KR100613241B1 - 항원생동물성 사포닌 - Google Patents

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Abstract

화학식(I)의 사포닌, 그의 입체이성체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 부가염이 미르시나세아에 과의 식물로부터 분리될 수 있고 레이쉬마니아증으로 알려진 증상의 그룹에 관련있는 레이쉬마니아 속의 기생 원생동물과 관련된 치사성을 감소시키고 그의 감염성을 감소시키는 데에 사용될 수 있다:
Figure 112001011393125-pct00016
상기 식에서,
R1 내지 R12는 상세한 설명에 주어진 의미를 갖는다.

Description

항원생동물성 사포닌{Antiprotozoal saponins}
본 발명은 미르시나세아에(Mirsinaceae)과에 속하는 식물로부터 항원생동물성 사포닌의 분리 과정 및 레이쉬마니아(Leishmania) 속의 기생 원생동물에 의해 감염된 인간 및 동물인 숙주를 치료하고, 상기 숙주에서 레이쉬마니아증 (Leishmaniases)이라고 알려진 질환의 임상적 증상의 완화 및 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 사포닌의 용도에 관한 것이다.
레이쉬마니아증은 그들의 중증도 및 건강 영향에서 놀라웁게 상이한 매우 다양한 질병 증상을 나타낸다. 1차적으로, 레이쉬마니아증은 수개종의 레이쉬마니아에 의해 야기되는 쇠약증상(debilitating conditions)이고, 수개의 플레보토민 (Phebotomine) 눈에놀이(sandflies)에 의해 전달된다. 레이쉬마니아증은 이미 인식된 것보다 훨씬 풍부하고, 공중 위생 중요성이 큰 것으로 나타나고 있다. 레이쉬마니아 감염의 조절은 복잡하다. 그이유는 많은 눈에놀이 종이 잠재성 벡터이고, 많은 동물 종이 보유(reservoir) 숙주로서 작용할 수있고, 진단 과정(임상적, 혈청학적, 기생체학적)이 항상 적용할 수 없거나, 허용되는 진단학적 가치가 제한되기 때문이다. 증상은 내장, 점액 피부 및/또는 피부일 수 있고, 감염 유기체의 균주 및 숙주의 면역학적 상태가 기생 질병의 임상적 증상 및 결과에 영향을 끼칠 수 있다. 레이쉬마니아증의 치료는 복잡하고, 장기간의 전신 치료가 필요하다. 치료의 목적은 세포내 기생 감염된 인간 또는 동물을 치료하고, 재발을 예방하고, 반응이 느림이 발달하는 것을 피하고, 입원기간 및 전체 치료 비용을 최소로 하는 것이다. 이들 목적을 달성하기 위하여, 적절한 약제가 적절한 기간동안 적당한 투여 수준 및 빈도로 섭취되어야 한다. 효과적이고 내성이 양호한 항레이쉬마니아제를 찾기위해 철저히 연구했음에도 불구하고, 오직 수개의 제제가 밝혀졌고, 환자에게 이용가능하다. 현재, 깊은 근육내 주사에 의해 투여되어야 하는 두 개의 5가 안티몬 화합물이 제 1 라인 약제로서 사용되고 있다: 메글루민 안티모네이트(GlucantimTM, Farmitalia) 및 소듐 스티보글루코네이트(펜토스탐TM( PentostamTM), Wellcome). 제 2 라인 약제는 암포테리신-B(특히 리포좀 제제), 펜타미딘 및 알로푸리놀이다. 현재 이용되는 치료는 충분히 효과적이지 않고, 환자에게서 독성의 부작용 효과를 일으킨다. 또한, 그들의 활성 스펙트럼은 충분히 광범위하지 않다. 이러한 이유로, 새로운 약제에 대한 필요가 매우 높다. 신규의 활성 원리의 본 밝혀냄은 레쉬마니아 속에 속하는 기생 원생동물에 의해 야기되는 질환을 치료하는데에 용도를 갖는다.
예기치않게, 레이쉬마니아에 대해 매우 효능있는 예방 및 치료 활성을 갖는 트리터펜 사포닌이 미리시나시아에 과, 마에사(Maesa) 속으로 부터의 2개의 종인, 식물 마에사 발란사에(Maesa balansae) 및 마에사 란세올라타(Maesa lanceolata) 로부터 분리되었다.
