CZ20033389A3 - Chinazolinové deriváty podporující uvolňování parathyroidního hormonu a léčiva s jejich obsahem - Google Patents

Chinazolinové deriváty podporující uvolňování parathyroidního hormonu a léčiva s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20033389A3
CZ20033389A3 CZ20033389A CZ20033389A CZ20033389A3 CZ 20033389 A3 CZ20033389 A3 CZ 20033389A3 CZ 20033389 A CZ20033389 A CZ 20033389A CZ 20033389 A CZ20033389 A CZ 20033389A CZ 20033389 A3 CZ20033389 A3 CZ 20033389A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isopropylphenyl
quinazolin
lower alkyl
formula
benzyl
Prior art date
Application number
CZ20033389A
Other languages
English (en)
Inventor
Beerliárené
Tommasiárubenáalberto
Weilerásven
Widleráleo
Original Assignee
Novartisáag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26246197&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20033389(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0114702A external-priority patent/GB0114702D0/en
Priority claimed from GB0114701A external-priority patent/GB0114701D0/en
Application filed by Novartisáag filed Critical Novartisáag
Publication of CZ20033389A3 publication Critical patent/CZ20033389A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/88—Nicotinoylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Chinazolinové deriváty podporující uvolňování parathyroidního hormonu a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká bicyklických sloučenin, zejména derivátů 4-aryl-2(IH)-chinazolinonu a derivátů 2-substituovaného-4-aryl-chinazolinu a jejich nových farmaceutických použití.
Dosavadní stav techniky
Deriváty 4-aryl-2(IH)-chinazolinonu byly popsány a navrženy pro terapeutické použití jako protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla; například v následujících publikovaných patentech a patentových přihláškách: GB 1,181,570 (Roussel Uclaf), DE OS l,805,501A (Sandoz), USP 3,925,548 (Sandoz), DE OS l,935,404A, USP 4,067,868, USP 3,953,446, CH 612 186 a USP 4,387,223 (Sumitorno). Biarison (l-isopropyl-7methyl-4-fenyl-2(IH)-chinazolinone) je poskytován na trh jako protizánětlivé a analgetické činidlo firmou Sandoz.
Podobně byly popsány a navrženy pro použití jako protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla 2-substituované-4-aryl-chinazoliny. Tak například dokument EP 0 567 107 A (Takeda) popisuje přípravu chinolinových a chinazolinových derivátů a jejich použití jako protizánětlivých činidel, zejména pro léčení artritidy. Takeda rovněž navrhuje (EP 0 634 169 A) podobné chinolinové a chinazolinové deriváty pro použití k inhibici kostní resorpce a léčení osteoporózy, a dále tyto
sloučeniny navrhuje pro použití jako imunosupresiva k léčení různých autoimunitních onemocnění.
Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 4-aryl-2(1H)-chinazolinonu a deriváty 2-substituovaného-4-aryl-chinazolinu vykazují další žádoucí účinky, které naznačují, že tyto sloučeniny mohou být použitelné v rámci dalších farmaceutických aplikací.
Podstata vynálezu
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R2
znamena
-N r;
R2 nebo , kde
Y znamená atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího skupiny OH, SH, atomy halogenů, skupiny NO2, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkenyloxyskupiny, nižší alkynylové skupiny, nižší alkynyloxyskupiny, nižší alkanoylové skupiny, nižší alkyl- 3 sulfonové skupiny, aminoskupiny) ;
nižší alkylsulfoxidové skupiny a
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu nebo karbonyl-nižší alkylovou skupinu);
R3 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a aminoskupiny) ;
R4' znamená kyanoskupinu, atom halogenu, azidovou skupinu (-N=N=N) nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu nebo aminoskupinu), nebo jejího farmaceuticky přijatelného a štěpitelného esteru, nebo adiční soli s kyselinou, k přípravě léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu.
Nyní je uznáváno, že kontrolovaná terapie pacientů parathyroidním hormonem (PTH) a jeho analogy a fragmenty může mít výrazný anabolický účinek na tvorbu kostí. Tak lze sloučeniny, které podporují uvolňování PTH, jako jsou sloučeniny pro použití v rámci předkládaného vynálezu, použít k prevenci nebo léčení stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo při kterých je stimulace tvorby kostí a fixace vápníku v kostech žádoucí.
Tak vynález zahrnuje rovněž způsob prevence nebo léčení stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo při kterých je stimulace tvorby kostí a
• · 0 · • • • · • •0 ···0 0 0 0
• · • 0 • · 0 ·
• · · 0·· • 0 0 0
fixace vápníku v kostech žádoucí, při němž se pacientovi, který takovou léčbu vyžaduje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, nebo jejího farmaceuticky přijatelného a štěpitelného esteru, nebo adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího provedení vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici k prevenci nebo léčení stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo při kterých je stimulace tvorby kostí a fixace vápníku v kostech žádoucí, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jak je definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo adiční sůl s kyselinou, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Následující termíny uvedené výše a na kterémkoliv jiném místě popisné části mají následující významy:
Termín halo nebo halogen označuje atom jodu, atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru.
Termín nižší uvedený výše a níže v souvislosti s organickými skupinami, respektive sloučeninami, označuje rozvětvené nebo nerozvětvené skupiny či sloučeniny obsahující až 7 uhlíkových atomů, včetně, výhodně až 4 uhlíkové atomy, včetně, a výhodněji jeden nebo dva uhlíkové atomy.
Nižší alkylová skupina je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 7 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Nižší alkylová skupina například představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo tertiární butylovou skupinu.
Halogenem substituovaná nižší alkylová skupina je nižší alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku substituovaná až 6 atomy halogenů.
Nižší alkoxyskupína je rozvětvená nebo nerozvětvená a obsahuje 1 až 7 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Nižší alkoxyskupína například představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, isopropoxyskupinu, isobutoxyskupinu nebo tertiární butoxyskupinu.
Nižší alken, alkenylová skupina nebo alkenyloxyskupina jsou rozvětvené nebo nerozvětvené a obsahují 2 až 7 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy a obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Nižší alken, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkenyloxyskupina představují například vinylovou skupinu, prop-l-enylovou skupinu, aHylovou skupinu, butenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu nebo isobutenylovou skupinu a jejich oxy-ekvivalenty.
Nižší alkyn, alkynylová skupina nebo alkynyloxyskupina jsou rozvětvené nebo nerozvětvené a obsahují 2 až 7 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy a obsahují alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Nižší alkyn, nižší alkynylová skupina nebo nižší alkynyloxyskupina představují například ethynylovou skupinu, prop-l-ynylovou skupinu, propargylovou skupinu (propargylovou skupinu), butynylovou skupinu, isopropynylovou skupinu or isobutynylovou skupinu a jejich oxy-ekvivalenty.
V rámci předkládané popisné části zahrnují substituenty obsahující atom kyslíku, např. alkoxyskupiny, alkenyloxyskupiny, alkynyloxyskupiny, karbonylové skupiny atd. jejich homology obsahující síru, např. thioalkoxyskupiny, thioalkenyloxyskupiny, thioalkynyloxyskupiny, thiokarbonylové skupiny, sulfonové skupiny, sulfoxidové skupiny atd.
• • • ·· ····
• • • . · 9 9 ·
• • · • • · · i ·
• • 9 • · · · ·
• · · • · ·
Arylová skupina představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu.
Karbocyklické arylová skupina představuje monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu, například fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu mono-, di- či trisubstituovanou jedním, dvěma nebo třemi zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, arylové skupiny, hydroxyskupiny, atomy halogenů, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, nižší alkylendioxyskupiny a oxyalkylenové skupiny obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy; nebo 1- či 2-naftylovou skupinu; nebo 1- či 2-fenanthrenylovou skupinu. Nižší alkylendioxyskupina je dvojvazný substituent navázaný na dva sousední uhlíkové atomy fenylové skupiny, např. methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina. Oxyalkylenové skupina obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy je rovněž dvojvazný substituent navázaný na dva sousední uhlíkové atomy fenylové skupiny, např. oxyethylenová skupina nebo oxypropylenová skupina. Příkladem oxyalkylenfenylové skupiny obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylenové části je 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina.
Jako cyklická arylová skupina je výhodná naftylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina mono- či disubstituóvaná nižší alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, obzvláště fenylová skupina nebo fenylová skupina mono- či disubstituovaná nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, a zejména fenylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina představuje monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, například pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzothiopyranylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu,
• · • · ♦ · · • A • · · · · · · · « · · · • · 4 · « • · · · ·
furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazólylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo libovolnou uvedenou skupinu substituovanou, zejména mono- či disubstituovanou, jak je definováno výše.
Heterocyklickou arylovou skupinou je výhodně pyridylová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina,- thienylová skupina nebo libovolná uvedená skupina substituovaná, zejména mono- nebo disubstituovaná, jak je definováno výše.
Cykloalkylová skupina představuje nasycené cyklické uhlovodíky popřípadě substituované nižší alkylovou skupinou, které obsahují 3 až 10 kruhových atomů uhlíku, a je jí výhodně cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, popřípadě substituované nižší alkylovou skupinou.
Rl může představovat 1 až 3 substituenty; ačkoliv výhodněji představuje 1 až 2 substituenty. Substituenty Rl mohou být přítomny v libovolné z poloh 5, 6, 7 nebo 8; například v polohách 5, 6 nebo 7, např. pokud Rl představuje 2 substituenty, tyto mohou být přítomny v polohách 5 a 6 nebo 6 a 7. Výhodně je alespoň jeden ze substituentů Rl v poloze 6.
Rl může být, jako popřípadě substituovaná (nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkenyloxyskupina, nižší alkynylová skupina, nižší alkynyloxyskupina, nižší alkanoylová skupina nebo aminoskupina) , substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, např. atomy chloru, nižší alkylové skupiny, např. ethylové skupiny nebo methylové skupiny, nižší
« • • ·· ·· ····
• « • • · · Φ
• • * « • « « · ·
• • • • · · · ·
• · · • ··
alkenylové skupiny, nižší alkynylové skupiny, skupiny, např. cykloalkylové skupiny obsahující kových atomů a kyanoskupiny.
cykloalkylové 3 až 6 uhlíObzvláště výhodnými významy Rl jsou: propargyloxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, allyloxyskupina, 2-chlorethoxyskupina, isopropoxyskupina, n-propoxyskupina, cyklopropylmethoxyskupina, 3-chlorpropoxyskupina, 2-methylallyloxyskupina, n-butoxyskupina, allylová skupina, aminoskupina, acetonitriloxyskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, propargylaminoskupina nebo allylaminoskupina; zejména např. jak je popsáno níže v příkladech.
R2 může být, jako popřípadě substituovaná (nižší alkylová .skupina, arylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo karbonyl-nižší alkylová skupina), substituovaný až 5, obvykle 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny OH, SH, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší thioalkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkoxysulfonylové skupiny, nižší alkylkarbohyloxyskupiny, trifluormethylové skupiny, popřípadě halogenem substituované arylové skupiny, popřípadě oxo-substituované pyrrolidinylové skupiny a skupiny -X-A-Z, kde
-X- znamená skupinu -C0-0-, -0-, -CH2-O-, -C0-NR5-, -NR5-,
-CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -S0-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-C0nebo -0-C0-, kde
R5 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě mono- či di-nižší alkyl-substituovanou amino-nižší alkylovou skupinu) ,
-A- znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodně alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů popřípadě přerušenou jednou či více, např. až 4, výhodně 1, 2 nebo 3, ze skupin -0-, -S- nebo -NR5-, a
Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, skupinu -NR5R5',
-N+R5R5'R5, -COOH, imidazolylovou skupinu, popřípadě skupinou R5 substituovanou piperazinylovou skupinu, skupinu -CH(COOH)2, -S03~, -NR5-(CH2) n-CH2-NR5R5',
-NR5- (CH2) n-CH2-OR5, morfolinoskupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, kde
R5, R5' a R5 znamenají nezávisle jeden na druhém· atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, např. indolylethylovou skupinu), nebo
R5, R5' či R5 mohou být dohromady spojeny v popřípadě substituovaném N-heterocyklické.m kruhu obsahujícím 3 až 8 kruhových atomů, z nichž jedním či více může být další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NR5-, kde R5 nabývá významů definovaných výše.
R2 jako aryl-nižší alkylová skupina nebo cykloalkyl-nižší alkylová skupina je výhodně arylmethylová skupina, např. furanylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, naftylmethylová skupina nebo chinolinylmethylová skupina, nebo obzvláště benzylová skupina nebo cykloalkyl-methylová skupina, např. cykloalkylmethylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v cykloalkylová části, přičemž všechny jsou popřípadě substituované, jak je popsáno výše, výhodně skupinou -X-A-Z.
Ve skupině X-A-Z:
-X výhodně znamená skupinu -C0-0-, -0-, -CH2-O-, -CO-NR5-,
-NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2- nebo -NR5-CO-;
A výhodně znamená skupinu -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-N (CH3) -CH2-CH2-CH2- nebo alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů a
Z výhodně znamená kyselou nebo bazickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu -NR5R5', -N+R5R5'R5, -COOH, imidazolylovou skupinu, morfolinoskupinu, popřípadě skupinou R5 substituovanou piperazinylovou skupinu, skupinu -CH(COOH)2 nebo -S03 _, kde R5, R5' a R5 nabývají významů definovaných výše.
R2 jako karbonyl-nižší alkylová skupina je výhodně nižší alkoxykarbonylmethylová skupina, např. ethoxykarbonylmethylová skupina, nebo arylkarbonylmethylová skupina, např. fenylkarbonylmethylová skupina, nebo aminokarbonylmethylová skupina.
K výhodným významům R2 patří: methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, 3-chlorpropylová skupina, isobutylová skupina, benzylová skupina, cyklopentylová skupina, fenylkarbonylmethylová skupina, kyanomethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová. skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 2-methylbenžylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 2-aminobenzylová skupina, 2-chlorbenzylová skupina, 2-fluorbenzylová skupina, 2-(6-chlorhexyloxy)benzylová skupina, 2-(6-dimethylaminohexyloxy)benzylová skupina, 2-(6-imídazol-l-ylhexyloxy)benzylová skupina, 3-hydroxybenzylová skupina, 3-chlorbenzylová skupina, 3-fluorbenzylová skupina, 3-methoxybenzylová skupina, 3-methoxykarbonylbenzylová skupina, 3-(7-piperidin-l-ylheptyloxy)benzylová skupina, 4-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylkarbamoyl)benzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 4-brombenzy11
• • • · · 9 9 99 9
• Φ 9 • 9 9 •
• 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9
• · · ttt 99
lová skupina, 4-chlorbenzylová skupina, 4-fluorbenzylová skupina, 4-aminobenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, 4-trifluormethylbenzylová skupina, 4-t-butylbenzylová skupina, 4-methylthiobenzylová skupina, 4-methoxykarbonylbenzylová skupina, 4-methoxykarbonyl-2-methoxybenzylová skupina, 4-methylsulfonylbenzylová skupina, 4-methylkarbonyloxybenzylová skupina, 2,6-difluorbenzylová skupina,
2.4- difluorbenzylová skupina, 3,4-difluorbenzylová skupina,
3.4- dichlorbenzylová skupina, 2,4,6-trifluorbenzylová skupina, 2, 3, 4,5, 6-pentafluorbenzylová skupina, 5-nitrofuran-2-ylmethylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 3-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 5-kyanobenzylová skupina, 4-kyanomethoxybenzylová skupina, 7-fluorchinolin-2-ylmethylová skupina, naft-2-ylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 3-[4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]butyl]karbonylaminobenzylová skupina, 3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzylová skupina, 3-[(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminokarbonylamino]benzylová skupina, 3-.(4-allylpiperazin-l-yl)acetamidobenzylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamidobenzylová skupina, 3-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl)acetamidobenzylová skupina, 3-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-N-methylacetamidobenzylová skupina, 3-(4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin-l-yl)acetamidobenzylová skupina, 3-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamido)benzylová skupina, 3—{4—(4—(3—di— methylaminopropyl)piperazin-l-yl)butyramido)benzylová skupina, 3-(4-[(2-methoxyethyl)-N-methylamino]butyramido)benzylová skupina, 3-(4-morfolin-4-ylbutyramido)benzylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-l-yl ) butyramidobenzylová skupina, fenylethylová skupina, benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethylová skupina, thiazol-2-ylmethylová skupina, 3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzylová skupina, 3-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)benzylová skupina, 4-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy) benzylová skupina, 3-(2-methoxyethoxy)benzylová skupina, 3—{2—[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy[benzylová skupina, 3—[2 — -(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzylová skupina, 3-(2-hydroxyethoxy)benzylová skupina, 2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]- 12 ethoxy}benzylová skupina, 2-methansulfonylbenzylová skupina, 2-hydroxy-2-fenylethylová skupina, 2-acetyl-2-fenylethylová skupina, 2-oxo-2-fenylethylová skupina, 2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, 3-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethyloxykarbonyl)benzylová skupina, zejména, např. jak je popsáno níže v příkladech.
R3 představuje 1, 2 nebo 3 substituenty; například 1 substituent, v poloze 2 nebo 3 nebo výhodněji v poloze 4, zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenů, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny nebo aminoskupiny), v nichž -je nižší alkylová skupina výhodně nesubstituovaná a aminoskupina je výhodně mono- či disubstituovaná nižší alkylovou skupinou.
K výhodným významům R3 patří: methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, t-butylová skupina nebo atom chloru. Nejvýhodnějším substituentem R3 je isopropylová skupina v poloze 4.
R4 jako nižší alkylová skupina je výhodně nesubstituovaná, např. jako methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo substituovaná atomem halogenu, např. jako trifluormethylová skupina.
R4 jako· nižší alkoxyskupina (včetně thioalkoxyskupin) je výhodně.alkoxyskupina obsahující - 1 až 4 uhlíkové atomy, např. methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina, popřípadě substituovaná, výhodně jediným substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a arylové skupiny, např. fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.
R4 jako aryloxyskupina je výhodně fenoxyskupina nebo pyridyloxyarylová skupina, např. 3-pyridyloxyskupina.
R4 může být jako aminoskupina nesubstituovaná, substituovaná popřípadě atomem halogenu substituovanou mono- nebo di-nižší alkylovou skupinou, disubstituovaná za vytvoření popřípadě mono- nebo di-nižší alkyl-substituovaného pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu popřípadě obsahujícího další heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo skupinu NR, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
K výhodným významům R4 patří: atom chloru, atom fluoru, kyanoskupina, methylová skupina, skupina -N=N=N, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, isopropoxyová skupina, thioisopropoxyová skupina, 3-pyridoxyová skupina, 4-methyl-3-pyridoxyskupina, fenoxyskupina, 2,2,2-trifluorethylaminoskupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 3,5-dimethylmorfolinoskupina, 2-methylbenzyloxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, zejména např. jak je popsáno níže v příkladech.
Podle výhodných provedení vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce II nebo III
kde
Y znamená atom kyslíku nebo atom síry;
Rl' představuje 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, skupiny OH, atomy halo14
genů, skupiny NO2, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkenyloxyskupiny, nižší alkynylové skupiny, nižší alkynyloxyskupiny, nižší alkanoylové skupiny a aminoskupiny), kde jsou případnými substituenty 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenů, např. atomy chloru, nižší alkylové skupiny, například ethylové skupiny nebo methylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, např. allylové skupiny, nižší alkynylové skupiny, např. propargylové skupiny, cykloalkylové skupiny, například cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, a kyanoskupiny;
,R2' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu nebo karbonyl-nižší alkylovou skupinu), přičemž může být substituovaná až 5, obvykle 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny OH, SH, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší thioalkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkoxysulfonylové skupiny, nižší alkylkarbonyloxyskupiny, trifluormethylové skupiny, popřípadě halogenem substituované arylové skupiny, popřípadě oxo-substituované pyrrolidinylově skupiny a skupiny -X-A-Z, kde
-X- znamená skupinu -C0-0-, -0-, -CH2-O-, -C0-NR5-,
-NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -S0-NR5-, -SO2-NR5-, -NR5-C0- nebo -0-C0-, kde
R5 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě mono- či di15
-nižší alkyl-substituovanou amino-nižší alkylovou skupinu), .
-A- znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodně alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů popřípadě přerušenou jednou či více, např. až 4, výhodně 1, 2 nebo 3, ze skupin -0-, -S- nebo -NR5-, a
Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, skupinu -NR5R5', -N+R5R5'R5, -COOH, imidazolylovou skupinu, popřípadě skupinou R5 substituovanou piperazinylovou skupinu, skupinu -CH (COOH) 2, -SO3, -NR5- (CH2) n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2) n-CH2-OR5, morfolinoskupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, kde
R5, R5' a R5 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, např. indolylethylovou skupinu) , nebo
R5, R5' či R5 mohou být dohromady spojeny v popřípadě substituovaném N-heterocyklickém kruhu obsahujícím 3 až 8 kruhových atomů, z nichž jedním či více může být další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NR5-, kde R5 nabývá významů definovaných výše;
R3' představuje 1 substituent v poloze 4 zvolený ze souboru zahrnujícího popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny a aminoskupinu), v nichž jsou nižší alkylové skupiny výhodně nesubstituované a aminoskupina je výhodně mono- nebo disubstituovaná nižší alkylovou skupinou;
·· ····
R4' znamená atom halogenu, kyanoskupinu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyskupinu nebo pyridyloxyskupinu) popřípadě substituovanou jediným substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a arylové skupiny, např. fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo nesubstituovanou aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu substituovanou mono- nebo di-nižší alkylovou skupinou nebo aminoskupinu bisubstituovanou za vytvoření popřípadě mono- či di-nižší alkyl-substituovaného pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu popřípadě obsahujícího další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a skupiny NR, kde
R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jejího farmaceuticky přijatelného a štěpitelného esteru, nebo adiční soli s kyselinou, k přípravě léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují mnoho sloučenin, které jsou nové, a tyto nové sloučeniny samy o sobě spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Tak vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce IV
IV
• • fl flfl • flflfl
• · • fl flfl •
• • flfl •
• flflfl · •
• • flfl • ·
flfl
ve kterém
RI' nabývá významů definovaných výše,
R3 znamená nižší alkylovou skupinu a
R2 znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, např. isopropylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, např. benzylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, např. cyklohexylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, např. fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, např. cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu;
s tou výhradou, že sloučeninou obecného vzorce IV není l-benzyl-4-fenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon,
1-(2-pyridylmethyl)-4-fenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon,
1-(2-furylmethyl)-4-fenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon nebo 1-(2-thienylmethyi)-4-fenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, nebo jejich farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo adiční sůl s kyselinou.
R2 výhodně znamená popřípadě substituovanou arylmethylovou skupinu, zejména benzylovou skupinu. Případnými substituenty mohou být substituenty definované výše.
Podle dalšího provedení vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce V
• ··
• · • ·
• •
• •
• •
·· ····
N< ^R4 ve kterém symboly Rl' a R2' nabývají významů definovaných výše a /
R4 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo (alkuhlíkové atomy, fenoxypopřípadě substituovanou ze souboru zahrnujícího oxyskupinu obsahující 1 až 4 skupinu nebo pyridyloxyskupinu) jediným substituentem zvoleným hydroxyskupinu a arylové skupiny, např. fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo nesubstituovanou aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu substituovanou mono- nebo di-nižší alkylovou skupinou nebo aminoskupinu bisubstituovanou za vytvoření popřípadě mono- či di-nižší alkyl-substituovaného pětiaž sedmičlenného heterocyklického kruhu popřípadě obsahujícího další · heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atóm síry, atom dusíku a skupiny NR, kde
R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelný aštěpitelný ester, nebo adiční sůl s kyselinou.
Vynález zahrnuje zejména sloučeniny obecného vzorce IV, jak jsou popsány níže v příkladech.
K obzvláště výhodným sloučeninám obecného vzorce IV patří:
6-Propargylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on;
6-Allylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on;
l-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on;
6-allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on;
1- Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on;
5- allyl-6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl) -lH-chinazolin-2-on;
2- (2-Dimethylaminoethoxy)ethylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl )-2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyi]benzoové (sůl s kyselinou trifluoroctové);
1-(2-Fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on;
l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on;
6- Allyloxy-l-benzyl-4-(4-isopropyl-fenyl)-lH-chinazolin-2-on;
4-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny octové;
1-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on;
1-(2-Hydroxy-benzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on;
1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
1-[2-(6-Imidazol-l-ylhexyloxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl) -6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
·· · ·· ···· • · · • · ••fc ··· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3-(7-piperidin-l-ylheptyloxyjbenzyl] -6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on (sůl s kyselinou trifluoroctovou);
4-(4-Isopropylfenyl)—1—{3—[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
4-(4-1sopropylfenyl)—1—[3—(2—{2—[2—(2-methoxyethoxy)ethoxy] ethoxy}ethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3-(2-methoxyethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
4-(4-1sopropylfenyl)-l-(3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}benzyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
4-(4-Isopropylfenyl)-l-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
1- [3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
4-(4-isopropylfenyl)-1-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}benzyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
2- [4-(4-Isopropyl-fenyl)-2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny methansulfonové;
2-[(3-Dimethylaminopropyl)methylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}acetamid;
4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)benzyl]-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on;
2-[(3-Dimethylaminopropyl)methylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl.) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl] fenyl}acetamid;
N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamid;
N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]acetamid;
£-[4-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin-1-yl]-N-{3—[4—(4—i— sopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl] fenyljbutyramid;
N-{3-[4-(4-1sopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]butyramid;
N-{3-[6-Allyloxy-4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-2H-chinazolin-1-ylmethyl]fenyl}-4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyramid; l-Benzyl-4-(3-chlor-4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
l-Cyklohexylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on;
(2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-2-methylpropylamino]-4,5-dimeťhoxyfenyl}-(4-isopropylfenyl)methanon;
—(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on;
1-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on, nebo jejich farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo adiční sůl. s kyselinou.
Jak je popsáno níže, lze sloučeniny obecného vzorce II připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce VII
VII ve kterém symboly Rl' , R2' a R3' nabývají významů uvedených výše. Sloučeniny obecného vzorce VII vykazují účinky promotorů · · · 0 0
uvolňování PTH a jsou v předkládaném vynálezu zahrnuty pro použití jako promotory uvolňování PTH a, pokud jsou nové, jako sloučeniny samy o sobě.
V souladu s tím vynález poskytuje (použití) sloučeninu(y) obecného vzorce VII'
ve kterém symboly Rl, R2 a R3 nabývají významů definovaných výše pro obecný vzorec I;
nebo je Rl jako substituent v poloze 2 spojen s R2 za vzniku popřípadě substituovaného hydrokarbylového kruhu obsahujícího dusík se 4 až 8 kruhovými členy a popřípadě obsahujícího další heteratom zvolený ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry a skupinu NR5, kde R5 znamená atom vodíku' nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu);
nebo její(ho) farmaceuticky přijatelný(ého) a štěpitelný(ého) ester(u), nebo adiční sůl (soli) s kyselinou, (pro přípravu léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu).
