KR100699959B1 - 부갑상선 호르몬 방출을 촉진시키는 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

부갑상선 호르몬 방출을 촉진시키는 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 예를 들어 증가된 칼슘 고갈 또는 칼슘 흡수와 관련되거나 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 바람직해지는 골 증상의 예방 또는 치료를 위한, 부갑상선 호르몬 방출을 촉진시키는 의약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 (여기서, 기호는 상기 정의된 바와 같음) 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003047437158-pct00422
상기 식에서,
Figure 112003047437158-pct00423
는
Figure 112003047437158-pct00424
또는
Figure 112003047437158-pct00425
이다.
퀴놀린 유도체, 부갑상선 호르몬

Description

부갑상선 호르몬 방출을 촉진시키는 퀴나졸린 유도체{Quinazoline Derivatives which Promote the Release of Parathyroid Hormone}
본 발명은 비시클릭 화합물, 특히 4-아릴-2(1H)-퀴나졸리논 유도체 및 2-치환-4-아릴-퀴나졸린 유도체 및 그의 새로운 제약 용도에 관한 것이다.
4-아릴-2(1H)-퀴나졸리논 유도체는 항염증제, 진통제 및 해열제로서의 치료 용도를 위해 기재되고 제안되어 왔다 (예를 들어, 하기 간행된 특허 및 특허 출원: GB 1,181,570 (Roussel Uclaf), DE OS 1,805,501A (Sandoz), USP 3,925,548 (Sandoz), DE OS 1,935,404A, USP 4,067,868, USP 3,953,446, CH 612 186 및 USP 4,387,223 (Sumitomo)에 기재됨). 비아리손 (Biarison)(1-이소프로필-7-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴나졸리논)은 산도즈 (Sandoz)에 의해 항염증제 및 진통제로서 시판되고 있다.
Figure 112003047437158-pct00001
유사하게는, 2-치환-4-아릴-퀴나졸린이 항염증 진통제 및 해열제로서의 용도를 위해 기재되고 제안되었다. 따라서, 예를 들어 EP 0 567 107 A (Takeda)에는 퀴놀린 및 퀴나졸린 유도체의 제법 및 항염증제로서, 특히 관절염 치료를 위한 용도가 기재되어 있다. 타께다 (Takeda)는 또한 골 흡수를 억제하고 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한 유사 퀴놀린 및 퀴나졸린 유도체를 제안하고 (EP 0 634 169A), 추가로 다양한 자가면역 질환을 치료하기 위한 면역억제제로서 사용하기 위한 상기 화합물들을 제안한다.
본 발명자들은 특정 4-아릴-2(1H)-퀴나졸리논 유도체 및 2-치환-4-아릴-퀴나졸린 유도체가 추가 바람직한 활성을 가져서 추가 제약 응용에 유용할 수 있음을 나타내는 것을 본 발명에서야 알게되었다.
따라서, 본 발명은 부갑상선 호르몬 방출을 촉진시키는 의약 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능하고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염의 용도를 제공한다.
Figure 112003047437158-pct00002
상기 식에서,
Figure 112003047437158-pct00003
는
Figure 112003047437158-pct00004
또는
Figure 112003047437158-pct00005
인데,
여기서 Y는 O 또는 S이고;
R1은 OH, SH, 할로, NO2, 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일, 저급 알킬술폰, 저급 알킬술폭시드 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 나타내고;
R2는 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 카르보닐 저급 알킬이고;
R3은 할로 또는 임의 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 나타내고;
R4'은 시아노, 할로, 아지드 (-N=N=N) 또는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 아릴옥시, 아릴 저급 알콕시 또는 아미노이다.
부갑상선 호르몬 (PTH) 및 유사체, 및 그의 절편으로 환자를 제어 치료하는 것이 골형성에 대해 명백한 동화 효과를 가질 수 있다는 것이 본 발명에 와서야 잘 입증되었다. 따라서, PTH 방출을 촉진하는 화합물, 예를 들어 본 발명의 용도를 위한 화합물은 증가된 칼슘 고갈 또는 칼슘 흡수와 관련되거나 골에서의 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 바람직해지는 골 증상을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에는 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염의 유효량을 하기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 칼슘 흡수와 관련되거나 골에서의 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 바람직해지는 골 증상을 예방하거나 치료하는 방법이 포함된다.
본 발명의 추가 측면에는 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 칼슘 흡수와 관련되거나 골에서의 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 바람직해지는 골 증상을 예방하거나 치료하는 제약 조성물이 포함된다.
발명의 상세한 설명에서 상기 및 다른 경우, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
할로 또는 할로겐은 I, Br, Cl 또는 F를 나타낸다.
용어 "저급"은 상기 및 이하에서, 예를 들어 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하 및 유리하게는 1개 또는 2개 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지된 유기 라디칼 또는 화합물 각각에 관련하여 나타내었다.
저급 알킬기는 분지 또는 비분지되고, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
할로-치환 저급 알킬은 6개 이하의 할로 원자로 치환된 C1-C7 저급 알킬을 나타낸다.
저급 알콕시기는 분지 또는 비분지되고, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 tert- 부톡시를 나타낸다.
저급 알켄, 알케닐 또는 알케닐옥시기는 분지 또는 비분지되고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄, 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐 및 그의 옥시 등가물을 나타낸다.
저급 알킨, 알키닐 또는 알키닐옥시기는 분지 또는 비분지되고, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 알키닐은 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로파르길 (propargyl), 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐 및 그의 옥시 등가물을 나타낸다.
본 발명의 설명에서, 산소 함유 치환기, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 이들의 황 함유 동족체, 예를 들어 티오알콕시, 티오알케닐옥시, 티오알키닐옥시, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
아릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 예를 들어 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼로 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸; 또는 1-페난트레닐 또는 2-페난트레닐을 나타낸다. 상기 저급 알킬렌디옥시는 페닐의 인접한 2개의 탄소 원자에 부착된 2가 치환기, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌은 또한 페닐의 인접한 2개의 탄소 원자에 부착된 2가 치환기, 예를 들어 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예로는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이 있다.
바람직한 카르보시클릭 아릴로는 나프틸, 페닐, 또는 저급 알콕시, 페닐, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐, 구체적으로는 페닐, 또는 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 및 특히 페닐로 일치환 또는 이치환된 페닐이 있다.
헤테로시클릭 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조티아디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐을 나타내거나, 상기 정의된 바와 같이 치환된, 구체적으로는 일치환 또는 이치환된 상기 임의의 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, 헤테로시클릭 아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐이거나, 상기 정의된 바와 같이 치환된, 구체적으로는 일치환 또는 이치환된 상기 임의의 라디칼이다.
시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 저급 알킬로 임의 치환된 포화 시클릭 탄화수소를 나타내고, 유리하게는 저급 알킬로 임의 치환된 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
R1은 1 내지 3개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 나타낼 수 있다. R1 치환기는 5, 6, 7 또는 8 중 어느 위치에라도 존재할 수 있는데, 예를 들어 5, 6 또는 7 위치에 존재할 수 있고, 예를 들어 R1이 2개의 치환기를 나타내는 경우 이들은 5 및 6 위치 또는 6 및 7 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는 1개 이상의 R1 치환기가 6 위치에 존재한다.
임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일 또는 아미노로서의 R1은 할로, 예를 들어 Cl, 저급 알킬, 예를 들어 에틸 또는 메틸, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 예를 들어 C3-C6 시클로알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
특히 바람직하게는 R1이 프로파르길옥시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 2-클로로에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, 시클로프로필메톡시, 3-클로로프로폭시, 2- 메틸-알릴옥시, n-부톡시, 알릴, 아미노, 에세토니트릴옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 프로파르길아미노 또는 알릴아미노를 의미하고; 특히, 예를 들어 이하의 실시예에 기재되는 바와 같다.
임의 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 카르보닐 저급 알킬로서의 R2는 할로, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 임의로 할로-치환된 아릴, 임의로 옥소-치환된 피롤리디닐 또는 -X-A-Z로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하, 보통 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는데,
상기 -X-A-Z에서,
-X-는 -CO-O-, -O-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -SO-NR5-, -S02-NR5-, -NR5-CO- 또는 -0-CO-인데,
여기서 R5는 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 임의로 일- 또는 이-저급 알킬-치환 아미노 저급 알킬이고,
-A-는 1개 이상, 예를 들어 4개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 -O-, -S- 또는 -NR5-에 의해 임의로 중단되는 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C3-C 8 알킬이고,
Z는 H, 할로, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, -NR5R5', - N+R5R5'R5", -COOH, 이미다졸릴, 임의로 R5 치환-피페라지닐, -CH(COOH)2, -S0 3 -,- NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐인데,
여기서 R5, R5' 및 R5"는 독립적으로 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬, 예를 들어 인돌릴에틸이거나,
R5, R5' 또는 R5"는 O, S 또는 -NR5-(여기서, R5는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 1개 이상 포함할 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 N-헤테로시클릭 고리로 함께 연결될 수 있다.
아릴-저급 알킬 또는 시클로알킬-저급 알킬로서의 R2는 바람직하게는 아릴메틸, 예를 들어 푸라닐메틸, 피리딜메틸, 나프틸메틸 또는 퀴놀리닐메틸이거나, 구체적으로는 벤질 또는 시클로알킬-메틸, 예를 들어 C3-C6 시클로알킬-메틸이며, 이들 모두는 상기 기재된 바와 같이, 바람직하게는 -X-A-Z로 치환된다.
X-A-Z에서:
-X-는 바람직하게는 -CO-O-, -0-, -CH2-0-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2- 또는 -NR5-CO-이고;
A는 바람직하게는 -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, CH2-CH 2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2- 또는 C3-C6 알킬렌이고;
Z는 바람직하게는 -NR5R5', -N+R5R5'R5", COOH, 이미다졸릴, 모르폴리노, 임의로 R5 치환-피페라지닐, -CH(COOH)2 또는 -S03 - (여기서, R, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 산성기 또는 염기성기이다.
카르보닐 저급 알킬로서의 R2는 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐메틸, 예를 들어 에톡시카르보닐메틸 또는 아릴카르보닐메틸, 예를 들어 페닐카르보닐메틸 또는 아미노카르보닐메틸이다.
R2에 대한 바람직한 의미로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3-클로로프로필, 이소부틸, 벤질, 시클로펜틸, 페닐카르보닐메틸, 시아노메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-히드록시벤질, 2-메틸벤질, 2-니트로벤질, 2-아미노벤질, 2-클로로벤질, 2-플루오로-벤질, 2-(6-클로로-헥실옥시)-벤질, 2-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-벤질, 2-(6-이미다졸-1-일-헥실옥시)-벤질, 3-히드록시벤질, 3-클로로벤질, 3-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 3-(7-피페리딘-1-일-헵틸옥시)-벤질, 4-(3-디메틸아미노-프로필)-N-메틸-카르바모일)-벤질, 4-니트로벤질, 4-브로모벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-아미노벤질, 4-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-t부틸벤질, 4-메틸티오벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐-2-메톡시벤질, 4-메틸술포닐벤질, 4-메틸카르보닐옥시벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질, 5-니트로푸란-2-일메틸, 2-시아노벤질, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 5-시아노벤질, 4-시아노메톡시벤질, 7-플루오 로퀴놀린-2-일메틸, 나프트-2-일메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-[4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-부틸]카르보닐아미노벤질, 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질, 3-[(3-디메틸아미노-프로필)-N-메틸-아미노카르보닐아미노]벤질, 3-(4-알릴-피페라진-1-일)아세트아미도-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)아세트아미도-벤질, 3-(4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일)아세트아미도-벤질, 3-(4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미도-벤질, 3-(4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일)아세트아미도-벤질, 3-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미도)-벤질, 3-(4-(4-(3-디메틸아미노-프로필)피페라진-1-일)부티르아미도)-벤질, 3-(4-[(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-부티르아미도)-벤질, 3-(4-모르폴린-4-일-부티르아미도)-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)부티르아미도-벤질, 페닐에틸, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸, 티아졸-2-일메틸, 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질, 3-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-벤질, 4-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-벤질, 3-(2-메톡시-에톡시)-벤질, 3-{2-[2-(2-메톡시 -에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤질, 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤질, 3-(2-히드록시-에톡시)-벤질, 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤질, 2-메탄술포닐벤질, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-아세틸-2-페닐-에틸, 2-옥소-2-페닐-에틸, 2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸, 시클로헥실메틸, 3-(2-(2-디메틸아미노-에톡시)-에틸옥시카르보닐)-벤질이 포함되고, 특히, 예를 들어 하기 실시예에 기재되는 바와 같다.
R3은 2-위치 또는 3-위치에서, 또는 보다 바람직하게는 4-위치에서 할로 또 는 임의 치환된 저급 알킬 또는 아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 예를 들어 1개의 치환기를 나타내는데, 여기서 저급 알킬은 바람직하게는 비치환되고, 아미노는 바람직하게는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된다.
R3에 대해 바람직한 의미로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 클로로가 포함된다. 가장 바람직하게는 R3이 4-위치에서 이소프로필이다.
저급 알킬로서의 R4는 바람직하게는 메틸 또는 에틸과 같이 비치환되거나, 트리플루오로메틸 같이 할로-치환된다.
(티오알콕시를 비롯한) 저급 알콕시로서 R4는 바람직하게는 C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 부톡시이고, 임의로 바람직하게는 OH 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 피리딜)로부터 선택되는 단독 치환기로 치환된다.
아릴옥시로서의 R4로는 페녹시 또는 피리딜옥시아릴, 예를 들어 3-피리딜옥시가 바람직하다.
아미노로서의 R4로는 비치환, 임의로 할로-치환된 일- 또는 이-저급 알킬로 치환, 이치환되어 임의로는 O, S, N 또는 NR (여기서, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 함유하는, 임의로 일- 또는 이-저급 알킬 치환된 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
R4에 대해 바람직한 의미로는 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, -N=N=N, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 티오-이소프로폭시, 3-피리독시, 4-메틸-3 피리독시, 페녹시, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 2-히드록시에톡시, 3,5-디메틸모르폴리노, 2-메틸벤질옥시, 3-피리딜메톡시가 포함되고, 특히 하기 실시예에 기재되는 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 부갑상선 호르몬의 방출을 촉진시키는 의약 제조를 위한, 하기 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염의 용도를 제공한다.