본 발명은
(a) 건조된 식물 부분으로 부터 비극성 용매에 의해 비극성 물질을 제거하고,
(b) 상기 식물 부분을 알콜로 추출하며,
(c) 알콜 추출물중의 사포닌을 액체-액체-추출, 여과 및 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미리시나시아에과에 속하는 식물로부터 트리터펜 사포닌을 분리하는 과정에 관한 것이다.
특히, 비극성 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름이고; 알콜은 각각 임의로 물과 혼합된 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올이다. 특히 유용한 것은 사포닌을 함유하는 분획을 분리하기 위한 메탄올:물 (90:10)의 혼합물 또는 에탄올:물(70:30)의 혼합물이다.
알콜 추출물의 사포닌은 추가로,
(c1) 추출물을 증발하여 건조시키고,
(c2) 잔류물을 부탄올과 물사이에 분배시키며,
(c3) 유기층을 증발하여 건조시키고,
(c4) 잔류물을 케톤중에서 세척하며,
(c5) 조 사포닌 혼합물을 여과하여 정제된다.
단계(c2)에서, 물층은 바람직하게는 n-부탄올로 수회 추출한다.
본 발명은 또한
(a) 건조된 식물 부분을 알콜로 추출하여 추출물을 농축시키고,
(b) 비극성 용매를 이용한 액체-액체 추출에 의해 추출물로 부터 비극성 분획을 제거하며,
(c) 액체-액체 추출, 여과 및 크로마토그래피에 의해 알콜 추출물중의 사포닌을 추가로 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미르시나세아에 과에 속하는 식물로부터 트리터펜 사포닌을 분리하는 또다른 방법에 관한 것이다.
특히, 알콜은 각각 물, 바람직하게는 에탄올:물(70:30)의 혼합물과 임의로 혼합된 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올이다; 비극성 용매는 탄화수소, 예를들어 헥산이다.
알콜 추출물의 사포닌을
(c6) 수성 분획을 수포화 부탄올로 추출하고,
(c7) 유기층을 증발하여 건조시키며,
(c8) 잔류물을 케톤중에서 세척하고,
(c9) 조 사포닌 혼합물을 여과하여,
추가로 정제한다.
단계(c6)에서, 물층을 바람직하게는 n-부탄올로 수회 추출한다.
사포닌을 식물 마에사(Maesa) 속으로부터 분리하였을 때, 크로마토그래피는 A: 물중의 0.5% 암모늄 아세테이트
B: 메탄올
C: 아세토니트릴을 사용하는 구배 용리제 시스템(여기서, t=0, (A:B:C)= (60:20:20) 및 t=종결, (A:B:C)=(0:50:50))에 의한 역상 액체 크로마토그래피, 또는 실리카 겔상의 직상 액체 크로마토그래피(straight-phase liquid chromatography)를 포함할 수 있다.
이들 방법은 본질적으로 사포닌으로 구성되는 혼합물을 수득한다. 실험 부분에서 기술되는 많은 약리학적 실험에서, 이들 사포닌의 혼합물이 사용되었다. 구조 설명의 목적으로, 이 혼합물은 실험 부분에서 기술된 바와 같이 HPLC에 의해 개개의 성분으로 분리되었다.
본 발명은 따라서 또한 혼합물로서 또는 분리된 생성물로서 본 명세서에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있는 하나이상의 트리터펜 사포닌에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
A: 물중의 0.5% 암모늄 아세테이트
B: 메탄올
C: 아세토니트릴을 사용하는 구배 용리제 시스템(여기에서, t=0, (A:B:C)=(60:20:20) 및 t=종료, (A:B:C)=(0:50:50))에 의한 역상 액체 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피에 의해 식물 마에사 속으로 부터 수득할 수 있는 트리터펜 사포닌에 관한 것으로, 여기에서 상기 사포닌은 다음 특성을 갖는다:
화합물 1: MW=1532, λmax=228.6 nm, λmax2=273.3 nm; tR=8.97
화합물 2: MW=1510, λmax=223.9 nm, λmax2=274.5 nm; tR=9.39
화합물 3: MW=1532, λmax=279.2 nm, λmax2=223.9 nm; tR=9.68
화합물 4: MW=1510, λmax=280.4 nm, λmax2=222.7 nm; tR=10.09
화합물 5: MW=1574, λmax=276.8 nm, λmax2=225.0 nm; tR=10.87; 및
화합물 6: MW=1552, λmax=279.2 nm, λmax2=223.9 nm; tR=11.37.
