KR100740406B1

KR100740406B1 - 혈액 응고 촉진제 및 채혈관

Info

Publication number: KR100740406B1
Application number: KR1020057020160A
Authority: KR
Inventors: 류스케 오카모토; 카쯔야 토가와; 히로노부 이소가와
Original assignee: 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2007-07-16
Also published as: CN100380122C; JPWO2004097407A1; KR20060011967A; EP1619497A1; US20060171915A1; EP1619497A4; EP1619497B1; CN1761876A; WO2004097407A1; JP4219361B2; US8586323B2

Abstract

본 발명은 우수한 혈액 응고 촉진성과 우수한 혈병 박리성 두가지 모두를 발휘할 수 있는 혈액 응고 촉진제, 및 이 혈액 응고 촉진제가 수용된 채혈관을 제공한다. 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 흡착성 무기물 및 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질, 폴리비닐피롤리돈, 및 바람직하게는 수용성 실리콘 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 촉진제, 및 상기 혈액 응고 촉진제가 바닥이 있는 관상 용기에 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 채혈관.

난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 흡착성 무기물, 채혈관, 혈액 응고 촉진제

Description

혈액 응고 촉진제 및 채혈관 {BLOOD COAGULATION PROMOTER AND BLOOD COLLECTION TUBE}

본 발명은 혈액 응고 촉진제 및 채혈관에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 우수한 혈액 응고 촉진성과 혈병 박리성을 갖는 혈액 응고 촉진제, 및 이 혈액 응고 촉진제가 수용된 채혈관에 관한 것이다.

통상의 혈액 검사에서는, 채혈관에 채취된 혈액을 응고시킨 후, 원심 분리 조작을 행함으로써 목적으로 하는 혈액 성분을 분리하고 있다.

이러한 채혈관에는, 채취한 혈액을 단시간에 응고시키는 혈액 응고 촉진성과, 응고된 혈액이 혈병으로서 채혈관의 내벽에 부착되는 것을 방지하며 부착된 혈병을 박리하는 혈병 박리성이 요구되고, 관의 내벽에 다양한 가공을 실시한 채혈관이 보고되어 있다.

예를 들면, 일본 공고 특허 공보 (평)5-10095호에는 소정의 재질로부터 만들어진 용기의 내벽에, 물에 불용성인 실리콘 오일, 폴리비닐피롤리돈 및 흡착성 물질을 포함하는 혈액 응고 촉진제가 도포된 채혈관이 개시되어 있다.

또한, 일본 공개 특허 공보 (평)5-103772호에는 소정의 재질로부터 만들어진 용기의 내벽에, 수용성 실리콘 오일을 통해 혈액 응고 촉진제가 도포된 채혈관이 개시되어 있다.

상기와 같은 응고 촉진제를 채혈관의 내벽에 도포함으로써, 채취한 혈액을 단시간에 응고시킬 수 있음과 동시에, 관의 내벽에 혈병이 부착되는 것을 방지할 수 있다고 보고되어 있다.

그러나, 이러한 채혈관에서는, 관의 내벽에 혈병이 부착되는 것을 방지하기위해서는 고농도의 실리콘 오일을 도포할 필요가 있었다. 즉, 채혈관의 내벽에 도포되는 실리콘 오일의 농도는 5.0×10^-6 내지 1.0×10^-5 g/cm²로 고농도였다. 이 때문에, 고농도의 실리콘 오일의 존재에 의해 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있다는 문제가 있었다.

또한, 이들 채혈관이 마개를 갖는 경우에는, 채혈관에 채취된 혈액을 응고시키면 혈병이 마개에 부착되어 버린다는 문제가 있었다.

<발명의 개시>

본 발명은 상기 종래의 문제점에 감안하여, 우수한 혈액 응고 촉진성과 우수한 혈병 박리성 두가지 모두를 발휘할 수 있는 혈액 응고 촉진제, 및 이 혈액 응고 촉진제가 수용된 채혈관을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따른 혈액 응고 촉진제는 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체, (a) 흡착성 무기물 및 (b) 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제의 어떤 특정 국면에서는, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체와, (a) 흡착성 무기물 및 (b) 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질과, 폴리비닐피롤리돈과의 합계 중량 100 중량부에 대하여 3×10^-3 내지 7 중량부의 수용성 실리콘 오일이 더 포함되어 있다.