Podobně vynález zahrnuje způsoby a farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo při kterých je
9 *
•
99 stimulace tvorby kostí a fixace vápníku v kostech žádoucí, za použití sloučenin obecného vzorce VII' a jejich esterů a solí.
Ve sloučeninách obecného vzorce VII' mají symboly Rl, R2 a R3 výhodné významy jako u sloučenin obecného vzorce I. ^Substituenty Rl mohou být výhodně přítomny v libovolné z poloh 2, 3, 4 nebo 5 anilinového kruhu; například v polohách 2, 3 nebo 4, např. pokud Rl představuje 2 substituenty, tyto mohou být přítomny v polohách 3 a 4 nebo 4 a 5. Výhodně je alespoň jeden ze substituentů Rl v poloze 4.
Tak podle výhodných provedení vynález poskytuje (použití) sloučeninu(y) obecného vzorce VII
VII ve kterém symboly Rl', R2' a R3' nabývají významů definovaných výše pro obecný vzorec II;
nebo její(ho) farmaceuticky přijatelný(ého) a štěpitelný(ého) ester(u), nebo adiční sůl(soli) s kyselinou, (pro přípravu léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu).
Sloučeniny obecného vzorce VII' zahrnují mnohé sloučeniny, které jsou nové, a tyto sloučeniny samy o sobě jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu.
·· ··· ·
Tak vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce VII
VII ve kterém každý ze symbolů Rl nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkynyloxyskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkenylaminoskupinu nebo nižší alkynylaminoskupinu;
R2' zanmená nižší alkylovou skupinu, arylmethylovou skupinu, cykloalkylmethylovou skupinu, nebo arylmethylovou skupinu, čí cykloalkylmethylovou skupinu substituovanou až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny OH, SH, nižší-alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší thioalkoxyskupiny, nižší alkoxy-karbonylové skupiny, nižší alkoxysulfonylové skupiny, nižší alkoxykarbonyloxyskupiny, trifluormethylové skupiny, fenylové skupiny nebo skupiny -X-A-Z, kde symboly -X-, -A-, -Z nabývají významů definovaných výše;
R3 znamená popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu nebo aminoskupinu) , nebo jejich farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo adiční sůl s kyselinou.
• « · · ·Vynález zahrnuje zejména sloučeniny obecného vzorce. VII, jak jsou popsány níže v příkladech.
Sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V, VII', VII a Vil a uvedené výše se níže označují jako činidla podle vynálezu.
Činidla podle vynálezu, která obsahují volné hydroxylové skupiny, lze použít rovněž ve formě farmaceuticky přijatelných, fyziologicky štěpitelných esterů, a jako takové a, pokud jsou nové> jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Takovými farmaceuticky přijatelnými estery jaou výhodně profarmakové esterové deriváty, a to takové, které lze solvolýzou nebo štěpením převést za fyziologických podmínek na příslušná činidla podle vynálezu, která obsahují volné hydroxylové skupiny. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými profarmakovými estery jsou estery odvozené od karboxylové kyseliny, monoesteru karbonové kyseliny nebo karb.amové kyseliny, výhodně estery odvozené od popřípadě substituované nižší alkanové kyseliny nebo arylkarboxylové kyseliny.
Činidla podle vynálezu se mohou vyskytovat rovněž ve formě farmaceuticky přijatelných solí, a jako takové a, pokud jsou nové, jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. K farmaceuticky přijatelným solím patří - adiční soli s běžnými kyselinami, například, minerálními kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo organickými kyselinami, například alifatickými nebo aromatickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, např. kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou pamoovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou
sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfamovou; rovněž aminokyselinami, jako argininem a lysinem. U sloučenin podle vynálezu obsahujících kyselé skupiny, například volnou karboxyskupinu, představují farmaceuticky přijatelné soli rovněž soli s kovy či amoniové soli, jako soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, které jsou tvořeny s amoniakem nebo vhodnými organickými aminy.
Činidla podle vynálezu obecných vzorců II a III lze připravit následovně:
Činidla podle vynálezu obecného vzorce II
ve kterém symboly Rl', R2' a R3' nabývají významů definovaných výše, lze připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce Vil
s kondenzačním (C1SO2NCO) nebo činidlem, kyanátem jako chlorsulfonylisokyanátem sodným nebo thiokyanátem sodným a
kyselinou octovou, a poté, pokud je to žádoucí, převedením skupin Rl' , R2' nebo R3' na alternativní skupiny Rl', R2' nebo R3' za vzniku alternativní sloučeniny obecného vzorce II. Například se benzofenon obecného vzorce VII v roztoku podrobí působení roztoku chlorsulfonylisokyanátu, např. v benzenu, za ochlazování, např. při 0 °C.
Činidla podle vynálezu obecného vzorce II, v nichž Rl' znamená nitroskupinu, lze převést na činidla podle vynálezu obecného vzorce II, v nichž Rl' znamená aminoskupinu, redukcí nitroskupiny, např., pomocí Raneyova niklu v roztoku EtOH/THF nebo železa v roztoku AcOH. Činidla podle vynálezu obecného vzorce II, .v nichž Rl' znamená aminoskupinu, lze pžvést na příslušná činidla podle výnálezu, v nichž Rl' znamená aminoskupinu mono- či disubstituovanou nižší alkenylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkynylovou skupinou, podrobením působení příslušného halogenidu, např. bromidu, v -přítomnosti vhodné báze a dalších vhodných činidel, např. k monoalkylaci v přítomnosti TMSC1, jako chránící skupiny meziproduktu k poskytnutí mono-protekce in šitu, a Hůnigovy báze v CH2C12 nebo K2CO3/DMF.
Benzofenonové sloučeniny obecného vzorce VII, v nichž Rl' znamená aktivující skupinu, např. skupinu N02 poloze 6, lze příslušné chlorové výchozí látky obecného připravit aminacr vzorce VIII
ve kterém symboly Rl' a R3' nabývají významů definovaných výše, s příslušným aminem R2'NH2,' například zahříváním sloučeniny obecného vzorce VIII s aminem, např. při 65 °C po dobu 10 h v uzavřené zkumavce.
Sloučeniny obecného vzorce VIII lze získat oxidací příslušného alkoholu obecného vzorce IX
ve kterém symboly Rl' a R3' nabývají významů definovaných výše, např. Jonesovým činidlem.
Alkohol obecného vzorce IX lze získat kopulací 2-chlorbenzaldehydové sloučeniny obecného vzorce X s příslušnou organokovovou sloučeninou obecného vzorce XI
M
kde symboly Rl' a R3' nabývají významů definovaných výše a M je např.. MgBr, Li nebo Ti (OR) 3; např. jak je popsáno níže v příkladech.
Alternativně lze benzofenonové sloučeniny obecného vzorce VII připravit reakcí příslušného aminu obecného vzorce XXX
xxx
s příslušným bromidem R2'Br a vhodnou bází, jako je K2CO3. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce VII připravit redukční aminací příslušného aldehydu pomocí aminu obecného vzorce XXX, za použití Ti(I-Opr)4 jako dehydratačního činidla a NaBH(0ac)‘3 jako redukčního činidla, přičemž amin obecného vzorce XXX lze získat z příslušného nitroderivátu redukcí, např. pomocí Raneyova niklu, a nitroderivát lze získat nitrací např. pomocí dýmavé .kyseliny dusičné, příslušného benzofenonu obecného vzorce XXXI
ve kterém symbol R3' nabývá předešle definovaných významů a Rl je aktivující skupina.
Sloučeninu obecného vzorce XXXI lze zase získat oxidací, např. pomocí Jonesova činidla, příslušného alkoholu, který lze zase získat kopulací organokovové sloučeniny odvozené od příslušného bromidu obecného vzorce XXXIII, respektive aldehydu obecného vzorce XXXII; například jako je popsáno v příkladech.
R,
XXXII
XXXIII
Amin obecného vzorce XXX lze alternativně připravit přímo kopulací 2-aminonitrilu obecného vzorce XV s R3'-substituovaným bromidem obecného vzorce XXXIV,
zahrnující například přidání 2-aminonitrilové sloučeniny k adičnímu produktu bromidu a BuLi, typicky za ochlazování, např. jak je popsáno’ níže v příkladech.
Alternativně lze činidla podle vynálezu obecného vzorce II získat cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XII
ve kterém symboly Rl', R2' a R3' nabývají významů definovaných výše, pomocí fosgenu; například, jak je popsáno níže v příkladech, a poté, pokud je to žádoucí, přeměněním skupin Rl',
R2' nebo R3' na alternativní skupiny Rl' , R2' nebo R3' za vzniku alternativní sloučeniny obecného vzorce II.
Například sloučeniny obecného vzorce II, v nichž Rl' představuje di-nižší alkoxyskupinu, např. 6,7-dimethoxyskupinu, lze převést na příslušnou dihydroxysloučeninu, např. podrobení působení BBr3, a dihydroxysloučeninu lze zase převést na příslušnou di-alkenyloxysloučeninu působením příslušného alkenylbromidu, např. allylbromidu.
Podle dalšího alternativního konkrétního provedení lze chinazolinthionová činidla podle vynálezu připravit pomocí varianty způsobu popsaného bezprostředně výše, při němž se použije thiofosgen namísto fosgenu.
Iminovou sloučeninu obecného vzorce XII lze získat kopulací příslušného nitrilu obecného vzorce XIII s příslušným Grignardovým činidlem nebo fenyllithiovou sloučeninou obecného vzorce XIV, přičemž se posledně uvedená sloučenina např.
připraví z butyllithia a příslušné brombenzenové sloučeniny,
R/ Li
xm θ XNH ϊι χιν
^CN *3 a r
a nitril obecného vzorce XIII lze získat z příslušného 2-amino-
nitrilu obecného vzorce XV reakcí s R2' jodidem nebo bromidem
například jak je popsáno v příkladech.
NH2
CN
XV ···»
- 32 V souladu s další alternativou lze činidla podle vynálezu obecného vzorce II získat oxidací sloučeniny obecného vzorce XVII
XVII například v přítomnosti chloridu ‘ruthenitého.
jodistanu sodného a stop hydrátu
3,4-Dihydro-lH-chinazolin-2-on obecného vzorce XVII lze získat kopulací fenylmočovinové sloučeniny obecného vzorce XVIII s aldehydem obecného vzorce XIX
XVIII
XIX například jak je popsáno v příkladech. Močovinu obecného vzorce XVIII lze získat podrobením prekursoru,obecného vzorce XX
XX působení kyanátu sodného v kyselině octové, a sloučeninu obecného vzorce XX lze získat podrobením příslušného aminu působení příslušného R2' halogenidu; například jak je popsáno v příkladech.
&*» V
V souladu s ještě další alternativou lze činidla podle vynálezu obecného vzorce II, v nichž R2' znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, připravit alkylací činidla podle vynálezu obecného vzorce XXXXII
XXXXII v poloze 1 pomocí příslušného popřípadě substituovaného benzylhalogenidu; například v přítomnosti např. LiHMDS a Nal, v roztoku, např. THF/DMF, za mírného zahřívání. Činidlo obecného vzorce XXXXII lze připravit podrobením příslušné sloučeninny obecného vzorce III, v níž R4' znamená atom chloru, působení HCI v dioxanu za zahřívání. Sloučeninu obecného vzorce III, v níž R4' znamená atom chloru, lze připravit kopulací příslušné R3'-substituované benzenborové kyseliny s příslušným Rl'-substituovaným 2,4-dichlorchinazolinem obecného vzorce XXXXIII
typicky v přítomnosti katalyzátoru, jako je octan paladnatý, a roztoku K2CO3, za zahřívání; například jak je popsáno níže v příkladech. Dichlorovou sloučeninu obecného vzorce XXXXIII lze připravit z příslušného 2,4-dionu, například působením POC13 v přítomnosti N,N-diethylanilinu; například jak je popsáno v příkladech. 2,4-Dion lze zase připravit cyklizací příslušné 2-aminobenzoové kyseliny, např. působením kyanátu draselného v přítomnosti kyseliny octové; například jak je popsáno níže v příkladech.
Činidla podle vynálezu následovně:
obecného vzorce
III lze připravit
ve kterém symboly Rl', R2' a R4' nabývají významů definovaných výše, zejména kde R4' znamená atom halogenu, např. atom chloru, lze připravit kopulací příslušného 4-halogen-, např. chlor-, substituovaného chinolenu obecného vzorce XXXX
xxxx s příslušnou benzenborovou kyselinou obecného vzorce XXXXI;
B(OH)2
XXXXI *3 /
například v roztoku, např. v DMF, v přítomnosti např. tri-O-tolylfosfinu, octanu paladnatého a vodného roztoku K2CO3.
Činidla podle vynálezu obecného vzorce III, v nichž R4' znamená atom halogenu, např. atom chloru, lze převést na další sloučeniny obecného vzorce III nahrazením halogenového substitueritu R4'. Tak lze například:
činidla, v nichž R4' znamená skupinu CN, získat podrobením R4' halogenového činidla působení např. KCN v přítomnosti DABCO, v roztoku, např. DMSO/H2O, za zahřívání;
činidla, v nichž R4' znamená atom fluoru, získat působením KF, např. v přítomnosti DMA, za zahřívání;
činidla, v nichž R4' znamená popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, získat působením příslušného hydroxyarylového prekursoru, např. v přítomnosti NaH, za zahřívání;
činidla, v nichž R4' znamená popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, získat působením příslušného hydroxyalkylového prekuršoru, např. v přítomnosti NaH, za zahřívání;
.například jak je popsáno níže v příkladech.
V souladu s tím vynález zahrnuje způsoby přípravy činidel podle vynálezu obecných vzorců II a III
II
III ve kterých symboly nabývají významů definovaných výše,
při nichž se
a) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce II ve kterém Rl',
R2'
a R3' nabývají významů definovaných výše, cyklizuje sloučenina obecného vzorce VII
VII s kondenzačním činidlem, jako je chlorsulfonylisokyanát (C1SO2NCO) nebo· kyanát sodný nebo thiokyanát sodný;
b) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce II, cyklizuje sloučenina obecného vzorce XII
- 37 ·· ·«
XII ve kterém Rl', R2' a R3' nabývají významů uvedených výše, s kondenzačním činidlem, jako je fosgen nebo thiofosgen;
c) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce II, ve kterém Ř2' znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, alkyluje činidlo podle vynálezu obecného vzorce XXXXII
XXXXII v poloze 1 pomocí benzylhalogenidu;
příslušného popřípadě substituovaného
d) pro činidla podle vynálezu obecného vzorce oxiduje sloučenina obecného vzorce XVII;
II,
XVII například v přítomnosti jodistanu chloridu ruthenitého;
r sodného a stop hydrátu
e) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce III
ve kterém Rl' a R3' nabývají významů definovaných výše, znamená atom halogenu, např. atom chloru, a R4' kopuluje příslušný 4-halogen-, např. chlor-, substituovaný chinolen obecného vzorce XXXX
xxxx s příslušnou benzenborovou kyselinou obecného vzorce XXXXI;
XXXXI a poté se, pokud je to žádoucí, skupiny Rl', R2', R3' nebo R4' přemění na alternativní skupiny Rl', R2' , R3' nebo R4' za vzniku alternativní sloučeniny obecného vzorce II nebo III.
Příprava činidel podle vynálezu obecného vzorce VII', jak je popsána výše, je do vynálezu rovněž zahrnuta.
V souladu s tím podle dalšího provedení vynález poskytuje způsoby přípravy činidel podle vynálezu obecného vzorce VII
ve kterém Rl', R2' a R3' nabývají významů definovaných výše při.nichž se
a) alkyluje příslušná aminobenzofenonová sloučenina obecného vzorce XXX • Φ ·· ····
- 40 • · · · · • · · · • · · · · • · · * ' · • φφφφ ·· ··
xxx ve kterém Rl a R3 nabývají významů uvedených výše, nebo
b) aminuje halogenový, např. chlorový, prekursor obecného vzorce VIII .
Vlil ve kterém· Rl' a R3' nabývají významů definovaných výše (například, pokud Rl' znamená aktivující skupinu, např. skupinu N02 v poloze 4 anilinového kruhu), pomocí příslušného aminu R2-NH2, a poté se, pokud je to žádoucí, přemění skupiny Rl' , R2' nebo R3' na alternativní skupiny Rl', R2' nebo R3' za vzniku alternativní sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález je popisován v následujících neomezujících příkladech, které se týkají přípravy sloučenin podle vynálezu obecných vzorců II, III a IV', pouze pro ilustraci.
‘.''TslA
Příklady provedení vynálezu
Syntéza 6-nitro-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu a jeho derivátů
CrO3/H2SO4
->aceton, 0 °C
•lít
Příklad 1
6-Nitro-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-οη
A. Syntéza (2-chlor-5-nitrofenyl)-(4-isopropylfenyl)methanolu
Roztok 11,1 g (60 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzáldehydu ve 140 ml bezvodého THF se po kapkách podrobí při -75 °C působení 86 ml 0,72M 4-isopropylfenylmagnesiumbromidu (připraveného ze 4-isopropylbrombenzenu a hořčíku). Po dokončení přidáváníse /směs ponechá nabýt pokojové teploty. Extrakcí'pomocí zředěného roztoku HCl/ethylacetátu,se získá 20 g tmavého oleje, který se čistí bleskovou chromatografií (hexan/ethylacetát 98:2). Výtěžek: 15 g (81 %) v podobě žlutého.oleje.
XH-NMR (3.00 MHz, CDC13) .: 8,71 (d, ÍH) , 8,10 (dd, ÍH) , 7,49 (d TH), 7,31 (d, 2H), 7,22 '(d, 2H), 6,17 (d, ÍH), 2,90 (hept, ÍH) 2,88 (d, OH), 1,24 (d,,6H).
B.· Syntéza 2-čhlor-5-nitro-4'-isopropylbenzofenonu o2n
.o
Alkohol připravený ve stupni A (1,2 g, 4,14 mmol) v 10 ml acetonu se podrobí při 0 °C působení Jonesova činidla. V míchání se pokračuje přes noc při pokojové teplotě. Aceton se odstraní i.v., což následuje extrakce ethylacetátem/vodou.
• • • · · · • · · 9
• • • • · • •
A • 9 • • 9 * • «
• • • • · • • •
• · · 9 9 · ·'·
Výtěžek: 1,09 g (96 %) žluté pevné látky o teplotě tání 86 až 89 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,29 (dd, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,67 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 3,00 (hept, 1H) , 1,29 (d, 6H) .
C. Syntéza 2-isopropylamino-5-nitro-4'-isopropylbenzofenonu
Směs 300 mg (0,95 mmol) sloučeniny získané ve stupni B v 15 ml isopropylaminu se zahřívá na 65 °C po dobu 10 h v uzavřené zkumavce. Nadbytek aminu se odstripuje i.v. Extrakcí rezidua ethylacetátem/vodou se získá kvantitativní výtěžek produktu v podobě žluté prakyřice, která se použije v dalším stupni bez purifikace.
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 9,24 (široký d, NH) , 8,54 (d, 1H) ,
8,23 (dd, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 6,78 (d, 1H) , 3,88 (8-line systém, 1H) , 3,00 (hept, 1H) , 1,36 (d, 6H) , 1,31 (d, 6H) .
MS: 327 (M+l)+
D. Syntéza l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-nitro-lH-chinazolin-2-onu
Surový benzofenonový derivát získaný ve stupni C se vloží do 10 ml benzenu a pomalu se podrobí působení 0,10 ml (1,2 mmol) chlorsulfonylisokyanátu (zředěného 2 ml benzenu). Po 1 h při pokojové teplotě se extrakcí ethylacetátem/vodou získá surový produkt, který se čistí bleskovou chromatografií (petrolether/ethylacetát).
Výtěžek (po rekrystalizací z diethyletheru) : 140 mg (40 %) slabě žluté pevné látky o teplotě tání 208 až 209 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,79 (d, 1H) , 8,53 (dd, 1H) , 7,71 (d,
2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H), 5,14 (hept, 1H), 3,03 (hept,
1H), 1,73 (d, 6H), 1,33 (d, 6H).
MS: 352 (M+l)+
Příklad 2
Syntéza 6-amino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu
Katalytickou hydrogenací roztoku 4,05 g (11,5 mmol) 6-nitroisopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu (stupeň D) ve 150 ml ethanolu/50 ml THF pomocí Raneyova niklu (1 g) se získá 3,6 g (kvant.) červené pevné látky o teplotě tání 218 až 220 °C.
’ v '
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,65 (d, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,34 (d, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H) , 5,18 (široký hept, 1H) , 3,67 (široký, NH2), 2,99 (hept, 1H), 1,67 (d, 6H), 1,30 (d, 6H).
MS: 322 (M+l)+
Příklad 3
Syntéza 6-diallylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu
Směs 100 mg (0,311 .mmol) aminu získaného v příkladu 2 v 5 ml dichlormethanu a 130 mg (0,93 mmol) uhličitanu draselného se při 0 °C podrobí působení 80 μΐ (0,93 mmol, 3 ekv.) allylbromidu. V míchání se pokračuje přes no.c při 50 °C. Zpracováním se získá červený olej, který se čistí bleskovou chromatografií (petrolether/ethylacetát).
Výtěžek: 25 mg (20 %) žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,66 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,32 (d,
2H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H) , 5>71 až 5,86 (m, 2H) , 5,21 (hept, 1H), 5,15 (d, 2H) , 5,09 (d, 2H) , 3,88 (d, 4H) , 2,98 (hept, 1H), 1,66 ‘(d, 6H) , 1,29 (d, 6H) .
MS: 402 (M+l)+ ♦
I ι
Příklad 4
Syntéza 6-allylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu
H
K roztoku 40 mg (0,124 mmol) aminu získaného v příkladu 2 a 50 μΐ (0,29 mmol) diisopropylethylaminu (ve 2 ml dichlormethanu) se po kapkách přidá 16 pl (0,13 mmol) trimethylsilylchloridu. Po míchání po dobu jedné hodiny při 50 °C se přidá jeden ekvivalent allylbromidu (11 μΐ, 0,13 mmol). Reakční směs se po dobu 6 hodin udržuje na této teplotě. Surový produkt získaný po extrakci ethylacetátem/vodou se čistí bleskovou chromatografií (ethylacetát/hexan).
Výtěžek: 10 mg (33 %) o teplotě tání 209 až 211 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7,67 (d, 2H) , 7,43 (d, IH) , 7,33 (d,
2H), 7,07 (dd, IH), 6,99 (d, IH), 5,80 až 5,94 (m, IH) , 5,13 až 5,26 (m, 3H) , 3,89 (široký s, NH) , 3,72 (široký d, 2H) , 2,98 (hept, IH), 1,66 (d, 6H), 1,29 (d, 6H) .
MS (ES + ) : 362 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladům popsaným výše:
Příklad 5
6-Dimethylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,73 (d, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) 5,23 (hept, 1H) , 3,00 (hept, 1H,) , 2,91 (s, 6H), 1,68 (d, 6H) , 1,31 (d, 6H) .
MS: 350 (M+l)
Příklad 6
6-’Diethylamino-l-isopropyl-4- (4-isopropylfenyl) -IH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,71 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H), 7,35 (d,
2H), 7, 18 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,23 (široký hept, 1H), 3,29
(q, 4H) , 2,99 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H) , 1,12 (t, 6H).
MS: 378 (M+l)+
....... „A
i • ··
Příklad 7
6-(Dipropylamino)-l-isopropyl-4- (4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
Teplota tání:
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,68 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,33 (d, 2.H) , 7,12 (dd, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 5,24 (široký hept, 1H) , 3,16 (t, 4H) , 2,98 (hept, 1H) , 1,67 (d, 6H) , 1,54 (6-line systém,
4H), 1,28 (d, 6H), 0,85 (t, 6H).
MS: 406 (M+l)+
Příklad 8
6-(Ethylamino)-l-isopropyl-4- (4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
Teplota tání:
225 až 227
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) ,
2H), 7,06 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,21
7,45 (d, 1H) , 7,85 (d, (široký hept, 1H) , 3,69
(široký s, NH) , 3,10 (q, 2H) , 2,99 (hept, IH) , 1,68 (d, 6H) ,
1,30 (d, 6H), 1,24 (t, 3H).
MS: 350 (M+l)+
Příklad 9
6-Propylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) , 7,44 (d, IH) , 7,34 (d,
2H) , 7,05 (dd, IH) , 6,97 (d, IH), 5,20 (široký 5-line systém, IH) , 3,66 (široký, NH), 2,93-3,06 (m, 3H) , 1,67 (d, 6H), 1,62 (6-line systém, částečně zakrytý sousedním signálem, 2H), 1,30 (d, 6H), 0,97 (t, 3H).
MS: 364 (M+l)+
Příklad 10:
l-Isopropyl-4-(4-terc-butylfenyl)-6-nitro-lH-chinazolin-2-on
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,80 (d, 1H) , 8,53 (dd, 1H) , 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 5,15 (hept, 1H), 1,73 (d, 6H) , 1,40 (s, 9H).
MS: 366 (M+l)+
Příklad 11
6-Amino-l-benzyl-4-(4-terc-butylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,70 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,20 až 7,32 (m, 6H), 7,10 až 7,14 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H) , 5,52 (široký s, 2H), 3,70 (široký, NH2) , 1,38 (s, 9H) .
MS: 384 (M+l)+
Příklad 12
6-Dipropargylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on .
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H) , 7,52 až 7,59 (m, 1H) ,
7,40 až 7,48 (m, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 5,21 (široký hept, 1H) ,
+»<
·*' · · « · 44··
4,06 (d, 4H) , 3,00 (hept, 1H) , 2,28 (široký s, 2H) , 1,69 (d,
6H) , 1,31 (d, 6H) .
MS: 398 (M+l)+
Příklad 13
6-Propargylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,35 (d,
2H), 7,12 až 7,18 (m, 2H), 5,21 (široký hept, 1H), 3,87 až 4,00 (m, 3H) , 3,00 (hept, 1H) , 2,24 (široký s, 1H) , 1, 68 (d, 6H) , 1,31 (d, 6H).
MS: 360 (M+l)
Příklad 14
6-Propargylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,77 (d, 2H) , 7,13 až 7,45 (m, 9H) ,
7,05 (d, 1H) , 5,55 (široký s, 2H) , 3,96 (široký s, NH) , 3,89 (široký s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,23 (s, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 408 (M+l)+
Příklad 15
6-Allylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
^•H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,29 až
7,33 (m, 5H), 7,14 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,98 (dd, 1H),.5,78 až 5,93 (m, 1H), 5,54 (s, 2H) , 5,21 (dd, 1H) , 5,16 (dd, 1H) , 3,89 (široký s, NH), 3,70 (široký s, 2H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H) . · · .
MS: 410 (M+l)+ '
Syntéza l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-onu a příbuzných sloučenin
Me = methylová skupina
I
Příklad 16 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on
A. Syntéza 2-isopropylamino-4,5-dimethoxybenzonitrilu
MeO.