관련 보유 시간 tR은 칼럼 Hypersil BDS C-18, 3㎛, 100 x 4 mm상에서 10회 측정한 평균 값 대 우라실의 보유 시간이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식의 트리터펜 사포닌에 관한 것이다:
Figure 112001011393125-pct00001
상기 식에서,
R2는 -O(C=O)C6H5 또는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
R3은 (E) 또는 (Z)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 수소 또는 -(C=O)CH3이고;
보다 특히,
화합물 1에서, R2는 -O(C=O)C6H5이고,
R3은 (Z)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 수소이고;
화합물 2에서, R2는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
R3은 (Z)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 수소이고;
화합물 3에서, R2는 -O(C=O)C6H5이고,
R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 수소이고;
화합물 4에서, R2는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 수소이고;
화합물 5에서, R2는 -O(C=O)C6H5이고,
R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 -(C=O)CH3이고;
화합물 6에서, R2는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
R4는 -(C=O)CH3이다.
본 발명의 약제학적 조성물 치료 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물은 화합물 3 및 4, 특히 화합물 3이다.
특히, 본 발명은 사포닌이 화학식(I)을 갖는 것을 특징으로 하는, 레이쉬마니아(Leishmania) 종으로 감염된 숙주의 레이쉬마니아증을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 하나이상의 트리터펜 사포닌, 그의 입체이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112001011393125-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, 페닐 치환된 -(C=O)C2-5 알케닐, 모노사카라이드 그룹 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
R2는 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C 6H5, 또 는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이며;
R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C 6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이고;
R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, -(C=O)C 6H5, 또는 페닐 치환된 -(C=O)C2-5알케닐이며;
R5는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH 3, CHO, COOH이거나;
R5 및 R2는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하고;
R6 및 R7은 수소이거나; 함께 결합을 형성하거나;
R5 및 R6은 화학식
-CH2-O- (a),
-CH(OR13)-O- (b),
-C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소, C1-6알킬 또는 -(C=O)C1-5알킬이다)을 형성하며;
R8α 및 R8β는 각각 독립적으로 CH3, CH2OH, CH2OCH 3, CH2O-C(=O)C1-5알킬, CHO, CH(OCH3)2, CH=NOH, COOH를 나타내거나;
R8β 및 R3는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하거나;
R8β 및 R5는 화학식 -CH2O-CHOH-의 2가 라디칼을 형성하고;
R9는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C 1-5알킬, CHO, COOH이며;
R10은 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C 1-5알킬, CHO, COOH이고;
R11은 수소, 하이드록시 또는 O-C(=O)C1-5알킬이거나; R10 및 R11 은 화학식 -CH2O-의 2가 라디칼을 형성하며;
R12는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH 3, CHO, CH=NOH 또는 COOH이다.
바람직한 것은
R1은 수소, -(C=O)C1-5알킬, 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이며;
R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐이고;
R5는 CH2OH, CH2O-C(=O)CH3, CHO이며;
R6 및 R7은 함께 결합을 형성하거나;
R5 및 R6은 화학식
-CH2-O- (a),
-CH(OR13)-O- (b),
-C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소, C1-6알킬 또는 -(C=O)C1-5알킬이다)을 형성하고;
R7은 수소이며;
R8α는 CH3를 나타내고;
R8β는 CH3, CH2OH, CHO, CH(OCH3)2, CH=NOH, COOH이거나;
R8β 및 R3는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하거나;
R8β 및 R5는 화학식 -CH2O-CHOH-의 2가 라디칼을 형성하며;
R10은 CH3, CH2OH이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 O-C(=O)C1-5알킬이거나;
R10 및 R11은 화학식 -CH2O-의 2가 라디칼을 형성하고;
R12는 CH3, CH2OH, CH2O-C(=O)CH3, CHO, 또는 CH=NOH인 화학식(I)의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은
R1은 수소, 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
R2는 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C 6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이며;
R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이고;
R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, 페닐 치환된 -(C=O)C2-5알케닐이며;
R5는 CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH3, CHO, COOH이고;
R6 및 R7은 함께 결합을 형성하거나;
R5 및 R6은 화학식
-CH2-O- (a),
-CH(OR13)-O- (b),
-C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소이다)을 형성하고;
R7은 수소이며;
R8α 및 R8β는 모두 CH3를 나타내고;
R9는 CH3이며;
R10은 CH3이며;
R11은 수소이고;
R12는 CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
