 분리컬럼을 제작했다.
Figure 112002043205718-pct00004
비교예 1
분리제로서 셀룰로스 트리스페닐 카르바메이트를 사용하고, 일본 특개소 60-108751호 공보의 실시예 1과 동일한 방법에 의해 광학이성체 분리컬럼을 제작했다.
응용예 1
실시예 1∼3 및 비교예 1에서 제작한 컬럼을 사용하고, 하기에 나타내는 라세미체 (a)∼(g)에 대하여, 하기 조건으로 액체 크로마토그래피법에 의해, 광학분 할을 행했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112002043205718-pct00005

<분석 조건>
이동상: 헥산/이소프로파놀=90/10(v/v)
유속: 실시예 1 및 비교예 1의 컬럼 0.5ml/min, 실시예 2 및 3의 컬럼 0.1ml/min
온도: 25℃
검출: 254nm
또한 표중의 분리계수(α)는 하기 식으로 정의된다.
α=k2'/k1'
여기에서, k1'는 보다 약하게 유지되는 광학이성체의 유지계수, k2'는 보다 강하게 유지되는 광학이성체의 유지계수를 나타낸다.
Figure 112002043205718-pct00006

Claims (9)

  1. 플루오레닐(fluorenyl) 기, 인다닐(indanyl) 기, 펜타레닐(pentalenyl) 기, 인데닐(indenyl) 기 및 아줄레닐(azulenyl) 기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 폴리사이클 작용기를 갖는 광학 활성의 다당유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제에 있어서, 상기 폴리사이클 작용기를 갖는 다당유도체는 셀룰로스 유도체 또는 아밀로스 유도체인 것을 특징으로 하는 분리제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리사이클 작용기를 갖는 다당유도체가 에스테르 유도체 또는 카르바메이트 유도체인 것을 특징으로 하는 분리제.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피용 키랄 고정상에 사용되는 것을 특징으로 하는 분리제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 크로마토그래피용 키랄 고정상이 액체 크로마토그래피용 고정상인 것을 특징으로 하는 분리제.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 크로마토그래피용 키랄 고정상이 박층 크로마토그래피용 고정상인 것을 특징으로 하는 분리제.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 크로마토그래피용 키랄 고정상이 캐피럴리 전기영동에서 영동액에 첨가되는 비대칭 식별제인 것을 특징으로 하는 분리제.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 크로마토그래피용 키랄 고정상이 연속식 액체 크로마토 분취용 고정상인 것을 특징으로 하는 분리제.
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