CN
Suspenze 4,52 g (25,4 mmol) 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrilu, 4,38 g (31,7 mmol) uhličitanu draselného a 100 mg práškové mědi v 15 ml 2-jodpropanu se míchá při 90 °C 5 dnů. Extrakcí ethylacetátem/vodou a koncentrací i.v. se získá tmavý olej, který se čistí bleskovou chromatografií (ethylacetát/hexan) .
Výtěžek: 4,15 g (74 %) žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6,81 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 3,89 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (8-line systém, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 221 (M+l)+
B. Syntéza {2-[imino-(4-isopropylfenyl)methyl]-4,5-dimethoxyfenyl}isopropylaminu
MeO.
NH
NH
MeO
♦ · • · ♦ • · · · · · · · • · · · • » · · · « · · · ·
Ledově vychlazený roztok 1,24 g (6,27 mmol) 4-isopropylbrombenzenu v 7 ml bezvodého diethyletheru se podrobí působení 4,3 ml 1,6M (6,87 mmol) butyllithia (v hexanu). Po dokončení přidávání se pokračuje v míchání po dobu dalších 30 minut. Poté se po kapkách přidá 500 mg (2,27 mmol) nitrilu (zředěného 7 ml diethyletheru) připraveného ve stupni A. Odstraní se chladící lázeň a reakční směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu. Získaná oranžová suspenze se nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Purifikaci surového produktu bleskovou chromatografií (ethylacetát/hexan) se získá 223 mg (29 %) žlutého oleje.· 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,4 (široký NH) , 9,1 (široký NH) , 7,24-7,30 (m, 4H) , 6,69 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,75 (široký m, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 2, 96 (hept, 1H) , 1,33 (d,
6Η;) , 1,2 9 (d, 6H) .
MS: 341 (M+l)1
C. Syntéza l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6, 7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-onu .
Roztok 200 mg (0,587 mmol) iminu připraveného ve stupni B a 0,24 ml (1,72 mmol) triethylaminu ve 2 ml toluenu se po kapkách podrobí působení 0,43 ml (0,82 mmol) roztoku fosgenu (1,9M v toluenu). Odstraní se chladící lázeň a v okamžiku, kdy směs dosáhne pokojové teploty, reakce končí. Extrakcí ethylacetátem/vodou, následovanou bleskovou chromatografií (ethylacetát/hexan) surového produktu, se získá 102 mg (47 %) chinazolinonu o teplotě tání 160 až 162 °C.
i ^•H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) , 7,36 (2, 2H) , 7,26 (s,
1H), 6,98 (s, 1H), 5,27 (širokým, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (hept, 1H), 1,71 (d, 6H), 1,30 (d, 6H).
MS: 367 (M+l)+
Odpovídající sloučenina, ve které R3' znamená terc-butylovou skupinu se připraví analogicky:
(4-terc-Butylfenyl)-(2-isopropylamino-4,5-dimethoxyfenyl)methanon
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,9 (široký NH) , 7,54 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (8-line systém, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
MS: 356 (M+l)+
Příklad 17
Syntéza 6,7-dihydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu^
1,1 ml (1,09 mmol) roztoku BBr3 (l,0M v dichlormethanu) se přidá ke 100 mg (0,272 mmol) l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-onu. Po míchání po dobu 30 minut při pokojové teplotě se roztok nalije do 100 ml vody. Výsledná žlutá sraženina se vyfiltruje, promyje etherem, suší a podrobí • · · · · • · · · · · ft ft · · · · chromatografií (hexan/ethylacetát) za vzniku produktu v podobě žluté pevné látky.
XH-NMR (300 MHz, CD3OD) :7,66 (d, 2H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,09 (hept, 1H) , 1,71 (d, 6H) , 1,34 (d, 6H) .
MS: 339 (M+l)+
Příklad 18
6,7-bis-Allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
K roztoku 75 mg (0,204 mmol) 6,7-dihydroxy-l-isopropyl-4(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu ve 2 ml DMF se přidá 0,5 ml allylbromidu a 21 mg (0,9 mmol) NaH. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při pokojové teplotě, zředí dichlormethanem a extrahuje vodou. Organická vrstva se suší a odpaří. Po chromatografií , (dichlormethan/MeOH) se získá produkt v podobě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,65 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,28 (s,
1H), 7,00 (s, 1H), 6,19 až 5,94 (m, 2 H), 5,54 až 5,28 (m, 5H), 4,80 (d, 2H), 4,54 (d, 2H), 3,00 (hept, 1H) , 1,67 (d, 6H) 1,31 (d, 6H) .
MS: 419 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu 16:
Příklad 19 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-5-methyl-lH-chinazolin-2-on
Teplota tání: 149 °C XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,56 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H), 7,00 (d, 1H) , 4,95 (hept, 1H) , 2,97 (hept, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,30 (d, 6H).
MS,: 321 (M+l) +
Příklad 20 l-Isopropyl-4-(4-ísopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
Teplota tání: 128 °C
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,89 (dd, 1H) , 7,66 až 7,74 (m, 3H) , 7,57 (d, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,18 (t, 1H) , 5,19 (široký hept,
1H), 3,00 (hept, 1H), 1,72 (d, 6H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 307 (M+l)+
Příklad 21 l-Isopropyl-4-(3-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,63 (s, 1H) , 7,53-7,59 (m, 2H) , 7,39 až 7,47 (m, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 5,23 (široký hept, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,00 (hept, 1H) , 1,68 (d, 6H) , 1,30 (d, 6H) .
MS: 337 (M+l)+
Příklad 22 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-5-methoxy-lH-chinazolin-2-on
Teplota tání: 165 °C ·· ····
- 60 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,61 (t, IH) , 7,51 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, IH), 6,63 (d, IH), 4,96 (široký hept, IH), 3,57 (s, 3H), 2,96 (hept, IH), 1,68 (d, 6H) , 1,27 (d, 6H).
MS: 337 (M+l)+
Příklad 23 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methyl-lH-chinazolin-2-on
Teplota tání: 87 až 89
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,68 (d, 2H) , 7,66 (s, IH) , 7,46 až
7,56 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,20 (široký hept, IH), 3,01 (hept, IH), 2,37 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H).
‘ MS:,321 (M+l) +
• • • • fc fcfc fcfcfcfc
• « • • · ♦ •
• • · • • fcfc • •
• • fc • · • • «
··· • fcfc fc*
Příklad 24 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on isopropyljodid triethylamin MeOH. reflux, 16 h
NH kyanát sodný kyselina octová 15 °C až pokojová teplota. 16 h .O '2 cumaldehyd kyselina methansulfonová diglym, 140 °C, 20 h
NalO4, RuCfe CCU. acetonitril, voda pokojová teplota, 20 h
A. Syntéza isopropyl-(4-methoxyfenyl)aminu (známá) ^nh
Roztok 5 g (40,6 mmol) p-anisidinu, 4,1 ml (40,6 mmol) isopropyljodidu a 5,7 ml (40,6 mmol) triethylaminu ve 40 ml methanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se extrahuje diethyletherem/vodou a organické vrstvy se odpaří. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému dichlormethan/MeOH (98:2) jako elučního činidla za zisku isopropyl-(4-methoxyfenyl) aminu.
M NMR (300 MHz, CDC13) : 6,78 (d, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 3,75 (s,
3H), 3,55 (hept, IH), 1,09 (d, 6H) .
MS: 166 (M+l)+ ·· ···· • · • · ·
- 62 • 4 • · « • β ··
Β. Syntéza 1-isopropyl-l-(4-methoxyfenyl)močoviny (známá:
K roztoku 4,47 g (27,1 mmol) isopropyl-(4-methoxyfenyl)aminu v 70 ml kyseliny octové se po malých částech přidá 1,72 g (25,4 mmol) kyanátu sodného za udržování teplotypod 15 °C pomocí ledové lázně. Po míchání po dobu 2 hodin při pokojové teplotě se odpaří kyselina octová a reziduum se vyjme do dichlormethanu a promyje vodným roztokem hydroxidů sodného (IM). Organická fáze se odpaří a surový produkt se čistí pomocí rekrystalizace z dichlormethanu/hexanů za zisku 1-isopropyl-l-(4-methoxýfenyl)močoviny.
XH NMR , (300 MHz, CDC13) : 7,10 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4', 85 (hept, IH) , 4,14 (široký, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,04 (d, 6H).
MS: 209. (M+l)·
C. Syntéza l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-3,4-di-
Roztok 1,0 g (4,8 mmol) 1-isopropyl-l-(4-methoxyfenyl)močoviny, 0,87 ml (5,76 mmol) cumaldehydu a 156 μΐ (2,4 mmol) kyseliny methansulfonové v 10 ml toluenu se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem 3 dny. Por extrakci vodou a ethylacetátem se surový produkt čistí bleskovou chromatografií za použití systému hexany/ethylacetát (1:1) jako elučního činidla za zisku l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-3,4-dihydro- lH-chinazolin-2-onu.
4H NMR (300 MHz, DMSO): 7,36 (d, 1H), 7,16 (d, 2H) , 7,15 (d,
2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H) , 5,13 (d, 1H) ,
4,32 (hept,, 1H), 3,66 (s, 3H) , 2, 81 (hept,, 1H) , 1,40 (d, 3H) ,
1,37 (d, 3H), 1,13 (d, 6H).
MS: 339 (M+l)+
D. Syntéza l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu
Ke směsi 3,65 g (10,8 mmol) l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl) -6-methoxy-3, 4-dihydro-lH-chinazolin-2-onu, 4 ml CC14, 4 ml acetonitrilu a 8 ml vody se přidá 3,45 g (16,2 mmol) jodistanu sodného a stopy hydrátu chloridu ruthenitého. Po mícháni přes noc se přidá voda a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší pomocí MgSO4 a zcela odpaří. Zbylá pevná látka se promyje diethyletherem za zisku l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-ΙΗ-chinazolin-2-onu.
XH NMR (CDC13, 300 MHz): 7,70 (d, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,38 až
7,31 (m, 4H) , 5,21 (hept, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,00 (hept, 1H) ,
1,69 (d, 7,0, 6H) , 1,30 (d, 7,0, 6H) .·
MS: 337 (M+l)+
• • « • · · · • · · •
• • • · • •
9 • · • • · « • «
• • • · • •
• · · • · · • ·
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředně výše:
Příklad 25 l-Isopropyl-4-(4-isopropyl-2-methylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 7,54 (d, 1H), 7,33 (dd, ÍH) , 7,26 (d,
ÍH) , 7,15 (m, 2H) , 6,87 (d, ÍH), 5,28 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H),
2, 94 (hept, ÍH), 2,22 (s, 3H) , 1,70 (d, 6H) , 1,28 (d, 6H) .
MS: 351 (M+l)+
Příklad 26
4-(4-Ethylfenyl)-l-isopropyl-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 769 (,d, 2H) , 7,54 (d, ÍH) , 7,36 až 7,29 (m, 4H), 5,22 (hept, ÍH) , 3,77 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 1,68 (d, 6H), 1,29, t, 3H).
i
Příklad 27
4-(4-terc-Butylfenyl)-l-isopropyl-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
ΧΗ NMR (300 MHz, CDČ13) : 7,71 (d, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,35 až
7,31 (m, 4H), 5,21 (hept, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,38 (s, 9H) .
MS: 351 (M+l)+
Příklad 28 l-Cyklopentyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,78 (d, 1H), 7 z 68 (d, 2H) , 7,51 (dd,
1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 5,32 (kvint, 1H) , 3,77 (s,
3H) , 3,04 (hept, 1H) , 2, 41 až 2,29 (m, 2H), 2, 19 až 2,00 (m,
4H) , 1,84 až 1,73 (m, 2H) , 1,33 (d, 6H).
MS: 363 (M+l)+
Stí
- 66 0 · · · » «······ · ·
Příklad 29 l-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,73 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,35 (t,
1H) , 7,33 až 7,24 (m, 7H) , 5,56 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 385 (M+l)+
Příklad 30
1- (3-Chlorpropyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
Tato sloučenina se připraví analogicky k l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu, přičemž se vyjde z 4-methoxyanilinu a l-brom-3-chlorpropanu.
XH NMR: (300 MHz, CD3OD) : 7,74 (d, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 4,51 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,78 (t, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,34 (d, 6H).
?
9 • · · • · 99 99
• · 9 · «· · · • 9 9
• « • · 9 9 9
• • • 9 9 9 • ·
• · · • · · «·· 9 ···· • 9 C ·
MS: 377 (M+l)+
Syntéza 6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-IH-chinazolin-2-onu a 6-allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu
Příklad 31
Syntéza 6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isoprópylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu
Ke 4.63· g (13,8 mmol) l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu se přidá nejprve 10. ml dichlormethanu a poté následuje 27,6 ml (27,6 mmol) 1M roztoku BBr3 v dichlormethanu. Po míchání přes noc při pokojové teplotě se přidá dalších 14 ml (14 mmol) roztoku BBr3. O hodinu později se reakční směs nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se odpaří a reziduum se rekrystalizuje z diethyletheru.
i., ·· ···· ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,00 (d, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,74 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) , 5,34 (m, 1H), 3,12 (hept, 1H), 1,72 (d, 6H), 1,36 (d, 6H).
MS: 323 (M+l)+
Příklad 32
Syntéza 6-allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl) -lH-chinazolin-2-onu
K roztoku 0,2 g (0,62 mmol) 6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu v 1 ml DMEU se přidá 0,303 g (0,93 mmol) uhličitanu česného a 78,8 μΐ (0,93 mmol) allylbromidu. Po mícháni po dobu 3 dnů při pokojové teplotě se reakční směs extrahuje vodou/dichlormethanem. Odpařením organické fáze následovaným preparativní HPLC se získá 6-allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on.
*Η NMR (CDCI3, 300MHz): 7,68 (dt, 2H) , 7,52 (d, 1H) , 7,38 až
7,32 (m, 4H) , 6,00 (ddt, 1H) , 5,37 (dq, -1H), 5,31 (dq, 1H) , 5,20 (hept, 1H), 4,50 (dt, 1H) , 3,00 (hept, 1H) , 1,69 (d, 6H) ,
1,31 (d, 6H).
MS: 363 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředně výše:
.A
• · · *· ·· ···· • 9 9 · • · · · * • · · · ·
Příklad 33 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propoxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H) , 7,52 (d, 1H) , 7,37 (d,
2H) , 7,34 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H) , 5,21 (hept, 1H) , 3,87 (t,
2H), 3,00 (hept, 1H) , 1,79 (hex, 2H) , 1,71 (d, 6H) , 1,31 (d,
6H), 1,02 (t, 3H).
MS: 365 (M+l)
Příklad 34
6-Ethoxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
TH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 7,37 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,21 (hept, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,40 (t, 3H) , 1,31 (d, 6H) .
MS: 351 (M+l)+
Příklad 35 ·· ·«
6-Isopropoxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) , 7,52 (m, 1H) , 7,37 (d, 2H) , 7,34 až 7,30 (m, 3H), 5,21 (hept, 1H), 4,45 (hept, 1H),
3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H),1,31 (d, 6H).
MS: 365 (M+l)+
Příklad 36
6-Butoxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 7,37 (d,
2H) , 7,35 až 7,30 (m, 2H), 5,21 (hept, 1H), 3,91 (t, 2H) , 3,00 (hept, 1H), 1,75 (kvint, 2H) , 1,69 (d, 6H) , 1,47 (hex, 2H) ,
1,31 (d, 6H), 0,95 (t, 3H).
MS: 379 (M+l)+
Příklad 37 • tt · l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on
V
P rV
Γ'τ
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7 ,72 (d, 2H), 7 , 55 (d, IH) , 7,45 (d,
IH), 7,40 (dd, IH), 7,36 (d, 2H) , 5,20 (hept, IH), 4,66 (d,
2H), 3,00 (hept, IH), 2,56 (t, IH) , 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 361 (M+l)+
Příklad 38 l-Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-(2-methylallyloxy)-lH-chinazolin-2-on XH NMR 7,29 (m (hept, (300 MHz, , 4H), 5,20 IH), 1,78 (
(hept, IH), 5,01 (s, 2H), 4,40 (s, s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,30 (d, 6H).
, 7,37 až
2H), 2,99
MS: 377 (M+l)
Příklad 39
6-(2-Chlorethoxy)-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,68 (ď, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,40 až
7,33 (m, 4H), 5,20 (hept, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,81 (t, 2H) , 3,01 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H) , 1,31 (d, 6H).
MS: 387. (30), 385 (100) (chlorizotopový diagram) .(M+l) +
Příklad 40
6-(3-Chlorpropoxy)-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl) -lH-chinazolin-2-on .
NMR (300MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,39 (d,
2H) , 7,37 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 5,21 (hept, 1H) , 4,08 (t, 2H) ,. 3,74 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,22 (kvint, 2H) , 1,69 (d, 6H) ,
1,31 (d, 6H).
MS: 401 (30), 399 (100) (chlorizotopový diagram) (M+l)+
Příklad 41
6-Cyklopropylmethoxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d,
2H), 7,35 (dd, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 5,20 (hept, 1H) , 3,76 (d,
2H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H) , 1,31 (d, 6H) , 1,25 (m, 1H) ,
0,68 - 0,62 (m, 2H) , 0,36 až 0, 31 (m, 2H).
MS: 377 (M+l)
Příklad 42
Syntézat 5-allyl-6-hydroxy-l-isopřopyl-4-(4-isopropylfenyl)-1H-chinazolin-2-onu
Roztok 40 mg (0,11 mmol) 6-allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylf enyl ) -lH-chinazolin-2-onu ve 4 ml DMEU se zahřívá v olejové lázni o teplotě 200 °C po dobu 2 hodin. Preparativní HPLC reakční směsi se získá 5-allyl-6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on.
EL &
XH NMR (300MHz, CDC13) : 7,51 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,39 (d,
1H), 7,25 (d, 2H), 5,63 (ddt, 1H), 5,02 (d, 1H) , 4,94 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 3,23 (d, 2H), 2,94 (hept, 1H) , 1,69 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H) .
MS: 363 (M+l)+
Příklad 43
Syntéza 5-allyl-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu
Směs 10 mg (27,6 pmol) 5-allyl-6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-onu, 13,5 mg (41,4 pmol) uhličitanu česného, 0,3 ml DMEU a 2,6 μΐ (41,4 pmol) methyljodidu se míchá přes noc. Po extrakci vodou/dichlormethanem se surový produkt čistí preparativní HPLC.
NMR (300 MHz, CDC13) : 7,49 (d, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,26 (d, 2H) , 5,51 (ddt, 1H) , 4,89 (hept, 1H) , 4,74 (d, 1H) , 4,47 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,95 (hept, 1H), 1,68 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS: 377 (M+l)+
Sloučenina z následujícího příkladu se připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředně výše:
Příklad 44
5-Allyl-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (3.00 MHz, CDC13) : 7,50 (d, 2H) , 7,49, (d, 1H) , 7,43 (d,
1H) , 7,26 (d, 2H) , 5,50, (ddt, 1H), 4,88 (hept, 1H), 4,76 (d,
1H), 4,74 (d, , 2,53 (t, 2H), 2H) , 1, 68 4,49 (d, 1H), 3,29 (d, (d, 6H), 1,26 (d, 6H). 2H), 2,95 (hept, 1H),
MS: 401 (M+l)+
Příklad 45
[1-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinazolin-6-yloxy]acetonitril
A'. Syntéza l-benzyl-6-hydroxy-4- (4-isopropylfenyl)'-lH-chinazoLin-2-onu
Roztok 470 mg (1,22 mmol) l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu v 5 ml bezvodého THF se při 0 °C po kapkách podrobí působení 2,44 ml l,0M (2,44 mmol; 2 ekv.)
·· ···· ·· ·· ·· · · 9 9 · ·
9 9' 9 9 _ Ί £ _ * ♦ ♦ · / v 999 999 999 9999 roztoku bromidu boritého (v methylenchloridu). Po ukončení přidávání se směs ponechá dosáhnout pokojové teploty a míchá se po dobu 4 hodin. Žlutočervený roztok se nalije do vody a extrahuje CH2C12. Koncentrací ve vakuu se získá žlurá pevná látka.
Výtěžek: 360 mg (80 %) o teplotě tání > 270 °C.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,64 (d, 2H) , 7,17 až 7,37 (m, 12H) , 5,53 (široký, IH), 2,94 (hept, IH), 1,26 (d, 6H).
MS: 371 (M+l)+
B. Syntéza [l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-l,2-dihydrochinazolin-6-yloxy]acetonitrilu
Směs 100 mg (0,27 mmol) fenolu získaného v předchozím stupni, 22 μΐ (0,35 mmol; 1,3 ekv.) chloracetonitrilu a 44,8 mg (0,32 mmol; 1,2 ekv.) uhličitanu draselného se míchá při 60 °C po dobu 6 hodin. Když TLC ukazuje nekompletní reakci, přidá se další 1,5 ekv. chloracetonitrilu a v míchání se pokračuje po dobu 4 hodin. Tmavá suspenze se extrahuje ethylacetátem/vodou. Čištěním pomocí sloupcové chromatografie (ethylacetát/petrolether) se získá 66 mg (60 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 139 až 141 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,77 (d, 2H) , 7,50 (široký s, IH) ,
7,42 (d, 2H) , 7,27 až 7,39 (m, 7H), 5,57 (široký s, 2H), 4,72 (s, 2H) ; 3,>03 (hept, IH) , 1,34 (d, 6H) .
MS: 410 (M+l)+
Příklad 46
Syntéza
-chinazolin-2-onu (3 chlorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-
dýmavá HNO3 kyselina octová pokojová teplota, h
/3-chlor-benzylbromid N,N-diisopropylethylamin
CH2CI2 reflux, 4 dny
kyanát sodný kyselina octová pokojová teplota, h
·· ····
- 78 • · ♦ · · • · • ···· I
A. Syntéza (4-isopropylfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanolu
Ke 3,4 g (139 mmol) hořčíku krytého THF se přidá první malá část roztoku 26 g (139 mmol) 3-bromanisolu ve 150 ml THF. Mírným zahřátím se vyvolá Grignardova reakce a po kapkách se přidá zbytek roztoku 3-bromanisolu. Po ukončení reakce se při 20 až 30 °C pomalu přidá roztok 20,9 ml (139 mmol) cumaldehydu ve 100 ml THF. Po míchání po dobu 3 hodin při pokojové teplotě se reakční směs nalije na nasycený vodný roztok chloridu amonného a extrahuje diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá surový (4-isopropylfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanol, který se přímo oxiduje v dalším stupni.
MS: 239 (M-OH)+
B. Syntéza (4-isopropylfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanonu
K roztoku 34,5 g (134 mmol) (4-isopropylfenyl)-(3-methoxyfenyl) methanolu ve 200 ml acetonu se pomalu přidá 50 ml Jonesova činidla (získaného z vodného zásobního roztoku o objemu 100 ml obsahujícího 26,7 g CrO3 a 23 ml H2SO4) . Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se přidá 80 ml isopropanolu a 50 ml hydrogensiřičitanu sodného (40% ve vodě). Reakční směs se nalije na nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje
dichlormethanem. Po odpaření rozpouštědla následovaném bleskovou chromatografií za použití gradientu hexany->hexany/ethylacetát (9:1) se získá (4-isopropylfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanon.
XH NMR (300 . MHz, CDC 13) : 7,77 (d, 2Hi, 7,40 až 7,32 (m, 5H) ,--------7,13 (m, ÍH), 3,86 (s, 3H), 2,99 (hept, ÍH), 1,30 (d, 6H).
MS: 255 (M+l)+
C. Syntéza (4-isopropylfenyl)-(5-methoxy-2-nitrofenyl)methanonu a (4-isopropylfenyl)-(3-methoxy-2-nitrofenyl)methanonu
K roztoku 21,6 g (84,9 mmol) (4-isopropylfenyl)-(3-methoxyf enyl ) methanonu se při 5 až 10 °C pomalu přidá 60 ml kyseliny dusičné (100%). Po míchání přes noc se reakční směs neutralizuje vodným hydroxidem sodným (20%) a extrahuje dichlormethanem. Odlišné isomery se oddělí pomocí sloupcové chromatografie za použití gradientu hexany->hexany/ethylacetát (8:1) .
(4-isopropyl-fenyl)-(5-methoxy-2-nitro-fenyl)-methanon:
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8,25 (d, ÍH) , 7,69 (d, 2H) , 7,30 (d,
2H) , 7,07 (dd, ÍH), 6,87 (d, ÍH) , 3,91 (s, 3H) , 2,96 (hept,
ÍH), 1,26 (d, 6H).
MS: 330 (35) (M+l)+, 270 (100) • 4 4*44
44 4 (4-isopropylfenyl)-(3-methoxy-2-nitrofenyl)methanon (RE 1445, neznámý):
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H) , 7,53 (t, IH) , 7,31 (d,
2H), 7,23 (d, IH), 7,08 (d, IH), 3,98 (s, 3H), 2,97 (hept, IH), 1,27 (d, 6H)___________ . _______________ _________________________________________________________________________
MS: 300(7) (M+l) +, 270 (100).
D. Syntéza (2-amino-5-methoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu
Roztok 5,6 g (18,7 mmol) (4-isopropylfenyl)-(5-methoxy-2-nitrofenyl)methanonu ve 100 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 2 g Raneyova niklu při tlaku 5 bar po dobu 5 h. Reakční směs se filtruje a- filtrát se odpaří. Reziduum se rozpustí v etheru a produkt se vysráží přidáním plynné kyseliny chlorovodíkové v podobě jeho hydrochloridu.
^NMR (300 MHz, CDC13) : 8,03 (d, ΙΗζ, 7,70 (d, 2H) , 7,28 (d,
2H) , 7,12 .(d, IH), 7,07 (dd, IH) , 3,77 (s, 3H) , 2,96 (hept,
IH), 1,27 ' (d, 6H) .
MS: 270 (M+l)+
···
·· ····
E. Syntéza [2-(3-chlorbenzylamino)-5-methoxyfenyl]-(4-isopropylfenyl )methanon
Cl kil I
K roztoku 100 mg (0,327 mmol) (2-amino-5-methoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu v 1 ml dichlormethanu se přidá 140 μΐ (0,818 mmol) N,N-diisopropylethylaminu.a 48,7 μΐ (0,360 mmol) 3-chlorbenzylbromidu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů a extrahuje vodou/dichlormethanem. Organické reziduum se podrobí chromatografii. Pro další čištění se příslušný hydrochlorid vysráží z etherického roztoku přidáním plynné kyseliny chlorovodíkové.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,67 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,47 až
7,19 (m, 5H) , 7,16 (d, 1H) , 7,07 (t, široký,. 1H) , 4,66 (s, 2H) 3,81 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 396 (30), 394 (100.) (chlorisotopový diagram) (M+l) +
F. Syntéza l-(3-chlorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu
Cl · · 44 ·· ·· ·· · · · 4 ·
4 · · 4 · 4 • 4 4 · 444* 4 • · ·4 4444 *44 444 44« «444 «4 «4 • 4 «44«
Roztok 40 mg (102 pmol) [2-(3-chlorbenzylamino)-5-methoxyfenyl]-(4-isopropylfenyl)methanonu v podobě jeho volné báze v 0,8 ml kyseliny octové se podrobí působení 6,6 mg (102 pmol) kyanátu sodného a míchá se přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se bazifikuje vodným roztokem hydroxidu sodného (IM) , extrahuje ethylacetátem a čistí preparativní HPLC.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (d, 2H) , 7,41 až 7,37 (m, 3H) ,
7,29 až 7,16 (m, 6H), 5,52 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,01 (hept,
1H), 1,32 (d, ŮH).
