KR100651090B1 - 5- 및(또는) 6-치환-2-히드록시벤조산 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 단일 단계 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 천연 생성물의 합성 및 벤조페논 살진균제의 제조에 출발 물질로서 유용하다.
<화학식 I>
벤조페논, 살진균제, 치환-2-히드록시벤조산 에스테르
Description
2-히드록시벤조산 에스테르의 유도체는 예를 들면, 하우저(F. M. Hauser) 등의 문헌(Synthesis 1980, 72)에 기재된 천연 생성물 합성 또는 미국 특허 제5,773,663호에 기재된 것과 같은 살진균성 벤조페논의 제조용 출발 물질로 유용하다. 상기 2-히드록시벤조산 에스테르의 제조 방법은 쉴(G. Schill) 등의 문헌(Synthesis, 1980, 814) 또는 하마다(Y. Hamada) 등의 문헌(Tetrahedron, Vol. 47 (1991) 8635)에 공지되어 있다. 그러나, 이러한 공지 방법은 여러 단계를 필요로 하며, 부식성 또는 독성의 제제를 이용하고, 대규모 제조 또는 상업적 제조 조건에는 적당하지 않다.
상기 문헌 (Synthesis)와 (Tetrahedron)에 인용된 2 단계 합성에는 중간물의 단리 수순이 필요하며, 그 결과 주위 환경에 부적당한 용매 폐기물이 배출된다. 또한, 이 합성은 기상 HCl과, Br2 또는 CuCl2와 같은 산화제를 사용하는 개별적인 산화 수순을 요한다.
따라서, 본 발명의 목적은 대규모 제조와 상업적인 제조 공정에 적당한 5- 및(또는) 6-치환-2-히드록시벤조산 에스테르의, 효과적이고 효율적인 단일 단계 제 조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치환-2-히드록시벤조산 에스테르를 비교적 온화한 반응 조건하에 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질과 시약으로부터 양호한 수율로 수득하는 효과적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 중요한 식물병원성 살진균제를 제조하기 위한 치환-2-히드록시벤조산 에스테르의 환경적으로 안전한 상업적 공급원을 제공하고, 천연 생성물의 합성을 지속적으로 연구하는 것이다. 본 발명의 상기 목적과 다른 목적 및 특징은 하기에 기재되는 발명의 상세한 설명으로 명백해 질 것이다.
<본 발명의 요약>
본 발명은 C1-C4 카르복실산 염 및 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 단일 단계 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R은 C1-C6 알킬이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,
X는 할로겐 또는 OCOCH3이고,
화학식 III의 화합물은 시스형, 트랜스형, 또는 이들의 혼합물로 이해된다.
또한, 살진균성 벤조페논 화합물의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
화학식 I의 치환-2-히드록시벤조산 에스테르는 천연 생성물의 합성 및 중요한 벤조페논 살진균제의 제조에 중요한 출발 물질로 유용하다. 재배자는 상기 살진균제의 도움을 받아 최고 품질의 식품과 곡물을 미국과 전세계의 소비자에게 제공한다. 미국의 옥수수와 밀을 수확하기 위한 사실상 모든 종자 및 거의 3분의 1의 대두를 살진균제로 처리한다. 따라서, 이와 같은 살진균 활성 화합물을 환경에 안전한 방식으로 효율적으로 제조하는 것은 매우 바람직하다.
화학식 I의 5- 및(또는) 6-치환-2-히드록시벤조산 에스테르를 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 비교적 온화한 반응 조건하에 단일 단계 수순으로 제조하 여, 효과적인 대규모의 상업적 생산을 가능하게 할 수 있음을 드디어 밝혀내었다. 본 발명의 방법은 유익하게도 부식성의 기상 HCl의 사용을 피하고, Br2 및 CuCl2와 같은 산화제가 필요하지 않다.
본 발명의 방법으로 제조된 바람직한 화합물은 R1이 C1-C4 알킬이고 R2
가 수소인 화학식 I의 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 방법에 사용되는 바람직한 화학식 II의 화합물은 X가 할로겐인 화합물이다. 더 바람직한 화합물은 X가 Cl인 화학식 II의 화합물이다.