본 발명에 따른 혈액 응고 촉진제에서는, 바람직하게는 부분 비누화 폴리비닐알코올이 더 포함된다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제의 어떤 특정 국면에서는, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체와, 부분 비누화 폴리비닐알코올과, (a) 흡착성 무기물 및 (b) 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질과, 폴리비닐피롤리돈과의 합계 중량 100 중량부에 대하여 3×10^-3 내지 7 중량부의 수용성 실리콘 오일이 더 포함되어 있다.

본 발명에 따른 채혈관은, 본 발명에 따라 구성된 혈액 응고 촉진제가 용기내에 수용되어 있는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제는, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체, (a) 흡착성 무기물 및 (b) 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종류 이상의 물질, 및 폴리비닐피롤리돈을 필수 성분으로서 포함한다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에 사용되는 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체는 혈병 부착 방지 성분으로서 이용되고 있다.

난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체로서는, 공지된 폴리옥시알킬렌으로부터 여러가지 화합물을 유도한 유도체를 들 수 있고, 예를 들면 폴리옥시알킬렌의 부탄올 유도체나 폴리옥시알킬렌의 글리세린 유도체 등을 들 수 있다.

난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체는, 물이나 혈액에 대하여 용해성이 낮은 것이 바람직하고, 물이나 혈액에 대하여 용해되지 않는 것이 보다 바람직하다.

또한, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체는 혈병 부착 방지 성분으로서 작용하기 때문에, 응고된 후의 혈병 성분이 용기의 내벽에 부착하는 것을 방지할 수 있고, 원심 분리시에도 혈병의 이동이 제한되지 않고 혈병과 혈청을 양호하게 분리할 수 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에서는, 바람직하게는 부분 비누화 폴리비닐알코올이 포함된다. 부분 비누화 폴리비닐알코올은 혈병 박리 성분으로서 이용된다.

부분 비누화 폴리비닐알코올로서는 공지된 화합물을 사용할 수 있고, 예를 들면 폴리아세트산비닐을 수산화나트륨에 의해 비누화시킨 화합물 등을 들 수 있다.

부분 비누화 폴리비닐알코올의 비누화도는 75 내지 98 몰％인 것이 바람직하고, 85 내지 95 몰％인 것이 보다 바람직하다.

부분 비누화 폴리비닐알코올의 비누화도가 75 몰％ 미만이면, 혈액 중의 용해성이나 계면활성 작용이 높아지기 때문에 부분 비누화 폴리비닐알코올이 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있다.

또한, 부분 비누화 폴리비닐알코올의 비누화도가 98 몰％를 초과하면, 충분한 혈병 박리성을 발휘하는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

또한, 부분 비누화 폴리비닐알코올의 중합도는 300 내지 3500인 것이 바람직하고, 500 내지 2500인 것이 보다 바람직하다.

부분 비누화 폴리비닐알코올의 중합도가 300 미만이면, 용해성이 너무 높아져서 혈병 박리성이 저하되는 경우가 있다. 또한, 중합도가 3500을 초과하면, 점도가 너무 높아지기 때문에 용기 내벽에 균일하게 도포하는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에 사용되는 (a) 흡착성 무기물은 혈액 응고 성분으로서 이용된다.

흡착성 무기물은 물에 불용성인 것이 바람직하다. 흡착성 무기물이 물에 불용성이기 때문에, 검사 결과에 미치는 영향을 작게 할 수 있다.

또한, 흡착성 무기물은 분말상인 것이 바람직하다. 흡착성 무기물이 분말상인 것에 의해 흡착성 무기물의 비표면적이 증대하기 때문에, 본 발명의 혈액 응고 촉진제는 보다 단시간에 혈액을 응고시킬 수 있다.

흡착성 무기물의 비표면적은 10 내지 1000 m²/g인 것이 바람직하고, 50 내지 500 m²/g인 것이 보다 바람직하다.

흡착성 무기물의 평균 입경은 50 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 10 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 흡착성 무기물의 평균 입경이 50 ㎛를 초과하면, 단시간에 혈액을 응고시키는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

이러한 흡착성 무기물로서는, 예를 들면 실리카, 유리, 카올린, 셀라이트, 벤토나이트 등을 들 수 있다.