Figure 112003047437158-pct00006
Figure 112003047437158-pct00007
상기 식에서,
Y는 0 또는 S이고;
R1'은 H, OH, 할로, NO2, 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케 닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내는데, 여기서 임의의 치환기는 할로, 예를 들어 Cl, 저급 알킬, 예를 들어 에틸 또는 메틸, 저급 알케닐, 예를 들어 알릴, 저급-알키닐, 예를 들어 프로파르길, 시클로알킬, 예를 들어 C3-C6 시클로알킬 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기이고;
R2'는 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 카르보닐 저급 알킬이고, 여기서 임의의 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 임의로 할로-치환된 아릴, 임의로 옥소-치환된 피롤리디닐 또는 -X-A-Z로부터 독립적으로 선택된 5개 이하, 보통 1, 2 또는 3개 치환기로 치환될 수 있는데,
상기 -X-A-Z에서,
-X-는 -CO-O-, -0-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, - SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-CO- 또는 -O-CO-인데,
여기서, R5는 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 임의로 일- 또는 이-저급 알킬-치환된 아미노 저급 알킬이고,
-A-는 1개 이상, 예를 들어 4개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 -0-, - S- 또는 -NR5-에 의해 중단되는 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C3-C8 알킬이고,
Z는 H, 할로, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, -NR5R5', -N+R5R5'R5", -COOH, 이미다졸릴, 임의로 R5 치환-피페라지닐, -CH(COOH)2, -S0 3 -, -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐인데,
여기서, R5, R5' 및 R5"는 독립적으로 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬, 예를 들어 인돌릴에틸이거나,
R5, R5' 또는 R5"는 O, S 또는 -NR5- (여기서, R5는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 1개 이상 포함할 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 N-헤테로시클릭 고리로 연결될 수 있고;
R3'은 4-위치에서 임의 치환된 저급 알킬 또는 아미노로부터 선택된 1개의 치환기를 나타내는데, 여기서 저급 알킬은 바람직하게는 비치환되고, 아미노는 바람직하게는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되고;
R4'는 할로, 시아노, 비치환 저급 알킬, 또는 OH 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 피리딜)로부터 선택되는 단일 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알콕시, 페녹시 또는 피리딜옥시이거나, 비치환 아미노, 임의로 할로 치환된 일- 또는 이-저급 알킬로 치환된 아미노 또는 이-치환된 아미노로서 O, S, N 또는 NR (여기서, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 일- 또는 이-저급 알킬 치환된 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물에는 다수의 신규 화합물이 포함될 수 있고, 상기 신규 화합물은 그 자체가 본 발명의 범주내에 포함된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단 가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염을 포함한다.
Figure 112003047437158-pct00008
상기 식에서, R1'은 상기 정의된 바와 같고, R3"은 저급 알킬이고, R2"은 임의 치환된 저급 알킬, 예를 들어 이소프로필, 아릴-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 시클로알킬-저급 알킬, 예를 들어 시클로헥실메틸, 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실인데; 단, 화학식 IV의 화합물은 1-벤질-4-페닐-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논, 1-(2-피리딜메틸)-4-페닐-6-니트로-2 (1H)-퀴나졸리논, 1-(2-푸릴메틸)-4-페닐-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 1-(2-티에닐메틸)-4-페닐-6-니트로-2(1H)-퀴나졸리논이 아니다.
바람직하게는 R2"가 임의 치환된 아릴-메틸, 구체적으로는 벤질이다. 임의의 치환기는 상기 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에는 또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단 가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염이 포함된다.
Figure 112003047437158-pct00009
상기 식에서, R1' 및 R2'는 상기 정의된 바와 같고,
R4"는 할로, 시아노, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 또는 OH 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 피리딜)로부터 선택된 단일 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알콕시, 페녹시 또는 피리딜옥시이거나, 비치환 아미노, 임의로 할로 치환된 일- 또는 이-저급 알킬로 치환된 아미노 또는 이-치환된 아미노로서 O, S, N 또는 NR (여기서, R은 H 또는 저급 알킬임)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 일- 또는 이-저급 알킬 치환된 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특히, 본 발명은 이하 실시예에서 기재되는 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 IV의 화합물에는
6-프로파르길아미노-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
6-알릴아미노-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
6-알릴옥시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-에틸 에스테르 (트리플루오로아세트산 염);
1-(2-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
6-알릴옥시-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
아세트산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르;
1-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸 린-2-온;
1-[2-(6-이미다졸-1-일-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(7-피페리딘-1-일-헵틸옥시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 (트리플루오로아세트산 염);
4-(4-이소프로필-페닐)-1-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
4-(4-이소프로필-페닐)-1-{3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
4-(4-이소프로필-페닐)-1-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
4-(4-(이소프로필-페닐)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤질)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르;
2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소- 6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드;
N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드;
4-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-부티르아미드;
N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부티르아미드;
N-{3-[6-알릴옥시-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부티르아미드;
1-벤질-4-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-시클로헥실메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
{2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시-페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메타논;
1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온, 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염이 포함된다.
이하에 기재되는 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00010
상기 식에서, R1', R2' 및 R3'은 상기 기재된 바와 같다. 화학식 VII의 화합물은 PTH 방출 촉진제로서의 활성을 갖고, PTH 방출 촉진제로서의 용도를 위해 본 발명내에 포함되며, 화합물 그 자체로 신규하다.
따라서, 본 발명은 (부갑상선 호르몬의 방출을 촉진시키는 의약 제조를 위한) 화학식 VII'의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염(의 용도)를 제공한다.
Figure 112003047437158-pct00011
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 기재된 바와 같거나;
2-위치에서 치환기로서의 R1은 R2와 연결되어 4 내지 8개의 고리 원을 갖고 임의로는 O, S 또는 NR5 (여기서, R5는 H 또는 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬임)로부터 선택된 추가 헤테로원자를 포함하는 임의 치환된 N-함유 히드로카르빌 고리를 제공한다.
유사하게는, 본 발명은 화학식 VII'의 화합물 및 에스테르, 및 그의 염을 사용하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 칼슘 흡수와 관련되거나 골에서의 골 형성 및 칼슘 고정을 자극이 바람직해지는 골 증상을 예방하거나 치료하기 위한 방법 및 제약 조성물을 포함한다.
화학식 VII'의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해서와 같은 의미가 바람직하다. 바람직하게는 R1 치환기가 아닐리노 고리의 2, 3, 4 또는 5 위치 중 어느 하나, 예를 들어 2, 3 또는 4 위치에 존재할 수 있는데, 예를 들어 R1이 2개의 치환기를 나타내는 경우, 이들은 3과 4 또는 4와 5 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는 1개 이상의 R1 치환기가 4 위치에 존재한다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (부갑상선 호르몬의 방출을 촉진시키는 의약 제조를 위한) 화학식 VII의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염(의 용도)를 제공한다.
<화학식 VII>
Figure 112003047437158-pct00012
상기 식에서, R1', R2' 및 R3'은 상기 화학식 II에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 VII'의 화합물에는 신규한 다수의 화합물이 포함되고, 이러한 신규 화합물은 본 발명의 범주내에 그 자체로 포함된다.
따라서, 본 발명에는 화학식 VII"의 화합물 또는 제약상 허용되고 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산부가염이 포함된다.
Figure 112003047437158-pct00013
상기 식에서,
각각의 R1"는 독립적으로 H, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노 또는 저급 알키닐아미노이고;
R2"'는 저급 알킬, 아릴메틸, 시클로알킬메틸, 또는 할로, 니트로, 시아노, OH, SH, 저급-알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 저급 알콕시-카르보닐, 저급 알콕시술포닐, 저급 알콕시카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 -X-A-Z (여기서, -X-, -A-, -Z는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 치환된 아릴메틸 또는 시클로알킬메틸이고;
R3"은 임의 치환된 저급 알킬 또는 아미노이다.
특히, 본 발명은 하기 실시예에서 기재되는 바와 같은 화학식 VII"의 화합물을 포함한다.
화학식 I, II, III, IV, V, VII', VII 및 VII"의 화합물 및 상기 열거된 바와 같은 화합물은 본 발명의 작용물질이다.
유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 작용물질은 또한 제약상 허용되고 생리상 절단가능한 에스테르의 형태로 사용될 수 있고, 상기와 같은 신규 작용물질은 본 발명의 범주 내에에 포함된다. 상기 제약상 허용되는 에스테르는 바람직하게는 프로드럭 에스테르 유도체이고, 이는 생리 조건하에서 가용매분해 또는 절단에 의하여 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 상응하는 작용물질로 전환된다. 제약상 허용되는 적합한 프로드럭 에스테르는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유래된 것들이고, 유리하게는 에스테르는 임의 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유래된다.
본 발명의 작용물질은 또한 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있고, 상기와 같은 신규 작용물질은 본 발명의 범주에 포함된다. 제약상 허용되는 염에는 종래의 산, 예를 들어 광물산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 피루브산, 팜산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산; 또한 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 라이신과의 산부가염이 있다. 산기, 예를 들어 유리 카르복시기를 갖는 본 발명의 화합물에 대하여, 제약상 허용되는 염은 또한 금속염 또는 암모늄염, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘 염 뿐 아니라, 암모니아 또는 적합한 유기 아민과 함께 형성된 암모늄염을 나타낸다.
본 발명의 화학식 II 및 III의 작용물질은 하기와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 하기 화학식 II의 작용물질은 하기 화학식 VII의 화합물을 축합 시약, 예를 들어 클로로술포닐 이소시아네이트 (ClSO2NCO) 또는 시안산나트륨 또는 티오시안산나트륨 및 아세트산으로 고리화시켜 제조될 수 있고, 그후 필요에 따라 R1', R2' 또는 R3' 잔기를 또다른 R1', R2' 또는 R3' 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 용액 중 화학식 VII의 벤조페논을 예를 들어 벤젠 중의 클로로술포닐 이소시아네이트 용액으로, 예를 들어 0℃에서 냉각시키 면서 처리한다.
<화학식 II>
Figure 112003047437158-pct00014
<화학식 VII>
Figure 112003047437158-pct00015
상기식에서, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같다.
R1'가 니트로인 본 발명의 화학식 II의 작용물질은 예를 들어 EtOH/THF 용액 중의 레이니 니켈 (Raney Nickel) 또는 AcOH 용액 중의 철을 사용하여 니트로기를 환원시켜 R1'가 아미노인 화학식 II의 작용물질로 전환시킬 수 있다. R1'가 아미노인 본 발명의 화학식 II의 작용물질은 예를 들어 모노-알킬화를 위한 적절한 염기 및 다른 적절한 시약 존재하에, 동일계 내 보호 및 CH2Cl2 또는 K2CO 3/DMF 중 휘니그 염기 (Huenig's base)를 제공하는 중간체 보호기로서의 TMSCl 존재하에서, 상응하는 할로겐화물, 예를 들어 브롬화물과의 상호작용에 의해 R1'가 저급 알케닐, 저급 알킬 또는 저급 알키닐로 일치환 또는 이치환된 아미노인 상응하는 본 발명의 작용물질로 전환될 수 있다.
화학식 VII의 벤조페논 화합물 (여기서, R1'은 활성화기, 예를 들어 6 위치의 NO2임)은 상응하는 하기 화학식 VIII의 클로로 전구체를 상응하는 아민, R2'NH2으로 아민화시켜, 예를 들어 화학식 VIII의 화합물을 아민과 함께, 예를 들어 65℃에서 10 시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하여 제조할 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00016
상기 식에서, R1' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 VIII의 화합물은 상응하는 하기 화학식 IX의 알콜을 예를 들어 존스 시약으로 산화시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00017
상기 식에서, R1' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IX의 알콜은 하기 화학식 X의 2-클로로벤즈알데히드 화합물을 상응하는 하기 화학식 XI의 유기금속 화합물과 커플링시켜 얻을 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00018
Figure 112003047437158-pct00019
상기 식에서, R1' 및 R3'은 상기 기재한 바와 같고, M은 예를 들어 MgBr, Li(OR)3 또는 Ti(OR)3이고, 하기 실시예에 기재되어 있는 바와 같다.
또다른 화학식 VII의 벤조페논 화합물은 상응하는 하기 화학식 XXX의 아민을 상응하는 브롬화물, R2'Br 및 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3로 처리하여 제조될 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00020
별법으로, 화학식 VII의 화합물은 탈수제로서 Ti(I-Opr)4 및 환원제로서 NaBH(Oac)3를 사용하여 상응하는 알데히드를 상기 아민 XXX로 환원 아민화시킴으로써 제조될 수 있고, 아민 XXX는 상응하는 니트로 유도체를 예를 들어 레이니 니켈로 환원시킴으로써 얻을 수 있고, 니트로 유도체는 상응하는 하기 화학식 XXXI의 벤조페논을 예를 들어 발연 질산으로 질산화시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00021
상기 식에서, R3'은 상기 정의된 바와 같고, R1"는 활성화기이다.
상기 화학식 XXXI의 화합물은 다시 상응하는 알콜을 예를 들어 존스 시약으로 산화시킴으로써 얻을 수 있는데, 상기 알콜은 다시 상응하는 하기 화학식 XXXIII의 브롬화물 및 화학식 XXXII의 알데히드 각각으로부터 유래된 유기금속 화 합물을 커플링시킴으로써 얻을 수 있으며, 예를 들어 실시예에 기재되는 바와 같다.
Figure 112003047437158-pct00022
Figure 112003047437158-pct00023
화학식 XXX의 아민은 별법으로 하기 화학식 XV의 2-아미노니트릴을 하기 화학식 XXXIV의 R3'-치환 브롬화물과 직접 커플링시켜 제조될 수 있는데, 예를 들어 전형적으로 냉각시키면서 2-아미노니트릴 화합물을 브롬화물과 BuLi의 부가 생성물에 첨가하는 것을 포함하며, 예를 들어 하기 실시예에 기재되는 바와 같다.