화학식(I)의 화합물은 본 분야에 공지된 과정을 통해 서로로 전환될 수 있다. 특히 흥미로운 과정은 염기성 매질중의 비누화, 산성 매질중의 트랜스 에스테르화, 및 아글리콘, 즉 R1이 수소인 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 올리고사카라이드 부위의 효소 분해이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물, 그의 입체이성체 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염의 치료 유효량을 감염된 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 동물에서 레이쉬마니아(Leishmania) 속의 기생 원생동물의 감염에 기인한 레이쉬마니아증으로 알려진 질환의 임상적 증상의 완화 및 그질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112001011393125-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, 페닐 치환된 -(C=O)C2-5 알케닐, 모노사카라이드 그룹 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
R2는 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C 6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이며;
R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C 6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이고;
R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, -(C=O)C 6H5, 또는 페닐 치환된 -(C=O)C2-5알케닐이며;
R5는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-(=O)CH 3, CHO, COOH이거나;
R5 및 R2는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하며;
R6 및 R7은 수소이거나; 함께 결합을 형성하거나;
R5 및 R6은 화학식
-CH2-O- (a),
-CH(OR13)-O- (b),
-C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소, C1-6알킬 또는 -(C=O)C1-5알킬이다)을 형성하고;
R8α 및 R8β는 각각 독립적으로 CH3, CH2OH, CH2OCH 3, CH2O-C(=O)C1-5알킬, CHO, CH(OCH3)2, CH=NOH, COOH를 나타내거나;
R8β 및 R3는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하거나;
R8β 및 R5는 화학식 -CH2O-CHOH-의 2가 라디칼을 형성하며;
R9는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C 1-5알킬, CHO, COOH이고;
R10은 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C 1-5알킬, CHO, COOH이며;
R11은 수소, 하이드록시 또는 O-C(=O)C1-5알킬이거나; R10 및 R11 은 화학식 -CH2O-의 2가 라디칼을 형성하고;
R12는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH 3, CHO, CH=NOH 또는 COOH이다.
레이쉬마니아증을 치료하기 위하여, 화학식(I)의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 투여 제제로 경구, 국소적, 비경구, 흡입 분무 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된바, 용어 비경구는 피하 주입, 정맥내, 근육내, 흉골내 주입, 심방내 주입, 또는 레이쉬마니아 유기 감염에 민감성인 대상에서 침출(infusion) 기술을 포함한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를들어 정제, 트로치, 로젠지, 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서르로서 경구 사용에 적절한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조에서 본 분야에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 제한되는 것은 아니지만 불활성 희석제, 과립 및 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 정제의 제조에 적절한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 정제는 비코팅되거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간동안에 걸쳐 지연된 작용을 제공하거나; 불유쾌한 맛 또는 입안 느낌을 차단하기 위하여; 또는 외관 및 인지력을 개선시키기위하여 공지된 기술에 의해 코팅될 수있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나이상의 방부제를 함유할 수 있고, 오일성 현탁액은 활성 성분을 적절한 식물성유 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일성 현탁액은 농후화제, 감미제, 및 향미제를 함유하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 허용되는 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나이상의 방부제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유(o/w) 또는 유중수(w/o) 유제 형태일 수 있다. 오일성 상은 적절한 유화제 및 항산화제를 함유하는, 약제학적으로 적절한 식물유, 아라키스유, 또는 미네랄유일 수 있다. 수성상은 유화제, 농후화 제 및 방부제를 함유할 수 있다. 유제는 또한 감미제, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서르는 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 제제 형태, 예를들어 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 수성 또는 유질 용액 또는 현탁제일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링게르 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드, 지방산 및 다른 적절한 주사성 첨가제를 포함하는 맛이 좋은 고정된 오일이 이용될 수 있다. 현탁액은 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 약제의 직장 투여용 용액 또는 현탁제와 같은 좌약 또는 다른 제제 형태로 투여될 수 있다. 좌약은 약제를 보통 온도에서 고체이나 직장 온도에서는 약제를 방출하는 액체인 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 1일 투여량은 넓은 범위, 예를들어 1.0 내지 2,000 mg에서 변할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물중의 담체를 갖는 화학식(I)의 화합물은 치료하려는 환자에게 적절한 투여량을 위해 5, 10, 25, 50, 150, 250 또는 500 mg의 활성 성분을 함유하는 부차적으로 분할된 투여량으로 투여된다. 유효 량의 약제는 보통 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 범위는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 7 mg이다.