화학식 III의 화합물은 시스 또는 트랜스 배위, 또는 이들의 혼합물로 나타낼 수 있다. 본 명세서와 청구의 범위에서, 화학식 III으로 표시한 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서와 청구의 범위에 사용되는 할로겐은 Cl, Br, F 또는 I를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰 당량, 더 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰 당량의 C1-C4 카르복실산 염, 및 용매, 바람직하게는 C1-C6 알칸올, C1-C4 카르복실산 또는 이들의 혼합물, 더 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 화학식 II의 β-케토에스테르를 화학식 III의 α,β-불포화 알데히드와 반응시켜 목적하는 화학식 I의 생성물을 형성한 다. 상기 반응은 M이 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속인 하기 반응식 I로 나타낸다.
화학식 I의 히드록시벤조산 에스테르 생성물은 통상적인 단리 기술, 예를 들면 침전, 경사분리, 여과, 추출, 크로마토그래피 분리 등, 바람직하게는 여과 또는 추출을 이용하여 단리할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 반응 속도는 반응 온도와 직접적으로 관련있는데, 즉 속도는 온도 상승에 따라 증가된다. 그러나, 과도하게 높은 반응 온도는 원치않는 부산물의 분해와 형성을 유도하므로, 수율과 순도를 감소시킨다. 본 발명의 방법에 적절한 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 25 내지 125 ℃, 더 바람직하게는 약 75 내지 120 ℃의 범위일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 산 염은 지방족산 염, 바람직하게는 C1-C4 카르복실산 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 더 바람직하게는 아세트산 알칼리 금속 염, 예를 들면 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 용매에는 극성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들면, C1-C6 알칸올, C1-C4 카르복실산 또는 이들의 혼합물, 더 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
실제로, 화학식 II의 β-케토에스테르와 화학식 III의 α,β-불포화 알데히드는 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 25 내지 125 ℃, 더 바람직하게는 75 내지 120 ℃에서 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 더 바람직하게는 C1-C4 알칸올, C1-C4 카르복실산 또는 이들의 혼합물 중에서 약 1.0 내지 2.0 몰 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰 당량, 더 바람직하게는 약 1.2 몰 당량의 C1-C4 카르복실산 염, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 더 바람직하게는 알칼리 금속 아세트산염과 혼합하여 목적하는 화학식 I의 5- 및(또는) 6-치환-2-히드록시벤조산 에스테르를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 천연 생성물의 합성 및 벤조페논 살진균제의 제조에서 중간물로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서 상기에 기재된 바와 같이 화학식 II 및 화학식 III의 화합물로부터 단일 단계 제조 방법으로 제조한 화학식 I의 화합물은,
염기의 존재하에 하기 화학식 I의 화합물을 디-(C1-C6 알킬)설페이트를 사용하여 알킬화시켜 그에 상응하는 하기 화학식 V의 알콕시 유도체를 형성하는 단계,
수성 산 또는 수성 염기의 존재하에 화학식 V의 유도체를 가수분해시켜 그에 상응하는 하기 화학식 VI의 카르복실산을 형성하는 단계,
화학식 VI의 화합물을 SOCl2와 같은 염소처리제와 반응시켜서 하기 화학식 VII의 산 염화물을 형성하는 단계, 및
루이스산, 임의로 용매의 존재하에 화학식 VII의 산 염화물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜서 목적하는 하기 화학식 IV의 살진균성 생성물을 형성하는 단계
에 의해 화학식 IV의 벤조페논 살진균성 화합물로 편리하게 전환시킬 수 있다. 반응 순서를 R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C
6 알킬인 하기 반응식 II에 나타낸다.
화학식 IV의 화합물, 그의 살진균성 용도 및 제조 방법은 미국 특허 제5,773,663호 및 계류중인 미국 특허 출원 일련 번호 제08/914,966호(1997년 8월 20일자 출원)에 기재되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명의 좀 더 명확한 이해를 위해, 하기의 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위함이지, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위 또는 기본적인 원리를 제한하려는 것은 아니다.
용어 NMR은 핵자기 공명 분광법을 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량부이다.