Figure 112003047437158-pct00024
Figure 112003047437158-pct00025
별법으로, 본 발명의 화학식 II의 작용물질은 하기 화학식 XII의 화합물을 포스겐으로 고리화시킴으로써 얻을 수 있는데; 예를 들어, 이하 실시예에 기재되는 바와 같으며, 그후 필요하다면 R1', R2' 또는 R3' 잔기를 또다른 R1', R2' 또는 R3' 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00026
상기 식에서, R1', R2' 및 R3'는 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물 (여기서, R1'은 디-저급 알콕시, 예를 들어 6,7-디메톡시임)은 예를 들어 BBr3로 처리함으로써 상응하는 디히드록시 화합물로 전환될 수 있고, 이 디히드록시 화합물은 다시 상응하는 브롬화알케닐, 예를 들어 브롬화알릴로 처리함으로써 상응하는 디-알케닐옥시 화합물로 전환될 수 있다.
추가 별도의 특정 실시양태에서, 본 발명의 퀴나졸린 티온 작용물질은 바로 상기에 기재한 절차를 변형하여 제조될 수 있고, 여기서 포스겐 대신 티오포스겐을 사용할 수 있다.
상기 화학식 XII의 이민 화합물은 상응하는 하기 화학식 XIII의 니트릴을 상응하는 그리냐르 시약 또는 하기 화학식 XIV의 페닐 리튬 화합물 (예를 들어, 부틸 리튬과 상응하는 브로모벤젠 화합물로부터 제조됨)과 커플링시킴으로써 얻을 수 있고,
Figure 112003047437158-pct00027
Figure 112003047437158-pct00028
상기 화학식 XIII의 니트릴은 상응하는 화학식 XV의 2-아미노니트릴을 R2' 요오드화물 또는 브롬화물과 반응시킴으로써 얻을 수 있으며, 예를 들어 실시예에 기재되어 있는 바와 같다.
<화학식 XV>
Figure 112003047437158-pct00029
추가 별도의 본 발명의 화학식 II의 작용물질은 하기 화학식 XVII의 화합물을 예를 들어 과요오드산나트륨 및 미량의 삼염화루테늄 수화물 존재하에 산화시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00030
상기 화학식 XVII의 3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온은 하기 화학식 XVIII의 페닐우레아 화합물을 하기 화학식 XIX의 알데히드와 커플링시킴으로써 얻어질 수 있고, 예를 들어 실시예에 기재되는 바와 같다.
Figure 112003047437158-pct00031
Figure 112003047437158-pct00032
상기 화학식 XVIII의 우레아는 하기 화학식 XX의 전구체를 아세트산 중 시안산나트륨으로 처리함으로써 얻을 수 있는데, 상기 화학식 XX의 화합물은 상응하는 아민을 상응하는 R2'할로겐화물로 처리함으로써 얻을 수 있으며, 예를 들어 실시예 에 기재되어 있는 바와 같다.
Figure 112003047437158-pct00033
추가 별도의 본 발명의 화학식 II의 작용물질 (여기서, R2'는 임의 치환된 벤질임)은 예를 들어 용매, 예를 들어 THF/DMF 중의 LiHMDS 및 NaI의 존재하에 온건하게 가열하면서 하기 화학식 XXXXII의 본 발명의 작용물질의 1-위치를 상응하는 임의 치환된 벤질할로겐화물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003047437158-pct00034
상기 화학식 XXXXII의 작용물질은 가열하면서 상응하는 화학식 III의 화합물 (여기서, R4'는 클로로임)을 디옥산 중 HCl로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물 (여기서, R4'는 클로로임)은 전형적으로 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 및 K2CO3 용액의 존재하에 가열하면서 상응하는 R3'-치환 벤젠 보론산을 상응하는 하기 화학식 XXXXIII의 R1'-치환 2,4-디클로로퀴나졸린과 커 플링시켜 제조할 수 있으며, 예를 들어 하기 실시예에 기재되는 바와 같다.
Figure 112003047437158-pct00035
상기 화학식 XXXXIII의 디클로로 화합물은 N,N-디에틸아닐린의 존재하에 예를 들어 POCl3로 처리함으로써 상응하는 2,4-디온으로부터 제조될 수 있으며, 예를 들어 실시예에 기재되는 바와 같다. 2,4-디온은 다시 예를 들어 아세트산 존재하에 시안산칼륨으로 처리하여 상응하는 2-아미노벤조산을 고리화함으로써 제조될 수 있으며, 예를 들어 하기 실시예에 기재되는 바와 같다.
본 발명의 화학식 III의 작용물질이 하기와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 III의 작용물질은 예를 들어, 용액, DMF 중에서 트리-O-톨릴포스핀, 팔라듐(II) 아세테이트 및 K2CO3 수용액 존재하에 상응하는 4-할로, 예를 들어 하기 화학식 XXXX의 클로로-치환된 퀴놀렌을 상응하는 하기 화학식 XXXXI의 벤젠 보론산과 커플링함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 III>
Figure 112003047437158-pct00036
Figure 112003047437158-pct00037
(상기 식에서, R1', R2' 및 R4'는 상기 정의된 바와 같고, 특히 R4'가 할로, 예를 들어 클로로임)
Figure 112003047437158-pct00038
본 발명의 화학식 III의 작용물질 (여기서, R4'는 할로, 예를 들어 클로로임)은 R4' 할로 치환기를 교환함으로써 화학식 III의 화합물로 추가 전환될 수 있다.
따라서 예를 들어,
R4'가 CN인 작용물질은 예를 들어 DMSO/H2O 용액 중 DABCO 존재하에 가열하 면서 R4' 할로 작용물질을 예를 들어 KCN으로 처리함으로써 얻을 수 있고;
R4'가 F인 작용물질은 예를 들어 DMA 존재하에 가열하면서 KF로 처리함으로써 얻을 수 있고;
R4'가 임의 치환된 아릴옥시인 작용물질은 예를 들어 NaH 존재하에 가열하면서 상응하는 히드록시-아릴 전구체로 처리함으로써 얻을 수 있고;
R4'가 임의 치환된 알콕시인 작용물질은 예를 들어 NaH 존재하에 가열하면서 상응하는 히드록시-알킬 전구체로 처리함으로써 얻을 수 있다.
예를 들어, 하기 실시예에 기재되는 바와 같다.
따라서, 본 발명은
a) 하기 화학식 VII의 화합물을 축합 시약, 예를 들어 클로로술포닐 이소시아네이트 (ClS02NCO) 또는 시안산나트륨 또는 티오시안산나트륨으로 고리화시켜 본 발명의 화학식 II 작용물질을 제조하거나
<화학식 II>
Figure 112003047437158-pct00039
<화학식 VII>
Figure 112003047437158-pct00040
(상기 식에서, R1', R2' 및 R3'은 정의된 바와 같음);
b) 하기 화학식 XII의 화합물을 축합 시약, 예를 들어 포스겐 또는 티오포스겐으로 고리화시켜 본 발명의 화학식 II 작용물질을 제조하거나
<화학식 XII>
Figure 112003047437158-pct00041
(상기 식에서, R1', R2' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같음);
c) 하기 화학식 XXXXII의 본 발명의 작용물질의 1-위치를 상응하는 임의 치환된 벤질할로겐화물로 알킬화시켜 본 발명의 화학식 II 작용물질 (여기서, R2'는 임의 치환된 벤질임)을 제조하거나;
<화학식 XXXXII>
Figure 112003047437158-pct00042
d) 하기 화학식 XVII의 화합물을 예를 들어, 과요오드산나트륨 및 미량의 삼염화루테늄 수화물 존재하에 산화시켜 본 발명의 화학식 II 작용물질을 제조하거나;
<화학식 XVII>
Figure 112003047437158-pct00043
e) 상응하는 4-할로, 예를 들어 하기 화학식 XXXX의 클로로-치환된 퀴놀렌을 상응하는 하기 화학식 XXXXI의 벤젠 보론산과 커플링시켜 본 발명의 화학식 III 작용물질 (여기서, R1' 및 R3'는 상기 정의된 바와 같고, R4'가 할로, 예를 들어 클로로임)을 제조하고;
<화학식 III>
Figure 112003047437158-pct00044
<화학식 XXXX>
Figure 112003047437158-pct00045
<화학식 XXXXI>
Figure 112003047437158-pct00046
(상기 식에서, R1' 및 R3'은 상기 정의된 바와 같고, R4'는 할로, 예를 들어 클로로임);
그후, 필요하다면 R1', R2', R3' 또는 R4' 잔기를 또다른 R1', R2', R3' 또는 R4' 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II 또는 III의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 본 발명의 화학식 II 및 III 작용물질의 제조 방법을 포함한다
<화학식 II>
Figure 112003047437158-pct00047
<화학식 III>
Figure 112003047437158-pct00048
(상기 식에서, 기호는 상기 기재된 바와 같음).
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화학식 VII'의 작용물질이 또한 본 발명에 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은
a) 상응하는 하기 화학식 XXX의 아미노벤조페논 화합물을 알킬화시키거나
<화학식 XXX>
Figure 112003047437158-pct00049
(상기 식에서, R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같음),
b) 하기 화학식 VIII의 할로, 예를 들어 클로로 전구체를 상응하는 아민, R2-NH2로 아민화시키고,
<화학식 VIII>
Figure 112003047437158-pct00050
{상기 식에서, R1' 및 R3'은 상기 기재된 바와 같음 (예를 들어 R1'은 아닐리노 고리의 4-위치에서 활성화기, 예를 들어 NO2임)}
그 후에, 필요하다면 R1', R2' 또는 R3' 잔기를 또다른 R1', R2' 또는 R3' 잔기로 전환하여 또다른 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 본 발명의 화학식 VII의 작용물질의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 VII>
Figure 112003047437158-pct00051
(상기 식에서, R1', R2' 및 R3'은 상기 기재된 바와 같음)
본 발명에는 본 발명의 화학식 II, III 및 IV'의 화합물의 제법에 관련된 하기 비제한적인 실시예가 단지 예로서 기재되어 있다.
6-니트로-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 및 그 유도 체의 합성
Figure 112003047437158-pct00052
실시예 1: 6-니트로-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
A. (2-클로로-5-니트로-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메탄올의 합성
Figure 112003047437158-pct00053
무수 THF 140 ml 중 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드 11.1 g (60 mmol)의 용액을 -75℃에서 (4-이소프로필-브로모벤젠과 마그네슘으로부터 제조된) 0.72 M 4-이소프로필-페닐-마그네슘 브로마이드 86 ml로 적하 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 희석된 HCl 용액/에틸 아세테이트로 추출 후처리하여 흑색 오일 20 g을 생성하여, 플래쉬크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 98:2)로 정제하였다. 수율: 15 g (81％), 황색 오일 형태.
Figure 112003047437158-pct00054
B. 2-클로로-5-니트로-4'-이소프로필-벤조페논의 합성
Figure 112003047437158-pct00055
아세톤 10 ml 중의 단계 A에서 제조된 알콜 (1.2 g, 4.14 mmol)을 0℃에서 존스 시약으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 아세톤을 진공 중에서 제거한 다음 에틸 아세테이트/물로 추출 후처리하였다. 수율: 1.09 g (96％), 황색 고체. m.p. 86-89℃.
Figure 112003047437158-pct00056
C. 2-이소프로필아미노-5-니트로-4'-이소프로필-벤조페논의 합성
Figure 112003047437158-pct00057
이소프로필아민 15 ml 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 300 mg (0. 95 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브안에서 65℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공 중에서 스트리핑하였다. 에틸 아세테이트/물로 잔사를 추출하여 황색 수지 형태의 생성물을 정량 수율으로 얻어, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112003047437158-pct00058
D. 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-니트로-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00059
단계 C에서 얻어진 조질 벤조페논 유도체를 벤젠 10 ml 중에 용해시키고 클로로술포닐 이소시아네이트 (벤젠 2 ml로 희석됨) 0.10 ml (1.2 mmol)로 서서히 처리하였다. 실온에서 1 시간 후에 에틸 아세테이트/물로 추출 후처리하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬-크로마토그래피 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수율 (디에틸 에테르로부터 재결정 후): 140 mg (40％), 약간 황색 고체. m.p. 208-209℃.
Figure 112003047437158-pct00060
실시예 2 : 6-아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00061
에탄올 150 ml/THF 50 ml 중의 6-니트로-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 (단계 D) 4.05 g (11.5 mmol)의 용액을 레이니 니켈 (1 g) 상에서 촉매 수소화하여 적색 고체 3.6 g (정량)을 수득하였다. m.p. 218-220℃.
Figure 112003047437158-pct00062
실시예 3: 6-디알릴아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린 -2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00063
디클로로메탄 5 ml 중의 실시예 2에서 얻어진 아민 100 mg (0.311 mmol)과 탄산칼륨 130 mg (0.93 mmol)의 혼합물을 0℃에서 브롬화알릴 80 ㎕ (0.93 mmol, 3 당량)로 처리하였다. 밤새 50℃에서 교반을 계속하였다. 후처리로 적색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 25 mg (20％), 황색 오일.
Figure 112003047437158-pct00064
실시예 4: 6-알릴아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00065
실시예 2에서 얻은 아민 40 mg (0.124 mmol)과 (디클로로메탄 2 ml 중) 디이소프로필-에틸 아민 50 ㎕ (0.29 mmol) 용액에 트리메틸실릴클로라이드 16 ㎕ (0.13 mmol)를 적가하였다. 1 시간 동안 50℃에서 교반한 후에, 1 당량의 브롬화알릴 (11 ㎕, 0.13 mmol)을 가하였다. 반응물을 상기 온도에서 6 시간 동안 유지하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출 후처리한 후에 얻은 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수율: 10 mg (33％). m.p. 209-211℃.
Figure 112003047437158-pct00066
하기 실시예의 화합물들을 상기 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 5: 6-디메틸아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린 -2-온
Figure 112003047437158-pct00067
실시예 6: 6-디에틸아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린 -2-온
Figure 112003047437158-pct00068
실시예 7: 6-(디프로필아미노)-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00069
실시예 8: 6-(에틸아미노)-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린 -2-온
Figure 112003047437158-pct00070
실시예 9: 6-프로필아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린 -2-온
Figure 112003047437158-pct00071
실시예 10: 1-이소프로필-4-(4-tert-부틸-페닐)-6-니트로-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00072
실시예 11: 6-아미노-1-벤질-4-(4-tert-부틸-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00073
실시예 12: 6-디프로파르길아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H- 퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00074
실시예 13 : 6-프로파르길아미노-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00075
실시예 14: 6-프로파르길아미노-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린- 2-온
Figure 112003047437158-pct00076
실시예 15: 6-알릴아미노-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00077
1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온 및 관 련 화합물의 합성
Figure 112003047437158-pct00078
실시예 16: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
A. 2-이소프로필아미노-4,5-디메톡시-벤조니트릴의 합성
Figure 112003047437158-pct00079
2-요오드프로판 15 ml 중 2-아미노-4,5-디메톡시-벤조니트릴 4.52 g (25.4 mmol), 탄산칼륨 4.38 g (31.7 mmol) 및 구리 분말 100 mg의 현탁액을 90℃에서 5일동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로의 추출 후처리 및 진공 중에서의 농축으로 흑색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수율: 4.15 g (74％), 황색 오일.