그러나, 어떤 특별한 환자 경우 특정 투여량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로, 분비속도, 약물 배합 및 중증도 및 감염된 기관 시스템 및 치료 필요를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다.
실험 부분
마에사 발란사에( MAESA BALANSAE )로부터 트리터펜 사포닌의 분리
마에사 발란사에의 공기 건조된 잎( 3 kg)을 클로로포름으로 추출하여 비극성 물질을 제거하고, 이어서 메탄올:물(9:1)로 추출하였다. 알콜성 추출물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 n-부탄올(물로 포화) 및 물사이에 분배시켰다. 유기층을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 아세톤으로 세척하여 여과하였다. 사포닌을 함유하는 아세톤 불용성 부분(10 g)을 235 nm에서 UV-검출로 80 ml/분의 유속으로
A: 물중의 0.5% 암모늄 아세테이트,
B: 메탄올 및
C: 아세토니트릴을 사용하는 구배 용리제 시스템으로 역상 HPLC(정지상 RP-18 HS BDS Hyperprep 100 Å, 8㎛; 200 g, Φ 칼럼 5 cm)에 의해 정제하였다. 구배 용리 시스템(t= 0분) A:B:C(60:20:20) 내지 (t=50분) A:B:C(0:50:50)을 사용하여 6개의 화합물을 포함하는 순수한 사포닌 혼합물(5 g)이 수득되었다.
6개의 사포닌 각각의 분리를 상기 기술된 구배 용매 시스템을 사용하여 같은 조건에서 같은 칼럼상에서 수행하였다. 용출의 순서로, 다음 화합물이 수득되었다:
화합물 1: MW=1532, λmax=223.3 nm; 을 이소크래틱(isocratic) 용매 시스템 A:B:C(33:64:03)을 사용하여 추가로 정제하였다; 수율 230 mg.
화합물 2: MW=1510, λmax=209.2 nm; 구배 용리 시스템:(t=0분) A:B:C(42:29:29) 내지 (t=종결) A:B:C(24:38:38); 수율 110 mg.
화합물 3: MW=1532, λmax=222.1 nm; 이소크래틱 용매 시스템: A:B:C(40:30:30); 수율 1,000 mg.
화합물 4: MW=1510, λmax=202.2 nm; 이소크래틱 용매 시스템: A:B:C(59:00:41); 수율 1,000 mg.
화합물 5: MW=1574, λmax=203.4 nm; 이소크래틱 용매 시스템: A:B:C(32:34:34); 수율 220 mg.
화합물 6: MW=1552, λmax=216.3 nm; 이소크래틱 용매 시스템: A:B:C(32:34:34) 재순환(4회) ; 수율 230 mg.
항레이쉬마니아 활성의 평가
하기 실시예에서 사용된 시험 약물 PX는 마에사 발란사에로부터 분리된 사포닌의 혼합물을 포함한다.
1. 시험관내 항레이쉬마니아 활성
레이쉬마니아 유기체의 시험관내 성장 방법 및 스크리닝 방법이 국제 문헌에 잘 보도되어 있다. 시험 프로토콜은 유연하며, 시험 화합물의 특정 목적 및 특성에 따라 적응될 수 있다. 간략하게, 다음 시험관내 방법이 사용되었다: 실험실 로덴트(rodents)로부터 유도된 1차 복막 대식세포(macrophage) 또는 대식 세포주를 다중웰 조직 배양 용기에 씨딩하고, 약 24시간동안 부착되게 하였다. 레이쉬마니아 종의 아마스티고트(amastigote)(감염된 도너 동물의 표적 조직 또는 아마스티고트-감염된 조직 배양물로부터 수득) 또는 레이쉬마니아 종의 프로마스티고트 (promastigotes)를 약물 또는 시험 화합물의 일연으로 희석된 농도를 변화시키면서 적절한 감염비로 첨가하였다. 시험 약물을 시험관내 시험 시스템에 잘견디는 적절한 용매(DMSO; 물, 알콜등이 잘 작용한다)에 용해시키고, 조직 배양 배지에 첨가하였다. 배양물을 5% CO2중에서 37℃에서 5-15일동안 인큐베이션했다. 선택도 지수를 결정하기 위하여 비감염된 대조군 배양물의 처리도 또한 포함된다. 참고 약물 처리된 배양물도 시험 약물의 상대적 효능을 결정하기 위하여 포함된다. 약물 활성도 총 기생물의 적재 또는 비처리된 대조군 배양물과 비교해서 감염된 대식세포의 수의 감소 퍼센트로 염색된 제제중에서 결정하였다. 리딩은 미세현미경적으로 수행하고, EC50-값(50% 억제를 위한 효과적인 농도)을 측정하였다. 감소 퍼센트 및 EC50-값은 시험관내 항레이쉬마니아 활성에 대한 표시로서 역할을 하고, 임상적으로 유용한 제제를 위한 중요한 지침을 제공한다.