이들 흡착성 무기물은 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수도 있다.

이들 흡착성 무기물 중, 실리카가 바람직하게 사용된다. 이 실리카는 분말상인 것이 바람직하고, 무정형 성분을 20 중량％ 이상 포함하는 다공질상인 것이 보다 바람직하다.

또한, 이러한 실리카는 소수성인 것이 바람직하다. 실리카가 소수성이기 때문에, 혈액 중에의 용해도가 저하되어 용혈을 막을 수 있음과 동시에, 혈액 중에의 분산성이 향상되어 단시간에 혈액을 응고시킬 수 있다.

또한, 흡착성 무기물은 혈액 중에서의 분산성이 높은 것이 바람직하다. 혈액 중에서의 분산성이 높음으로써 보다 단시간에 혈액을 응고시킬 수 있다.

상기 흡착성 무기물의 양이 적어지면, 혈액 응고 시간이 길어지거나, 응고가 불완전해지는 경우가 있고, 많아지면 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있기 때문에, 혈액 1 mL당 1×10^-6 내지 1×10^-3 g이 바람직하고, 1×10^-5 내지 1×10^-4가 보다 바람직하다.

상기 (b) 가수분해 효소는 프로테아제이고, 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 것이 사용된다.

상기 가수분해 효소로서는, 예를 들면 트립신, 트롬빈, 뱀독 트롬빈 형태 효소 등의 세린 프로테아제; 카텝신 B, 피신 등의 티올 프로테아제; 키니나제 I 등의 금속 프로테아제 등을 들 수 있고, 특히 세린 프로테아제가 바람직하게 사용된다. 상기 가수분해 효소의 양이 적어지면, 혈액 응고의 시간이 길어지거나, 응고가 불완전해지는 경우가 있고, 많아지면 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있기 때문에, 가수분해 효소의 사용량은 혈액 1 mL당 0.1 내지 100 단위가 바람직하고, 0.5 내지 50 단위가 보다 바람직하다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에는 아미노산이 더 포함되어 있을 수도 있다. 아미노산은 본 발명에서는 상기 가수분해 효소의 안정화제로서 사용되고, 예를 들면 글리신, β-알라닌, L-세린, L-트립토판 등이 바람직하게 사용된다. 아미노산의 양이 적어지면, 가수분해 효소의 안정성을 유지하는 효과가 불충분해질 우려가 있고, 많아지면 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있기 때문에, 가수분해 효소 1 단위당 0.01 내지 10 mg이 바람직하고, 0.05 내지 5 mg이 보다 바람직하다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에는 아민염 및(또는) 4급 질소를 갖는 유기 화합물이 더 포함될 수 있다. 아민염 및(또는) 4급 질소를 갖는 유기 화합물은 헤파린을 흡착, 중화하여 불활성화시키는 헤파린 중화제로서 작용한다.

상기 아민염을 구성하는 아민은 1급, 2급 및 3급 아민 중 어느 것일 수 있고, 아민염을 구성하는 산도 무기산 및 유기산 중 어느 것일 수 있다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산 등의 할로겐화 수소산, 황산, 아황산 등을 들 수 있고, 유기산으로서는, 예를 들면 포름산, 아세트산 등을 들 수 있다. 아민염의 유기 잔기는 통상 알킬기이지만, 이미노기나 에테르기 등의 이종(異種) 원소를 포함하는 탄화수소기일 수 있다. 아민염은 분자내 염일 수 있다. 바람직한 아민염의 구체예로서는, 예를 들면 헥사데실디메틸아민염산염이나, 테트라데실(아미노에틸)글리신 등을 들 수 있다.