Figure 112003047437158-pct00080
B. {2-[이미노-(4-이소프로필-페닐)-메틸]-4,5-디메톡시-페닐}-이소프로필-아민의 합성
Figure 112003047437158-pct00081
무수 디에틸 에테르 7 ml 중 4-이소프로필-브로모벤젠 1.24 g (6.27 mmol)의 빙냉 용액을 (헥산 중) 1.6 M (6.87 mmol) 부틸리튬 4.3 ml로 처리하였다. 첨가를 완료하자 마자, 또다른 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 단계 A에서 제조된 니트릴 (디에틸 에테르 7 ml로 희석됨) 500 mg (2.27 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일 223 mg (29％)을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00082
C. 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00083
톨루엔 2 ml 중 단계 B에서 제조된 이민 200 mg (0.587 mmol)과 트리에틸아민 0.24 ml (1.72 mmol)의 용액을 포스겐 용액 (톨루엔 중 1.9 M) 0.43 ml (0.82 mmol)로 적하 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물이 실온에 도달할 때까지는 반응이 완결되었다. 에틸 아세테이트/물로 추출 후처리한 다음 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 퀴나졸리논 102 mg (47％)을 수득하였다. m.p. 160-162℃.
Figure 112003047437158-pct00084
R3'이 tert-부틸인 상응하는 화합물을 유사하게 제조하였다:
(4-tert-부틸-페닐)-(2-이소프로필아미노-4,5-디메톡시-페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00085
실시예 17: 6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00086
BBr3 (디클로로메탄 중 1.0 M) 용액 1.1 ml (1.09 mmol)를 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.272 mmol)에 가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후에, 용액을 물 100 ml에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과 제거하고 에테르로 세척하고 건조시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00087
실시예 18: 6,7-비스-알릴옥시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나 졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00088
DMF 2 ml 중 6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 75 mg (0.204 mmol) 용액에 브롬화알릴 0.5 ml와 NaH 21 mg (0.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고 디클로로메탄으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH) 후에, 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00089
하기 실시예의 화합물들을 실시예 16과 유사하게 제조하였다:
실시예 19: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-5-메틸-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00090
실시예 20 : 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00091
실시예 21: 1-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00092
실시예 22: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-5-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00093
실시예 23: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메틸-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00094
실시예 24: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00095
A. 이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민의 합성 (공지됨)
Figure 112003047437158-pct00096
메탄올 40 ml 중 p-아니시딘 5 g (40.6 mmol), 요오드화 이소프로필 4.1 ml (40.6 mmol) 및 트리에틸아민 5.7 ml (40.6 mmol)의 용액을 18 시간 동안 환류하였 다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르/물로 추출하고, 유기층을 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서의 디클로로메탄/MeOH (98:2)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00097
B. 1-이소프로필-1-(4-메톡시-페닐)-우레아의 합성 (공지됨)
Figure 112003047437158-pct00098
아세트산 70 ml 중 이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민 4.47 g (27.1 mmol)의 용액에, 빙조를 이용하여 온도를 15℃ 이하로 유지하면서, 시안산나트륨 1.72 g (25.4 mmol)을 소량씩 가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 아세트산을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고 수산화나트륨 수용액 (1M)으로 세척하였다. 유기상을 증발시키고, 조질 생성물을 디클로로메탄/헥산으로부터의 재결정으로 정제하여 1-이소프로필-1-(4-메톡시-페닐)-우레아를 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00099
C. 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린 -2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00100
톨루엔 10 ml 중 1-이소프로필-1-(4-메톡시-페닐)-우레아 1.0 g (4.8 mmol), 쿰산 알데히드 0.87 ml (5.76 mmol) 및 메탄술폰산 156 ㎕ (2.4 mmol)의 용액을 3일 동안 환류 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 그 조질 생성물을 용리액으로서의 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린 -2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00101
D. 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00102
1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴나졸린-2-온 3.65 g (10.8 mmol), CCl4 4 ml, 아세토니트릴 4 ml 및 물 8 ml의 혼합물에 과요 오드산나트륨 3.45 g (16.2 mmol)과 미량의 삼염화루테늄 수화물을 가하였다. 밤새 교반한 후에, 물을 가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 완전히 증발시켰다. 잔여 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00103
하기 실시예의 화합물들을 바로 상기에 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 25: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-2-메틸-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00104
실시예 26: 4-(4-에틸-페닐)-1-이소프로필-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00105
실시예 27: 4-(4-tert-부틸-페닐)-1-이소프로필-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00106
Figure 112003047437158-pct00107
실시예 28: 1-시클로펜틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00108
실시예 29 : 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00109
실시예 30: 1-(3-클로로-프로필)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00110
이 화합물은 4-메톡시-아닐린과 1-브로모-3-클로로프로판으로부터 출발하여 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온과 유사하게 제조되었다.
Figure 112003047437158-pct00111
6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 및 6-알 릴옥시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00112
실시예 31: 6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00113
1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온 4.63 g (13.8 mmol)에 먼저 디클로로메탄 10 ml에 이어 디클로로메탄 중 BBr3의 1M 용액 27.6 ml (27.6 mmol)을 가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, BBr3 용액 추가 14 ml (14 mmol)를 가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 그 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정하였다.
Figure 112003047437158-pct00114
실시예 32: 6-알릴옥시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2- 온의 합성
Figure 112003047437158-pct00115
DMEU 1 ml 중 6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 0.2 g (0.62 mmol) 용액에 탄산세슘 0.303 g (0.93 mmol)과 브롬화알릴 78.8 ㎕ (0.93 mmol)을 가하였다. 3일 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 다음 정제용 HPLC하여 6-알릴옥시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00116
하기 실시예의 화합물들을 바로 이전에 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 33: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로폭시-1H-퀴나졸린-2- 온
Figure 112003047437158-pct00117
실시예 34: 6-에톡시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00118
Figure 112003047437158-pct00119
실시예 35: 6-이소프로폭시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00120
실시예 36: 6-부톡시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00121
실시예 37: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00122
실시예 38: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-(2-메틸-알릴옥시)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00123
실시예 39: 6-(2-클로로-에톡시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00124
실시예 40: 6-(3-클로로-프로폭시)-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H- 퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00125
실시예 41: 6-시클로프로필메톡시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00126
실시예 42: 5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00127
DMEU 4 ml 중 6-알릴옥시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 40 mg (0.11 mmol)의 용액을 200℃의 오일조에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC하여 5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐) -1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00128
실시예 43: 5-알릴-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00129
5-알릴-6-히드록시-1-이소프로필-4-(4-이소프로필페닐)-1H-퀴나졸린-2-온 10 mg (27.6 μmol), 탄산세슘 13.5 mg (41.4 μmol), DMEU 0.3 ml 및 요오드화메틸 2.6 ㎕ (41.4 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 물/디클로로메탄으로 추출한 후에, 조질 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112003047437158-pct00130
하기 실시예의 화합물을 바로 이전에 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 44: 5-알릴-1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시- 1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00131
실시예 45: [1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴나졸린-6-일옥시]-아세토니트릴
A. 1-벤질-6-히드록시-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00132
무수 THF 5 ml 중 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온 470 mg (1.22 mmol)의 용액을 0℃에서 (메틸렌 클로라이드 중) 1.0 M 삼브롬화붕소 용액 2.44 ml (2.44 mmol; 2 당량)으로 적하 처리하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물이 실온이 되게하고 4 시간 동안 교반하였다. 황적색 용액을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 수율: 360 mg (80％). m.p. > 270℃.
Figure 112003047437158-pct00133
B. [1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴나졸린-6-일옥시] -아세토니트릴의 합성
Figure 112003047437158-pct00134
전단계에서 얻은 페놀 100 mg (0.27 mmol), 클로로아세토니트릴 22 ㎕ (0.35 mmol; 1.3 당량) 및 탄산칼륨 44.8 mg (0.32 mmol; 1.2 당량)의 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 불완전함을 나타내므로, 클로로아세토니트릴 추가 1.5 당량을 가하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 흑색 현탁액을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르)로 정제하여 표제 화합물 66 mg (60％)을 얻었다. m.p. 139-141℃.
Figure 112003047437158-pct00135
실시예 46: 1-(3-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린 -2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00136
A. (4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올의 합성
Figure 112003047437158-pct00137
THF로 피복한 마그네슘 3.4 g (139 mmol)에 THF 150 ml 중 3-브로모아니솔 26 g (139 mmol) 용액의 첫번째 소량을 가하였다. 그리냐르 반응을 완만한 가열로 개시하고, 3-브로모아니솔 용액의 나머지를 적가하였다. 반응을 멈춘 후에, THF 100 ml 중 쿰산 알데히드 용액 20.9 ml (139 mmol)을 20 내지 30℃에서 서서히 가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후에, 조질 (4-이소프로필페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올을 얻어 다음 단계에서 직접 산화시켰다.
MS: 239 (M-OH)+
B. (4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00138
아세톤 200 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄올 34.5 g (134 mmol)의 용액에 존스 시약 (Cr03 26.7 g 및 H2SO4 23 ml를 함유한 수성 모액 100 ml로부터 취함) 50 ml를 서서히 가하였다. 실온에서 교반 1 시간 후에, 이소프로판올 80 ml 및 중아황산나트륨 (물 중 40％) 50 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 다음 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피하여, (4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00139
C. (4-이소프로필-페닐)-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논 및 (4-이소프로필 -페닐)-(3-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00140
(4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메타논 21.6 g (84.9 mmol)의 용액에 5 내지 10℃에서 질산 (100％) 60 ml를 서서히 가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 (20％)으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상이한 이성질체를 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)로의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
(4-이소프로필-페닐)-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논:
Figure 112003047437158-pct00141
(4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논 (RE 1445, 공지되지 않음):
Figure 112003047437158-pct00142
D. (2-아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00143
메탄올 100 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논 5.6 g (18.7 mmol)의 용액을 레이니 니켈 2 g 존재하에 5 bar에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액을 증발시켰다. 잔사를 에테르 중에 용해시키고, 기체상 염산을 그의 염산염으로서 가하여 생성물을 침전시켰다.
Figure 112003047437158-pct00144
E. [2-(3-클로로-벤질아미노)-5-메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00145
디클로로메탄 1 ml 중 (2-아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 100 mg (0.327 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필-에틸아민 140 ㎕ (0.818 mmol) 및 3-클로로-벤질 브로마이드 48.7 ㎕ (0.360 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류 가열하고 물/디클로로메탄로 추출하였다. 유기 잔사를 크로마토그래 피하였다. 추가 정제를 위해, 기체상 염산을 첨가하여 에테르성 용액으로부터 상응하는 염산염을 침전시켰다.
Figure 112003047437158-pct00146
F. 1-(3-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00147
아세트산 0.8 ml 중 유리 염기로서의 [2-(3-클로로-벤질아미노)-5-메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타논 40 mg (102 μmol)의 용액을 시안산나트륨 6.6 mg (102 μmol)로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (1M)으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112003047437158-pct00148
하기 메타논을 바로 이전에 기재된 실시예의 단계 A 내지 E와 유사하게 제조하였다:
(2-이소프로필아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)메타논
Figure 112003047437158-pct00149
하기 실시예의 화합물들을 실시예 46과 유사하게 제조하였다:
실시예 47: 1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00150
실시예 48: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00151
실시예 49: 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112003047437158-pct00152
실시예 50: 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메 틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00153
실시예 51: {4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페녹시}-아세토니트릴
Figure 112003047437158-pct00154
실시예 52: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메 틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00155
실시예 53: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린 -2-온
Figure 112003047437158-pct00156
3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 및 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드 의 합성
Figure 112003047437158-pct00157
실시예 54: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산
Figure 112003047437158-pct00158
메탄올 4 ml 중 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 0.67 g (1.51 mmol)의 용액을 수산화나트륨 수용액 (1M) 2.27 ml (2.27 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 산성 화시키고 물/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00159
실시예 55: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00160
디클로로메탄 5 ml 중 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 0.60 g (1.40 mmol)의 용액을 염화옥살릴 144 ㎕ (1.68 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 용매 및 과량의 시약을 증발시키고, 조질 염화 산을 정제없이 하기 아실화 반응에 사용하였다.
디옥산 0.3 ml 중 염화 산 30 mg (0.067 mmol)의 용액을 수성 암모니아 (25％) 0.3 ml로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2- 옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00161
하기 실시예의 화합물들을 바로 이전에 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 56: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112003047437158-pct00162
실시예 57: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메 틸]-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00163
실시예 58: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112003047437158-pct00164
실시예 59: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메 틸]-벤조산 이소프로필 에스테르
Figure 112003047437158-pct00165
실시예 60: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-에틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00166
실시예 61: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-에틸 에스테르 (트리플루오로아 세트산 염)
Figure 112003047437158-pct00167
실시예 62: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 4-디메틸아미노-부틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00168
실시예 63: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메 틸]-벤조산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르
Figure 112003047437158-pct00169
실시예 64: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
Figure 112003047437158-pct00170
Figure 112003047437158-pct00171
실시예 65: 1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린 -2-온
Figure 112003047437158-pct00172
디클로로메탄 2.5 ml 중 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(3-니트로-벤질) -1H-퀴나졸린-2-온 260 mg (0.610 mmol)의 용액에 아세트산 2.5 ml 및 철 분말 136 mg (2.44 mmol)을 가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 수산화나트륨으로 염기성화하고 물/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00173
실시예 66: 1-(3-포르밀아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00174
포름산 1 ml 중 1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나 졸린-2-온 20 mg (50 μmol)의 용액을 100°로 2 시간 동안 가열하였다. 포름산을 증발시킨 후에, 잔사를 에테르로 세척하여 1-(3-포르밀아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00175
실시예 67: (2-아미노-3-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00176
메탄올 90 ml과 THF 40 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논 6.8 g (22 mmol)의 용액을 상압 및 실온에서 20 시간 동안 레이니 니켈 2 g 존재하에 수소화시켰다. 용매의 여과 및 증발 후에, 잔사를 에테르 중에 용해시키고, 포화 에테르성 염산을 그의 염산염으로서 첨가하여 (4-이소프로필-페닐)-(3-메톡시-2-니트로-페닐)-메타논을 침전시켰다.