MS: 421 (30), 419 (100) (chlorisotopový diagram) (M+l)+
Následující methanon se připraví analogicky ke stupňům A až E příkladu popsaného bezprostředně výše:
(2-Isopropylamino-5-methoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl) methanon
1H-NMR (300 MHz, CPCl3);-8,06 (d, NH) , 7,58 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,03 až 7,10 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 5,75 (hept, 1H), 3,67 (s, 3H) , 2,97 (hept,' 1H) , 1,29 (d, 6H) , 1,28 (d, 6H) .
MS: 312 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu 46:
• ·
Příklad 47
1-(3-Fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,37 (m,
1H), 7,32 až 7,24 (m, 2H), 7,18 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 7,00 a 6,92 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 403 (M+l)+
Příklad 48
NC
4-(4-Isopropylfenyl)6-methoxy-1-naftalen-2-ylmethyl-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,83 až 7,72 (m, 6H), 7,49 až 7,36 (m, 6H), 7,31 až 7,18 (m, 2H) , 5,72 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 435 (M+l)+
Přiklad 49
4-[4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmet hyl] benzonitr.il .....
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 7,42 až
7,39 (m, 5H), 7,27 (m, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 5,59 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)+
Příklad 50
Methylester kyseliny 4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoové
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,37 (d, 1H) , 7,23 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H),
6,99 (d, 1Η) , 5,57 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 473 (M+l)+
Příklad 51 -------{ 4- [4- (4-Isopropylfenyl) -6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylinethyl]fenoxy}acetonitril
.1' rH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,73 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,36 (d,
1Ή) , 7,33 (d, 2H) , 7,27 až 7,21 (m,.2H),· 6,94- (d, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 440 (M+l)+
Příklad 52
Methylester kyseliny 3- [4-(4-isopropylfenylj-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]-benzoové
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 8,02 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,75 (d,
2H) , 7,50 (d, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H) , 5,58 (s, 2H) , 3, 90 (s, 3H), 3,76
(s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 44 3 (Mtl)+ ........... ......
Příklad 53
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(3-nitrobenzyl)-lH-chinazolin-2-on
Ti NMR (300 MHz, CDC13) : 8,18 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,75 (d,
2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,41 (d, 1H) ,
7,29 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H), 5,63 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 02
(hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 430 (M+l)+
·· ·· ····
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové a 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl] benzamidu
1) (COCb), CH2CI2,16 h, pokojová teplota
2) amoniak ve vodě/dioxan, 1 h, pokojová teplota
Příklad 54
Kyselina 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-1-ylmethyl]benzoová
··
Roztok 0,67 g (1,51 mmol) methylesteru kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové ve 4 ml methanolu se podrobí působení 2,27 ml (2,27 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného (1M). Po míchání přes noc se reakční směs okyselí a extrahuje vodou/dichlormethanem. Odpařením organické fáze se získá kyselina 3-[4-(4-isopropylfenyl) -6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoová.
NMR (300 MHz, CDC13) : 8,07 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,76 (d,
2H) , 7,56 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H),
7,30 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H) , 5, 61 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H), 3,01
(hept, 1H), 1,31 (d, 6H) •
MS: 429 (M+l)
Příklad 55
Syntéza 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-1-ylmethyl]benzamidu
Roztok 0,60 g (1.40 mmol) kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové v 5 ml dichlormethanu se podrobí působení 144 μΐ (1,68 mmol) oxalylchloridu. Po míchání přes noc se odpaří rozpouštědlo a nadbytek reagens a surový chlorid kyseliny se použije k následující a acylační reakci bez čištění.
Roztok 30 mg (0,067 mmol) chloridu kyseliny v 0,3 ml dioxanu se podrobí působení 0,3 ml vodného amoniaku (25%). Po
míchání po dobu 1 h se reakční směs extrahuje vodou/dichlormethanem. Odpařením organické fáze se získá 3-[4-(4-isopropylfenyl) -6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzamid.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : : 7,83 (s, 1H), 7,71(d, 2H) , 7,71 (d,
1H), 7,42 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,35 (d, 1H),
7,25 (dd, 1H), 7, 21 (d, 1H), 6,54 (široký, 1H), 5, 80 (široký,
1H), 5,54 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3, 00 hept, 1H), 1,30 (d, 6H) .
MS: 428 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů še připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředně výše:
Příklad 56
3-[4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]-N,N-dimethylbenzamid
NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,36 až
7,27 (m, 5H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,18 (d, 1H) 5,56 . (s, 2H), 3,7 5
(s, 3H) , 3,07 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H) , 2,92 (s, 3H), 1,31 (d,
6H) .
MS: 456 (M+l)+
Příklad 57
2-Dimethylaminoethylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové
NMR (300 MHz, CDC13) : 8,01 (s, IH) , 7.,94 (d, IH) , 7,73 (d, 2H), 7,47 (d, IH), 7,39 (d, 2H), 7,36 (d,. IH), 7,40 až 7,35 (m, IH) , 7,24 (dd, IH) , 7,18 (d, IH) , 5,58 (s, široký, 2H) , 4,42 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H),.2,72 (t, 2H), 2,33 (s,
6H), 1,31 (d, 6H).
MS: 500 (M+l)+
Příklad 58
3- [4- (4-Isopropylfenyl) -6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin.-l-ylmethyl]-N-methylbenzamid
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (s, IH) , 7,73 (d, 2H) , 7,67 (d,
IH), 7,45 až 7,35 (m, 5H), 7,27 až 7,20 (m, 2H) , 6,32 (široký, lH) , 5,55 (široký, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, IH), 2,96 (d, 3H), 1,31 (d, 6H).
MS: 442 (M+l)
Příklad 59
Isopropylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-1-ylmethyl]benzoové
NMR (300 MHz, CDC13) : 8,03 (s, 1H) , 7,93, d, 1H) , 7,74, (d,
2H) , 7,47 až 7,35 (m, 5H), 7,28 až 7,19 (m, 2H), 5,59 (široký, 2H) , 5,24 (hept, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,01 (hept, 1H) , 1,36 (d, 6H) , 1,32 (d, 6H) .
MS: 470 (M+l)+
Příklad 60
2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-1-ylmethyl]benzoové
N • ·
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8,04 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,74 (d,
2H), 7,47 (d, 1H), 7,40.(d, 2H), 7,41 až 7,36 (m, 2H) , 7,27 až
7,17 (m, 2H) , 5,59 (s, 2H) , 4,47 (t, 2H) , 3,79 (t, 2H) , 3 ,76
(s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H) , 2,52 (t, 2H) , 2,26 (s,
6H), 1,32 (d, 6H).
MS: 544 (M+l)+
Příklad 61
2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl) -2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové (sůl s kyselinou trifluoroctovou)
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8,
2H), 7,61 (d, 1H ), 7,54 (s,
2H) , 4,68. (d, 2H ), 4,44 (dd
3,32 (m, 2H) , 2, 89 (s, 6H) ,
(s, 1H) , 7,99 (d, 1H) ,
1H), 7,50 až 7,40 (m, 5H), , 2H), 3,92 (dd, 2H),3,79 1,33 (d, 6H).
7,73 (d, 5,61 (s, (dd, 2H),
MS: 568 (M+l)+
Příklad 62
4-Dimethylaminobutylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 8,03 (s, IH) , 7,94 (d, IH) , 7,75 (d,
2H), 7,48 (d, IH), 7,40 (d, 2H), 7,41 až 7,37 (m, 2H) , 7,28 až
7,18 (m, 2H), 5,59 (s, 2H) , 4,83 (t, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,02 (hept, IH), 2,84 (t, 2H) , 2,24 (s, 6H), 1,80 (kvint, 2H), 1,62 (kvint, 2H) , 1,32 (d, 6H) . '
MS: 528 (M+l)+
Příklad 63
3-Dimethylaminopropylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové
-fc • * ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 8,02 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,74 (d,
2H) , 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,41 až 7,37 (m, 2H) , 7,27 až
7,18 (m, 2H), 5,59 (s, 2H) , 4,36 (t, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,94 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 514 (M+l)+
Příklad 64
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)propylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylf enyl )-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 8,01 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,42 až 7,37 (m, 2H) , 7,28 až
7,18 (m, 2H), 5,60 (s, 2H) , 4,36 (t, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H) , 2,52 až 2,47 (m, 10H) , 2,31 (s, 3H) , 1,95 (kvint, ,2H) , 1,32 (d, 6H) .
MS: 569 (M+l)
- .95
Příklad 65
1-(3-Aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
K roztoku 260 mg (0,610 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-1-(3-nitrobenzýl)-lH-chinazolin-2-onu ve 2,5 ml dichlormethanu se přidá 2,5 ml kyseliny octové a 136 mg (2,44 mmol) práškového železa. Po míchání přes noc se reakční směs bazifikuje hydroxidem sodným a extrahuje vodou/dichlormethanem. Organické vrstvy se odpaří za zisku 1-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu.
lH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,33 (d,
1H) , 7,27 až, 7,25 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 6,91 až 6,74 (m, 3H) , 5,45 (s, 2H),, 3,74 (s,; 3H) , 3,00 (hept, 1H) , 1,30 (d, 6H) .
MS:' 400 (M+l)+
Příklad 66
1- (3-Formylaminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
NH.
kyselina mravenčí 100 °C, 2h
Roztok 20 mg (50 pmol) 1-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl) -6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu v 1 ml kyseliny mravenčí se zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Po odpaření kyseliny mravenčí se reziduum promyje etherem za zisku 1-(3-formylaminobenzyl) -4- (4-isopropylfenyl) -6-methoxy-lH-chinazolin-2-on.u.
1H NMR (300MHz, CDC13) : směs dvou rotamerů: 8,62 (d, 0,4H),
8.32 (s, 0,6H), 7,74 až 7,62 (m, 3H), 7,55 až 7,22 (m, 6,5H),
7,18 až 7,13 (m, 0,5H), 7,07 (d, 0,5H), 7,00 až 6,98 (m, 0,5H),
5.33 až 5,49 (m, 2H), 3,76 (s, 1,2 H), 3,75 (s, 1,8H), 3,07 až 2,94 (m, ÍH), 1,32 (d, 2,4H), 1,32 (d, 3,6H).
MS: 428 (M+l)+
Příklad 67
Syntéza (2-amino-3-methoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-methanonu
H2
Raneyův nikl methanol pokojová teplota, normální tlak 20 h
.O
AA A
AAAA ••A AAAA
Roztok 6,8 g (22 mmol) (4-isopropylfenyl)-(3-methoxy-2-nitrofenyl)methanonu v 90 ml methanolu a 40 ml THF se hydrogenuje za normálního tlaku a pokojové teploty v průběhu 20 hodin v přítomnosti 2 g Raneyova niklu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se reziduum vyjme do etheru a vysráží se (4-isopropylfenyl)-(3-methoxy-2-nitrofenyl)methanon přidáním nasycené etherické kyseliny chlorovodíkové v podobě jeho hydrochloridu.
1HNMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , 7,31 (d, . 2H) , 7,24 až 7,13 (m, -3H), 6,91 (široký, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 2,97 (hept,- 1H) , 1,28 (d, 6.Π) .
MS.: 270 (Mil)'
Příklad 68
Syntéza (2-amino-3-hydroxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu a (3,4-dihydro-2H-benzo{1,4]oxazin-5-yl)-(4-isopropylfenyl)methanonu
(2-Amino-3-hydroxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanon
OH
Λ»,
,o
9999 ··
K roztoku 0,5 g (1,64 mmol) (2-amino-3-methoxyfenyl)-;-(4-isopropylfenyl) methanonu v 5 ml dichlormethanu se za inertní atmosféry přidá 3,3 ml (3,3 mmol) 1M roztoku BBr3 v dichlormethanu. Po míchání po dobu 48 hodin se reakční směs nalije na 1M vodný roztok thiosíranu a extrahuje dichlormethanern za zisku (2-amino-3-hydroxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,61 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,13 (d,
1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,48 (t, 1H), 5,0 (široký, 3H) , 2,98 (hept,
1H), 1,29 (d, 6H).
MS: 256 (M+l)+
B,. (3, 4-Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-yl) - (4-isopropylfenyl) methanon
Roztok 0,5 g (1,96 mmol) (2-amino-3-hydroxyfenyl)-(4-isopropylfenyl )methanonu, 0,85 · ml (9,8 mmol) dibromethanu a 0,67 ml (3,9 mmol) N-ethyldiisopropylaminu ve 3 ml dioxanu se zahřívá na 100 °C po dobu 5 dnů. Po extrakci vodou/dichlormethanem se . surový produkt čistí bleskovou chromatografií za použití gradientu hexany->hexany/ethylacetát 7:1 za zisku (3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-5-yl)-(4-isopropylfenyl)methanonu .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,56 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6,45 (t, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 2,97 (hept, 1H), 1,28 (d, 6H).
MS: 282 (M+l)+ ·· ···· χΑ
Syntéza (2-amino-5-methoxyfenyl) -(4-isopropylfenyl)methanonu a (4-isopropylfenyl)-{5-methoxy-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]fenyl [methanonu
* Mfc ~ • · ·· ··
100
Příklad 69 (2-Amino-5-methoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanon
A. Syntéza 5,.N.-dimethoxy-.N.-methyl-2-nitrobenzamidu
2,4 rozpustí (1,2 ml, g (12,2 mmol) kyseliny 5-methoxy-2-nitrobenzoové se v 50 ml methylenchloridu. . Přidá se oxalylchlorid 13,4 mmol) a roztok se ochladí na 0 °C. Po přidání dvou kapek DMF ;se roztok míchá přes noc a odpaří. . Surový materiál se rozpustí v 50 ml chlorformu, přidá se N,O-dimethylhydroxylamin (1,28 g, 13,4 mmol) a pyridin (2,2 ml, 26,8 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin.
Reakční směs se . extrahuje etherem/solankou, organická vrstva se suší a odpaří. Krystalizaci.z ethylacetátu/hexanů se .získá 2„ 1 g (69 %). produktu v podobě žluté pevné látky.
;1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,17 (d, 1H) , 7,00 až 6, 94 (m, 2H) ,
3,92 (s, 3H) , 3, 38 (d, 3H) .
MS: 241 (M+l)+ .
B. Syntéza 2-amino-5,.N.-dimethoxy-.N.-methylbenzamidu
• ·
101 ίχ
Hydrogenací roztoku 1,65 g (6,87 mmol) látky připravené ve stupni A pomocí Pd/C se po filtrací získá 83 % požadovaného produktu v podobě žlutého oleje.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6,80 až 6,61 (m, 3H) , 4,8 (široký,
2H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
MS: 211 (M+l)+
C. Syntéza (2-amino-5-methoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu
610 mg (2,9 mmol) látky připravené ve stupni B a 578 mg (2,9 mmol) 4-isopropylfenylbromidu se rozpustí v 11 ml THF. Roztok se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá BuLi (3,6 ml, 1,6M v hexanech). Po 30 minutách se roztok zředí IN HCI a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší a odpaří. Po chromatografií (hexan/ethylacetát) se získá produkt (570 mg, 73% výtěžek) v podobě žlutého olej.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,53 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,05 (dd, 1H) , 6,84 až 6,75 (m, 2H) , 6,58 (široký, 2H) , 3,56 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,23 (d, 2H) .
MS: 270 (M+l)+
102 • ·· · ·
Příklad 70 (4-Isopropylfenyl)-{5-methoxy-2-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]fenyl }methanon
410 mg (2,97 mmol) uhličitanu draselného a 150 mg (0.59 mmol) 2-bromethylpyridin-hydrobromidu se přidá k roztoku 160 mg (0,59 mmol) (2-amino-5-methoxyfenyl)-(4-isoprópylfenyl)methanonu ve 3 ml acetonu. Reakční směs se míchá 2 dny při 90 °C, zředí se ethylacetátem a extrahuje solankou. Organická vrstva se suší a odpaří. Po provedení chromatografie (hexan/ethylacetát) se získá produkt v podobě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) :. 8,53 (d, 1H) , 8,49 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H),.7,55 (d, 2H) , 7,37 (m, 3H) , 7,25 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,90. (d, 1H), 6,75 (d, IH/ 4,52(d, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 2,96 (hept, 1H), 1,23 (d, 6H).
MS: 361 (M+l) +'
Sloučenina z následujícího příkladu se připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředně výše:
• · · · ň - 103
Příklad 71 (4-Isopropylfenyl)-{5-methoxy-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]fenyl }methanon
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8., 63 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,42 (t,
1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,61 2H) , 7,31 (m, 3H) , 7,11 (d, 1H .) ,
7,00 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H) , 4,49 (d, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 2,97
(hept, 1H), 1,29 (d, 6H) .
MS: 361 (M+l)+
104
Příklad 72 l-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on
A. Syntéza (2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu
105
18,8 ml (30 mmol) BuLi (1,6M v hexanu) se po kapkách přidá k vychlazenému (-5 °C) roztoku 6 g (30 mmol) 4-isopropyl-l— brombenzenu ve 25 ml etheru. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při -5 °C a další hodinu při pokojové teplotě. Poté se roztok ochladí na -5 °C a po kapkách se přidá roztok 1,8 g (10 mmol) 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrilu ve 20 ml ether/THF (1:1). Po 30 minutách se rakční směs pomalu nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší a odpaří. Surový materiál se rozpustí ve 200 ml etheru a míchá se 100 ml 2N HCl po dobu jedné hodiny. Po provedení chromatografie (DCM/MeOH 15:1) se získá produkt v podobě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,47 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,11 (široký, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 2,95 [hept, 1H)., 1,23 (d, 2H) .
MS: 300 (M+l)+
B. Syntéza (2-benzylamino-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl ) methanonu
228 mg (1,65 mmol) uhličitanu draselného a 43 μΐ (0,36 mmol) benzylbromidu se přidá k roztoku 100 mg (0,33 mmol) (2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu ve 3 ml dioxanu. Reakční směs se míchá 3 dny při 90 °C, zředí se ethylacetátem a extrahuje solankou. Organická vrstva se suší a odpaří. Po provedení chromatografie (hexan/ethylacetát) se získá produkt v podobě žlutého oleje.
- 106 - .·. • · · ······· ·· ··
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,38 (t, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,42 až
7,20 (m, 7H) , 7,15 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,49 (d, 2H), 3,78
(s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H) .
MS: 390 (M+l)+
C. Syntéza l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-onu
K vychlazenému roztoku 100 mg (0,26 mmol) (2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu ve 3 ml benzenu se přidá 22 μΐ (0,26 mmol) chlorsulfonylisokyanátu. Po 2 hodinách se benzen oddestiluje a reziduum se rozpustí ve 4 ml THF/voda (1:1). Po míchání po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě se reakční směs zředí ethylacetátem a extrahuje solankou. Organická vrstva se suší, odpaří a zbylý olej se krystalizuje z etheru.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , 7,40 až 7,20 (m, 7H) ,
7,05 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H), 5, 58 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,80
(s, 3H), 3,01 (hept, 1H) , 1,31 (d, 6H) 0
MS: 415 (M+l)+
Odpovídající methanonové sloučeniny uvedené níže se připraví analogicky k popsanému výše.
·· ····
107 [2-(3-Fluorbenzylamino)-4,5-dimethoxyfenyl]-(4-isopropylfenyl)methanon
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9,18 (t, IH) , 7,50 až 6,98 (m, 8H) ,
6,90 (s, IH) 6,2 9 . (s, IH) , 4,50 (d, 2H), 3,71 (s, 3H) , 3,48
(s, 3H), 2,94 (hept, IH) , 1,21 (d, 6H).
MS: 408 (M+l)+
4-{{2-(4-Isopropylbenzoyl)-4,5-dimethoxyfenylamino]methyl}benzonitril
1H'-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : 9,41 (t, IH) , 7,66 až 7,28 (m, 8H) ,
7,11 (s, IH), 6,02 (s, IH) , 4,58 (d, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H), 2,99 (hept, IH), 1,30 (d, 6H).
MS: 415 (M+l)+
108
[2-(3-Chlorbenzylamino)-4,5-dimethoxyfenyl]-(4-isopropylfenyl)methanon
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 9,36 (t, 1H) , 7,57 (d, 2H) , 7,40 až
7,22 (m, 6H), 7,10 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,78(s, 3H) , 3,67 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 424 (M+l)+ (2-Isopropylamino-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanon
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,96 (d, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,31 (d,
2H) , 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (hept, 1H) , 3,67 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,22 až 1,34 (m, 12H).
MS: 342 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu 72.
·· ····
109 • · · 4 • · « ···· ··
Příklad 73 l-Isobutyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz,· CDC13) : 7,70 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,29 (s, 1Ή) , 6,78 (s, 1H) , 4,21 (d, 2H) , 4,06 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,01 (hept, 1H), 2,35 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,08 (d, 6H).
MS: 381 (M+l)+
Příklad 74 l-Ethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 1H) , 6,78 (s, 1H), 4,36
2,98 (hept, 1H), 1,41 (t,
(q, 2H), 4,05
3H), 1,32 (d,
7,37 (d, 2H), 7,29 (s, (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
6H) .
MS: 353 (M+l)
• to ·· ··· ·
110
Příklad 75
1-(2-Fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,47 (td, 1H), 7,38 (d,
2Ή) , 7,30 až 7^23 (m, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,06 (dd, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 5,62 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,79 (s,
3H) , '3,01 (hept, 1H) ; 1,31 (d, 6H) . '
MS: 433 (M+l)
Příklad 76
1- (4-Fluorbenzyl) - 4- (4-isopropylfenyl.) - 6, 7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,34 (dd,
2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,02 (t, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 5,53 (s, 2H) ,
3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 433 (M+l)+
* · · ♦ ·· ·♦
111
Příklad 77
4-(4-terc-Butylfenyl)-l-isopropyl-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,64 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,14 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,11 (hept, 1H), 3,98 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 1,57 (d, 6H) 1,34 (s, 9H).
MS: 381 (M+l)+
Následující alternativní methanonová sloučenina se připraví způsobem popsaným níže.
Syntéza 2-chlor-.N nyl]-2-fenylacetamid
-[2 - (4-isopropylbenzoyl)-4,5-dimethoxyfe-
K roztoku 50 mg (0,17 mmol) (2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu ve 3 ml dichlormethanu se přidá a-chlorfenylacetylchlorid (27 μΐ, 0,18 mmol) a triethylamin (58 μΐ, 0,42 mmol). Po míchání po dobu 48 hodin při pokojové teplotě se roztok extrahuje chlorformem/solankou. Organická
·· ····
- 112 vrstva se suší a odpaří. Po provedení chromatografie (hexan/ethylacetát) se zídká produkt v podobě žlutého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 12,12 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,68 až
7,36 (m, ' 9H) , 7,13 (s, 1H) , 5,46 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 452 (M+l)+
Příklad 78
Syntéza l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-thionu
K roztoku 100 mg (2,94 mmol) {2-[imino-(4-isopropylfenyl)methyl ] -4,, 5-dimethoxyfenyl} isopropylaminu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 16) v 1 ml dichlormethanu se přidá 164 μΐ (5,88 mmol) triethylaminu a 46 μΐ (5,88 mmol) thiofosgenu. Výsledná směs se míchá, při 0 °C po dobu 2 dnů. Poté se reakční směs zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší a odpaří. Chromatografi! (hexan/ethylacetát, 4:1) se získá požadovaný produkt v podobě žlutého oleje.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,73 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,25 až
7,20 (m, 2H), 6,49 (hept, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,70 (d, 6H), 1,26 (d, 6H) .
MS: 383 (M+l)+
- 113 • ··
Syntéza l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-onu
HO
Fe
AcOH h, pokojová teplota
• 0 00· ·
· ·
0
0 0
0·
114 ·· 0·
Příklad 79Α (2-Amino-5-propargyloxyfenylj-(4-isopropylfenyl)methanon
A.
Syntéza 2-nitro-5-propargyloxybenzaldehydu
Směs 25 g (150 mmol) 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehydu, 44,9 g (299 mmol) jodidu sodného, 44,5 g propargylbromidu (80% v toluenu) ,. 42 ml N-ethyldiisopropylaminu a 400 ml acetonu se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů. Reakční směs se filtruje, koncentruje, vloží do 1M vodné kyselliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem za zisku 2-nitro-5-propargyloxybenzaldehydu.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 10,49 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H), 7,43 (s,
1H), 7,25 (d, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 2,6,0 (s, 1H) .
B. Syntéza (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloxyfenyl)methanolu
K roztoku ' 30,7 g (150 mmol) 2-nitro-5-propargyloxybenzaldehydu ve 200 ml THF se při -75 °C během 40 minut přidá 200 ml (175 mmol) O,88M roztoku 4-isopropyl-magnesiumbromidu v THF. Po míchání po dobu 1 hodiny při -75 °C se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a reakční směs se extrahuje porcemi ethylacetátu. Odpařením organických fází se získá (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloxyfenyl)methanol.
115
XH NMR (300 MHz, CDC1 3): 8,09 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H), 7,26 (d,
2H) , 7, 19 (d, 2H), 6, 98 (dd, 1H) , 6, 52 (široký, 1H), 4,80 (d,
2H) , 2, 88 (hept, 1H), 2,71 (široký, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,23 (d,
6H)
MS: 308 (100) (M-OH)+, 294 (50)
C. Syntéza (4-isopropylfenyl)- (2-nitro-5-propargyloxyfenyl)-
K ledově vychlazenému roztoku (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloxyfenyl)methanolu ve 200 ml acetonu se po kapkách přidá 60 ml Jonesova činidla. Po míchání po dobu 2 hodin při pokojové teplotě se reakce uhasí přidáním isopropanolu a roztoku hydrogensiřičitanu sodného (40%). Extrakcí dichlormethanem se získá (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloxyfenyl)methanon.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8,27 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,30 (d,
2H), 7,18 (dd, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 4,81 (d, 2H) , 2,96 (hept,
1H), 2,59 (t, 1H), 1,27 (d, 6H).
D. Syntéza (2-amino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu .0 o
- 116
• · • 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
K roztoku. 10,59 g (30,7 mmol) (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloxyfenyl)methanonu ve 250. ml kyseliny . octové se přidá 13,6 g (246 mmol) práškového železa. Po míchání po dobu 20 hodin při pokojové teplotě se reakční směs bazifikuje přidáním 2M roztoku hydroxidu sodného, filtruje se a extrahuje dichlormethanem. Po čištění pomocí chromatografie za použití systému hexany/ethylacetát (7:3) jako elučního činidla se získá (2-amino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanon.
τΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 7,64.(d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,12 (s, ÍH) ,. 7,05 (d, ÍH) , 6,72 (d, ÍH) , 5,71 (široký, 2H) , 4,64 (s, 2H), 2,98 (hept, ÍH), 2,48 (s, ÍH), 1,30 (d, 6H) .
MS; 294 (M+l)+
Příklad 79B
Syntéza (2-benzylamino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu
Roztok 10Ó mg (0,341 mmol) (2-amino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu, 44,6 μΐ (0,375 mmol) benzylbromidu a 32 μΐ (0,375 mmol) N-ethyldiisopropylaminu ve 2 ml dioxanu se zahřívá při 100 °C po dobu 90 hodin. Reakční směs se koncentruje a reziduum se vloží do 0, IM roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Preparativní HPLC se získá (2-benzylamino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl) methanon.
’ Λ
117
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,58 (d, 2H), 7,39 až 7,31 (m, 6H) ,
7,27 až 7,22 (m, 1H), 7 ,13 až 7,08 (m, 2H), 6 /78 (d, 1H) , 4,53
(s, 2H), 4,48 (s, 2H) , 3,00 (hept, 1H) , 2,91 (s, 1H), 1,30 (d,
6H) .
MS: 384 (M+l)+
Příklad 80
1-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on
K roztoku 66 mg (0,172 mmol) (2-benzylamino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl)methanonu ve 2 ml kyseliny octové se přidá 11,7 mg (0/172 mmol) kyanátu sodného. Po míchání po dobu 3 hodin se reakční směs koncentruje a reziduum se extrahuje 1M. roztokem hydroxidu sodného a dichlormethanem. Po odpaření organické fáze se surový produkt čistí preparativní HPLC za zisku l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-onu.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,75 (d, 2H) , 7,51 až 7,43 (m, 5H) , 7,37 až 7,23 (m, 5H), 5,61 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,05 (hept, 1H), l,34.(d, 6H).
MS: 409 (M+l)+
Následující methanonová sloučenina se připraví analogicky:
118
4-{[2-(4-Isopropylbenzoyl)-4-propargyloxyfenylamino]methyl}fe-
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,59 (d, 2H) , 7,42 až 7,36 (m, 4H) , 7,13 až 7,05 (m, 4H) , 6,78 (d, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 3,00.hept, 1H) , 2,91 (s, 1H)., 2,26 (s, 3H) , 1,30 (d, 6H) .
MS: 442 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu 79:
Příklad 81
6-Allyloxy-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on
NMR
7,36 až 7,23 (m, 6H) , 5,98 (ddt, 1H) , 5,60 (s, 2H) , 5,31 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 411 (M+l)+ .,4·
119
Příklad 82
4-[6-Allyloxy-4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny octové
NMR (300' MHz, CD3OD) : 7,70 (d, 2H) , 7,53 až 7,41 (m, 4H) ,
7,37 až 7,32 (m, 3H) , 7,08 (d, 2H ), ! 3, 98 . (ddt, 1H) , 5,59 (s,
2H), 5,31 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , .4, 52 (d, 2H), 3, 05 (hept, 1H) ,
2,24 (s, 3H)1,34 (d, 6H) .
MS: 469 (M+l)+
Příklad 83
4-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny octové
XH NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,75 (d, 2H), 7,50 (s, 1H) , 7,40 až
7,26 ( m, 6H) , 7,05 (d, 2H), 5, 54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3, 02
(hept, 1H), 2,55 (s, 1H) , 2,28 ' (s, 3H), 1,32 (d, 6H) .
120
MS: 467 (M+l)+
Příklad 84
1-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-ΙΗ-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,01 (d, 1H) , 7,75 až 7,80 (m, 3H) ,
7,64 (dd, 1H) , 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H) , 7,21 až 7,34 (m, 2H + CHC13) , 5,73 (široký s, 2H) , 4,64 (d, 2H) , 3,03 (hept, 1H) , 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 467 (M+l)+
Příklad 85
4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-l-thiazol-2-ylmethyl-lH-chinazolin-2-on
121
H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,78. (d, 1H) , 7,70 až 7,75 (m, 3H) ,
7,48 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H) , 7,37 (d, 2H) , 7,34 (d, 1H) , 5,78 (s, 2H), 4,66 (d, 2H), 3,01 (hept, 1H) , 2,55 (t, 1H) , 1,31 (d,
6H) .
MS: 416 (M+l)+
Následující 1-(hydroxybenzyl)-substituované sloučeniny se v podstatě připraví způsobem popsaným výše v příkladu 66, s tou modifikací, že se k ochraně benzylové hydroxyskupiny během syntézy použije methoxymethylová skupina (MOM).
Příklad 86 [2-(2-Hydroxybenzylamino)-4,5-dimethoxyfenyl]-(4-isopropylfenyl)methanon
ΤΗ NMR (300 MHz, dg-DMSO) : 9,69 (s, 1H) , 9,16 (t, 1H) , 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H) , 7,07 (td, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,83 (dd, 1H), 6,75 (td, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,94 (hept, 1H), 1,22 (d, 6H).
MS: 406 (M+l)+ ·· ····
122
Příklad 87
1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on
;.H NMR (300 MHz, CDC13): 7,88 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,54 (s,
1Ή) , 7,51 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,23 (ddd,
1H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,86 (td, 1H) ,. 5,48 (s, široký,· 2H) , 4,69 (d, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 425 (M+l)+
Příklad 88
1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on .·
«OL
123
NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,85 (t, 1H), 5,48 (s, široký, 2H), 4,10 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 431 (M+l)+
Následující 1-(hydroxybenzyl)-substituované sloučeniny se v podstatě připraví způsobem popsaným výše s tou modifikací, že se k ochraně benzylové hydroxyskupiny během syntézy použije acetylová skupina.
Příklad 89
1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on
3H NMR: (300 MHz, ds-DMSO) : 9,37 (s, 1H) , 7,71 (d, 2H), 7,50 až 7,41 (m, 4H) , 7,35 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 až 6,60 (m, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 4,78 (d, 2H) , 3,67 (t, 1H), 3,01 (hept, 1H), 1,28 (d, 6H).
MS: 425 (M+l)+
SÍ
124
Příklad 90
1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,38 (d,
1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,76 (d, 2H) , 5,45 (bs, 3 Η) , 4,.,65 (d, 2H) , 3,02 (hept, 1H) , 2,55 (t, 1H) , 1,33 (d, 6H) ..
MS: 425 (M+l)+
Příklad 91
Syntéza 1-[2-(6-chlorhexyloxy)benzyl]-4-(4-ísopropylfenyl)-6-
K roztoku 482 mg (1,13 mmol) 1-(2-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 1 ml 1M vodného NaOH. Po mícháni po dobu 5 minut se odpaří rozpouštědlo. Reziduum se rozpustí ve 4,8 ml DMEU a přidá se 0,25 ml (*1,70 mmol) l-brom-6-chlorhexa-
iši;
• · · ·· ·· ···· ·· ·· ······ · • · · · · · ·
125 nu. Po míchání po dobu 3 dnů při pokojové teplotě se přidá dalších 0,083 ml l-brom-6-chlorhexanu a 1 den se pokračuje v míchání při pokojové teplotě. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje ethylacetátem a čistí bleskovou chromatografíi (hexany/ethylacetát 6:1).
XH NMR: 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,32 až 7,26 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H) , 6,80 (t, 1H) , 5,56 (s, 2H), 4,43 (d, 2H) , 4,10 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 3,02 (hept, 1H) , 2,54 (t, 1H) , 1,96 až 1,79 (m, 4H) , 1,63 až
1, 56 (m, 4H), 1,33 (d, 6H).
MS: 545 (40), 543 (100) (chlorisotopový diagram) (M+l)+
Příklad 92
Syntéza 1-[2-(6-dimethylaminohexyloxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl )-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
Směs 50 mg (92,1 pmol) 1-[2-(6-chlorhexyloxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu a 160 μΐ ethanolového roztoku dimethylaminu (33%) sezahřívá při 60 °C po dobu 18 hodin. Extrakcí dichlormethanem a vodným 0,lM NaOH se získá sloučenina uvedená v názvu.
126 XH NMR (300. MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,38 (d,
2H), 7,27 (m, 2H), 7,10 (td, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (t, 1H) , 5,55 (s, 2H) , 4,63 (d, 2H) , 4,09 (t, 2H) , 3,01 (hept, 1H) , 2,54 (t, 1H) , 2,34 (dd, 2H) , 2,27 (s, 6H) , 1,90 (kvint, 2H) , 1,63 až 1,40 (m, 6H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 552 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladům popsaným bezprostředně výše:
Příklad 93
1-[2-(6-Imidazol-l-yl-hexyloxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on
XH NMR: (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H), 7,48 až 7,45 (m, 2H) ,
7,38 (d , 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,24 ( s, 1H), 7,20 (td, 1H) , 7,03
(s, 1H) , 6, 96 až 6 ,86 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 5,55 (s, 1H) , 4,63
(d, 2H) , 4,06 (t, 2H), 3,95 (t, 2H) , 3,01 (hept, 1H), 2,54 (t,
1H) , i, 88 až 1,78 (m, 4H), 1,58 (kvint, 2H) , 1,45 až 1,37 (m,
2H) , i, 32 (d, 6H) .
MS: 575 (M+l)' i
• to ···· ·· · * ·· ·
- 127
Příklad 94
4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3-(7-piperidin-l-yl-heptyloxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on (sůl s kyselinou trifluoroctovou)
NMR (300 MHz, CDC13).: 7,73 (d,
2H) , 7,36 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H),
6, 82 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 5,52 (t, 2H), 3,61 (d, široký, 2H), široký, 2H) , 2,66 (m, široký, . 2H) (m, 16H), 1,33 (d, ·6Η) .
2H) , 7, 50 (d, 1H) , 7,40 (d,
,7,24 (t, 1H), 6,90 (d,, 1H) ,
(s, 2H) , 4,65 (d, 2H), 3, 90
3,03 (hept, 1H), 2,98 (m,
2,56 (t, 1H) , 2,03 až 1,32
MS: 606 (M+l)
Příklad 95
4-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny (3-dimethylaminopropyl)methylkarbamové (sůl s kyselinou trifluoroctovou)
128
• 44 44 444»
• 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
444 4 44 44
K nadbytku fosgenu rozpuštěného v toluenu se při 0 °C přidá 41,5 μΐ (0,283 mmol) N,N,N'-trimethyl-1,3-propandiaminu. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří a reziduum se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu. Při 0 °C se přidá triethylamin (79,2 μΐ, 0,566 mmol) a roztok 100 mg (0,236 mmol) 1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu ve 2 ml dichlormethanu. Po míchání po dobu 20 hodin při pokojové teplotě se přidá vodný amoniak a 0,lM NaOH. Sloučenina uvedená v názvu se získá extrakcí dichlormethanem následovanou preparativní HPLG s reverzní fází.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): 7,73 (d, 2H) , 7,54 (d, IH) , 7,45 až 7,30 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,10 d, 2H),.5,56 (s, 2H) , 4,68 (d, 2H) , 3,44 (t, 2H), 3,20 až 3,07 (m, 2H) , 3,03 (hept, IH) 2,87 (m, 6H) , 2,57 (t, IH), 2,19 (s, 3H), 2,19 až 2,07 (m, 2H) , 1,33 (d, 6H) .
MS: 567 (M+l)+
Příklad 96
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-1-{3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
K roztoku 100 mg (0,236 mmol) 1-(3-hydroxy-benzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu v bezvodém DMF (5 ml) se přidá NaH (11 mg, 0,471 mmol) a roztok se ponechá míchat dokud neustane vývoj plynu. Přidá se l-brom-2-
129 • fc ·· • · • · • · • fcfc fcfcfc fcfc fc···
• fc
-(2-methoxyethoxy)ethane (34 μΐ, 0,247 mmol) a směs se zahřívá 20 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a extrahuje dichlormethanem (2x 20 ml).. Smíchané organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) , filtrují a odpaří ve vakuu za zisku žluté pevné látky, která se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému petrolether/ethylacetát (1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 111 mg (85 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H) , 7,49 (d, IH) , 7,38, (d,
2H), 7,32 (dd, IH) ,, 7,20 až 7,28 (m, 2H) , 6 ,90 (dd, IH) ,, 6,86
(m, IH) , 6,80 (dd, IH) , 5,51 (široký s, 2 Η) , 4,65 (d, 2H) ,
4,10 (t, 2H), 3,84 (t, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 3,38
(s, 3H), 3,02 (hept, IH) , 2,55 (t, IH) , 1,33 (d, 6H) .
MS: 527 (M+l)+
Příklad 97
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-1-[3-(2—{2 —[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
.í
130
A. Příprava mesylátu:
K roztoku triethylenglykolmonomethyletheru (0,5 ml, 3,1 mmol) v bezvodém THF se při pokojové teplotě přidá triethylamin (516 μΐ, 3,71 mmol) následovaný methansulfonylchloridem (265 μΐ, 3,41 mmol). Reakční směs se ponechá míchat po dobu 2,5 hodiny, načež TLC ukáže kompletní konverzi. Tento roztok se použije ve stupni B tak, jak je.
B. Alkylace fenolu mesylátem:
K roztoku 100 mg (0,236 mmol) 1-(3-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu v acetonu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (326 mg, 2,36 mmol) následovaný mesylátem připraveným ve stupni A (5 ml, 1,18 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a extrahuje EtOAc (2x 20 ml). Smíchané organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) ,. filtrují a odpaří ve vakuu za zisku žlutého oleje, který se čistí bleskovou chromatografií na sil·ikagel·u za použ i ti, _s_y stému... d i jch lo-rmet h a ný t-Uout-yl-me t hyd-e t-he-r-----(1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 54 mg (35 %) .
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H) , 7,39 (d,
2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20 až 7 ,28 (m, 2H), 6 , 90 (dd, 1H) , 6,8 6
(m, 1H), 6,80 (dd, 1H) , 5,52 (široký s, 2 H) , 4, 65 (d, 2H).,
4,09 (t, 2H), 3,82 (t, 2H) , 3, 60 až 3,72 ( )m, 10H) , 3,55 (m,
2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H) , 2,56 (t, 1H) , 1,33 (d, 6H) .
MS: 615 (M+l)+
131
Příklad 98
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-1-[4-(2-(2-[2-(2-methoxyethoxy) ethoxy]ethoxy}ethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
K roztoku 100 mg (0,236 mmol) 1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH7chinazolin-2-onu v acetonu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (326 mg, 2,36 mmol) následovaný mesylátem (5 ml, 1,18 mmol) připraveným ve stupni A výše (viz příklad RT-3) . Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a extrahuje EtOAc (2x 20 ml) .
. Smíchané—organic k é vrstvy s e —p r omyjí so '.an k o u; suší—(N ag S O.i )· , filtrují a odpaří ve vakuu za zisku žlutého oleje, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému dichlormethan/t-butylmethylether (1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 44 mg (30 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H) , 7,49 (d, lH) , 7,39 (d,
2H), 7,32 (m, 2H) , 7,25 až 7,28 (m, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 5,49 (široký s, 2 Η) , 4,65 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,82 (t, 2H) , 3, 60 až 3,72 (m, 10H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (hept, IH),
2,55 (t, IH), 1,33 (d, 6H).
MS: 615 (M+l)+
- 132
Příklad 99
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-1-[3-(2-methoxyethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
K roztoku 100 mg (0,236 mmol) 1-(3-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl) -6-’prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu v bezvodém DMF (5 ml) se přidá NaH (11 mg, 0,471 mmol) a roztok, se ponechá míchat, dokud neustane vývoj plynu. Přidá se l-brom-2-methoxyethan (34 μΐ, 0,236 mmol) a smě se po dobu 2 dnů zahřívá při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a směs se okyselí 10% kyselinou citrónovou na pH . 3. Směs se extrahuje etherem (2x 20 ml). Smíchané _o.r.ganické... vrs-t-vy—s-e -promyj-í— so'l ar-·kon, · .suáú“(-Na2SOČ', “fTTťruj“í té odpaří ve vakuu za zisku žluté pevné látky,, která se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému petrolether/etylacetát (9:1 až 1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 56 mg (49 %).
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H), 7,38 (d,
2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20 až 7,28 (m, 2H) , 6, 86 až 6,90 (m, 2H) ,
6,81 (dd, 1H) , 5,52 (široký s, 2 Η) , 4,65 (d, 2H), 4,08 (t,
2H), 3,71 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H) ,
1,33 (d, 6H) .
MS: 483 (M+l)+
133
Příklad 100
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-1- (3—{2—[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy] ethoxy}benzyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
A. Příprava mesylátu:
K roztoku triethylenglykolmonomethyletheru (0,5 g, 2,35 mmol) v bezvodém THF se při pokojové teplotě přidá triethylamin (392 μΐ, 2,82 mmol) následovaný methansulf onylchlo.ridem (201 μΐ, 2,59 mmol). Reakční směs se ponechá míchat po dobu 2,5 hodiny, načež TLC ukáže kompletní konverzi. Tento roztok se použije ve stupni B tak, jak je.
B. Alkylace fenolu mesylátem:
K roztoku 100 mg (0,236 mmol) 1-(3-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu v acetonu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (326 mg, 2,36 mmol) následovaný mesylátem připraveným ve stupni Ά (5 ml, 1,18 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a extrahuje EtOAc (2x 20 ml) . Smíchané organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) , filtrují a odpaří ve vakuu za zisku žlutého oleje, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití systému dichlormethan/t-butylmethylether (1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
ύ>
134 ···· • · ··
Výtěžek: 101 mg (75 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,40 (d,
2H) , 7,32 (dd, 1H), 7 ,20 až 7 ,28 (m , 2H) , 6,86 až 6, 90 (m, 2H) ,
6,80 (dd, 1H) , 5,52 (široký s, 2 Η) , 4 ,65 (d, 2H) , 4,07 (t,
2H) , 3,83 (t, 2H), 3, 60 až 3, 72 (m, 6H) , 3,55 (m, 2H) , 3,37 (s,
3H) , 3,03 (hept., 1H) , 2,56 (t , 1H), 1,33 (d, 6H) .
MS: 571 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu popsanému výše:
Příklad 101
4-(4-Isopropylfenyl)-1-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,41 (m,
3H)., 7,23 (t, 1H) , 7,09 (d, ΊΗ) , 6, 94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H) ,
5, 64 (bs, 2 Η), 4,66 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,78
(t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3, 40. (s, 3H) , 3, 04 (hept, 1H), 2,56 (t,
1H), 1,34 (d, 6H)
MS: 527 (M+l)+ < 9-, %·
135 -
Příklad 102
Syntéza 1-[3-(2-hydroxyethoxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
K roztoku 76 mg (0,14 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-1-{3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzyl}-lH-chinazolin-2-onu (příklad RT-6) v MeOH (10 ml) se přidá 10 % hmotn. Dowex-50 a směs se důkladně míchá po dobu 3 dnů. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Reziduum ~še' ~‘rožpusťi^v CH/CTl a '^'xtráTíuj^e' vodou a poté~BO±HTrkOU7 suěú (MgSO4) , filtruje a odpaří ve vakuu za zisku žlutého oleje, který se čistí preparativní TLC na silikagelu za použití systému dichlormethan/ether (1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 11 mg (17 %).
1H-NMR (300 MHz, MeOD): 7,75 ( d, 2H) , 7,45 až 7,51 (m, 5H) ,
7,25 (t, 1H) , 6, 85 až 6, 89 (m, 3H ), 5,58 (široký s, 2 Η) , 4,71
(d, 2 H), 4 ,62 (široký s, 1H) l 4,01 (t, 2H) , 3,83 (t, 2H) ,
3,04-3,08 (m, 2H), 1,35 (d, 6H).
MS: 469 (M+l)+
136
Příklad 103
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-l-{3 —[2 —(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzyl}-lH-chinazolin-2-onu
o
0^ ,0
K roztoku 640 mg (1,51 mmol) 1-(3-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu. v acetonu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (2,08 g, 15,1 mmol) následovaný 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranem (475 μΐ, 3,02 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a extrahuje EtOAc (2x 20 ml) . Smíchané organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) , filtrují a odpaří ve vakuu za zisku žlutého oleje, který ^e~čisti~Frés'kovb”u^ch‘rdmaVogAa'řiÍ“n‘a“ silikagelu za použití systému dichlormethan/t-butylmethylether (1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 830 mg (71 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H)., 7,40 (d,
2H) , 7,32 (dd, 1H), 7,20 až 7,28 (m, 2H), 6,86 až 6,90 (m, 2H) ,
6,80 (dd, 1H) , 5,52 (široký s, 2 H ), 4,68 (m, 1 H), 4,65 (d,
2H) , 4,07 (m, 2H), 4,00 až 4,05 (m, 1H), 3,84 až 3,88 (m, 1 Η) ,
3,74 až 3 ,81 (m, 1 H), 3,49 až o !, 53 (m, 1 Η) , 3,02 (hept, 1H) ,
2,56 (t, 1H), 1,49 až 1,72 (m, 6 Η) , 1,33 (d, 6H).
MS: 553 (M+l)+ ,. též pozorováno 469 (Μ- THP+1) .
a
137
Příklad 104
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-1-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy] ethoxyJbenzyl) -6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazoli’n-2-onu
K roztoku 125 mg (0,29 mmol) 1-(2-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu v acetonu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (407 mg, 2,94 mmol) následovaný 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethylmethansulfonátem (připraveným ve stupni A, příklad RT-5) (357 mg, 1,47 mmol),.
Reakční směs se přes noc zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs přelije vodou a extrahuje EtOAc (2x 20 ml) . Smíchané organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO,}) , filtrují a odpaří ve vakuu za zisku žlutého oleje, který se čistí preparativní ' TLC chromatografií.na silikagelu za použití systému dichlórmet-han/ ether (1:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě žlutého oleje.
Výtěžek: 29 mg (17 %).
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20 až 7,28 (m, 2H), 6,86 až 6,90 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H) , 5,60 (široký s, 2 Η), 4,65 (d, 2H), 4,28 (dd, 2 Η) , 3,97 (dd, 2 Η) , 3,78 (m, 2H) , 3,63 až 3,68 (m, 4H) , 3,55 • Φ ·· φφφφ
138 (m, 2 Η), 3,36 (s, 3Η) , 3,02 (hept, 1Η) , 2,55 (t, 1H) , 1,33 (d,. 6H) .
MS: 571 (M+l)+
Příklad 105
2-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny methansulfonové
Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako vedlejší prddukťl^pfT* jdřípífaYě^pdpšárTé^^Ar^pTílVladu^hOAt
Výtěžek: 55 mg (37 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,77 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,17 až
7,44 (m, 7H), 7,03 (d, 1H), 5,69 (široký s, 2 Η) , 4,66 (d, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H) , 1,33 (d, 6H) .
MS: 503 (M+l)
139
Příklad 106
2-[(3-Dimethylaminopropyl)methylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}acětamid
A. Syntéza (4-isopropylfenyl)-[2-(3-nitrobenzylamino)-5-propargyloxyfenyl]methanonu
Směs 30 g (102 mmol) (2-amino-5-propargyloxyfenyl)-(4-isopropylfenyl ) methanonu, 23,8 g (110 mmol) 3-nitroberižylbromidu a 21 ml (120 mmol) Hunigovy báze ve 160 ml methylenchloridu se míchá přes noc při 45 °C. Výsledný tmavý roztok se promyje dvakrát 200 ml vody a solankou. Čištěním surového produktu pomocí chromatografie (CH2Cl2/pet±olether 1:1) se získá 34,4 g (79 %) viskózního červeného oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13: ) : 8,60 (široký t, ÍH) , 8,20 (s, ÍH),
8,11 (d, ÍH) ; 7,66 (d, ÍH) , 7,58' (d, 2H), 7,47 (t, ÍH), 7,30
(d, 2H), 7,24 (d, ÍH) , 7,05 (dd, ÍH), 6,55 (d, ÍH) , 4,57 (d,
2H), 4,51(d, 2H), 2,99 (hept, ÍH) , 2,47 (t,' ÍH) , 1,29 (d, 6H) .
MS: 429 (M+l)
140
B. Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-l-(3-nitrobenzyl)-6-propargyloxy-lH-chinaZolin-2-onu
Červený roztok 34 g (79,4 mmol) benzofenonu připraveného ve stupni A ve 200 ml kyseliny octové se podrobí působení 6,2 g (95 mmol) kyanátu sodného za důkladného míchání, ve kterém se pokračuje přes noc. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Koncentrací po promytí bikarbonátovým roztokem se získá několik kultur produktu. Zatímco jsou počáteční dávky žluté a čiré, následné dávky jsou oranžové a musí se čistit bleskovou chromatografií.
Kombinovaný výtěžek: 25,9 g (72 %) o teplotě tání 167 až
168 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,18 (s, 1H) , 8,13 <d, 1H) ; 7,75 (d,
2H) , 7, 66 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H), 7,51 (t, 2H) , 7,39 (d, 1H) ,
7,33 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,62 (široký s, 2H) , 4,66 (d, 2H) ,
3,03 (hept, 1H), 2,57 (t , 1H), 1,33 (d, 6H) .
MS: 454 (M+l)+
141
• ·
C. Syntéza l-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-onu
Směs 5,7 g (12,57 mmol) ’ aromatické nitrosloučeniny připravené ve stupni B a 5,7 g (0,10 mol; 8 ekv.) práškového železa v 85 ml kyseliny octové se zahřeje na 40 °C a míchá přes noc. Po 16 hodinách se přidá dalších 3,5 g práškového železa a v míchání se pokračuje po dobu 4 hodin. Hnědá suspenze se rozdělí mezi ethylacetát a, vodu. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Koncentrací ve _____vakui: se z,í ská .5, 88 jg__..žl.ut.é__pěny____Bleskovou chromatografií (petrolether/ethylacetát) se získá 2,80 g (53 %) žluté pevné látky o teplotě tání 186 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H) , 7,48 (s, 1H) ; 7,39 (d, 2H) , 7,30 (s, 2H) , 7,11 (t, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 5,46 (široký s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,65 (široký s, NH2), 3,02 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 424 (M+l) '4 ,ijhí • 0
142 D. Syntéza 4-brom-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}butyramidu
Roztok 5,0 g (11,8 mmol) anilinu (stupeň C) se vloží do 40 ml CH2C12 a ochladí v ledové lázní. Při cca 3 až 4 °C se přidají 2,3 g (17,7 mmol; 1,5 ekv.) Hunigovy báze a poté se po kapkách přidají 2,62 g 4-brombutyrylchloridu (v 10 ml ČH2C12) . Oranžový roztok se ponechá míchat přes noc při pokojové teplotě. Výsledná žlutá suspenze se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Reziduum získané po koncentraci ve vakuu se podrobí ch romat og raf .id (C:i2C t2/M.oOl·:) za zi s ku z , 4 g ( 5 31) béžové povr.é látky o teplotě tání 121 až 122 °C.