상기 4급 질소를 갖는 유기 화합물로서는, 예를 들면 테트라알킬암모늄을 들 수 있지만, 알킬기 대신에 아릴기를 갖는 화합물이나, 이미노기 또는 에테르기 등의 이종 원소를 포함하는 탄화수소기를 갖는 화합물일 수 있다. 바람직한 4급 질소를 갖는 유기 화합물로서는, 예를 들면 도데실트리메틸암모늄 클로라이드를 들 수 있지만, 4급 질소를 갖는 다가양이온 등의 유기 중합체를 사용할 수 있다. 상기 유기 화합물의 양이 적어지면, 헤파린이 중화되지 않기 때문에 헤파린을 포함하는 혈액이 응고되지 않는 경우가 있고, 많아지면 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있기 때문에, 혈액 1 mL당 0.005 내지 10 mg이 바람직하고, 0.01 내지 5 mg이 보다 바람직하다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에는 항선용제 및(또는) 항플라스민제가 더 포함될 수 있다. 이들에 의해, 혈액의 응고 반응 과정에서 길항적으로 생성되는 플라스민의 피브린 분해 작용이 저해된다. 이 때문에 혈액의 응고가 촉진되고, 또한 응고에 있어서도 응고 상태를 안정적으로 유지할 수 있다.

상기 항선용제 및(또는) 항플라스민제로서는, 예를 들면 아프로티닌, 대두 트립신 저해제, ε-아미노카프론산, p-아미노메틸벤조산, 아미노메틸시클로헥산 카르복실산 등이 단독으로 또는 조합되어 사용된다. 이들은, 얻어지는 혈청을 사용한 임상 검사에 영향을 미치지 않을 정도의 양으로 혈액 응고 촉진제 중에 포함된다. 예를 들면, 아프로티닌은 혈액 1 mL당 약 100 내지 600 KIU(단위)의 비율로, 대두 트립신 저해제는 혈액 1 mL당 약 500 내지 4000 FU(단위)의 비율로, ε-아미노카프론산, p-아미노메틸벤조산, 아미노메틸시클로헥산 카르복실산은 모두 혈액 1 mL당 약 1×10^-8 내지 1×10^-2 g의 비율이 바람직하다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제에 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 (a) 흡착성 무기물이나 상기 (b) 가수분해 효소를 분산시키는 분산제로서 이용된다.

이러한 폴리비닐피롤리돈으로서는, 예를 들면 N-비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

폴리비닐피롤리돈의 중량 평균 분자량은 1만 내지 60만인 것이 바람직하고, 3만 내지 50만인 것이 보다 바람직하다.

폴리비닐피롤리돈의 중량 평균 분자량이 1만 미만이면 용혈을 야기할 우려가 있다. 또한, 중량 평균 분자량이 60만을 초과하면 혈액 중에서의 흡착성 무기물 등의 분산성을 저하시키기 때문에, 단시간에 혈액을 응고시키는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

또한, 폴리비닐피롤리돈은, 본 발명의 혈액 응고 촉진제를 구성하는 화합물에 대하여 높은 용해성을 나타내는 것이 바람직하고, 특히 수용성 실리콘 오일에 대하여 높은 용해성을 나타내는 것이 바람직하다.

혈액 응고 촉진제를 구성하는 화합물과의 용해성이 높기 때문에, 본 발명의 혈액 응고 촉진제는 물 등의 용매와 혼합하더라도 안정한 상태로 존재할 수 있음 과 동시에, 이들 화합물이 흡착성 무기물의 표면에 흡착되어, 혈액이 응고되기 어려워지는 것을 방지할 수 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제를 구성하는 각 화합물의 배합량은, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체 100 중량부에 대하여, 부분 비누화 폴리비닐알코올 1 내지 2×10⁴중량부, 흡착성 무기물 및 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질 4×10² 내지 5×10⁴ 중량부, 및 폴리비닐피롤리돈 2×10² 내지 4×10⁴ 중량부인 것이 바람직하다. 또한, 부분 비누화 폴리비닐알코올이 배합되지 않는 경우에는, 부분 비누화 폴리비닐알코올을 제외한 다른 화합물의 배합량을 상기한 바와 같이 하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 각 배합량에 있어서, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체 100 중량부에 대한 부분 비누화 폴리비닐알코올의 배합량은 10 내지 2×10³ 중량부인 것이 보다 바람직하다.

또한, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체 100 중량부에 대한 흡착성 무기물 및 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질의 배합량은, 7×10² 내지 5×10³ 중량부인 것이 보다 바람직하고, 폴리비닐피롤리돈의 배합량은 5×10² 내지 4×10³ 중량부인 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 혈액 응고 촉진제에는, 혈병 부착 방지 성분으로서 수용성 실리콘 오일을 소량 첨가할 수 있다.