Figure 112003047437158-pct00177
실시예 68: (2-아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 및 (3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00178
A. (2-아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00179
디클로로메탄 5 ml 중 (2-아미노-3-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 0.5 g (1.64 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에서 디클로로메탄 중 BBr3 1M 용액 3.3 ml (3.3 mmol)을 가하였다. 48 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1M 티오황산염 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하여 (2-아미노-3-히드록시-페닐) -(4-이소프로필-페닐)-메타논을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00180
B. (3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일)-(4-이소프로필-페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00181
디옥산 3 ml 중 (2-아미노-3-히드록시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 0.5 g (1.96 mmol), 디브로모에탄 0.85 ml (9.8 mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민 0.67 ml (3.9 mmol)의 용액을 100°로 5 일 동안 가열하였다. 물/디클로로메탄으로 추출한 후, 조질 생성물을 헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 7:1로의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일)-(4-이소프로필-페닐)-메타논을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00182
(2-아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 및 (4-이소프로필-페 닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00183
실시예 69: (2-아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논
A. 5,N-디메톡시-N-메틸-2-니트로-벤즈아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00184
5-메톡시-2-니트로 벤조산 2.4 g (12.2 mmol)을 메틸렌 클로라이드 50 ml 중에 용해시켰다. 염화옥살릴 (1.2 ml, 13.4 mmol)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각하 였다. DMF 2 방울을 가한 후, 용액을 밤새 교반하고 증발시켰다. 조질 물질을 클로로포름 50 ml 중에 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 (1.28 g, 13.4 mmol) 및 피리딘 (2.2 ml, 26.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에테르/염수로 추출하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 생성물 2.1 g (69％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00185
B. 2-아미노-5,N-디메톡시-N-메틸-벤즈아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00186
단계 A에서 제조된 물질 1.65 g (6.87 mmol)의 용액을 Pd/C를 통해 수소화하여 여과후에 목적 생성물 83％를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00187
C. (2-아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00188
단계 B에서 제조된 물질 610 mg (2.9 mmol) 및 4-이소프로필페닐브로마이드 578 mg (2.9 mmol)을 THF 11 ml에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각하고, BuLi (3.6 ml, 헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 30분 후에 용액을 1 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후, 생성물 (570 mg, 수율 73％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00189
실시예 70: (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]- 페닐}-메타논
Figure 112003047437158-pct00190
탄산칼륨 410 mg (2.97 mmol) 및 2-브로모에틸피리딘 히드로브로마이드 150 mg (0.59 mmol)을 아세톤 3 ml 중 (2-아미노-5-메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 160 mg (0.59 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00191
하기 실시예의 화합물을 바로 이전에 기재된 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 71: (4-이소프로필-페닐)-{5-메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]페닐}-메타논
Figure 112003047437158-pct00192
실시예 72: 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00193
A. (2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00194
BuLi (헥산 중 1.6 M) 18.8 ml (30 mmol)를 에테르 25 ml 중 4-이소프로필-1-브로모벤젠 6 g (30 mmol)의 냉각 (-5℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 이후에 용액을 -5℃로 냉각하고, 에테르/THF (1:1) 20 ml 중 2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴 1.8 g (10 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 서서히 물에 붓고, 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 조질 물질을 에테르 200 ml 중에 용해시키고, 1 시간 동안 2N HCl 100 ml와 함께 교반하였다. 크로마토그래피 (DCM/MeOH 15:1) 후 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00195
B. (2-벤질아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00196
탄산칼륨 228 mg (1.65 mmol) 및 브롬화벤질 43 ㎕ (0.36 mmol)를 디옥산 3 ml 중 (2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 100 mg (0.33 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00197
C. 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00198
벤젠 3 ml 중 (2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 100 mg (0.26 mmol)의 냉각 용액에 클로로술포닐이소시아네이트 22 ㎕ (0.26 mmol)를 가하였다. 2 시간 후에 벤젠을 증류 제거하고, 잔사를 THF/물 (1:1) 4 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시키고, 잔류 오일을 에테르로부터 결정화하였다.
Figure 112003047437158-pct00199
하기 나열한 상응하는 메타논 화합물들은 상기 기재된 바와 유사하게 제조하였다:
[2-(3-플루오로-벤질아미노)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타 논
Figure 112003047437158-pct00200
4-{[2-(4-이소프로필-벤조일)-4,5-디메톡시-페닐아미노]-메틸}-벤조니트릴
Figure 112003047437158-pct00201
[2-(3-클로로-벤질아미노)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00202
(2-이소프로필아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00203
하기 실시예의 화합물들을 실시예 72와 유사하게 제조하였다.
실시예 73: 1-이소부틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00204
실시예 74: 1-에틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00205
실시예 75: 1-(2-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00206
실시예 76: 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴 나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00207
실시예 77: 4-(4-tert-부틸-페닐)-1-이소프로필-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00208
하기 다른 메타논 화합물을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
2-클로로-N-[2-(4-이소프로필-벤조일)-4,5-디메톡시-페닐]-2-페닐-아세트아 미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00209
디클로로메탄 3 ml 중 (2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필페닐)-메타논 50 mg (0.17 mmol)의 용액에 α-클로로페닐 아세틸 클로라이드 (27 ㎕, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (58 ㎕, 0.42 mmol)에 가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 용액을 클로로포름/염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00210
실시예 78: 1-이소프로필-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-티온의 합성
Figure 112003047437158-pct00211
디클로로메탄 1 ml 중 {2-[이미노-(4-이소프로필-페닐)-메틸]-4,5-디메톡시-페닐}이소프로필-아민 (실시예 16에 기재된 바와 같이 제조함) 100 mg (2.94 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 164 ㎕ (5.88 mmol) 및 티오포스겐 46 ㎕ (5.88 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 0℃에서 교반하였다. 이후에 반응물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 4:1) 후, 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00212
1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00213
실시예 79A: (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논
A. 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드의 합성
Figure 112003047437158-pct00214
5-히드록시-2-니트로-벤즈알데히드 25 g (150 mmol), 요오드화나트륨 44.9 g (299 mmol), 브롬화프로파르길 (톨루엔 중 80％) 44.5 g, N-에틸-디이소프로필아민 42 ml 및 아세톤 400 ml의 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고 1 M 수성 염산 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00215
B. (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄올의 합성
Figure 112003047437158-pct00216
-75℃에서 40분 동안 THF 200 ml 중 2-니트로-5-프로파르길옥시-벤즈알데히드 30.7 g (150 mmol)의 용액에 THF 중 0.88 M 4-이소프로필 마그네슘 브로마이드 용액 200 ml (175 mmol)를 가하였다. -75℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 부분으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 (4-이소프로필페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄올을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00217
C. (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00218
아세톤 200 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐)-메탄올의 빙냉 용액에 존스 시약 60 ml를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이소프로판올 및 중아황산나트륨 용액 (40％)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 디클로로메탄으로 추출하여 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시 -페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00219
D. (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00220
아세트산 250 ml 중 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로파르길옥시-페닐) -메타논 10.59 g (30.7 mmol)의 용액에 철 분말 13.6 g (246 mmol)을 가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화하고 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 사용하여 크로마토그래피로 정제한 후, (2-아미노-5-프로파르 길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00221
실시예 79B: (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00222
디옥산 2 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 100 mg (0.341 mmol), 브롬화벤질 44.6 ㎕ (0.375 mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민 32 ㎕ (0.375 mmol)의 용액을 90 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 0.1 M 수산화나트륨 용액 중에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 정제용 HPLC에서 (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00223
실시예 80: 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2- 온
Figure 112003047437158-pct00224
아세트산 2 ml 중 (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 66 mg (0.172 mmol)의 용액에 시안산나트륨 11.7 mg (0.172 mmol)을 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 환원시키고, 잔사를 1 M 수산화나트륨 용액 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후, 조질 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00225
하기 메타논 화합물을 유사하게 제조하였다:
아세트산 4-{[2-(4-이소프로필-벤조일)-4-프로파르길옥시-페닐아미노]-메틸} -페닐 에스테르
Figure 112003047437158-pct00226
하기 실시예의 화합물들을 실시예 79와 유사하게 제조하였다.
실시예 81: 6-알릴옥시-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00227
실시예 82: 아세트산 4-[6-알릴옥시-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르
Figure 112003047437158-pct00228
실시예 83: 아세트산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르
Figure 112003047437158-pct00229
실시예 84: 1-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프 로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00230
실시예 85: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1-티아졸-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00231
메톡시-메틸 (MOM)이 합성동안 벤질 히드록시기를 보호하는데 사용되는 변형에 의해 하기 1-(히드록시벤질)-치환 화합물들을 실질적으로 상기 실시예 66에서 기재한 바와 같이 제조하였다.
실시예 86: [2-(2-히드록시-벤질아미노)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-이소프로필- 페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00232
실시예 87: 1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00233
실시예 88: 1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴 나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00234
합성동안 아세틸이 벤질 히드록시기를 보호하는데 사용되는 변형에 의해 하기 1-(히드록시벤질)-치환된 화합물들을 실질적으로 상기한 바와 같이 제조하였다.
실시예 89: 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00235
실시예 90: 1-(4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥 시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00236
실시예 91: 1-[2-(6-클로로-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00237
디클로로메탄 2 ml 중 1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프 -2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 482 mg (1.13 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH 1 ml를 가하였다. 5분 동안 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 잔사를 DMEU 4.8 ml 중에 용해시키고, 1-브로모-6-클로로헥산 0.25 ml (1.70 mmol)를 가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 1-브로모-6-클로로헥산 0.083 ml를 더 가하고, 1일 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하 고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 정제하였다.
Figure 112003047437158-pct00238
실시예 92: 1-[2-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00239
1-[2-(6-클로로-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 50 mg (92.1 μmol)과 에탄올성 디메틸아민 용액 (33％) 160 ㎕의 혼합물을 18 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 디클로로메탄 및 수성 0.1 M NaOH로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00240
하기 실시예의 화합물들을 바로 이전에 기재한 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 93: 1-[2-(6-이미다졸-1-일-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)- 6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00241
실시예 94: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(7-피페리딘-1-일-헵틸옥시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 (트리플루오로아세트산 염)
Figure 112003047437158-pct00242
실시예 95: (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-카르밤산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르 (트리플루 오로아세트산 염)
Figure 112003047437158-pct00243
0℃에서 톨루엔 중에 용해된 과량의 포스겐에 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 41.5 ㎕ (0.283 mmol)를 가하였다. 5분 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 2 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (79.2 ㎕, 0.566 mmol) 및 디클로로메탄 2 ml 중 1-(4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시 -1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.236 mmol) 용액을 0℃에서 가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후에, 수성 암모니아 및 0.1 M NaOH를 가하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후에 역상 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00244
실시예 96: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤 질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00245
무수 DMF (5 mL) 중 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.236 mmol)의 용액에 NaH (11 mg, 0.471 mmol)를 가하고, 기체 발생이 멈출 때까지 용액을 교반하였다. 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)-에탄 (34 ㎕, 0.247 mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 수율: 111 mg (85％).
Figure 112003047437158-pct00246
실시예 97: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡 시]-에톡시}-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00247
A. 메실레이트의 제조:
실온에서 무수 THF 중 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (0.5 ml, 3.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (516 μM, 3.71 mmol)을 가한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (265 μM, 3.41 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후에 TLC에서 완전하게 전환된 것으로 나타났다. 상기 용액을 단계 B에서 사용하였다.
B. 메실레이트에 의한 페놀의 알킬화반응:
아세톤 (5 ml) 중 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.236 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (326 mg, 2.36 mmol)을 가한 후에 단계 A에서 제조한 메실레이트 (5 ml, 1.18 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류상태로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마 토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 수율: 54 mg (35％).
Figure 112003047437158-pct00248
실시예 98: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00249
아세톤 (5 ml) 중 1-(4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.236 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (326 mg, 2.36 mmol)을 가한 다음 상기 단계 A에서 제조된 메실레이트 (5 ml, 1.18 mmol) (실시예 RT-3 참조)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류상태로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었 다. 수율: 44 mg (30％).
Figure 112003047437158-pct00250
실시예 99: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00251
무수 DMF (5 ml) 중 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.236 mmol)의 용액에 NaH (11 mg, 0.471 mmol)를 가하고, 기체 발생이 멈출 때까지 용액을 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시-에탄 (34 ㎕, 0.236 mmol)을 가하고, 혼합물을 2일 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 10％ 시트르산을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (9:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 수율: 56 mg (49％).
Figure 112003047437158-pct00252
실시예 100: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤질)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00253
A. 메실레이트의 제조:
실온에서 무수 THF 중 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (0.5 g, 2.35 mmol) 용액에 트리에틸아민 (392 ㎕, 2.82 mmol)을 가한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (201 ㎕, 2.59 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후에 TLC에서 전환이 완결된 것으로 나타났다. 이 용액을 단계 B에서 사용하였다.
B. 메실레이트에 의한 페놀의 알킬화반응:
아세톤 (5 ml) 중 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 용액에 탄산칼륨 (326 mg, 2.36 mmol)을 가한 후에 단계 A에서 제조한 메실레이트 (5 ml, 1.18 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류상태로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 수율: 101 mg (75％).
Figure 112003047437158-pct00254
MS: 571 (M+1)+
하기 실시예의 화합물들을 상기 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 101: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00255
MS: 527 (M+1)+
실시예 102: 1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로 프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00256
MeOH (10 ml) 중 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤질}-1H-퀴나졸린-2-온 (실시예 RT-6) 76 mg (0.14 mmol)의 용액에 10 중량％의 도웩스(Dowex)-50을 가하고, 혼합물을 3일 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 추출한 다음 염수로 추출하고 건조시키고 (MgS04) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. 수율: 11 mg (17％).