XH-NMR (300 MHz, DMSO): 9,92 (s, NH) , 7,71 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,30 až 7,50 (m, 6H) , 7,24 (t, 1H) , 6,96 (d, ΓΗ) , 5,45 (široký s, 2H) , 4,79 (d, 2H) , 3,66 (t, . 2H) , 3,02 (hept, 1H) ,
2,41 (t, 2H), 1,98.(kvint, 2H), 1,28 (cl·, 6H). .
MS: 492 (M+l-HBr)+
143
E. Syntéza Ν- {3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl] butyramidu
Roztok sestávající z 260 mg (0,45 mmol) bromidu připraveného výše, 98 mg (0,68 mmol; 1,5 ekv.) N-methoxyethylpiperazinu a 130 mg (0,94 mmol) uhličitanu draselného v 1 ml 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (DMEU) se míchá po dobu 90 minut při 60 °C. Směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Čištěním pomocí chromatografie se získá 65 mg (24 %) tmavě žluté pevné látky o teplotě tání 140 až 141 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,63 (s, IH) , 7,74 (d, 2H) ; 7,51 (d,
IH ) , 7,45 až -7,49 (m, 2H), 7,36 (d, 2H) , 7,24 až 7,32 (m, 3H),
7, 04 (d, IH) , 5, 51 (široký s, 2H), 4 , 62 (d, 2H), 3,47 (t, 2H),
3, 33 (s, 3H) , 3,01 (hept, IH) , 2,48 až 2,56 (m, 8H) , 2,38 až
2, 48 (m, 6H), 1,88 (kvint, 2H), 1,33 (d, 6H) .
MS: 636 (M+l)+
144
Příklad 107
4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on
Roztok 300. mg (0,52 mmol) 4-brom-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylJfoutyramidu v 0,5 ml THF se při 0 °C podrobí působení 25 mg natriumhydridu (cca 55% disperze v minerálním oleji; .0,57 mmol). Odstraní se ledová lázeň a směs se ponechá dosáhnout pokojové teploty. Zpracováním po 30 minutách vodóu/ethylacetátěiň“našrě~ dováným chromatografií se získá 100 mg (39 %) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 68 . až 69 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (d, 2H) , 7,68 až 7,71 (m, 1H) , 7,47 až.7,54 ,.(m, 2H) , 7,31 (d,.2H), 7,26 až 7,33 (m, 3H) , 7,07 (d, 1H), 5,54.(široký s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,55 (t, 1H), 2,14 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 492 (M+l)+
145
• · • · • ·· • · ·· ··»· • · ·
• • Φ © © © · ©
··· • · · *·· ·«©· ·© ··
Příklad 108
2-[(3-Dimethylaminopropyl)methylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}acetamid
A. Syntéza 2-chlor-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl(acetamidu
Roztok 200 mg (0,47 mmol) 1-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropýTřenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-onu ve 3 ml CH2C12 se při 0 °C podrobí působení 41 μΐ (0,52 mmol; 1,1 ekv.) chloracetylchloridu a 79 μΐ (0,57 mmol; 1,2 ekv.) triethylaminu. Směs se ponechá dosáhnout pokojové teploty. Extrakcí vodou/CH2Cl2 se získá 225 mg (95 %) žluté pevné látky o teplotě tání 170 až 172 °C.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,31 (s, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,61 (d,
1H), 7,51 (d, 1H) , 7,47 (s, ih; 1, 7,39 (d, 2H) , 7,27 až 7,37 (m,
3H), 7,13 (d, 1H) , 5,54 (široký s, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,17 (s,
2H) , 3,02 (hept, 1H), 2, 55 (t, 1H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 500 (M+l)+
·· ····
146
B. Syntéza 2-[(3-dimethylaminopropyl)methylamino]-Ν-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin—1-ylmet-
Roztok 100 mg (0,20 mmol) chloridu připraveného ve stupni
A v 5 ml CH2C12 se při pokojové teplotě podrobí působení 35 pl (0,24 mmol; 1,2 ekv.) Ν,N,N-trimethyl-1,3-propandiaminu a 36 mg (0,26 mmol; 1,3 ekv.) uhličitanu draselného. Po 30 minutách se teplota zvýší na 40 °C a v míchání se pokračuje po dobu 20 / hodin. Zpracováním vodou, následovaným chromatografií (CH2C12 : MeOH: NH3 100:10:1) se získá 28 mg (24 %) žluté pevné látky o teplotě tání 122 až 124 °C.
^H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 9,31 (s, 1H), 7,76 (d, 2H) , 7,57 (s,
2H), 7,50 ( s, 1H), 7,39 (d, 2H ), 7 ,27 až 7,35 (m, 3H; , 7,06 (d,
1H) , 5,54 (široký s, 2H) , 4, 65 (s, 2H), 3,13 (s, 2H) , 3,02
(hept, 1H), 2,49 až 2,58 (m, 3H) , 2,30-2,40 (m, 5H) , 2,21 (s,
6H), 1,57-1 ,77 (široký kvint, 2H) , 1,33 (d, 6H).
MS: 580 (M+l)
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředné výše:
• fl fl flfl flflflfl
- 147 • flflflfl ® flflflfl · • · flflflfl • flfl flflflfl flfl flfl
Příklad 109
2-(4-Allylpiperazin-l-yl)-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}acetamid
Teplota tání: 203 až 205 °C XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,07 (s, NH) , 7,76 (d, 2H) , 7,47 až
7,62 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,28 až 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 1H) , 5,78 až 5,96 (m, 1H) , 5,54- (široký s, 2H) , 5,12 až 5,26 (m,
2H), 4,65 (d, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,96 až 3,09 (m, 3H) , 2,48 a 2,73 (m, 9H) 1,33 (d, 6H).
>N
MS: 590 (M+l)
Příklad 110
N-{3- [4- (4-Isoprop.ylfenyl) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chi'riazolin-1-ylmethyl]fenyl}-2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamid
·· ·«
148
• · «
Teplota tání: 159 až 161 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,06 (s, NH) , 7,75 (d, 2H) , 7,59 (s, IH), 7,52 (d, IH), 7,49 (d, IH), 7,38 (d, 2H), 7,27 až 7,33 (m, 3H) , 7,05 (d, IH) , 5,54 (široký s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,02 (hept, IH), 2,60 až 2,70 (široký, 4H), 2,54 (t, IH), 2,45 až 2,57 (široký, 4H) , 2,32 (s, 3H) , 1,32 (d, 6H) .
MS: 564 (M+l)+
Příklad 111
N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-1-ylmethyl]fenyl}-2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl] acetamid
Teplota tání: 198 až 200 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,08 (s, NH) , 7,75 (d, 2H) , 7,69 (s,
IH), 7,46 až 7,56 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,27 až 7,35 (m, 3H),
7,05 (d, IH), 5,54 (široký s, 2H), 4,64 (d, 2H) , 3,51 (t, 2H) ,
3,36 (s, 3H) , 3,12 (s, 2H), 3,02 (hept, IH), 2,60 až 2,72 (m,
11H), 1,32 (d, 6H).
MS: 608 (M+l)
149
Příklad 112
N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinázolin-1-ylmethyl]fenyl}-2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl]-N-methylacetamid
Roztok 1,20 g (2 mmol) N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propárgyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl]acetamidu se při -78 °C podrobí působení 4,1 ml 0,5M roztoku LDA (v THF) a 0,35 ml (2,0 mmol) HMPT.
Odstraní se ochlazovací lázeň a půl hodiny se pokrač-ug-e___ v míchání, dokud roztok pomalu červená. Reakční směs se opět ochladí na -78 °C a přidá se 284 μΐ methyljodidu (2 mmol; zředěný 5 ml THF). Po míchání přes noc při pokojové teplotě se oranžový roztok koncentruje ve vakuu. Žluté pěno.vé reziduum se čistí pomocí chromatografie (CH2Cl2/MeOH 9:1).
Výtěžek: 480 mg (13 %) žluté pěny.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (d, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,37 (d,
2H) , 7,27 až 7,37 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,04 až 7,11 (m, 2H),
5,54 (široký s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,30 (s, 3H) ,
3,16 (široký s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,79 (široký s, 2H), 2,57 až 2,68 (m, 9H), 2,40 až 2,52 (široký, 2H), 1,31 (d, 6H).
MS: 622 (M+l)+
Příklad 113
Ν-[4-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin-l-yl]-N-{3-[4-(4-isopropyl fenyl )-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}acetamid
Teplota tání: 170 až 172 °C ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,08 (s, NH) , 7,76 (d, 2H) , 7,60 (s, 1H) ,
7,48 až 7,56 (m, 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,27 až 7,35 (m, 3H) , 7,04 (d,
1H), 5,54 (široký s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,59 až 2,70 (široký, 4H), 2,48 až 2,58 (široký, 4H) , 2,41 (t, 2H) ,
2,32 (t, 2H) , 2,24 (s, 6H) , 1,68 (kvint, 2H + H2O) , 1,32 (d, 6H) .
MS: 635 (M+l)
Příklad 114
N-{ 3-[4-(4-Cyklopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamid
·· ·*
- 151 - • · · • · · · · · • · • · •·· ····
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,08 (s, NH) , 7,72 (d, 2H) , 7,58 (s,
IH), 7,53 (d, IH), 7,47 (s, IH), 7,26 až 7,33 (m, 3H) , 7,21 (d,
2H), 7,01 (d, IH), 5,53 (široký ε 5, 2H), 4,63 (d, 2H) , 3, 13 (s,
2H), 2,59 až 2,72 (široký, 4H) , . 2,55 (t, IH) , 2,46 až 2,58
(široký, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (m, IH), 1,06 až 1, 13 (m, 2H) ,
0,80 až 0,86 (m, 2H).
MS: 562 (M+l)
• · ·
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu
106:
Příklad 115
4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)piperazin-l-yl]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}butyramid
Teplota tání: 129 až 130 °C XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,66 (s, NH) , 7,72 (d, 2H) , 7,54 (d,
IH), 7,46 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 až 7,32 (m, 3H), 7,01 (d, IH) , 5,53 (široký s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,02 (hept, IH) , 2,34 až 2,58 (m, 17H) , 2,33 (s, 6H), 1,90 (kvint, 2H), 1,74 (kvint, 2H), 1,33 (d, 6H).
MS: 663 (M+l)+
i
• · * A
- 152
Příklad 116
N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-
Teplota tání: 124 až 125 °C XH-NMR (300 MHz, CĎC13).: 9,70 (s, NH), 7,74 (d, 2H) , 7,61 (d,
1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, 2H),.7,26 až 7,31 (m,
3H) , 7,01 (d, 1H)·, 5,52 (široký s, 2H) , 4,63 (d, 2H) , 3,4 3 (t,
2H), 3,16 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,42-2,76 (m, 7H), 2,23 (s,
3H), 1,84 (kvint, 2H), 1,30 (d, 6H).
MS.: 581 (M+l)ý
Příklad 117
N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-1-ylmethyl]fenyl}-4-morfolin-4-ylbutyramid
153 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,33 (s, NH) , 7,69 (d, 2H) , 7,61 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,25 až 7,41 (m, 5H) , 7,04 (d, 1H) , 5,50 (široký s, 2H), 4,62 (d, 2H) , 3,66 (t, 4H) , 3,02 (hept, 1H) ,
2,54 (t, 1H), 2,36 až 2,46 (m, 8H), 1,87 (kvint, 2H) , 1,32 (d,
6H) .
MS: 579 (M+l)+
Příklad 118
N-{3-[6-Allyloxy-4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyramid
Teplota tání: 1J52 až 1.5.3—C----------:-----------------------1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,52 (s, NH) , 7,70 (d, 2H) , 7,55 (d,
1H), 7,32 až 7,45 (m, 5H), 7,25 až 7,29 (m, 2H + CHC13) , 7,03 (d, 1H) , 5,90 až 6,06 (m, 1H) , 5,52 (široký s, 2H) , 5,26 až 5,38 (m, 2H) , 4,48 (m, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,35 až 2,57 (m, 12H), 2,24 (s, 3H), 1,89 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 594 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů obsahující dusíkatý substituent R2 v poloze para nebo ortho se připraví analogicky k výše popsaným příkladům s těmito substituenty v poloze meta:
154
Příklad 119 (4 Isopropylfenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on o
Teplota tání: 172 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,19 ,(d, 2H) , 7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 2H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 5,64 (široký s, 2H), 4,65 (d, 2H) , 3,02 (hept, 1H) , 2,55 (t,
1H), 1,32 (d, 6H).
MS:· 454 (M+l) +
Příklad 120
1- (4-Aminobenzyl) -4- (4-isopropylfenyl) -6-propargyl'oxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,19 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,41 (d, 2H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , <· A
155
5,64 (široký s, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 3,02 (hept, IH) , 2,55 (t,
IH), 1,32 (d, 6H).
MS: 424 (M+l)+
Příklad 121
1-(2-Nitrobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolín-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,24 . (d, Η), 7,78 (d, 2H) ,· 7,56 (d, IH) ,
7,48 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,29 až 7,35 (m, IH) , 7,03 (d, 2H) , 5,94 __(s, 2H), 4,68 (d, 2H) , 3, 03 _(h^p_t,,_lH.) 2.,_5-7_-(-t 1H4 i . 35 íd. 6!B .
MS: 454 (M+l)+
Příklad 122
1-(2-Aminobenzyl)-4- (4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on
156 • ·· ·9 ···<
······ 4 • · · · · • · 9 · · · · · · · «
Teplota tání: 74 až 75 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,73 (d, 2H) , 7,47 (d, 1H), 7,30 až
7,38 (m, 4H) , 7,15 (d, 2H) , 6,62 (d, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 4,63 (d, 2H), 3,66 (široký s, NH2) , 3,01 (hept, 1H) , 2,55 (t, 1H) , 1,33 (d, 6H).
MS: 424 (M+l)+
Příklad 123
Syntéza l-benzyl-4-(3-chlor-4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-ΙΗ-chinazolin-2-onu
1)NaOCI/H2O
Cl2 no2 RuCh
AcOH 0H pokojová teplota, 5 h
2) zpracování vodou
3) práškové Fe AcOH
--40-°<Ξ7+4+4) sloupcová chromatografie
analogicky k příkladu 79 benzylbromid
DIEA
DMEU °C, 6 h
157
A. Syntéza of. (2-amino-5-prop-2-ynyloxy-fenyl)-(3-chlor-4isopropyl-fenyl)-methanon
K roztoku 825 g (2,43 mol) (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-prop-2-ynyloxyfenyl)methanolu v 8,25 1 kyseliny octové se přidá 1,70 1. vodného roztoku chlornanu sodného (cca 15%) obsahujícího jako nečistotu rozpuštěný.chlor. Po malých porcích se přidá 40 g RuCl3. Po 5 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs extrahuje vodou a terc-butylmethyletherem. Organická vrstva se odpaří za zisku surového meziproduktu.
Část tohoto meziproduktu (387,3 g) se rozpustí v 6,0 1 kyseliny octové a poté se přidá 535 g práškového železa. Po . míchání po dobu 14 hodin při 40 °C se reakční směs extrahuje____________ vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Sloupcovou chromatografií se získá kromě (2-amino-5-prop-2-ynyloxyfenyl)-(4-isopropylf enyl) methanonu také (2-amino-5-prop-2-ynyl'oxyf enylj (3-chlor-4-isopropylfenyl)methanon.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 7,67 (d, ÍH) , 7,56 (dd, ÍH) , 7,38 (d,
ÍH) , 7,10 (d, ÍH), 7,06 (dd, ÍH) , 6,72 (d, ÍH) , 5,78 (s, široký, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,47 (hept, ÍH) , 2,54 (t, 1H) , 1,30 (d, 6H) .
Teplota tání: 94 °C (hexany/ether) >. 'W ί·Λί& .· Jítói&ktí
158
B. Syntéza (2-benzylamino-5-prop-2-ynyloxyfenyl) -(3-chlor-4-isopropylfenyl)methanonu (soli s kyselinou chlorovodíkovou)
K roztoku 100 mg (0,305 mmol) aminu připraveného výše v 1 ml DMEU se přidá 28,5 pl (0,336 mmol) DIEA a 40 pl (0,336 pmol) benzylbromidu. Po zahřívání po dobu 6 hodin při 60 °C se reakční směs extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a etherem. Surový produkt se čistí preparativní HPLCs reverzní fází. Sůl s kyselinou chlorovodíkovou se . získá podrobením etherového roztoku volného aminu působení plynného HCl.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 8,12 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,36 (d,
1H) , 7,33 (d, 1H), 7,30 až 7,22 (m, 3H), 7,17 až 7,14 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,46 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 420 (30), 418 (100) (M+l)+ (chlorisotopový diagram)
C. Syntéza l-benzyl-4-(3-chlor-4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu
.*·, ”·3
159 Sloučenina uvedená v názvu se připravíz (2-benzylamino-5-prop-2-ynyloxyfenyl)-(3-chlor-4-isopropylfenyl)methanonu (soli s kyselinou chlorovodíkovou) cyklizací pomocí kyanátu sodného, analogicky ke způsobu.přípravy popsanému v příkladu 62.
τΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 7,80 (d, IH) , 7,70 (dd, IH) , 7,49 (s, IH) , 7,48 (d, IH) , 7,37 až 7,27 (m, 7H) , 5,59 (s, 2H) , .4,67 (d, 2H) , 3,51 (hept, IH), 2,64 (t, IH), 1,33 (d, 6H).,
MS: 445 (30), 443 (100) (M+l)+ (chlorisotopový diagram)
Příklad 124
Syntéza 1-(3-fluorbenzyl)-4- (4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-thionu
K roztoku 18 mg (47,7 pmol) [2-(3-fluorbenzylamino)-5-methoxyfenyl]-(4-isopropylfenyl)methanonu v 0,5 ml THF se přidá 6,9 mg (71,5 pmol) thiokyanátu draselného a 0,5 ml kyseliny octové. Po míchání přes noc při 60 °C se přidá dalších 20,9 mg (215 pmol) kyanátu draselného a v míchání se pokračuje při 80 °C dalších 24 hodin. Extrakcí, vodným hydroxidem sodným, a dichlormethanem, následovanou preparative HPLC se získá l—(3— -fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-thion.
MU
9 9
9 9 9 • · * ·
99
160 β·βί
XH NMR (300 MHz, CDC13): 7,78 (d, 2H) , 7,40 až 7,24 (m, 6H) ,
7,07 (d, 1H), 6,99 až 6,94 (m, 2H) , 6, 20 (široký, 2H), 3,78 (s,
3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 419 (M+l)
Příklad 125
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(4-methoxyfenyl)-lH-chinazolin-2-on
o • ·
- 161
A. Syntéza bis-(4-methoxyfenyl)aminu:
Připraví se 5,61 g (30 mmol) 4-bromanisolového Grignardova činidla v THF (30 ml) za použití 0,72 g (30 mmol) práškového hořčíku. Ke Grignardovu činidlu se po kapkách přidá roztok amylnitritu (1,33 ml, 10 mmol) v THF (30 ml) za udržování teploty na přibližně pokojové teplotě ochlazování ve studené vodní lázni. Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě se opatrně přidá 0,873 ml (10 mmol) chloridu fosforitého rozpuštěných v 10 ml. Po dalších. 2 hodinách se přidá 100 ml vodného hydroxidu sodného (1M) a organické rozpouštědlo se odpaří. Extrakcí dichlormethanem následovanou bleskovou chromatografií se získá bis-(4-methoxyfenyl)amin, XH NMR (300 MHz, CDC13): 6,83 (široký, 8H), 3,78 (široký, 6H).
B. Syntéza 1,1-bis-(4-methoxyfenyl)močoviny
Roztok 423 mg (1,85 mmol) bis-(4-methoxyfenyl)aminu v 8 ml kyseliny octové se podrobí působení 120 mg (1,85 mmol) kyanátu sodného. Po 4,5 hodinách se reakční směs nalije na roztok 8 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Výsledná sraženina se vyfiltruje a suší.
'.'•Líh • · · · · « • · ·1
162
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 7,26 až 7,22 (m, 4H) , 6,89 až 6,85 (m, 4H) [non first order spinový systém (jiného než prvního řádu)], 4,66 (široký, 2H), 3,79 (s, 3H).
MS: 273 (M+l)+
C. Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(4-methoxyfenyl)-lH-chinazolin-2-onu
Roztok 144 mg (0,53 mmol) 1,1-bis-(4-methoxyfenyl)močoviny, 160 μΐ (1,06 mmol) cumaldehydu a 16 μΐ (0,27 mmol) kyseliny methansulf onové v 1 ml diglymu se zahřívá po dobu 4 dnů při
100 °C. Reakční směs se extrahuje vodou/dichlormethanem a_______ preparativní HPLC se izoluje meziprodukt v podobě dihydrochinazolinonu. Oxidací chloridem ruthenitým a jodistanem sodným, jak se popisuje výše, se získá 4-(4-isospropylfenyl)-6-methoxy-l-(4-rnethoxyfenyl)-lH-chinazolin-2-on .
XH NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,38 (d,
1H) , 7,29 (d, 2H) , 7,23 (dd, 1H) ,'.7,11 (d, 2H) , 6, 81 (d, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 401 (M+l)+ • · ·4
- 163 • · · «
Syntéza 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu a příbuzných sloučenin
164
Příklad 126
2-Chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethóxychinazolin
Cl
K roztoku 1,4 g (5,5 mmol) 2,4-dichlor-6,7-dimethóxychinazolinu ve 25 ml DMF se přidá 334 mg (1,1. mmol) tri-O-tolylfosfinu, 1,0 g (6,1 mmol) kyseliny 4-isopropylbenzenborové,
142 mg (0,63 mmol) palladium(II)acetátu a 5,5 ml 2N vodného • roztoku K2CO3. Po zahřívání po dobu třech hodin při 110 °C se směs ochladí na pokojovou teplotu a filtruje (Celite). Roztok, se extrahuje etherem/solankou; organická vrstva se suší a odpaří. Krystalizaci z etheru se získá požadovaný produkt v podobě žluté pevné látky.
__dl-NMR. (300 MHz, CDC ! 3) ·: 7,7 3 (d, 2H) , 7,4 3 (d, 2H) , 7 , 37 { s ,-----1H), 7,30 (s, 1«), 4,08 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H) , 1,32 (d, 6H).
MS: 343 (M+l)
Příklad 127
2-Isopropoxy-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolin
- 165
mg (0,44 mmol) NaH se rozpustí ve 2 ml isopropanolu a míchá se po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Po této době se přidá 30 mg (0,088 mmol) 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu a roztok se míchá přes noc při 55 °C.
Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje solankou. Organická vrstva se suší a odpaří. Po provedení chromatografie (hexan/ethylacetát) se získá produkt v podobě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,73 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,34 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,49 (hept, 1H), 4,06 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H), 1,46 (d, 6H), 1,32 (d, 6H) .
MS: 367 (M+l)+
Příklad 128
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-2-fenoxychinazolinu
216 mg (2,30 mmol) fenolu a 11 mg (0,44 mmol) NaH se rozpustí ve 2 ml t-butanolu a výsledný roztok se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Po této době se přidá 80 mg (0,23 mmol) 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu a roztok se míchá přes noc při 85 °C. Reakční směs se zředí etherem a extrahuje solankou. Organická vrstva se suší a odpaří. Po provedení chromatografie (hexan/ethylacetát) se získá produkt v podobě žluté pevné látky.
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H) , 7,46 až 7,19 (m, 9H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
·· ··«
- 166
MS: 401 (M+l)+
Příklad 129
Syntéza 2-fluor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu
Roztok 80 mg (0,23 mmol) 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7— dimethoxychinazolinu a 100 mg (1,70 mmol) KF v 1 ml dimethylacetamidu se při 90 °C míchá po dobu 5 dnů. Po extrakci (ethylacetát /solanka ) se organická vrstva suší a odpaří. Bleskovou chromatografií (hexan/ethylacetát) se získá 25 mg (33 %) produktu v podobě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H) , 7,46 až 7,41 (m, 3H) ,
7,30 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,33___________ (d, 6H) .
MS: 327 (M+l)+
Příklad 130
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-2-karbonitrilu
167
K roztoku 30 mg (0,49 mmol) KCN a 5,7 mg (0,05 mmol) DABCO ve 2 ml DMSO se přidá 1 ml vody. Poté se přidá 70 mg (0,20 mmol) 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu a výsledná směs se míchá při 80 °C po dobu 4 dnů. Po extrakci (ethylacetát/solanka) se organická vrstva suší a odpaří. Bleskovou chromatografíi (hexan/ethylacetát) se získá 18 mg (27 %) produktu v podobě žlutého oleje.
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H) , 7,48 až 7,42 (m, 4H) ,
4,10 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,04 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 334 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladům popsaným bezprostředně výše:
Přiklad 131
4-(4-Isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-2-(6-methylpyridin-3-yloxy)chinazolin
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 8,60 (d, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,43 až 7,39 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),.3,02 (hept, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
MS: 416 (M+l)+
• · · ·
- 168
Příklad 132 ··« ·
4-(4-Isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-2-(pyridin-3-yloxy)chinazolin
XH-NMR (300 MHz, CDC13): 8,84 (široký, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 7,92 (široký, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,60 (široký, 1H), 7,44 až 7,40 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) , 3,03 (hept,
1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 402 . (M+l)+
Příklad 133
-1 s obut oxy- 4 - (4 - i s opr opy 1 f en_v_l_L^-6-,_7-27_dirnet ho-xy-ch-i-na-z ol-í-n-----
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,03 (hept, 1H), 2,20 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H), 1,09 (d, 6H).
MS: 381 (M+l)+
169
Příklad 134
4-(4-Isopropylfenyl)-2,6,7-trimethoxychinazolin
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,76 (d, 2H) , 7,41 (d, 2H) , 7,37 (s, IH), 7,22 (s, IH), 4,18 (s, 3H), 4,07 (s, 3H) , 3,88 (s, .3H) , 3,01 (hept, IH), 1,34 (d, 6H).
MS: 339 (M+l)
Příklad 135
4-(4-Isopropylfenyl)-2-isopropylsulfanyl-6,7-dimethoxychinazolin
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,80 (d, 2H), 7,52 až 7,40 (m, 4H), 4,38 (hept, IH), 4,18 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,07 (hept, IH), 1,53 (d, 6H) , 1,36 (d, 6H) .
MS: 383 (M+l)
170
Příklad 136
2-Azido-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolin
οχ Π /N3 1 1
rÁl
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,13 (s, IH) , 7,78 (d, 2H), 7,62 (s,
IH) , 7,44 (d, 2H) , 4,22 (s, 3H), 3, 96 (s, 3H), 3,03 (hept, IH
1,36 (d, 6H).
MS: 350 (M+l)+
Příklad 137
4-(4-terc-Butylfenyl)-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,78 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 7,42 (s, IH), 7,33 (s, IH), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
MS: 357 (M+l)+
- 171 • ·
Příklad 138
4-(4-terc-Butylfenyl)-2,6,7-trimethoxychinazolin
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,77 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 1H), 7,26 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,83 1, 38 (s, 9H) .