수용성 실리콘 오일을 사용함으로써, 마개를 갖는 채혈관에 있어서는 관의 내벽에 대하여 보다 우수한 혈병 박리성을 발휘함과 동시에, 마개에 대해서도 우수한 혈병 박리성을 발휘할 수 있다.

수용성 실리콘 오일로서는, 친수성이 높은 실리콘 오일이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 극성기의 도입에 의해 친수성이 변성된 실리콘 오일 등을 들 수 있다.

이러한 극성기로서는, 예를 들면 수산기, 아미노기, 카르복실기, 에폭시기, 에테르기 등을 들 수 있다.

변성 전의 실리콘 오일로서는, 예를 들면 디메틸폴리실록산, 메틸히드로디엔폴리실록산 등의 지방족 실리콘 오일, 메틸페놀폴리실록산 등의 방향족 실리콘 오일 등을 들 수 있다.

이들 수용성 실리콘 오일 중, 에테르기에 의해 변성된 디메틸폴리실록산이 바람직하게 사용된다.

또한, 이들 수용성 실리콘 오일은 단독으로 사용될 수도 있고, 2종 이상이 혼합되어 사용될 수도 있다.

또한, 본 발명의 혈액 응고 촉진제가 수용성 실리콘 오일을 포함하는 경우, 수용성 실리콘 오일의 배합량은, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체와, (a) 흡착성 무기물 및 (b) 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질과, 폴리비닐피롤리돈과의 합계 중량 100 중량부에 대하여 3×10^-3 내지 7 중량부인 것이 바람직하고, 3×10^-2 내지 5 중량부인 것이 보다 바람직하다.

또한, 상술한 부분 비누화 폴리비닐알코올도 배합되어 있는 경우에는, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체와, 부분 비누화 폴리비닐알코올과, (a) 흡착성 무기물 및 (b) 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택된 1종류 이상의 물질과, 폴리비닐피롤리돈과의 합계 100 중량부에 대하여, 수용성 실리콘 오일을 3×10^-3 내지 7 중량부로 하는 것이 바람직하고, 3×10^-2 내지 5 중량부인 것이 보다 바람직하다.

수용성 실리콘 오일의 배합량이 7 중량부를 초과하면 검사치에 악영향을 미칠 가능성이 있다. 또한, 배합량이 3×10^-3중량부 미만이면, 채혈관의 마개에 대하여 충분한 혈병 박리성을 발휘하는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

본 발명의 채혈관에는 필요에 따라서 혈청 분리제를 수용할 수 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제가 혈액과 접촉됨으로써 혈액의 응고가 촉진된다.

혈액 응고 촉진제와 혈액을 접촉시키는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 ① 미리 본 발명의 혈액 응고 촉진제가 수용된 채혈관 등의 바닥이 있는 관상 용기에 채취한 혈액을 가하는 방법, ② 채취한 혈액이 들어있는 채혈관 등의 바닥이 있는 관상 용기에 본 발명의 혈액 응고 촉진제를 첨가하는 방법 등을 들 수 있다.

이들 방법 중, ①의 방법이 바람직하게 이용된다. 또한, 이러한 미리 혈액 응고 촉진제가 수용된 채혈관도 본 발명 중 하나의 형태이다. 도 1은 본 발명에 따른 채혈관의 일례를 나타내는 정면 단면도이다. 바닥이 있는 관상의 채혈관(1)내에, 본 발명에 따른 혈액 응고 촉진제(2)가 수납되어 있다. 채혈관(1)은 혈액 응고 촉진제(2)를 수용한 진공 채혈관일 수도 있다.

또한, 마개를 갖는 채혈관일 수도 있다. 채혈관이 마개를 가지고 있는 경우, 마개에도 혈액 응고 촉진제가 도포되어 있는 것이 바람직하다.

상기 채혈관의 재질로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 수지, 금속, 유리 등을 들 수 있다.

채혈관에 혈액 응고 촉진제를 수용하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 물 등의 용매에 본 발명의 혈액 응고 촉진제를 분산시킨 용액을 채혈관의 내벽에 도포한 후, 건조에 의해 용매를 제거하는 방법 등을 들 수 있다.