Figure 112003047437158-pct00257
실시예 103: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1-{3-[2-(테트라히 드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤질}-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00258
아세톤 (20 ml) 중 1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 640 mg (1.51 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.08 g, 15.1 mmol)을 가한 후에 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란 (475 ㎕, 3.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 환류상태로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/t-부틸 메틸 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 수율: 830 mg (71％).
Figure 112003047437158-pct00259
실시예 104: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]- 에톡시}-벤질)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00260
아세톤 (5 ml) 중 1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 125 mg (0.29 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (407 mg, 2.94 mmol)을 가한 후에 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸-메탄술포네이트 (단계 A에서 제조한 바와 같음, 실시예 RT-5) (357 mg, 1.47 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류 상태로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/에테르 (1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 정제용 TLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. 수율: 29 mg (17％).
Figure 112003047437158-pct00261
MS: 571 (M+1)+
실시예 105: 메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐 옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르
Figure 112003047437158-pct00262
실시예 104의 제조에서, 표제 화합물은 부산물로 단리되었다. 수율: 55 mg (37％).
Figure 112003047437158-pct00263
실시예 106: 2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드
A. (4-이소프로필-페닐)-[2-(3-니트로-벤질아미노)-5-프로파르길옥시-페닐]-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00264
메틸렌 클로라이드 160 ml 중 (2-아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 30 g (102 mmol), 3-니트로벤질 브로마이드 23.8 g (110 mmol) 및 휘니그 염기 21 ml (120 mmol)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 물 및 염수 200 ml로 2회 세척하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/석유 에테르 1:1)로 정제하여 점성의 적색 오일 34.4 g (79％)을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00265
B. 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-니트로-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린 -2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00266
아세트산 200 ml 중 단계 A에서 제조된 벤조페논 34 g (79.4 mmol)의 적색 용액을 격렬하게 교반하면서 시안산나트륨 6.2 g (95 mmol)으로 처리하고, 이를 밤새 계속하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중탄산염 용액으로 세척한 후 농축하여 여러가지 생성물을 수득하였다. 초기 배치는 황색이고 순수하였으나, 후속되는 배치는 오렌지색이고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제해야 했다. 혼합 수율: 25.9 g (72％). m.p. 167-168℃.
Figure 112003047437158-pct00267
C. 1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린 -2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00268
아세트산 85 ml 중 단계 B에서 제조된 방향족 니트로-화합물 5.7 g (12.57 mmol)과 철 분말 5.7 g (0.10 mol; 8 당량)의 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 16 시간 후에 철 분말 3.5 g을 더 가하고, 4 시간 동안 계속해서 교반하였다. 갈색 현탁액이 에틸 아세테이트와 물로 분배되었다. 유기층을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 진공에서 농축한 후에 황색 발포체 5.88 g이 남았다. 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)에서 황색 고체 2.80 g (53％)이 수득되었다. m.p. 186℃.
Figure 112003047437158-pct00269
D. 4-브로모-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐}-부티르아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00270
아닐린 (단계 C) 5.0 g (11.8 mmol)의 용액을 CH2Cl2 40 ml 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 약 3 내지 4℃에서, 휘니그 염기 2.3 g (17.7 mmol; 1.5 당량)을 가한 후에 4-브로모-부티릴 클로라이드 (CH2Cl2 10 ml 중) 2.62 g을 적가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 황색 현탁액이 메틸렌 클로라이드와 물로 분배되었다. 진공에서 농축 후 얻어진 잔사를 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)하여 베이지색 고체 2.4 g (53％)을 수득하였다. m.p. 121-122℃.
Figure 112003047437158-pct00271
E. N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일 메틸]-페닐}-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-부티르아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00272
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMEU) 1 ml 중 상기 제조된 브롬화물 260 mg (0.45 mmol), N-메톡시-에틸-피페라진 98 mg (0.68 mmol; 1.5 당량) 및 탄산칼륨 130 mg (0.94 mmol)으로 이루어진 용액을 90 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피로 정제하여 흑황색 고체 65 mg (24％)을 얻었다. m.p. 140-141℃.
Figure 112003047437158-pct00273
실시예 107: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-6- 프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00274
THF 0.5 ml 중 4-브로모-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-부티르아미드 300 mg (0.52 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨 25 mg (미네랄 오일 중 약 55％ 분산액; 0.57 mmol)으로 처리하였다. 빙조를 치우고, 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 30분 후에 물/에틸 아세테이트로 후처리한 후에 크로마토그래피하여 생성물 100 mg (39％)을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 68-69℃.
Figure 112003047437158-pct00275
실시예 108: 2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드
A. 2-클로로-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00276
CH2Cl2 3 ml 중 1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시 -1H-퀴나졸린-2-온 200 mg (0.47 mmol)의 용액을 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 41 ㎕ (0.52 mmol; 1.1 당량) 및 트리에틸아민 79 ㎕ (0.57 mmol; 1.2 당량)으로 처리하였다. 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 물/CH2Cl2를 사용한 추출에 의한 후처리로 황색 고체 225 mg (95％)을 수득하였다. m.p. 170-172℃.
Figure 112003047437158-pct00277
B. 2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드의 합성
Figure 112003047437158-pct00278
CH2Cl2 5 ml 중 단계 A에서 제조된 염화물 100 mg (0.20 mmol)의 용액을 실온에서 N,N,N-트리메틸-1,3-프로판디아민 35 ㎕ (0.24 mmol; 1.2 당량) 및 탄산칼륨 36 mg (0.26 mmol; 1.3 당량)으로 처리하였다. 30분 후에, 온도를 40℃로 상승시키고, 20 시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 후처리 후 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH:NH3 100:10:1)하여 황색 고체 28 mg (24％)을 얻었다. m.p. 122-124 ℃.
Figure 112003047437158-pct00279
하기 실시예의 화합물들을 바로 이전에 기재한 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 109: 2-(4-알릴-피페라진-1-일)-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소 -6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드
Figure 112003047437158-pct00280
실시예 110: N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure 112003047437158-pct00281
실시예 111: N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드
Figure 112003047437158-pct00282
실시예 112: N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐}-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-아세트아미드
Figure 112003047437158-pct00283
N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-아세트아미드 1.20 g (2 mmol)의 용액을 -78℃에서 0.5 M LDA-용액 (THF 중) 4.1 ml 및 HMPT 0.35 ml (2.0 mmol)로 처리하였다. 냉각조를 치우고, 30분 동안 교반을 계속하는 동안 용액이 서서히 적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하고, 요오드화메틸 284 ㎕ (2 mmol; THF 5 ml로 희석함)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 오렌지색 용액을 진공에서 농축하였다. 황색 발포체 잔사를 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하였다. 황색 발포체 수율: 480 mg (13％).
Figure 112003047437158-pct00284
실시예 113: N-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N-{3-[4-(4-이소 프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드
Figure 112003047437158-pct00285
실시예 114: N-{3-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H- 퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure 112003047437158-pct00286
하기 화합물들을 실시예 106과 유사하게 제조하였다.
실시예 115: 4-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N-{3-[4-(4-이소 프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-부티르아미드
Figure 112003047437158-pct00287
실시예 116: N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부티르아미드
Figure 112003047437158-pct00288
실시예 117: N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐}-4-모르폴린-4-일-부티르아미드
Figure 112003047437158-pct00289
실시예 118: N-{3-[6-알릴옥시-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부티르아미드
Figure 112003047437158-pct00290
파라 또는 오르토 위치에서 R2에 질소 치환기를 갖는 하기 실시예의 화합물들을 상기 메타 위치에서 이러한 치환기를 갖는 화합물의 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 119: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-니트로-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00291
실시예 120: 1-(4-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00292
실시예 121: 1-(2-니트로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시- 1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00293
실시예 122: 1-(2-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00294
실시예 123: 1-벤질-4-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시- 1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00295
A. (2-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-페닐)-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00296
아세트산 8.25 ℓ중 (4-이소프로필-페닐)-(2-니트로-5-프로프-2-이닐옥시페닐)-메탄올 825 g (2.43 mol)의 용액에 불순물로서 용해된 염소를 함유하는 하이포아염소산 나트륨 수용액 (약 15％) 1.70 ℓ를 가하였다. RuCl3 40 g을 일부씩 가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물 및 tert-부틸-메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 원료 중간체를 수득하였다.
이 부분 (387.3 g)을 아세트산 6.0 ℓ에 용해시킨 후 철 분말 535 g을 가하였다. 40℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에서 (2-아미노-5-프로프-2-이닐옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 외에 (2-아미노-5-프로프-2-이닐옥시페닐)-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-메타논을 또한 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00297
B. (2-벤질아미노-5-프로프-2-이닐옥시-페닐)-(3-클로로-4-이소프로필페닐) -메타논 (염산염)의 합성
Figure 112003047437158-pct00298
DMEU 1 ml 중 상기 제조된 아민 100 mg (0.305 mmol)의 용액에 DIEA 28.5 ㎕ (0.336 mmol) 및 브롬화벤질 40 ㎕ (0.336 mmol)을 가하였다. 60℃에서 6 시간 동안 가열한 후 반응 혼합물을 희석 염산 및 에테르로 추출하였다. 조질 생성물을 정제 역상 HPLC로 정제하였다. 유리 아민의 에테르성 용액을 기체 HCl로 처리하여 염산염을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00299
C. 1-벤질-4-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00300
실시예 62에 기재된 것과 유사한 방법으로 (2-벤질아미노-5-프로프-2-이닐옥시-페닐)-(3-클로로-4-이소프로필페닐)-메타논 (염산염)을 시안산나트륨으로 고리화하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003047437158-pct00301
실시예 124: 1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나 졸린-2-티온의 합성
Figure 112003047437158-pct00302
THF 0.5 ml 중 [2-(3-플루오로-벤질아미노)-5-메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타논 18 mg (47.7 μmol)의 용액에 티오시안산칼륨 6.9 mg (71.5 μmol) 및 아세트산 0.5 ml를 가하였다. 60℃에서 밤새 교반한 후, 시안산칼륨 20.9 mg (215 μmol)을 더 가하고, 80℃에서 24 시간 더 교반하였다. 수성 수산화나트륨 및 디클로로메탄으로 추출하고, HPLC로 정제하여 1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-티온을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00303
실시예 125: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00304
A. 비스-(4-메톡시-페닐)-아민의 합성:
Figure 112003047437158-pct00305
4-브로모아니솔 그리냐르 시약 5.61 g (30 mmol)을 마그네슘 분말 0.72 g (30 mmol)을 사용하여 THF 중에서 제조하였다. 냉수조에서 냉각하여 온도를 약 실온으로 유지하면서 THF (30 ml) 중 아질산아밀 (1.33 ml, 10 mmol)의 용액을 그리냐르 시약에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, THF 10 ml 중에 용해된 삼염화인 0.873 ml (10 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 2 시간이 더 지난 후에 수성 수산화나트륨 (1 M) 100 ml를 가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 다음 플래쉬 크로마토그래피시켜 비스-(4-메톡시-페닐)-아민을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 6.83 (넓음, 8H), 3.78 (넓음, 6H).
B. 1,1-비스-(4-메톡시-페닐)-우레아의 합성
Figure 112003047437158-pct00306
아세트산 8 ml 중 비스-(4-메톡시-페닐)-아민 423 mg (1.85 mmol)의 용액을 시안산나트륨 120 mg (1.85 mmol)으로 처리하였다. 4.5 시간 후, 반응 혼합물을 물 100 ml 중 수산화나트륨 8 g 용액에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하였다.
Figure 112003047437158-pct00307
C. 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00308
디글림 1 ml 중 1,1-비스-(4-메톡시-페닐)-우레아 144 mg (0.53 mmol), 쿰산 알데히드 160 ㎕ (1.06 mmol) 및 메탄술폰산 16 ㎕ (0.27 mmol)의 용액을 100℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/디클로로메탄으로 추출하고, 중간체 디히드로-퀴나졸리논을 정제용 HPLC로 단리하였다. 상기한 바와 같이 삼염화루테늄 및 과요오드산나트륨으로 산화시켜 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시- 페닐)-1H-퀴나졸린-2-온을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00309
2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린 및 관련 화합물들의 합성
Figure 112003047437158-pct00310
실시예 126: 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00311
DMF 25 ml 중 2,4-디클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 1.4 g (5.5 mmol)의 용액 에 트리-O-톨릴포스핀 334 mg (1.1 mmol), 4-이소프로필벤젠보론산 1.0 g (6.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 142 mg (0.63 mmol) 및 2N K2CO3 수용액 5.5 ml를 가하였다. 110℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다 (셀라이트). 용액을 에테르/염수로 추출하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 에테르로부터 결정화하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00312
실시예 127: 2-이소프로폭시-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00313
NaH 11 mg (0.44 mmol)을 이소프로판올 2 ml 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후에, 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린 30 mg (0.088 mmol)을 가하고, 용액을 밤새 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00314
실시예 128: 4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-2-페녹시퀴나졸린의 합성
Figure 112003047437158-pct00315
페놀 216 mg (2.30 mmol) 및 11 mg (0.44 mmol)을 t-부탄올 2 ml 중에 용해시키고, 생성 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후에, 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린 80 mg (0.23 mmol)을 가하고, 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00316
실시예 129: 2-플루오로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린의 합성
Figure 112003047437158-pct00317
디메틸아세트아미드 1 ml 중 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린 80 mg (0.23 mmol) 및 KF 100 mg (1.70 mmol)의 용액을 90℃에서 5일 동 안 교반하였다. 추출 (에틸 아세테이트/염수) 후, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 통해 생성물 25 mg (33％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00318
실시예 130: 4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112003047437158-pct00319
DMSO 2 ml 중 KCN 30 mg (0.49 mmol) 및 DABCO 5.7 mg (0.05 mmol)의 용액에 물 1 ml를 가하였다. 2-클로로-4-(4-이소프로필페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린 70 mg (0.20 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 80℃에서 4일 동안 교반하였다. 추출 (에틸 아세테이트/염수) 후, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 플래쉬-크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 통해 생성물 18 mg (27％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00320
하기 실시예의 화합물들을 바로 이전에 기재한 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 131: 4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-2-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00321
실시예 132: 4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일옥시)-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00322
실시예 133: 2-이소부톡시-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00323
실시예 134: 4-(4-이소프로필-페닐)-2,6,7-트리메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00324
실시예 135: 4-(4-이소프로필-페닐)-2-이소프로필술파닐-6,7-디메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00325
실시예 136: 2-아지도-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00326
실시예 137: 4-(4-tert-부틸-페닐)-2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00327
실시예 138: 4-(4-tert-부틸-페닐)-2,6,7-트리메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00328
실시예 139: 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00329
실시예 140: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-(피리딘-3-일메톡시)퀴나졸린
Figure 112003047437158-pct00330
실시예 141: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-퀴나졸린-2-카르보니트릴
Figure 112003047437158-pct00331
실시예 142: 4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-2-트리플루오로메틸-퀴나 졸린
Figure 112003047437158-pct00332
디메틸아세트아미드 2 ml 중 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린 100 mg (0.29 mmol), 구리 분말 45 mg (1.16 mmol) 및 CF2Br2 107 ㎕ (1.16 mmol)의 혼합물을 2일 동안 150℃에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 추출후, 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피로 단리하였다.