MS: 353 (M+l)+
7,37 (s, (s, 3H),
Příklad 139
2-Chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxychinazolin
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,96 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H)., 1H), 7,45 až 7,39 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,03 (hept, (d, 6H) .
MS: 313 (M+l)+
7,56 (dd, 1H), 1,35
á.Příklad 140 ·· ··· • φ • · φ
- 172
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-(pyridin-3-ylmethoxy)chinazolin
H-NMR (300MHz, CDC13) : 8,92 (široký, IH) , 8,64 (d, IH) , 8,36 (d, IH), 7,82 až 7,39 (m, 8H), 5,70 (s, 2H), 3,83 (s,.3H), 3,02 (hept, IH), 1,33 (d, 6H).
MS: 386 (M+l)+
Příklad 141
4- ( 4-Isopr p.pyl_fe_nyll_^-6^me_t hoxy=ch i n a z od in=.2—ka rb o n-i-t-r-i-l·
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,08 (d, IH) , 7,76 (d, 2H), 7,65 (dd, IH), 7,52 až 7,43 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (hept, IH), 1,34 (d, 6H) .
MS: 304 (M+l)+
173
Příklad 142
4-(4-Isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-2-trifluormethylchinazolin
Směs 100 mg (0,29 mmol) 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu, 45 mg (1,16 mmol) práškové mědi a 107 μΐ (1,16 mmol) CF2Br2 ve 2 ml dime.thylacetamidu se míchá při 150 °C po dobu 2 dnů. Po extrakci vodou a ethylacetátem se bleskovou chromatografií izoluje sloučenina uvedená v názvu.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 1H), 7,45 (d, 2H) , 4,10 1, 33 (d, 6H) .
7,77 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,03
7,49 (s, (hept, 1H), _MS: 377 (M+l)+ ;___
Příklad 143
Syntéza 4-(4-Isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-chinazolinu
Ke 166 mg (1,16 mmol) CuBr ve 4 ml THF se při -78 °C po kapkách přidá 773 μΐ (2,32 mmol). 3M roztoku methylmagnesiumjodidu. Po míchání po dobu 20 minut se při stejné teplotě přidá
·· ··«
- 174 50 mg (0,145 mmol) 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxychinazolinu. Po míchání po dobu 1 hodiny se reakční směs ponechá dosáhnogt pokojové teploty a v míchání se pokračuje přes noc. Po zředění 50 ml ethylacetát a filtraci se reakční směs extrahuje solankou. Odpařením organické fáze se získá sloučenina uvedená v názvu.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H) , 7,44 až 7,33 (m, 4H) ,
4,07 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H.) , 2,89 · (s, 3H) , 1,32 (d, 6H) .
MS: 323 (M+l)+
Příklad 144
Syntéza l-cyklohexylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-onu
A. Příklad: Syntéza [2-(cyklohexylmethylamino)-4,5-dimethoxyf enyl ]-( 4-isopropylf enyl ) methanonu
·· ····!
• © ·1
175
Ke směsi 100 mg (0,334 mmol) (2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)(4-isopropylfenyl)methanonu, 37 μΐ (0,306 mmol) cyklohexylaldehydu, 765 mg molekulárních sít (3Á) a 22 μΐ kyseliny octové ve 2 ml methanolu se po půl hodině míchání přidá 21 mg (0,327 mmol) NaCNBH3. Po 20 hodinách míchání při pokojové teplotě se přidá dalších 37 μΐ (0,306 mmol) cyklohexylaldehydu a 21 mg (0,327 mmol) NaCNBH3 a v míchání se pokračuje po dobu dalších 48 hodin. Po filtraci přes celite se reakční směs extrahuje vodným bikarbonátovým roztokem a ethylacetátem. Produkt se čistí preparativní HPLC s reverzní fází.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 7,54 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, široký, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (d, 2H.) , 2,97 (hept, 1H) , 1,94 až 1,89 (m, 2H) , 1,88 až 1,49 (m, 5H), 1,32 až 1,01 (m, 4H), 1,29 (d, 6H) .
MS: 396 (M+l)+
B. Syntéza l-cyklohexylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-1H-chinazolin-2-onu
K roztoku 50 mg (0,126 mmol) (2-amino-4,5-dimethoxyfenyl)(4-isopropylfenyl)methanonu v 1 ml kyseliny octové se přidá 8 mg (0,126 mmol) kyanátu sodného. Po míchání po dobu 24 h při pokojové teplotě se odpaří rozpouštědlo a reziduum se extrahuje dichlormethanem/0,IM NaOH. Rekrystalizací z etheru/hexanů se získá sloučenina uvedená v názvu.
176 3Η NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,19 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,00 (hept, 1H) , 2,04 až 1,62 (m, 7H) , 1,31 (d, 6H) , 1,32 až
1,16 (m, 4H).
MS: 421 (M+l)+
Methanonová sloučenina z následujícího příkladu se připraví analogicky k příkladu popsanému bezprostředně výše:
Příklad 145 {2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-2-methylpropylamino]-4,5-dimethoxyfenyl}-(4-isopropylfenyl)methanon
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : '7,50 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,01 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,31 (t, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,97 (hept, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,29 (d, 6H).
MS: 492 (M+l)
177
Syntéza 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxychinazolinu a příbuzných sloučenin
tri-O-tolylfosfin Pd(ll)OAc2 K2C03 DMF, 110 °C
Příklad 146 “S ýn feza ~2 - chl oř-M“( 4 -í^sopřop y Tf*e n y 1)- 6 -met hox y c hi n a z o 1 i r: uA. Syntéza 6-methoxy-lH-chinazolin-2,4-dionu
/.O
K roztoku 15 g (90 mmol) kyseliny 2-amino-5-methoxybenzoové ve 100 ml dioxanu se přidá 6,6 ml (117 mmol) kyseliny octové. Reakční směs se ochladí (15 °C) a během dvou hodin se po kapkách přidá roztok 9,4 g (117 mmol) kyanátu draselného ve 22 ml vody. Po této době se přidá 57,4 g (1,43 mol) NaOH a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Po ochlazení se reakční směs pomalu okyselí 260 ml 12N HCI
·. Η'·
-.”•3
- 178 (pH 3). Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje vodou, acetonem a nakonec etherem za zisku nahnědlých krystalů.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11,25 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H) , 7,31 až 7,08 (m, 3H), 3,77 (s, 3H).
MS: 193 (M+l)+
B. Syntéza 2,4-dichlor-6-methoxychinazolinu
Cl
12,4 ml (136,3 mmol) POC13 a 32,7 ml (204,5 mmol) N,N-diethylanilinu se přidá k suspenzi 13,1 g (68,2 mmol) 6-methoxy-lH-chinazolin-2,4-dionu a výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do 600 ml vody. Po extrakci 400 ml ethylacetátu se organická vrstva suší a odpaří na objem 30 ml za zisku oranžové sraženiny. Sraženina se odfiltruje, promyje toluenem a hexanem _a. . ..sjašjL·____________________________________________ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,97 (d, 1H) , 7,80 (dd, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 3,98 (s, 3H) .
MS: 229 (M+l)
C. Syntéza 2-chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxychinazolin
- -'t
- 179 ·· · ··· ·
K roztoku 6,2 g (27 mmol) 2,4-dichlór-6-methoxychinazoliriu ve 100 ml DMF se přidá 1,9 g (6,2 mmol) tri-O-tolylfosfinu,
4,2 g (26 (2,7 mmol) mmol.) kyseliny 4-isopropylbenzenborové, paladium(II)acétátu a 24 ml 2N vodného
620 mg roztoku se směs
K2CO3. Po zahřívání po dobu třech hodin při 110 °C ochladí na pokojovou teplotu a filtruje (Celite). Roztok se extrahuje etherem/solankou, organická vrstva se suší a odpaří. Chromatografií (hexany/ethylacetát) se získá požadovaný produkt v podobě žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,92 (d, ÍH) , 7,75 (d, 2H) , 7,37 (dd,
ÍH) , 7,25 až 7,21 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02 (hept, ÍH), 1,32 (d, 6H) .
MS: 313 (M+l)+
Příklad 147
Syntéza 4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu ·* ····
K suspenzi 2,7 g (8,7 mmol) chlor-4-(4-isopropylfenyl)-6— methoxychinazolinu ve 20 ml dioxanu se přidá 20 ml 4N HCl. Reakční směs se přes noc míchá při 90 °C. Dioxan se odpaří a zbylá vodná fáze se pomocí koncentrovaného NaOH upraví na i
pH 12. Vzniklá sraženina se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se suší a odpaří za zisku požadovaného produktu v podobě žluté pevné látky.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,63 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,26 (m, 2H), 7,03 (d, ÍH), 3,67 (s, 3H), 3,29 (hept, ÍH), 1,26 (d, 6H).
$ '
- 180
MS: 295 (M+l)
Příklad 148
Syntéza 1-(4-chlorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu
K roztoku 100 mg (0,34 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-onu ve 3 ml THF/DMF (7:1) se přidá LiHMDS (510 μΐ IM roztoku v THF), 109 mg (0,68 mmol) 4-chlorbenzylchloridu a 76 mg (0,51 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se přes noc zahřívá při 50 °C. Po extrakci ethylacetátem/solankou se organická vrstva suší a odpaří. Po chromatografií (hexan/ethylacetát) se získá produkt v podobě žlutého oleje.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,70 (d, 2H) , 7,48 až 7,29 (m, 8H) , 7,20 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H) .
MS: 419 (M+l)+
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví analogicky k příkladům popsaným bezprostředně výše:
J,
181
999 99β β
Příklad 149
1-(4-Brombenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,72 (d, 2H) , 7,46 až 7,36 (m, 5H) ,
7,27 až 7,16 (m, 4H) , 5,49 (s, 2H) , 3,70 (s,.3H), 3,00 (hept,
1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 465 (M+l)+
Příklad 150
1-(4-Fluorbenzyl)^4^/4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-cftinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , 7,40 až 7,20 (m, 7H) , •7,04 až 6,98 (m, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,01 (hept,
1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 403 (M+l)
182
Příklad 151
4-[4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny octové
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5: 7,77 (d, 2H) , 7,42 až 7,21 (m, 7H), 7,04 (d, 2H) , 5,57 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (d, 6H). ‘
MS: 443 (M+l)
Příklad 152
- (4 - Is op ropy L f. e nyl )·- 6-me::ho xy-'! - ( 4 -me th o xyb e nzyl·) -lii-n há-n a-z olin-2-on
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,68 (d, 2H) , 7,50 až 7,41 (m, 4H) ,
7,25 až 7,17 (m, 3H), 6,87 (d, 2H), 5,41 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H),
3,68 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 415 (M+l)+ • · · ·
- 183
Příklad 153
1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,67 (d, 2H) , 7,42 až 7,25 (m, 5H) , 7,13 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) , 5,42 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,99 (hept, 1H) ,' 1,26 (d, 6H) .
MS: 401 (M+l)
Příklad 154 ___4-_(_4-Isopropylfonyl)-6-methoxy-1- (4-trifluoromethylbenzyl) -1H-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,74 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,42 až
7,20 (m, 6H), 7,15 (d, 1H) , 5,60 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 453 (M+l)+ • · • · · ·
- 184
Příklad 155
4- (4-Isopropylfenyl) -6-methoxy-l- (4-nitrobenzyl) -lH-chinazolin-2-on
’Ή-ΝΜΚ (300 MHz, DMSO-dg) : 8,18 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,55 až
7,22 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 3,72. (s, 3H), 3,01 (hept, IH), 1,27 (d, 6H) .
MS: 430 (M+l)+
Příklad 156
- (4 - Esopropy?. feny I.) - 6-methoxy-l·^ ( 4-met: hylsui !any] benzy ί) - JH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7, 69 (d, 2H) , 7,49 až 7,44 (m, 4H) ,
7,22 až 7,17 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,01 (hept,
IH), 2,41 (s, 3H), 1,27 (d, 6H) .
MS: 431 (M+l)+ «·
- 185
Příklad 157
1-(4-Aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 7,39 až 7,,06 (m, 6H) , 6,72 až 6,64 (m, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,00 (hept, 1H) , 1,31 (d, 6H) .
MS: 400 (M+l)
Příklad 158
Methyl e s : g r___kyseliny—4 - i 4 - (-4— j sop ropy liony 1 ) -6-.-ne
-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzoové
-2-oxo-
OMe XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,90 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,49 až
7,36 (m, 6H) , 7,20 (d, 1H) , 5,56 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 443 (M+l)
- 186
Příklad 159
4-(4-Isopropylfenyl)-1- (4-methansulfonylbenzyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,87 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,54 až
7,,42 (m, 6H) , 7,21 (d, 1H) , 5,60 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,01
(.hept, 1H) , 1,27 (d, 6H) .
MS: 463 (M+l)
Příklad 160
T- [q^2~Chlorethoxy) benzyl] -4- (4-isopropylfenyl) -6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,41 až 7,20 (m, 7H) , 6,83 (d, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 4,18 (t, 3H) , 3,81 až 3,73 (m, 5H) , 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 463 (M+l)+
• » » · « to
- 187
Příklad 161
N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzamid
1H-NMR (30,0 MHz, CDCI3) : 7,79 až 7,71 (m, 4H) , 7,42 až 7,13 (m, 7H) , 6,85 (široký, 1H) , 5,59 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,52 (q, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,26 (s, 6H) , 1,32 (d, 6H) .
MS: 499 (M+l)+
Příklad 162
4-(4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-yÍmethyl ]-. N. - (2^-pyrrolidin-l-ylethyl) benzamid -
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,79 (d,
7,13 (m, 7H), 5,57 (s, 2H) , 3,75
2H) , 7,71 (d, ' 2H) , 7,42 až (s, 3H) , 3,57 (q, 2H) , 3,01 ·· ··«»
- 188 (hept, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,66 (s, 4H), 1,82 (s, 4H) , 1,32 (d,
6H) .
MS: 525 (M+l)+
Příklad 163
N-(2-Ethylaminoethyl)-4-[4-(4-isopropyl-enyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]-benzamid
XH-NMR (300 MHz, MeOD) : 7,81 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,52 až
7,32 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,16 až
2, 9 7 (m,. 5 Η) , 1, 3 4 (d, 6 H) , Ί , -2-6- (t, -3-H)· . ------— —-------------------MS: 499 (M+l)+.
Příklad 164
1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
·· ···*
189 *· ·· XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 9,94 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,6.9 (d,
2H) , 7,50 až 7,20 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (t, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 401 (M+l)+
Příklad 165
1-(2-Chlorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
Ti-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,75 (d, 2H) , 7,45 až 6,93 (m, 9H) ,
5,63.(s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 419 (M+l)
Příklad 166
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(2-methylbenzyl)-lH-chínazolin-2-on
- 190 ·* ·· ·«·« ♦ ♦ · · 4 • · · · • « « · 4 • · · « « *···· «· «« XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,73 (d, 2H) , 7,50 až 6,88 (m, 8H),
6,53 (d, 1H), 5,40 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 3,03 (hept, 1H) , 2,41 (s, 3H), 1,28 (d, 6H).
MS: 399 (M+l)+
Příklad 167
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(2-nitrobenzyl)-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR. (300 MHz, DMSO-dg): 8,24 (dd, 1H) , 7,60 až 7,39 (m, 8H), 6,92 (dd, 1H), 5,79 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,03 (hept, 1H) ,
1,28 (ri, 6ΓΙ)_________________________!_________________
MS: 430 (M+l)+
Příklad 168
2-[4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzonitril
fl 4»
- 191 • 4» • 4»
M-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,92 (d, IH) , 7,71 (d, 2H) , 7,61 až
7,39 (m, 6H), 7,23 (d, IH) , 7,00 (d, IH) , 5,63 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,03 (hept, IH), 1,27 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)+
Přiklad 169
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(3-methoxybenzyl)-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,70 (d, 2H) , 7,49 až 7,44 (m, 4H) , 7,26 až’7,18 (m, 2H), 6,89 až 6,75 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 3,71 (s, 6i!) , 3,01 (hep;., 1 H) , ; , 27 (d, 6H) .-----------------------------------------------MS: 415 (M+l)+
Příklad 170
3-[4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]benzonitril
- 192 • ♦ • fc fcfc • * • fcfc • · • 99 ··· fc fc fcfc ·· ···· ·· 9 9 XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,82 až 7,42 (m, 10H) , 7,20 (s, IH)'., 5,53 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (hept, IH) , 1,27 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)+
Příklad 171
1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , 7,40 až 7,23. (m, 6H) ,
6,87 (t., 2H), 5,71 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,00 (hept, IH) , 1,31 (d, 6H) . ____,_______________:_____MS: 421 (M+l)+
Příklad 172
1-(2,4-Difluorbenzyl)-4- (4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
193 • · * • · · · » · · · »·· ·· «
H-NMR (300 MHz, CDCla): 7,72 (d, 2H), 7,43 až 7,20 (m, 6H) , 6,62 až 6,73 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 421 (M+l)+
Přiklad 173
1- (3,4-Difluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
5,49 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H), .3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H)
MS ;.....4.21 JMU) 7.______________________________________________________________________________
Příklad 174
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,42 až 7,13 (m, 8H) ,
5,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
Íl·*!
194
MS: 453 (M+l)+
Příklad 175
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(2,4,6-trifluorbenzyl)-lH-chínazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H) , 7,40 až 7,25 (m, 5H),
6, 66 (t, 2H) , 5,64 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,00 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H) .
MS: 439 (M+l)+
Příklad 176
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-pentafluorfenylmethyl-lH-ehinazolin-2-on .
1/ »· ····
195 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,42 až 7,20 (m, 5H) ,
5,68 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 475 (M+l)+
Příklad 177
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-pyridin-3-ylmethyl-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) 1H), 7,90 (t, 1H), 7,73 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02
9,17 (s, 1H), 8,74 (d, 1H) , 8,58 (d, (d, 2H), 7,46 až 7,35 (m, 4H), 5,78 (s, (hept, 1H) , 1,33 (d, 6H).
MS: 386 (M+l)+
Příklad 178
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-pyridin-2-ylmethyl-lH-chinazolin-2-on
196
• · · • · « · • · • • ·· • * * *
• · • • • ·
«·· ···· «* ··
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,57 (s, ÍH), 7,71 (d, 2H), 7,62 (t,
ÍH), 7,53 (d, ÍH), 7,41 až 7, 175 (m, 6H) , 5,65 (s, 2H), 3,75
(s, 3H) , 3,01 (hept, ÍH), 1,31 (d, 6H) .
MS: 386 (M+l)+
Příklad 179
1-(6-Chlorpyridin-3-ylmethyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-1H-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,46 (d, ÍH), 7,74 až .7,65 (m, 3H), 7,41 až 7,16 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01 (hept, ÍH), 1,31 (d, 6H).
MS: 420 (M+l)+
Příklad 180
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(5-nitrofuran-2-ylmethyl)-ÍH-chinazolin-2-on
·· »»·ι ·· ·
197 ···· 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,69 (d, 2H) , 7,56-7,37 (m, 6H), 6,70 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H) . ’
MS: 420 (M+l)+
Přiklad 181
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-(2-oxo-2-fenylethyl)-lH-chinazolin-2-on
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,09 (d, 2H) , 7,75 až 7,22 (m, 9H) , ? . 6, 3 7 ·( d, 1H) , 5, 8 2 · ·(.s , 2 H) , 3,7 8 (s, .31!) , 3,0.1 (hopl, ΐ H j 7 1,72 id, 6H) . _ ' ’
MS: 413 (M+l)+
Příklad 182 l-Isobutyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
·· ·«·· • © · ♦ · · « · · • » · · ·· ««
198 • · • · ·· • β • · φ © ··· ··· ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,72 až 7,40 (m, 6H) , 7,18 (d, 1H) , 4,08 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H) , 2,15 (hept, 1H),
1,23 (d, 6H) 0,95 (d, 6H).
MS: 351 (M+l)+
Příklad 183
1-[2-(lH-Indol-2-yl)ethyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,12 (široký, 1H) , 7,75 až 7,67 (m,
3H), 7,42 až 7,12 (m, 9H), 4,58 (t, 2H), 3,78 (s, 3H) , 3,30 (t,
3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 438 (M+l)+ φφ «φφφ » φ φ » · ·
- 199 • ΦΦ φ φ« • · · φ « <
• ΦΦ ΦΦΦΦ φφ
Příklad 184
4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-l-fenethyl-lH-chihazolin-2-on
Teplota tání: 133 až 135 °C 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 2H) , 7,20 až 7,45 (m, 10H) ,
4,49 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,01 (hept, IH), 1,33 (d, 6H) .
MS: 399 (MU)'
Příklad 185_____________: ________________________________________________________„_________ ________________________
Ethylester kyseliny [4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-l-yl]octové
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H) , 7,40 až 7,31 (m, 4H) , 7,08 (d, IH), 5,08 (d, 2H) , 4,25 (q, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,00 (hept, IH), 2,15 (hept, IH), 1,32 až 1,26 (m, 9H).
MS: 381 (M+l)+
200
Příklad 186 [4-(4-Isopropylfenyl)-6-methoxy-2-oxo-2H-chinazolin-1-y1]aceto nitril
1H-NMR (300 MHz, CDCL3) : 7,69 (d, 2H) , 7,51 až 7,20 (m, 5H)
5,26 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H) , 1,31 (d, 6H) .
MS: 334 (M+l)+
Příklad 187
1-(2-Hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-ΙΗ-chinazolin-2-on
Směs 2,00 g (6,28 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-y nyloxy-lH-chinazolin-2-onu, 0,72 ml (6,28 mmol) epoxystyrenu 0,143 g (0,628 mmol) benzyltriethylammoniumchloridu (TEBA)
- 201
0,086 g (0,628 mmol) uhličitanu draselného a 5 ml dioxanu se zahřívá při 90 °C po dobu 18 hodin. Zpracováním vodou následovaným chromatografií na silice se získá 1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-ísopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on.
1H NMR (300 MHz, CDC13) : 7,72 (d, 2H) , (d, 2H) , 7, 4 9 (m,
1H), 7,43 až 7,30 (m, 7H), 5, 31 (dd, 1H) , 4,68 (d, 2H) , 4,66
(dd, 1H) , 4,39 (dd, 1H )) 3,02 (hept, 1H) , 2,55 (t, 1H) , 1,32
(d, 6H) .
MS: 439 (M+l)
Příklad 188
2-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-
Roztok 100 mg (0,228 mmol) l-(2-hydroxy-2-fenyiethyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-onu v 1 ml acetanhydridu se zahřívá po dobu 18 hodin při 100 °C. Reakční směs se nalije na 1M vodný NaOH a extrahuje etherem. Produkt se čistí preparativní HPLC s reverzní fází.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : 7,71 (d, 2H) , 7,60 až 7,33 (m, 10H) , 6,31 (dd, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H) , 4,59 (dd, 1H), 3,01 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,32 (d, 6H) .
202
MS: 481 (M+l)
Příklad 189
4-(4-Isopropylfenyl)-1-(2-oxo-2-fenylethyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on
Jonesovo činidlo aceton pokojová teplota, 30 minut
K roztoku 200 mg (0,456 mmol) 1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4- (4-isopropylfenyl) -6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin~2-onu ve 2 ml acetonu se přidá 0,17 ml (0,45 mmol) Jonesova činidla. Po míchání pc dobu 30 ' minut při ' pokojové - teplotě-se zpracováním vodou následovaným rekrystalizací z ethylacetátu získá 4-(4-isopropylfenyl)-1-(2-oxo-2-fenylethyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on.
XH NMR (300 MHz, CDCls) : 8,09 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,67 (t,
1H), 7,54 (t, 2H), 7,52 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,34 (dd, 1H) , 6,98 (d, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,66 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 437 (M+l)+ • · · ·
- 203
Příklad 190
1-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-ΙΗ-chinazolin-2-on
NMR (300 MHz, CDC13): 8,13 (dd, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,53 (d,; 1H), 7,39 (d, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,22 (t, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 5,78 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H) .
MS: 455 (M+l)+
Činidla podle vynálezu, jak jsou definována výše, např. obecného vzorce I, zejména ta, která jsou uvedena jako příklady, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vykazují farmakologické účinky a jsou použitelná jako léčiva, např. pro terapii, při léčení chorob a stavů uvedených výše.
Analýza tvorby inositolfosfátu:
Ke stanovení antagonistické aktivity na lidském parathyroidním receptoru citlivém vůči vápníku (PCaR) byly sloučeniny v rámci funkčních analýz testovány měřením inhibice tvorby inositolfosfátu vyvolané vápníkem u CCL39 fibroblastů stabilně transfekovaných lidskými PCaR.
.'W
204
Buňky byly nasazeny na dvacetičtyřjamkové desky a vypěstovány do shluků. Kultury byly poté značeny [3H]inositolem (74 Mbq/ml) v mediu prostém séra po dobu 24 hodin. Po označení byly buňky jednou promyty modifikovaným Hepes-pufrovaným solným roztokem (mHBS: 130 mmol NaCl, 5,4 mmol KC1, 0,5 mmol CaCl2, 0,9 mmol MgSO4, 10 mmol glukózy, 20 mmol HEPES, pH 7,4) a inkubovány s mHBS při 37 °C v přítomnosti 20 mmol LiCl k blokování aktivity inositolmonofosfatázy. 3 minuty, před stimulací PCaR 5,5 mmol vápníku byly přidány testované sloučeniny a poté bylo v inkubacích pokračováno podobu dalších 20 minut. Poté byly buňky extrahovány 10 mmol ledové kyseliny mravenčí a byly stanoveny vytvořené inosítolfosfáty pomocí chromatografie s výměnou ani.ontů a kapalinového scintilačního čítání.
Analýza volného nitrobuněčného vápníku:
Alternativní způsob stanovení antagonismu na PCaR spočívá v měření inhibice kolísání nitrobuněčného vápníku stimulovaného extracelulárním vápníkem.
Fibrobíasty CCL39 stabilně transfekované lidskými PCaR byly nasazeny v množství 40 000 buněk/jamka na devadesáťišestijamkové desky Viewplates a inkubovány po dobu 24 hodin. Poté bylo odstraněno médium a nahrazeno médiem čerstvým obsahujícím 2 μιηοΐ Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, Nizozemí). Při běžných pokusech byly buňky inkubovány při 37 °C, 5 % CO2, po dobu 1 hodiny. Poté byly desky dvakrát promyty mHBS a jamky byly opětovně plněny 100 μΐ mHBS obsahujícím testované sloučeniny. V inkubaci bylo pokračováno po dobu 15 minut při pokojové teplotě. K zaznamenávání změn volného nitrobuněčného vápníku byly desky přeneseny do fluorescenčního čtecího zařízení desek (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Byla zaznamenána základní měření spočívající v 5 měřeních, každé po 0,4 sekundy (laserová excitace 488 nm). Poté byly buňky stimulovány vápníkem (2,5 mmol, fl ee ee eee«
205 finální) a byly zaznamenávány změny fluorescence po období 3 minut.