채혈관의 내벽에 혈액 응고 촉진제를 도포하는 방법으로서는, 예를 들면 분무법이나 침지법 등을 들 수 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제가 채혈관의 내벽에 도포된 후의 상기 혈액 응고 촉진제 중 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체의 양은, 내벽상의 면적을 기준으로 하여 1×10^-9내지 1×10^-5 g/cm²가 바람직하고, 1×10^-8 내지 1×10^-6 g/cm²가 보다 바람직하다. 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체의 양이 1×10^-9 g/cm² 미만이면 관의 내벽에 대하여 충분한 혈병 박리성을 발휘하는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 또한, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체의 양이 1×10^-5 g/cm²를 초과하면 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제가 채혈관의 내벽에 도포된 후의 상기 혈액 응고 촉진제 중의 부분 비누화 폴리비닐알코올의 양은, 내벽상의 면적을 기준으로 하여 1×10^-9 내지 1×10^-5 g/cm²가 바람직하고, 1×10^-8 내지 1×10^-6 g/cm²가 보다 바람직하다. 부분 비누화 폴리비닐알코올의 양이 1×10^-9 g/cm² 미만이면 관의 내벽에 대하여 충분한 혈병 박리성을 발휘하는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 또한, 부분 비누화 폴리비닐알코올의 양이 1×10^-5 g/cm²를 초과하면, 흡착성 무기물의 분산성이 저하되기 때문에 단시간에 혈액을 응고시키는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제가 채혈관의 내벽에 도포된 후의 상기 혈액 응고 촉진제 중의 폴리비닐피롤리돈의 양은, 내벽상의 면적을 기준으로 하여 1×10^-7내지 1×10^-4 g/cm²가 바람직하고, 1×10^-6 내지 1×10^-5 g/cm²가 보다 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈의 양이 1×10^-7 g/cm² 미만이면 흡착성 무기물의 표면이 혈병 부착 방지 성분으로 덮혀 혈액과 직접 접촉하기 어려워지기 때문에 단시간에 혈액을 응고시키는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 양이 1×10^-4 g/cm²를 초과하면, 흡착성 무기물의 분산성이 저하되기 때문에 단시간에 혈액을 응고시키는 것이 곤란해지는 경우가 있다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제가 채혈관의 내벽에 도포된 후의 상기 혈액 응고 촉진제 중 수용성 실리콘 오일의 양은, 내벽상의 면적을 기준으로 하여 1×10^-10 내지 1×10^-6 g/cm²가 바람직하고, 1×10^-9 내지 5×10^-7 g/cm²가 보다 바람직하다. 수용성 실리콘 오일의 양이 1×10^-10 g/cm² 미만이면, 채혈관이 고무 마개 등의 마개를 갖는 경우, 마개에 대하여 충분한 혈병 박리성을 발휘하는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 또한, 실리콘 오일의 양이 1×10^-6 g/cm²를 초과하면, 검사치에 악영향을 미칠 우려가 있다.

본 발명의 채혈관을 이용하여 혈액을 응고시키는 방법으로서는, 예를 들면 본 발명의 채혈관에 혈액을 채취하여 밀봉한 후, 실온에서 방치함으로써 혈액을 응고시키는 방법이나, 혈액을 채취한 후, 혈청 분리제 등의 첨가제를 첨가하여 혈액을 응고시키는 방법 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 채혈관은, 혈액이 응고된 후에 원심 분리 조작을 행하여 얻는 것이 바람직하다. 이에 의해 응고된 혈액의 분리를 쉽게 행할 수 있다.

도 1은 본 발명의 채혈관의 일례를 나타내는 정면 단면도.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예 및 비교예에 있어서, 혈액 응고 촉진제의 배합 성분으로서 사용한 화합물은 이하와 같다.