Figure 112003047437158-pct00333
실시예 143: 4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-2-메틸-퀴나졸린의 합성
Figure 112003047437158-pct00334
-78℃에서 THF 4 ml 중 CuBr 166 mg (1.16 mmol)에 요오드화메틸마그네슘 3 M 용액 773 ㎕ (2.32 mmol)를 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-퀴나졸린 50 mg (0.145 mmol)을 동일한 온도에서 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온이 되게하고, 밤새 교반하 였다. 에틸 아세테이트 50 ml로 희석하고 여과한 후, 반응 혼합물을 염수로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00335
실시예 144: 1-시클로헥실메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00336
A. [2-(시클로헥실메틸-아미노)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타논의 합성
Figure 112003047437158-pct00337
메탄올 2 ml 중 (2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논 100 mg (0.334 mmol), 시클로헥실 알데히드 37 ㎕ (0.306 mmol), 분자체 (3Å) 765 mg 및 아세트산 22 ㎕의 혼합물을 1/2 시간 동안 교반한 후 NaCNBH3 21 mg (0.327 mmol)을 가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 시클로헥실 알데히드 37 ㎕ (0.306 mmol) 및 NaCNBH3 21 mg (0.327 mmol)을 더 가하고, 48시간 동안 더 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 반응 혼합물을 중탄산염 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다.
Figure 112003047437158-pct00338
B. 1-시클로헥실메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00339
아세트산 1 ml 중 (2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-(4-이소프로필페닐)-메타논 50 mg (0.126 mmol)의 용액에 시안산나트륨 8 mg (0.126 mmol)을 가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/0.1 M NaOH로 추출하였다. 에테르/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00340
하기 실시예의 메타논 화합물을 바로 앞에서 기재한 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 145: {2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-프로필아미노]-4,5-디메톡시페닐}-(4-이소프로필-페닐)-메타논
Figure 112003047437158-pct00341
2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-퀴나졸린 및 관련 화합물들의 합 성
Figure 112003047437158-pct00342
실시예 146: 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-퀴나졸린의 합성
A. 6-메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 합성
Figure 112003047437158-pct00343
디옥산 100 ml 중 2-아미노-5-메톡시벤조산 15 g (90 mmol)의 용액에 아세트산 6.6 ml (117 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 (15℃), 물 22 ml 중 시안산칼륨 9.4 g (117 mmol) 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 이후에, NaOH 57.4 g (1.43 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 12 N HCl (pH 3) 260 ml로 서서히 산성화하였다. 생성된 침전물을 여 과하고, 물, 아세톤 및 최종적으로 에테르로 세척하여 연갈색 결정을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00344
B. 2,4-디클로로-6-메톡시-퀴나졸린의 합성
Figure 112003047437158-pct00345
POCl3 12.4 ml (136.3 mmol) 및 N,N-디에틸아닐린 32.7 ml (204.5 mmol)을 6-메톡시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 13.1 g (68.2 mmol)의 현탁액에 가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 600 ml에 부었다. 에틸 아세테이트 400 ml로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 30 ml의 부피로 증발시켜 오렌지색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 톨루엔 및 헥산으로 세척하고, 건조시켰다.
Figure 112003047437158-pct00346
C. 2-클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-퀴나졸린의 합성
Figure 112003047437158-pct00347
DMF 100 ml 중 2,4-디클로로-6-메톡시-퀴나졸린 6.2 g (27 mmol)의 용액에 트리-O-톨릴포스핀 1.9 g (6.2 mmol), 4-이소프로필벤젠보론산 4.2 g (26 mmol), 아세트산 팔라듐(II) 620 mg (2.7 mmol) 및 2N K2CO3 수용액 24 ml를 가하였다. 110℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다 (셀라이트). 용액을 에테르/염수로 추출하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 통해 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00348
실시예 147: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00349
디옥산 20 ml 중 클로로-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-퀴나졸린 2.7 g (8.7 mmol)의 현탁액에 4N HCl 20 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 디옥산을 증발시키고, 진한 NaOH를 사용하여 잔류 수상의 pH를 12로 조정하였다. 얻어진 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조 및 증발시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00350
실시예 148: 1-(4-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸 린-2-온의 합성
Figure 112003047437158-pct00351
THF/DMF (7:1) 3 ml 중 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.34 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M 용액 510 ㎕), 4-클로로벤질 클로라이드 109 mg (0.68 mmol) 및 요오드화나트륨 76 mg (0.51 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트/염수로 추출한 후, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00352
하기 실시예의 화합물들을 바로 앞에서 기재한 실시예와 유사하게 제조하였다.
실시예 149: 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00353
실시예 150: 1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00354
실시예 151 : 아세트산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나 졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르
Figure 112003047437158-pct00355
실시예 152: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00356
실시예 153: 1-(4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나 졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00357
실시예 154: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00358
실시예 155: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00359
실시예 156: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메틸술파닐-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00360
실시예 157: 1-(4-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00361
실시예 158: 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00362
실시예 159: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-메탄술포닐-벤질)-6-메톡시-1H-퀴 나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00363
실시예 160: 1-[4-(2-클로로-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시 -1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00364
실시예 161: N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시- 2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드
Figure 112003047437158-pct00365
실시예 162: 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
Figure 112003047437158-pct00366
실시예 163: N-(2-에틸아미노-에틸)-4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2- 옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드
Figure 112003047437158-pct00367
실시예 164: 1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00368
실시예 165: 1-(2-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00369
실시예 166: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00370
실시예 167: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00371
실시예 168: 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112003047437158-pct00372
실시예 169: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00373
실시예 170: 3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112003047437158-pct00374
실시예 171: 1-(2,6-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H- 퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00375
실시예 172: 1-(2,4-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00376
실시예 173: 1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H- 퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00377
실시예 174: 1-(3,4-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00378
실시예 175: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2,4,6-트리플루오로-벤질)- 1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00379
실시예 176: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-펜타플루오로페닐메틸-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00380
실시예 177: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸 린-2-온
Figure 112003047437158-pct00381
실시예 178: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00382
실시예 179: 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시 -1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00383
실시예 180: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(5-니트로-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00384
실시예 181: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-1H-퀴 나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00385
실시예 182: 1-이소부틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00386
실시예 183: 1-[2-(1H-인돌-2-일)-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시- 1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00387
실시예 184: 4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-페네틸-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00388
실시예 185: [4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일]-아 세트산 에틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00389
실시예 186: [4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일]-아세토니트릴
Figure 112003047437158-pct00390
실시예 187: 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프- 2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00391
4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 2.00 g (6.28 mmol), 에폭시-스티렌 0.72 ml (6.28 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (TEBA) 0.143 g (0.628 mmol), 탄산칼륨 0.086 g (0.628 mmol) 및 디옥산 5 ml의 혼합물을 18 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 수성 후처리 후 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프 -2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온을 얻었다.
Figure 112003047437158-pct00392
실시예 188: 아세트산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥 시-2H-퀴나졸린-1-일]-1-페닐-에틸 에스테르
Figure 112003047437158-pct00393
아세트산 무수물 1 ml 중 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 100 mg (0.228 mmol)의 용액을 18 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH에 붓고, 에테르로 추출하였다. 생성물을 정제용 역상 HPLC로 정제하였다.
Figure 112003047437158-pct00394
실시예 189: 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00395
아세톤 2 ml 중 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 200 mg (0.456 mmol)의 용액에 존스 시약 0.17 ml (0.45 mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수성 후처리후에 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온을 수득하였다.
Figure 112003047437158-pct00396
실시예 190: 1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온
Figure 112003047437158-pct00397

상기 기재된 바와 같은 본 발명의 작용물질, 예를 들어 특히 예시된 바와 같 은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 산부가염 형태의 화학식 I의 화합물이 제약 활성을 나타내고, 이하에 나타내는 바와 같은 질환 및 증상의 치료에 있어서, 예를 들어 치료 약제로서 유용하다.
이노시톨 포스페이트 형성 검사:
인간 부갑상선 칼슘-감각 수용체 (PCaR)에서의 길항제 활성을 측정하기 위해서, 인간 PCaR로 안정하게 형질감염된 CCL39 섬유아세포에서 칼슘-유도 이노시톨 포스페이트 형성을 억제하는 것을 측정하는 기능성 검사로 화합물들을 시험하였다.
세포를 24-웰 플레이트에 시딩하고 컨플루언스 상태로 성장시켰다. 이어서 배양액을 혈청이 없는 배지에서 24 시간 동안 [3H]이노시톨 (74 Mbq/ml)로 표지하였다. 표지 후에, 세포를 개질된 헤피스 (Hepes)-완충염 용액 (mHBS: 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.5 mM CaC12, 0.9 mM MgS04, 10 mM 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 1회 세척하고, mHBS와 함께 37℃에서 LiCl 20 mM 존재하에 인큐베이션하여 이노시톨 모노포스파타제 활성을 차단하였다. 시험 화합물을 3분동안 가한 후에 칼슘 5.5 mM로 PCaR을 자극하고, 추가 20분 동안 계속 인큐베이션하였다. 그 후에, 세포를 10 mM 빙냉 포름산으로 추출하고, 형성된 이노시톨 포스페이트를 음이온 교환 크로마토그래피 및 액체 신틸레이션 (scintillation) 카운팅을 이용하여 측정하였다.
세포내 유리 칼슘에 대한 검사:
PCaR에서의 길항작용을 측정하기 위한 별법은 세포외 칼슘에 의해 자극되는 일시적인 세포내 칼슘의 억제를 측정하는 것으로 이루어진다. 인간 PCaR로 안정하게 형질전환된 CCL39 섬유아세포를 96-웰 뷰플레이트 (Viewplate)에 웰당 40'000 세포를 시딩하고 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 배지를 제거하고 2 μM 플루오(Fluo)-3 AM (몰레큘라 프로브 (Molecular Probes), 라이덴 (Leiden), 네델란드 (The Netherlands))를 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 통상의 실험에서, 세포는 37℃, 5％ C02에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 플레이트를 mHBS로 2회 세척하고, 웰을 시험 화합물들을 함유하는 100 ㎕ mHBS로 다시 채웠다. 실온에서 15 분동안 인큐베이션을 계속하였다. 세포내 유리 칼슘의 변화를 기록하기 위하여, 플레이트를 형광-화상 플레이트 리더 (fluorescence-imaging plate reader)(몰레큘라 디바이스 (Molecular Devices), 서니발 (Sunnyvale), CA, USA)에 옮겼다. 각 0.4초씩 5회 측정을 포함하는 기저선을 기록하였다 (레이저 여기 488 nm). 그후에, 세포를 칼슘 (최종 2.5 mM)으로 자극하고, 형광 변화를 3 분에 걸쳐 기록하였다.
상기 검사로 측정할 경우, 본 발명의 작용물질은 전형적으로 약 50 μM 이하 내지 약 10 nM 이하의 범위에서 IC50를 갖는다.
따라서, 본 발명의 작용물질은 증가된 칼슘 고갈 또는 칼슘 흡수와 관련되거나 골에서 골 형성 및 칼슘 고정의 자극이 바람직해지는 모든 골 증상, 예를 들어 다양한 기원의 골다공증 (예를 들어, 소아 골다공증, 폐경 골다공증, 후-폐경 골다공증, 후-외상성 골다공증, 노령에 기인한 골다공증 또는 코르티코-스테로이드 요 법 또는 불활성에 의한 골다공증), 골절, 전신성 골격탈회에 관련된 급성 및 만성 상태를 비롯한 골병증, 골-연화증, 치주골 손실 또는 관절염 또는 골관절염으로 인한 골 손실의 예방 또는 치료, 또는 부갑상샘저하증 치료를 나타낸다.
예방되거나 치료될 수 있는 추가 질환 및 장애에는 예를 들어, 발작, 졸중, 머리 외상, 척추 손상, 심장 정지 또는 신생아 절박가사에서와 같은 저산소증-유도 신경 세포 손상, 간질, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알쯔하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병, 치매, 근장력, 우울증, 긴장, 공황 장애, 강박 장애, 후-외상성 스트레스 장애, 정신분열증, 항정신병작용물질 악성 증후군, 울혈심부전증; 고혈압; 설사 및 경직 결장과 같은 장운동 장애, 및 예를 들어 조직 치유에서의 피부과 장애, 예를 들어 화상, 궤양형성 및 창상이 포함된다.
본 발명의 작용물질은 특히 다양한 기원의 골다공증의 예방 또는 치료를 나타낸다.
상기 모든 용도를 위하여, 나타낸 일일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.03 내지 약 300 mg, 바람직하게는 0.03 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg의 범위이다. 본 발명의 작용물질은 하루 2회 또는 한 주당 2회 이하로 투여될 수 있다.
본 발명의 작용물질은 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 염은 종래 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태의 본 발명의 작용물질을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제 약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 종래 방식으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 작용물질은 어떠한 종래 경로에 의해서도 투여될 수 있는데, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 예를 들어 비경구, 장내, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로 예를 들어 경구 또는 경피, 비강 또는 좌약형태로 투여될 수 있다.