<실시예 1>
에틸 2-히드록시-6-메틸벤조에이트의 제조
빙초산 중의 크로톤알데히드(21.0 g, 0.30 몰)와 무수 아세트산나트륨(25.0 g, 0.30 몰)의 교반된 혼합물을 N2하에 환류 온도로 가열하고, 에틸 클로로아세토아세테이트(41.1 g, 95%, 0.25 몰)를 2.25 시간에 걸쳐 적가하고, 16 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 헥산으로 희석하고, 물에 이어서 수성 NaHCO3로 세척하고, 진공하에 농축하여 순도 71.4%의 표제 생성물(41.0 g, 수율 65%)을 오일로서 수득하였다(NMR 분석으로 확인함).
<실시예 2>
에틸 2-히드록시-5-메틸벤조에이트의 제조
아세트산 중의 2-메틸아크롤레인(22.8 g, 92%, 0.30 몰), 에틸 2-클로로아세토아세테이트(41.1 g, 95%, 0.25 몰) 및 무수 아테트산나트륨(24.6 g, 0.30 몰)의 교반된 혼합물을 환류 온도에서 N2하에 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 순도 71.9%의 표제 생성물(44.2 g, 수율 70.6%)을 오일로서 수득하였다(NMR 분석으로 확인함).
<실시예 3 내지 11>
5- 및(또는) 6-치환-2-히드록시벤조산 에스테르의 제조
상기 실시예 1 및 2에 기재된 사실상 동일한 방법을 사용하고 적절한 케토에스테르 및 α,β-불포화 알데히드를 사용하여, 하기 표 I에 나타낸 2-히드록시벤조산 에스테르를 수득하였다.
<실시예 12>
2-아세톡시아세토아세테이트를 경유한 에틸 2-히드록시-6-메틸벤조에이트의 제조
이 실시예에서, 아세트산 중의 에틸 2-클로로아세토아세테이트(95.5 g, 95%, 0.58 몰)와 아세트산나트륨(57.0 g, 0.7 몰)의 혼합물을 환류 온도에서 N2하에 16 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 수득하여 에틸 2-아세톡시아세토아세테이트를 제조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 서 분배하였다. 유기상을 헥산으로 희석하고, 물에 이어서 수성 NaHCO3로 세척하고, 진공하에 농축하여 82 g의 오일을 수득하고, NMR과 질량 분광 분석법으로 에틸 2-아세톡시아세토아세테이트임을 확인하였다.
이와 같이 수득한 에틸 2-아세톡시아세토아세테이트의 일부(19.0 g, 0.1 몰 이론치)를 추가의 정제없이 아세트산 중의 크로톤알데히드(10.0 g, 0.14 몰) 및 아세트산나트륨(3.0 g, 0.036 몰)과 혼합하고, 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상를 헥산으로 희석하고, 물에 이어서 수성 NaHCO3로 세척하고, 진공하에 농축하여 순도 41%의 표제 생성물(16.6 g, 수율 37.8%)을 오일로서 수득하였다(NMR 분석으로 확인함).
Claims (11)
- C1-C4 카르복실산 염 및 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 식에서,R은 C1-C6 알킬이고,R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,X는 할로겐 또는 OCOCH3이다. - 제1항에 있어서, 용매가 C1-C6 알칸올, C1-C4 카르복실산 또는 이들의 혼합물인 방법.
- 제2항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 이들의 혼합물인 방법.
- 제1항에 있어서, C1-C4 카르복실산 염이 나트륨염 또는 칼륨염인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 염이 아세트산나트륨인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 X가 할로겐인 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 X가 Cl인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 R1이 메틸이고 R2가 H인 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 용매가 아세트산, 에탄올 또는 이들의 혼합물인 방법.
- 제9항에 있어서, R이 에틸이고 R1이 메틸이고 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법.
- (a) C1-C4 카르복실산 염 및 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,(b) 염기의 존재하에 화학식 I의 화합물을 디-(C1-C6 알킬)설페이트를 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계,(c) 수성 산 또는 수성 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계,(d) 화학식 VI의 화합물을 염화티오닐과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계, 및(e) 루이스산, 임의로 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 1 몰 당량 이상의 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 목적하는 하기 화학식 IV의 살진균성 벤조페논 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 살진균성 벤조페논 화합물의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
상기 식에서,R은 C1-C6 알킬이고,R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고,X는 할로겐 또는 OCOCH3이다.
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