ㆍ 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체

폴리프로필렌글리콜의 글리세린 유도체

(아사히 덴카 고교사 제조, 「아데카카폴 G4000」)

ㆍ 부분 비누화 폴리비닐알코올

(비누화도 87 내지 89 몰％, 중합도 1000)

ㆍ 폴리비닐피롤리돈

(중량 평균 분자량 45000)

ㆍ 흡착성 무기물

미분말 실리카

ㆍ 가수분해 효소

트롬빈(모찌다 세이야꾸사 제조, 트롬빈 모찌다)

ㆍ수용성 실리콘 오일

에테르기에 의해 변성된 디메틸폴리실록산

(도레이ㆍ다우코닝ㆍ실리콘사 제조, 「SF8410 오일」)

ㆍ 용매

이온 교환수

[실시예 1 내지 12, 비교예 1 내지 3]

(혈액 응고 촉진제의 조제)

용매인 이온 교환수에 대하여 각 화합물을 표 1 및 표 2에 나타내는 조성이 되도록 혼합함으로써 혈액 응고 촉진제를 조제하였다.

(채혈관의 제조)

각각의 실시예 및 비교예에 의해 얻어진 혈액 응고 촉진제 20 ㎖를 내용량이 10 ㎖인 폴리에틸렌 테레프탈레이트제의 혈청 분리용 채혈관을 포함하는 관상 용기의 내벽에 분무법에 의해 균일하게 도포하여, 풍건함으로써 채혈관을 제조하였다.

각 채혈관을 시험용 채혈관으로서, 이하의 평가를 행하였다.

(혈액 응고 시간의 측정)

실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 시험용 채혈관에 대해서는, 시험용 채혈관에 3 ㎖의 사람의 신선한 혈액을 채취하여 파라필름에 의해 밀봉한 후, 5회 전도(轉倒) 혼합하여 25 ℃에서 방치하였다. 이 때, 채혈 종료 시점부터 혈액이 완전히 응고하는 데 필요한 시간(단위: 분)을 측정하였다. 응고의 판정은, 시험용 채혈관을 기울여도 혈액상의 상면이 움직이지 않고, 또한 거꾸로 유지하더라도 혈액이 흘러 나오지 않는 시점으로 하였다. 또한, 1회 전도 혼합한 것 이외에는 상기와 동일하게 조작한 경우에 대해서도 평가하였다. 실시예 13 내지 24에서 얻어진 시험용 채혈관에 대해서는, 우선 시험용 채혈관의 내부를 배기하여 채혈량이 3 ㎖가 되도록 압력을 조절하고, 부틸 고무 마개에 의해 밀폐시켰다. 이 시험용 채혈관에 3 ㎖의 사람의 신선한 혈액을 채취한 후, 5회 전도 혼합하여 25 ℃에서 방치하였다. 이 때, 채혈 종료 시점부터 혈액이 완전히 응고되는 데 필요한 시간(단위: 분)을 측정하였다. 응고의 판정은, 시험용 채혈관을 기울여도 혈액상의 상면이 움직이지 않고, 또한 거꾸로 유지하더라도 혈액이 흘러 나오지 않는 시점으로 하였다. 또한, 1회 전도 혼합한 것 이외에는 상기와 동일하게 조작한 경우에 대해서도 평가하였다.

(용혈ㆍ혈병의 확인)

혈액 응고 측정을 행한 후의 각각의 시험용 채혈관을 원심 분리기에 장착하여, 3000 rpm의 회전수로 5 분간 원심 분리를 행하고, 원심 분리된 혈청의 용혈 유무를 육안으로 관찰하였다. 또한, 원심 분리 후의 시험용 채혈관의 내벽이나 고무 마개에 혈병이 부착되었는 가를 육안으로 확인하였다.

혈병의 부착 또는 용혈이 확인된 경우에는 「있음」이라고 판정하고, 확인되지 않은 경우에는 「없음」이라고 판정하였다.

(페리틴의 측정)

상기 혈액 응고 시간의 측정에서 5회 전도 혼합한 시험용 채혈관에 대해서는, 원심 분리 후의 시험용 채혈관에 대하여 이미 알고 있는 농도의 페리틴(56 ng/㎖)를 포함하는 혈청을 3 ㎖ 첨가하여 잘 혼합한 후, 페리틴 측정 시약(덴까 세이껜사 제조, 「FER-라텍스 X2」)을 첨가하여, 자동 분석 장치(히타치 세이사꾸쇼사 제조, 「7170S」)에 의해 페리틴의 농도(단위: ng/㎖)를 측정하였다.

표 1, 표 2 및 표 3에 여러가지 측정결과를 나타낸다.