상기에 따라서, 본 발명은 추가로:
a) 약제로서의 용도를 위한 본 발명의 작용물질 또는 제약상 허용되는 그의 염;
b) 본 발명의 작용물질 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 언급된 장애 및 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
c) 제약 조성물, 예를 들어 상기 b)에서와 같은 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 작용물질 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라서, 본 발명의 작용물질은, 예를 들어 골 흡수 억제제를 사용하는 요법, 예를 들어 골다공증 요법, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 유사체 또는 그의 유도체, 예를 들어 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌, 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐, 부분 에스트로겐 아고니스트 또는 에스트로겐-게스타겐 조합체, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절자), 예를 들어 랄록시펜 (raloxifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene), TSE-424, FC1271, 티볼론 (Tibolone)(리비알 (Livial)(등록상표)), 비타민 D 또는 그의 유사체 또는 PTH, PTH 절편 또는 PTH 유도체, 예를 들어 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893을 사용하는 요법에서와 같은 다른 요법에서 부가물 또는 아쥬번트로서 사용될 수 있다.
본 발명의 작용물질이 골 흡수 억제 요법에 아쥬번트로서 함께 투여되는 경우, 사용되는 억제제 약물 유형, 예를 들어 스테로이드인가 또는 칼시토닌인가에 따라, 치료하고자 하는 증상, 즉 치료 요법인가 또는 예방 요법인가에 따라, 및 섭생 등에 따라 동시-투여되는 억제제의 투여량은 물론 다양해질 것이다.

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 C1-C7 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 제약상 허용되고 절단 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 산부가염.
    <화학식 IV>
    Figure 112006061610521-pct00404
    상기 식에서,
    R1'은 H, OH, 할로, NO2, 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C2-C7 알케닐, C2-C7 알케닐옥시, C2-C7 알키닐, C2-C7 알키닐옥시, C1-C7 알카노일 또는 아미노)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내고(여기서 상기 치환기는 할로, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다),
    R2'는 치환되지않거나 치환된 아릴-메틸이고, 여기서, 상기 아릴-메틸은 할로, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 티오알콕시, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬술포닐, C1-C7 알콕시술포닐, C1-C7 알킬카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 치환되지 않거나 할로-치환된 아릴, 치환되지 않거나 옥소-치환된 피롤리디닐 또는 -X-A-Z로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 치환될 수 있는데,
    상기 -X-A-Z에서,
    -X-는 -CO-O-, -0-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, - SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-CO- 또는 -O-CO-인데,
    여기서, R5는 H, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, 아릴 C1-C7 알킬, 또는 치환되지 않거나 일- 또는 이-C1-C7 알킬-치환된 아미노 C1-C7 알킬)이고,
    -A-는 중단되지 않거나 1,2 또는 3개의 -0-, -S- 또는 -NR5-에 의해 중단되는 C1-C10 알킬이고,
    Z는 H, 할로, C1-C7 알콕시, C1-C7 알콕시-C1-C7 알콕시, -NR5R5', -N+R5R5'R5", -COOH, 이미다졸릴, 치환되지않거나 R5 치환된-피페라지닐, -CH(COOH)2, -S03 -, -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐인데,
    여기서, R5, R5' 및 R5"는 독립적으로 H, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 아릴 C1-C7 알킬)이고,
    R3"은 C1-C7 알킬이다.
  6. 삭제
  7. 6-아미노-1-벤질-4-(4-tert-부틸-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
    6-프로파르길아미노-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
    6-알릴아미노-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    [1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴나졸린-6-일옥시]-아세토니트릴;
    1-(3-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조니트릴;
    4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(3-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 이소프로필 에스테르;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-에틸 에스테르;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-에틸 에스테르 (트리플루오로아세트산 염);
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 4-디메틸아미노-부틸 에스테르;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필 에스테르;
    1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3-포르밀아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(2-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    (2-벤질아미노-5-프로파르길옥시-페닐)-(4-이소프로필-페닐)-메타논;
    1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    아세트산 4-{[2-(4-이소프로필-벤조일)-4-프로파르길옥시-페닐아미노]-메틸} -페닐 에스테르;
    6-알릴옥시-1-벤질-4-(4-이소프로필-페닐)-1H-퀴나졸린-2-온;
    아세트산 4-[6-알릴옥시-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르;
    아세트산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르;
    1-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    [2-(2-히드록시-벤질아미노)-4,5-디메톡시-페닐]-(4-이소프로필-페닐)-메타논;
    1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[2-(6-클로로-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[2-(6-디메틸아미노-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[2-(6-이미다졸-1-일-헥실옥시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(7-피페리딘-1-일-헵틸옥시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온 (트리플루오로아세트산 염);
    (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-카르밤산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르 (트리플루오로아세트산 염);
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-[4-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤질)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[3-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤질}-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-벤질)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2;
    메탄술폰산 2-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로프-2-이닐옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르;
    2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
    (4-이소프로필-페닐)-[2-(3-니트로-벤질아미노)-5-프로파르길옥시-페닐]-메타논;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(3-니트로-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-브로모-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-부티르아미드;
    N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-부티르아미드;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-6- 프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
    2-클로로-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
    2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-알릴-피페라진-1-일)-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소 -6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
    N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드;
    N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    N-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
    N-{3-[4-(4-시클로프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H- 퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드;
    4-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-부티르아미드;
    N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부티르아미드;
    N-{3-[4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-6-프로파르길옥시-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-모르폴린-4-일-부티르아미드;
    N-{3-[6-알릴옥시-4-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부티르아미드;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-니트로-벤질)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H퀴나졸린-2-온;
    1-(2-니트로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(2-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-프로파르길옥시-1H퀴나졸린-2-온;
    1-벤질-4-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    (2-벤질아미노-5-프로프-2-이닐옥시-페닐)-(3-클로로-4-이소프로필페닐) -메타논 (염산염);
    1-벤질-4-(3-클로로-4-이소프로필-페닐)-6-프로프-2-이닐옥시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-티온;
    1-(4-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-브로모-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    아세트산 4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-페닐 에스테르;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(4-메틸술파닐-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(4-아미노-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-(4-이소프로필-페닐)-1-(4-메탄술포닐-벤질)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-[4-(2-클로로-에톡시)-벤질]-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시 -1H-퀴나졸린-2-온;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드;
    4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    N-(2-에틸아미노-에틸)-4-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤즈아미드;
    1-(2-히드록시-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(2-클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2-메틸-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2-니트로-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    2-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조니트릴;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(3-메톡시-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    3-[4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-2-옥소-2H-퀴나졸린-1-일메틸]-벤조니트릴;
    1-(2,6-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(2,4-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3,4-디플루오로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(3,4-디클로로-벤질)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(2,4,6-트리플루오로-벤질)-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-펜타플루오로페닐메틸-1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴나졸린-2-온;
    1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시 -1H-퀴나졸린-2-온;
    4-(4-이소프로필-페닐)-6-메톡시-1-(5-니트로-푸란-2-일메틸)-1H-퀴나졸린-2-온으로부터 선택되는 화합물, 또는 C1-C7 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 제약상 허용되고 절단 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 산부가염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 화학식 VII"의 화합물, 또는 C1-C7 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 제약상 허용되고 절단 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 산부가염.
    <화학식 VII">
    Figure 112006061610521-pct00408
    상기 식에서,
    각각의 R1"는 독립적으로 H, C1-C7 알콕시, C2-C7 알케닐옥시, C2-C7 알키닐옥시, C1-C7 알킬아미노, C2-C7 알케닐아미노 또는 C2-C7 알키닐아미노이고;
    R2"'는 C1-C7 알킬, 아릴메틸, C3-C10 시클로알킬메틸, 또는 할로, 니트로, 시아노, OH, SH, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 티오알콕시, C1-C7 알콕시-카르보닐, C1-C7 알콕시술포닐, C1-C7 알콕시카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 -X-A-Z로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기로 치환된 아릴메틸 또는 C3-C10 시클로알킬메틸인데,
    상기 -X-A-Z에서,
    -X-는 -CO-O-, -0-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, - SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-CO- 또는 -O-CO-인데,
    여기서, R5는 H, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, 아릴 C1-C7 알킬, 또는 치환되지 않거나 일- 또는 이-C1-C7 알킬-치환된 아미노 C1-C7 알킬)이고,
    -A-는 중단되지 않거나 1개 이상의 -0-, -S- 또는 -NR5-에 의해 중단되는 C1-C10 알킬이고,
    Z는 H, 할로, C1-C7 알콕시, C1-C7 알콕시-C1-C7 알콕시, -NR5R5', -N+R5R5'R5", -COOH, 이미다졸릴, 치환되지 않거나 R5 치환된-피페라지닐, -CH(COOH)2, -S03 -, -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐인데,
    여기서, R5, R5' 및 R5"는 독립적으로 H, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 아릴 C1-C7 알킬)이고;
    R3"은 치환되지 않거나 치환된 (C1-C7 알킬, 또는 아미노)이다.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 화학식 VII'의 화합물, 또는 C1-C7 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 제약상 허용되고 절단 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 산부가염.
    <화학식 VII'>
    Figure 112006061610521-pct00426
    상기 식에서,
    R1은 OH, SH, 할로, NO2, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C2-C7 알케닐, C2-C7 알케닐옥시, C2-C7 알키닐, C2-C7 알키닐옥시, C1-C7 알카노일, C1-C7 알킬술폰, C1-C7 알킬술폭시드 또는 아미노)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R2는 H, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, 아릴, 아릴-C1-C7 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C7 알킬 또는 카르보닐 C1-C7 알킬)이고;
    R3은 할로, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C3-C10 시클로알킬, C1-C7 알콕시 또는 아미노)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 나타낸다.
  14. 화학식 VII의 화합물, 또는 C1-C7 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 제약상 허용되고 절단 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 산부가염.
    <화학식 VII>
    Figure 112006061610521-pct00427
    상기 식에서,
    R1'은 H, OH, 할로, NO2, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C2-C7 알케닐, C2-C7 알케닐옥시, C2-C7 알키닐, C2-C7 알키닐옥시, C1-C7 알카노일 또는 아미노)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내고(여기서 상기 치환기는 할로, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다);
    R2'는 H, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, 아릴, 아릴-C1-C7 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C7 알킬 또는 카르보닐 C1-C7 알킬)이고, 여기서 (C1-C7 알킬, 아릴, 아릴-C1-C7 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C7 알킬 또는 카르보닐 C1-C7 알킬)은 할로, 니트로, 시아노, 아미노, OH, SH, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 티오알콕시, C1-C7 알콕시카르보닐, C1-C7 알킬술포닐, C1-C7 알콕시술포닐, C1-C7 알킬카르보닐옥시, 트리플루오로메틸, 치환되지 않거나 할로-치환된 아릴, 치환되지 않거나 옥소-치환된 피롤리디닐 또는 -X-A-Z로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기로 치환될 수 있는데,
    상기 -X-A-Z에서,
    -X-는 -CO-O-, -0-, -CH2-O-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, - SO-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-CO- 또는 -O-CO-인데,
    여기서, R5는 H, 또는 치환되지않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬, 아릴 C1-C7 알킬, 또는 치환되지 않거나 일- 또는 이-C1-C7 알킬-치환된 아미노 C1-C7 알킬)이고,
    -A-는 중단되지 않거나 1개 이상의 -0-, -S- 또는 -NR5-에 의해 중단되는 C1-C10 알킬이고,
    Z는 H, 할로, C1-C7 알콕시, C1-C7 알콕시-C1-C7 알콕시, -NR5R5', -N+R5R5'R5", -COOH, 이미다졸릴, 치환되지않거나 R5 치환된-피페라지닐, -CH(COOH)2, -S03 -, -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2)n-CH2-OR5, 모르폴리노 또는 테트라히드로피라닐인데,
    여기서, R5, R5' 및 R5"는 독립적으로 H, 또는 치환되지 않거나 치환된 (C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시-C1-C7 알킬 또는 아릴 C1-C7 알킬)이고;
    R3"은 치환되지 않거나 치환된 (C1-C7 알킬, 또는 아미노)로부터 선택된 4-위치의 1 치환기이다.
  15. a) 하기 화학식 VII의 화합물을 클로로술포닐 이소시아네이트 (ClS02NCO) 또는 시안산나트륨 또는 티오시안산나트륨을 포함하는 축합 시약으로 고리화시키거나;
    <화학식 VII>
    Figure 112006061610521-pct00428
    b) 하기 화학식 XII의 화합물을 포스겐 또는 티오포스겐으로 고리화시키거나;
    <화학식 XII>
    Figure 112006061610521-pct00429
    c) 하기 화학식 XXXXII의 본 발명의 화합물의 1-위치를 상응하는 치환되지않거나 치환된 벤질할로겐화물로 알킬화시키거나;
    <화학식 XXXXII>
    Figure 112006061610521-pct00430
    d) 하기 화학식 XVII의 화합물을 과요오드산나트륨 및 미량의 삼염화루테늄 수화물 존재하에 산화시키거나;
    <화학식 XVII>
    Figure 112006061610521-pct00431
    그후, 필요하다면 R1', R2', R3' 또는 R4' 잔기를 또다른 R1', R2', R3' 또는 R4' 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 II 또는 III의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 본 발명의 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112006061610521-pct00432
    상기 식에서 각각의 기호는 제5항에서 정의한 바와 같다.
  16. a) 상응하는 하기 화학식 XXX의 아미노벤조페논 화합물을 알킬화시키거나;
    <화학식 XXX>
    Figure 112006061610521-pct00433
    (상기식에서, R1' 및 R3'은 제14항에서 정의한 바와 같다)
    b) 하기 화학식 VIII의 클로로를 포함하는 할로 전구체를 상응하는 아민, R2'NH2으로 아민화시키거나,
    <화학식 VIII>
    Figure 112006061610521-pct00434
    (상기 식에서, R1' 및 R3'은 제14항에서 정의한 바와 같다)
    그후, 필요하다면 R1', R2' 또는 R3' 잔기를 또다른 R1', R2' 또는 R3' 잔기로 전환시켜 또다른 화학식 VII의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 본 발명의 화학식 VII의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VII>
    Figure 112006061610521-pct00435
    상기 식에서, R1', R2' 및 R3'은 제14항에 기재된 바와 같다.
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