Při měření v rámci výše popsaných analýz vykazovala činidla podle vynálezu hodnoty IC50 pohybující se typicky v rozmezí přibližně od 50 pmol níže do přibližně 10 nmol či méně.
Činidla podle vynálezu jsou proto určena k prevenci nebo léčení všech stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo u kterých je stimulace tvorby kostí a fixace vápníku v kostech žádoucí, např. osteoporózy rozličného původu (např. juvenilní, menopauzální, postmenopauzální, posttraumatické, způsobené vysokým věkem nebo kortikosteroidní terapií nebo inaktivitou), zlomenin, osteopa.tie, včetně akutních a chronických stavů spojených s demineralizací skeletu, osteomalacie, periodontálního úbytku kostí nebo úbytku kostí kvůli artritidě či osteoartritidě nebo pro léčení hypoparathyroidismu.
K dalším onemocněním a poruchám, které lze preventivně či terapeuticky ošetřovat, patří např. záchvaty, mrtvice, poranění hlavy, poranění míchy, poškození nervových buněk vyvolané hypoxií, jako při zástavě srdeční nebo tísni novorozenců, epilepsie, neurodegenerativní onemocnění, jako jsou Aizheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demence, svalová tenze, deprese, anxiózní poruchy, panické poruchy, obsesivně-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha, schizofrenie, neuroleptický maligní syndrom, městnavé srdeční selhání; hypertenze; poruchy motility střev, jako je průjem, a .spastický tračník a dermatologické poruchy, např. při hojení tkání, například popálenin, ulcerací a ran.
Činidla podle vynálezu jsou zejména určena pro prevenci nebo léčení osteopoózy rozličného původu.
206
Při všech výše uvedených použitích se indikovaná denní dávka sloučeniny podle vynálezu pohybuje v rozmezí přibližně od 0,03 přibližně do 300 mg, výhodně 0,03 až 30, výhodněji 0,1 až 10 mg. Činidla podle vynálezu lze podávat dvakrát denně nebo až dvakrát týdně.
Činidla podle vynálezu lze podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Takové soli lze připravit běžným způsobem a vykazují stejný druh účinku jako volné sloučeniny. Předkládaný vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující činidlo podle vynálezu ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takové kompozice lze formulovat běžným způsobem. Činidla podle vynálezu lze podávat libovolným běžným způsobem, například parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí, enterálně, např. orálně, například ve formě tablet nebo kapslí nebo v transdermální formě, nazální formě nebo ve formě čípku.
V souladu s předchozím předkládaný vynález dále poskytuje:
a) činidlo.podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako léčivo;
b) způsob prevence nebo léčení výše uvedených poruch a onemocnění u jedince, který takové léčení vyžaduje, kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství činidla podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému jedinci;
c) činidlo podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití k přípravě farmaceutické kompozice, např. pro použití při způsobu popsaném pod bodem b) výše.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu lze činidla podle vynálezu použít jako doplňková či pomocná činidla k jiné
207
terapii, např. terapii za použiti inhibitoru kostní resorpce,. například jako při terapii osteoporózy, zejména terapii využívající vápník, kalcitonin nebo jeho analogy či deriváty, např. lososí, úhoří nebo lidský kalcitonin, steroidní hormon, např. estrogen, parciální agonistů estrogenu nebo kombinaci estrogen-gestagen, ŠERM (selektivní modulátor estrogenových receptorů), např. raloxifen, lasofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial®), vitamin D nebo jeho analog nebo PTH, fragment PTH nebo derivát PTH, např. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 nebo PTS 893.
Pokud se činidla podle vynálezu podávají ve spojení s jinou terapií, např. jako adjuvans k inhibiční terapii kostní resorpce, budou se dávky souběžně podávaného inhibitoru přirozeně lišit v závislosti na použitém typu inhibitorového léčiva, např. na tom, zda je to steroid nebo kalcitonin, na léčeném stavu, na tom, zda se jedná o terapii kurativní či preventivní, na režimu atd.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Použití sloučeniny obecného vzorce I znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    RI představuje 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího skupiny OH, SH, atomy halogenů, skupiny NO2, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkenyloxyskupiny, nižší alkynylové skupiny, nižší alkynyloxyskupiny, nižší alkanoylové skupiny, nižší alkylsulfonové skupiny, nižší alkylsulfoxidové skupiny a aminoskupiny);
    R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu nebo karbonyl-nižší alkylovou skupinu);
    209
    R3 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a aminoskupiny);
    R4' znamená kyanoskupinu, atom halogenu, azidovou skupinu (-N=N=N) nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu nebo aminoskupinu) , nebo jejího farmaceuticky přijatelného a štěpitelného esteru, nebo její adiční soli s kyselinou, k přípravě léčiva k podpoře uvolňování'parathyroidního hormonu.
  2. 2. Způsob prevence nebo léčení stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo při kterých je stimulace tvorby kostí a fixace vápníku v kostech žádoucí, vyznačují cí se tím, že se pacientovi, který takovou léčbu vyžaduje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky přijatelného a štěpitelného esteru nebo její adiční soli s kyselinou.
  3. 3. Farmaceutická kompozice k prevenci nebo léčení stavů kostí, které jsou spojené se zvýšenou deplecí nebo resorpcí vápníku, nebo při kterých je stimulace tvorby kostí a fixace vápníku v kostech žádoucí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester nebo její adiční sůl s kyselinou, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
    210
  4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce II nebo III kde
    Y znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    R'l' představuje 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, skupiny OH, atomy halogenů, skupiny NO2, popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkenyloxyskupiny, nižší alkynylové skupiny, nižší alkynyloxyskupiny, nižší alkanoylové.. skupiny -a-- aminoskupiny) , kde jsou případnými substituenty 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkynylové skupiny, cykloalkylové skupiny a kyanoskupiny;
    R2' znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu nebo karbonyl-nižší alkylovou skupinu), přičemž může být substituovaná až 5, obvykle 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny OH, SH, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší thioalkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové
    211 skupiny, nižší alkylsulfonylové Skupiny, nižší alkoxysulfonylové skupiny, nižší alkylkarbonyloxyskupiny, trifluormethylové skupiny, popřípadě halogenem substituované arylové skupiny, popřípadě oxo-substituované pyrrolidinylové skupiny a skupiny -X-A-Z, kde
    -X- znamená skupinu -C0-0-, -0-, -CH2-O~, -C0-NR5-,
    -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -S0-NR5-, -SO2~NR5-, -NR5-C0- nebo -0-C0-, kde
    R5 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě mono- či di-nižší alkyl-substituovanou amino-nižší alkylovou skupinu),
    -A- znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů popřípadě přerušenou jednou či více ze skupin -0-, -S- nebo -NR5-, a
    Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, skupinu -NR5R5', -N+R5R5'R5, -COOH, imidazolylovou skupinu, popřípadě skupinou R5 substituovanou piperazinylovou skupinu, skupinu -CH(COOH)2ř -SO3Y -NR5-(CH2) n-CH2-NR5R5', -NR5-(CH2) n-CH2~OR5, morfolinoskupinu nebo tetřahydropyranylovou skupinu, kde
    R5, R5' a R5 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu), nebo
    R5, R5' či R5 mohou být dohromady spojeny v popřípadě substituovaném N-heterocyklíckém kruhu
    - 212 ·· ···· obsahujícím 3 až 8 kruhových atomů, přičemž jedním či více z nich může být další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NR5-, kde R5 nabývá významů definovaných výše ;
    R3' představuje 1 substituent v poloze 4 zvolený ze souboru zahrnujícího popřípadě substituované (nižší alkylové skupiny a aminoskupinu);
    R4' znamená atom halogenu, kyanoskupinu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyskupinu nebo pyridyloxyskupinu) popřípadě substituovanou jediným substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a arylové skupiny, nebo nesubstituovanou aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu substituovanou mono- nebo di-nižší alkylovou skupinou nebo aminoskupinu bisubstituovanou za vytvoření popřípadě mono- či di-nižší alkyl-substítuovaného pěti- až sedmičlenného .heterocyklického kruhu popřípadě obsahujícího- -další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a skupiny NR, kde
    R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jejího farmaceuticky přijatelného a štěpitelného esteru, nebo její adiční soli s kyselinou, k přípravě léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu.
    ·· ····
    - 213
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce IV ve kterém
    Rl' nabývá významů definovaných výše,
    R3 znamená nižší alkylovou skupinu a
    R2 znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu;
    s tou výhradou, že sloučeninou obecného vzorce IV není l-benzyl-4-fenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon,
    1-(2-pyridylmethyl)-4-fenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon,
    1-(2-furylmethyl)-4-fenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon nebo 1-(2-thienylmethyl)-4-fenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, nebo její farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo její adiční sůl s kyselinou.
    ····
    - 214
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce V ve kterém symboly Rl' a R2' nabývají významů definovaných výše a R4 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo (alkoxyskupinu .obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyskupinu nebo pyridyloxyskupinu) popřípadě substituovanou jediným substituentem zvoleným ze souboru , zahrnujícího hydroxyskupinu a arylové skupiny, nebo nesubstituovanou aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu ^substituovanou mono-.-nebo di-nižší aLkýlovou skupinou nebo aminoskupinu bisubstituovaňou za vytvoření popřípadě mono- či di-nižší alkyl-substituovaného pěti- až sedmičlenného heterocyklického kruhu popřípadě obsahujícího další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku a skupiny NR, kde'
    R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo její adiční sůl s kyselinou.
    215
  7. 7. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
    6-Propargylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on;
    6-Allylamino-l-benzyl-4- (4-isopropylfenyl)-IH-chinazolin-2-on; l-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on;
    6-Allyloxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-IH-chinazolin-2-on;
    1- Isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    5- Allyl-6-hydroxy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-IH-chinazolin-2-on;
    2- (2-Dimethylaminoethoxy)ethylester kyseliny 3-[4-(4-isopropylfenyl ) -2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-1-ylmethyl]benzoové (sůl s kyselinou trifluoroctovou);
    1-(2-Fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on;
    l-Benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargy1oxy-IH-chinazolin-2-on;
    6- Allyloxy-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-lH-chinazolin-2-on;
    4-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny octové; ____________ _____ ______
    1-Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloxy-ΙΗ-chinazolin-2-on;
    1-(2-Hydroxybenzyl)-4- (4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on;
    1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    1-[2-(6-Imidazol-l-ylhexyloxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3- (7-piperidin-l-ylheptyloxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on (sůl s kyselinou trifluoroctovou);
    4-(4-Isopropylfenyl)-1-{3-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    216
    4- (4-Isopropylfenyl) —1— [3 — (2 — {2 — [2 — (2-methoxyethoxy) ethoxy ]-.ethoxy}ethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3 - (2-methoxyethoxy)benzyl]-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    4-(4-Isopropylfenyl)-1-(3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxyjbenzyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    4-(4-Isopropylfenyl)-1-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]benzyl}-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    1- [3-(2-Hydroxyethoxy)benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    4-(4-isopropylfenyl)-1-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy } benzyl )-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    2- [4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-prop-2-ynyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenylester kyseliny methansulfonové;
    2-[(3-Dimethylaminopropyl)methylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl ) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}acetamid;
    4-(4-Isopropylfenyl)-1-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)benzyl]-6-propargyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    2-[(3-Dimethylaminopropyl)methylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl) -2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmeťhyl)fenyl}acetamid;
    N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-1-ylmethyl]fenyl}-2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamid;
    N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-1-ylmethyl]fenyl}-2-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl]acetamid;
    _4 — 14 — (3-Dimethylaminopropyl) piperazin-l-yl] -N-( 3- [4- (4-isopropylfenyl )-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}butyramid;
    N-{3-[4-(4-Isopropylfenyl)-2-oxo-6-propargyloxy-2H-chinazolin-1-ylmethyl]fenyl}-4 -[(2-methoxyethyl)methylamino]butyramid;
    N-{3-[6-Allyloxy-4-(4-isopropylfenyl)-2-oxo-2H-chinazolin-l-ylmethyl]fenyl}-4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyramid;
    1-Benzyl-4-(3-chlor-4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on;
    217 l-Cyklohexylmethyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimethoxy-lH-chinazolin-2-on;
    {2-[2-(3,5-Dimethoxyfenyl)-2-methylpropylamino]-4,5-dimethoxyfenyl}-(4-isopropylfenyl)methanon;
    1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-methoxy-lH-chinazolin-2-on;
    1-[2-(4-Fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloxy-lH-chinazolin-2-on, nebo její farmaceuticky přijatelný a štěpitelný ester, nebo její adiční sůl s kyselinou.
  8. 8. (Použití sloučenina(y) obecného vzorce VII' vir ve kterém symboly Rl, R2 a R3 nabývají významů definovaných výše pro obecný vzorec I;
    nebo je Rl jako substituent v poloze 2 spojen s R2 za vzniku popřípadě substituovaného hydrokarbylového kruhu obsahujícího dusík se 4 až 8 kruhovými členy a popřípadě obsahujícího další heteratom zvolený ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry a skupinu NR5, kde R5 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu);
    218 nebo její(ho) farmaceuticky přijatelný(ého) a štěpitelný(ého) ester(u), nebo její adiční sůl (soli) s kyselinou, (pro přípravu léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu).
  9. 9. (Použití) sloučenina(y) obecného vzorce VII ve kterém symboly Rl', R2' a R3' nabývají významů definovaných výše pro obecný vzorec II;
    nebo její(ho) farmaceuticky přijatelný(ého) a štěpitelný(ého) ester(u), nebo její adiční sůl(soli) s kyselinou, (pro přípravu léčiva k podpoře uvolňování parathyroidního hormonu.) .. .......
    φφφφ
    - 219 každý ze symbolů Rl nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkynyloxyskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkenyl-aminoskupinu nebo nižší alkynylaminoskupinu;
    R2' znamená nižší alkylovou skupinu, arylmethylovou skupinu, cykloalkylmethylovou skupinu, nebo arylmethylovou skupinu či cykloalkylmethylovou skupinu substituovanou až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny OH, SH, nižší alkylové skupiny, nižší, alkoxyskupiny, nižší thioalkoxyskupiny, nižší alkoxy-karbony.lové skupiny, nižší' alkoxysulfonylové skupiny, nižší alkoxykarbonyloxyskupiny, trifluormethylové skupiny, fenylové skupiny nebo skupiny . -X-A-Z, kde symboly -X-, -A-, -Z nabývají významů definovaných výše;
    R3 znamená popřípadě substituovanou (nižší alkylovou skupinu nebo aminoskupinu), nebo její farmaceuticky _ při jatelný - a. štěpitelný estery-nebo její adiční sůl s kyselinou.
  10. 11. Způsob přípravy činidel podle vynálezu obecného vzorce II
    III tím, že se
    220 s kondenzačním činidlem, jako chlorsulfonylisokyanátem, tj. C1SO2NCO nebo kyanátem sodným nebo thiokyanátem sodným;
    b) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce II, cyklizuje sloučenina obecného vzorce XII
    XII
    - «i ·» ·« e-e • · • * ·
    - 221 pomocí fosgenu nebo thiofosgenu;
    c) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce II, ve kterém R2' znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, alkyluje činidlo podle vynálezu obecného vzorce XXXXII
    XXXXII v poloze 1 pomocí příslušného popřípadě substituovaného benzylhalogenidu;
    d) pro činidlo podle vynálezu obecného vzorce II, .oxiduje- sloučenina obecného vzoree XV i i — - - ·- ·
    XVII například v přítomnosti chloridu ruthenitého;
    jodistanu sodného a stop hydrátu ····
    - 222 • · · ··
    e) pro činidlo obecného vzorce III ve kterém symboly Rl' a R3' a R4' znamená atom halogenu, nabývají významů definovaných výše např. atom chloru, kopuluje příslušný 4-halogen-, např. chlor-, substituovaný chinolen obecného vzorce XXXX 8 7 6 /Cr/ 5 s příslušnou benzenborovou kyselinou obecného vzorce. XXXXI;
    XXXX
    XXXXI a poté se, pokud je to žádoucí, přemění skupiny Rl', , R2', R3' nebo R4' na alternativní skupiny Rl', R2' , R3' nebo R4' za vzniku alternativní sloučeniny obecného vzorce II nebo III.
    ····
    - 223
  11. 12. Způsob přípravy činidla podle vynálezu obecného vzorce VII
    VII ve kterém Rl', R2' a R3' nabývají významů definovaných výše, vyznačující se tím, že se
    a) alkyluje příslušná aminobenzofenonová sloučenina obecného vzorce XXX ve kterém Rl' a R3ř nabývají významů uvedených výše, nebo
    b) aminuje halogenový, např. chlorový, prekursor obecného vzorce VIII ·· ···*
    Vlil ve kterém Rl' a R3' nabývají významů definovaných výše (například, pokud Rl' znamená aktivující skupinu, např. skupinu N02 v poloze 4 anilinového kruhu), pomocí příslušného aminu R2-NH2, a poté se, pokud je to žádoucí, přemění skupiny Rl', R2' nebo R.3' na alternativní skupiny Rl', R2' nebo R3' za vzniku alternativní ..sloučeniny obecného vzorce VII. . ;
CZ20033389A 2001-06-15 2002-06-14 Chinazolinové deriváty podporující uvolňování parathyroidního hormonu a léčiva s jejich obsahem CZ20033389A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0114702A GB0114702D0 (en) 2001-06-15 2001-06-15 Organic compounds
GB0114701A GB0114701D0 (en) 2001-06-15 2001-06-15 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033389A3 true CZ20033389A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=26246197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033389A CZ20033389A3 (cs) 2001-06-15 2002-06-14 Chinazolinové deriváty podporující uvolňování parathyroidního hormonu a léčiva s jejich obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8476286B2 (cs)
EP (2) EP1401451B1 (cs)
JP (2) JP4118801B2 (cs)
KR (1) KR100699959B1 (cs)
CN (1) CN1516587A (cs)
AR (1) AR038658A1 (cs)
AT (1) ATE447958T1 (cs)
AU (1) AU2002325242B2 (cs)
BR (1) BR0210920A (cs)
CA (1) CA2449234C (cs)
CO (1) CO5550443A2 (cs)
CY (1) CY1109767T1 (cs)
CZ (1) CZ20033389A3 (cs)
DE (1) DE60234341D1 (cs)
DK (1) DK1401451T3 (cs)
ES (1) ES2336197T3 (cs)
HU (1) HUP0400205A3 (cs)
IL (2) IL159000A0 (cs)
MX (1) MXPA03011626A (cs)
MY (1) MY145325A (cs)
NO (1) NO326384B1 (cs)
NZ (1) NZ529716A (cs)
PE (1) PE20030121A1 (cs)
PL (1) PL364474A1 (cs)
PT (1) PT1401451E (cs)
RU (1) RU2302244C2 (cs)
SI (1) SI1401451T1 (cs)
SK (1) SK287802B6 (cs)
TW (1) TWI330179B (cs)
WO (1) WO2002102782A2 (cs)
ZA (1) ZA200309042B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038658A1 (es) 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
AU2007231842B2 (en) * 2002-12-23 2011-04-14 Novartis Ag Derivatives of aryl-quinazoline/aryl-2-amino-phenyl methanone which promote the release of parathyroid hormone
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI329628B (en) * 2003-04-23 2010-09-01 Japan Tobacco Inc Casr antagonist
DE102005022977A1 (de) 2005-05-19 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
GB0511410D0 (en) * 2005-06-03 2005-07-13 James Black Foundation Benzotrizepinone derivatives
GB0516723D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0610018D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 James Black Foundation Benzotriazepinone derivatives
KR100974081B1 (ko) * 2008-07-24 2010-08-04 이화여자대학교 산학협력단 착탈식 치아 교정기구
EP2396316B1 (en) * 2009-02-10 2015-07-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinones as prolyl hydroxylase inhibitors
TWI496782B (zh) 2009-04-28 2015-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Spiro haloperidone derivatives
MX344109B (es) 2011-10-25 2016-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones de sal de meglumina del ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benz o[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico.
CA2892621C (en) * 2012-12-10 2021-02-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative
US9993462B2 (en) 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
WO2021252680A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Ideaya Biosciences, Inc. 4-arylquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1195066A (en) * 1916-08-15 Traction whxel
US1313789A (en) * 1919-08-19 Puanookai h cu
US1353789A (en) * 1920-09-21 Window-venthiator
US1181570A (en) * 1911-03-18 1916-05-02 Churchward Internat Steel Company Alloyed steel.
US1046063A (en) * 1911-12-12 1912-12-03 Frederick H Felt Scale.
US1248428A (en) * 1917-06-26 1917-11-27 James Ferdinand Groom Roberts Cooking apparatus.
US3305553A (en) * 1965-10-18 1967-02-21 Parke Davis & Co 2-aminoquinazoline derivatives
CH487902A (de) * 1966-08-29 1970-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen
FR6001M (cs) * 1966-12-02 1968-04-29
US3723432A (en) * 1968-11-12 1973-03-27 Sandoz Ag 1-substituted-4-aryl-2(1h)-quinazolinones and their preparation
BG16442A3 (bg) * 1967-10-30 1972-11-20 Max Denzer Метод за получаване на нови о-изопропиламинобензофенони
US3923803A (en) * 1968-07-18 1975-12-02 Sumitomo Chemical Co 2(1H)-Quinozalinones and process therefor
GB1251600A (cs) 1968-07-18 1971-10-27
DE2037693C3 (de) * 1969-08-02 1975-01-16 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate
US3767797A (en) * 1969-08-02 1973-10-23 Sumitomo Chemical Co Novel quinazolinone derivatives as antiinflammatory and analgesic agents
JPS5118423B1 (cs) 1970-12-08 1976-06-09
JPS5013271B2 (cs) 1971-10-04 1975-05-19
BE790804A (fr) * 1971-11-18 1973-04-30 Sandoz Sa Procede de preparation de derives de la quinazoline
US3812257A (en) * 1972-04-07 1974-05-21 Sumitomo Chemical Co Uricosuric agent
JPS5418269B2 (cs) * 1972-07-20 1979-07-06
JPS555506B2 (cs) * 1972-09-07 1980-02-07
US3997564A (en) * 1973-04-13 1976-12-14 Sandoz, Inc. N-(3,4-methylenedioxy-phenyl)ureas
US4067868A (en) * 1973-04-17 1978-01-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of quinazolinone compounds
JPS5046680A (cs) 1973-08-20 1975-04-25
JPS518287A (en) 1974-07-13 1976-01-23 Sumitomo Chemical Co Kinazorinonjudotaioyobi sonoenno seizoho
JPS5125193A (en) * 1974-08-26 1976-03-01 Sumitomo Chemical Co Kinazorinjudotaino biryoteiryoho
JPS5251379A (en) * 1975-10-24 1977-04-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation 3,4-dihydro-2(1h)-quinazoline derivates
JPS5271483A (en) * 1975-12-11 1977-06-14 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of 2(1h)-quinazolinone derivatives
CH625512A5 (cs) * 1976-12-13 1981-09-30 Sandoz Ag
US4171441A (en) * 1977-09-06 1979-10-16 Sandoz, Inc. Preparation of quinazolin-2(1H)-ones
JPS5795966A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 2(1h)-quinazolinone derivative
TW232013B (cs) 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
EP1203761B1 (en) * 1994-10-21 2005-01-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
DE19524398C1 (de) * 1995-07-04 1996-11-21 Adalbert Gubo Verfahren zum Archivieren von Dokumenten
CN1136547C (zh) * 1995-08-22 2004-01-28 松下电器产业株式会社 光盘记录和／或重放装置及设定记录功率及清除功率的方法
JPH11514361A (ja) * 1995-10-16 1999-12-07 藤沢薬品工業株式会社 Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
US7173040B2 (en) 2000-09-25 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives
JP4530552B2 (ja) * 2001-01-29 2010-08-25 富士通セミコンダクター株式会社 半導体装置及びその製造方法
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
US7776035B2 (en) * 2004-10-08 2010-08-17 Covidien Ag Cool-tip combined electrode introducer

Also Published As

Publication number Publication date
SK15212003A3 (sk) 2004-08-03
EP1401451B1 (en) 2009-11-11
SK287802B6 (sk) 2011-10-04
NZ529716A (en) 2006-04-28
US8476286B2 (en) 2013-07-02
US20040180912A1 (en) 2004-09-16
NO20035573L (no) 2004-02-16
ES2336197T3 (es) 2010-04-09
HUP0400205A3 (en) 2004-10-28
CO5550443A2 (es) 2005-08-31
TWI330179B (en) 2010-09-11
MXPA03011626A (es) 2004-04-05
WO2002102782A2 (en) 2002-12-27
IL159000A (en) 2009-11-18
NO20035573D0 (no) 2003-12-12
AU2002325242B2 (en) 2006-11-09
ATE447958T1 (de) 2009-11-15
RU2003137571A (ru) 2005-05-10
KR100699959B1 (ko) 2007-03-27
ZA200309042B (en) 2004-05-21
EP1401451A2 (en) 2004-03-31
JP4118801B2 (ja) 2008-07-16
PE20030121A1 (es) 2003-04-02
CA2449234A1 (en) 2002-12-27
BR0210920A (pt) 2008-04-08
PT1401451E (pt) 2010-02-18
JP2008214349A (ja) 2008-09-18
MY145325A (en) 2012-01-31
AR038658A1 (es) 2005-01-26
IL159000A0 (en) 2004-05-12
CY1109767T1 (el) 2014-09-10
WO2002102782A3 (en) 2003-05-01
JP2005502605A (ja) 2005-01-27
PL364474A1 (en) 2004-12-13
EP2191832A1 (en) 2010-06-02
KR20040007702A (ko) 2004-01-24
RU2302244C2 (ru) 2007-07-10
NO326384B1 (no) 2008-11-24
CN1516587A (zh) 2004-07-28
DE60234341D1 (de) 2009-12-24
CA2449234C (en) 2011-02-15
SI1401451T1 (sl) 2010-03-31
DK1401451T3 (da) 2010-03-29
HUP0400205A2 (hu) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008214349A (ja) 副甲状腺ホルモンの放出を促進するキナゾリン誘導体
US6169088B1 (en) 1,3 diazines with platelet-derived growth factor receptor inhibitory activity
US5576318A (en) Benzimidazolone derivatives
AU2005320472B2 (en) Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
JP5104893B2 (ja) ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
US7547696B2 (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
JP4485956B2 (ja) 副甲状腺ホルモンの放出を促進する、アリール−キナゾリン／アリール−２−アミノ−フェニルメタノン誘導体
JPH0794447B2 (ja) キナゾリン誘導体
JP2004523546A (ja) Ｍｍｐ−１３阻害剤としてのキナゾリン類
AU2002325242A1 (en) Quinazoline derivatives which promote the release of parathyroid hormone
JP2024088647A (ja) Ｃｂ１アロステリック・モジュレーターとしてのジアリール尿素
ZA200600854B (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
CN101559062A (zh) 可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物
JP2010536933A (ja) 骨疾患処置用のフェニルイソキノリンおよびフェニルキナゾリン誘導体