본 발명의 혈액 응고 촉진제는, (a) 흡착성 무기물 및 상기 (b) 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질과, 폴리비닐피롤리돈을 포함하고 있기 때문에, 우수한 혈액 응고 촉진성을 발휘하여 단시간에 혈액을 응고시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 혈액 응고 촉진제는, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체와, 필요에 따라서 부분 비누화 폴리비닐알코올을 포함하고 있기 때문에, 우수한 혈병 박리성을 발휘하고, 응고된 혈액이 혈병으로서 채혈관의 내벽에 부착되는 것을 방지함과 동시에, 부착된 혈병을 박리할 수 있다.

따라서, 본 발명의 혈액 응고 촉진제는 우수한 혈액 응고 촉진성과 우수한 혈병 박리성 두가지 모두를 발휘한다.

또한, 본 발명의 혈액 응고 촉진제에 있어서, 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체와, 필요에 따라서 첨가되는 부분 비누화 폴리비닐알코올과, 흡착성 무기물 및 펩티드 사슬에 있어서 Arg과 임의의 아미노산 잔기와의 결합 및(또는) Lys과 임의의 아미노산 잔기와의 결합을 가수분해할 수 있는 가수분해 효소로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질과, 폴리비닐피롤리돈과의 합계 중량 100 중량부에 대하여 3×10^-3 내지 7 중량부의 수용성 실리콘 오일을 더 포함하고 있는 경우, 관의 내벽에 대한 혈병 박리성이 보다 한층 높아질 수 있다. 또한, 채혈관의 마개에 대해서도 우수한 혈병 박리성을 발휘한다. 또한, 종래와 같은 고농도의 수용성 실리콘 오일을 포함하지 않기 때문에, 용혈 등이 생기기 어렵다. 따라서, 검사치에 악영향을 주는 경우가 없다.

또한, 본 발명의 채혈관에서는, 본 발명의 혈액 응고 촉진제가 수용되어 있기 때문에, 혈액 응고 촉진성 및 혈병 분리성 두가지 모두가 높여진 채혈관을 제공 할 수 있다.

Claims

폴리옥시알킬렌의 부탄올 유도체 또는 폴리옥시알킬렌의 글리세린 유도체인 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체,

펩티드 사슬에 있어서 아르기닌(Arg)과 임의의 아미노산 잔기와의 결합, 리신(Lys)과 임의의 아미노산 잔기와의 결합, 또는 양자 모두를 가수분해할 수 있는 가수분해 효소, 및 실리카, 유리, 카올린, 셀라이트 및 벤토나이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 흡착성 무기물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질, 및

폴리비닐피롤리돈

을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 촉진제.
제1항에 있어서, 폴리옥시알킬렌의 부탄올 유도체 또는 폴리옥시알킬렌의 글리세린 유도체인 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체; 펩티드 사슬에 있어서 아르기닌(Arg)과 임의의 아미노산 잔기와의 결합, 리신(Lys)과 임의의 아미노산 잔기와의 결합, 또는 양자 모두를 가수분해할 수 있는 가수분해 효소, 및 실리카, 유리, 카올린, 셀라이트 및 벤토나이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 흡착성 무기물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질; 및 폴리비닐피롤리돈의 합계 중량 100 중량부에 대하여 3×10^-3 내지 7 중량부의 수용성 실리콘 오일을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 촉진제.
제1항에 있어서, 부분 비누화 폴리비닐알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 촉진제.
제3항에 있어서, 폴리옥시알킬렌의 부탄올 유도체 또는 폴리옥시알킬렌의 글리세린 유도체인 난수용성 폴리옥시알킬렌 유도체; 부분 비누화 폴리비닐알코올; 펩티드 사슬에 있어서 아르기닌(Arg)과 임의의 아미노산 잔기와의 결합, 리신(Lys)과 임의의 아미노산 잔기와의 결합, 또는 양자 모두를 가수분해할 수 있는 가수분해 효소, 및 실리카, 유리, 카올린, 셀라이트 및 벤토나이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 흡착성 무기물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 물질; 및 폴리비닐피롤리돈의 합계 중량 100 중량부에 대하여 3×10^-3 내지 7 중량부의 수용성 실리콘 오일을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 촉진제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 혈액 응고 촉진제가 바닥이 있는 관상 용기내에 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 채혈관.