표 1 1차 마우스 대식세포에서 시험관내 항레이쉬마니아 활성
레이쉬마니아종 EC50(마이크로그램/ml) PX 메글루민 펜토스탐 암포-B 이트라코나졸
내장 엘. 도노바니 (L. donovani) 엘.인판툼 (L. infantum) 피부 엘.멕시카나 (L. mexicana) 엘.메이저 (L. major) 점액 피부 엘.파나멘시스 (L. panamensis) 엘. 메이저 (L. major) 0.05 12 6 0.1 >12.5 0.05 12 6 0.1 >12.5 1 >50 25 0.1 nd 5 >50 >50 0.2 nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
nd: 수행되지 않음
2. 레이쉬마니아 유기체의 생체내 유지 방법 및 동물 모델이 국제 문헌에 잘 보고되어 있다. Balb-C 마우스 및 골든 햄스터가 1차 분리, 유지 및 인공적인 감염 모델에서 사용하기에 바람직한 실험 동물 종이다. 시험 프로토콜은 유연하며, 특정 목적 및 시험 화합물의 특성에 따라 적응될 수 있다. 간략하게 다음 생체내 방법이 사용되었다:
피부 레이쉬마니아 종 경우, Balb-C 마우스 또는 어린 햄스터에 감염된 도너 동물의 표적 기관(일반적으로 비장) 또는 기생 형태의 시험관내 배양물로부터 유도된 약 106 내지 107 아마스티고트로 정맥내 감염시켰다. 동물을 상이한 투여 수준으로(투여량 범위: 100% DMSO 또는 다른 허용가능한 비히클중의 0.1 내지 80 mg/kg) 상이한 투여 경로 및 처리 스케쥴을 사용하여 시험 화합물로 처리하였다. 처리 개시는 감염후 상이한 시간에 감염후(치료적으로), 감염과 동시에(예방적으로) 또는 감염전(잔류 활성)이었다. 예방 연구 설계에서, 시험 약제의 제 1 투여 는 레이쉬마니아 종으로 인위적인 감염전 즉시 또는 그와 함께 시행하였다. 치료 연구 설계에서, 시험 약물의 제 1 투여는 레이쉬마니아 종으로 인위적인 감염을 하고 수주후 시행되었다(초기 치료= 1 임상 신호가 나타날 때; 늦은 치료= 임상적 증상이 잘 설정되거나 만성일 때). 약제 활성을 비처리된 대조군 동물에서의 조직/기관 부담과 비교해서 간 또는 다른 관련 표적 조직/기관에서의 총 기생물 부담(burdens)을 측정하여 평가하였다. 아마스티고트의 평균 수를 염색된 임프레션(impression) 도포 표본(smears) 또는 슬라이드상에서 양적으로 또는 반양적으로 계수하였다. 감소 퍼센트는 항레이쉬마니아 활성의 표시로서 역할을 하고, 임상적으로 유용한 제제에 대한 중요한 지침을 제공한다. 가장 낮은 활성 투여량(LAD)은 1차 표적 기관/조직에서 적어도 80% 기생물의 양을 감소시키는 가장 낮은 투여량으로 정의된다.
표 II: 피부 레이쉬마니아 종에 대한 마우스 및 햄스터에서 생체내 항레이쉬마니아 활성
Figure 112001011393125-pct00004
표 III: 피부 레이쉬마니아 인판툼(Leishmania infantum)에 대한 시험관내 및 시험관 활성
Figure 112001011393125-pct00005
피부 및 점막 피부성 레이쉬마니아 종 경우, Balb-C 마우스 또는 어린 햄스터를 감염된 도너 동물의 표적 기관(일반적으로 피부 손상부) 또는 기생물 형태의 시험관내 배양물로부터 유도된 약 106 내지 107 아마스티고트로 피내 또는 피하 감염시켰다. 동물을 상이한 투여 수준으로(100% DMSO 또는 다른 허용가능한 비히클중의 mg/kg) 상이한 투여 경로 및 처리 스케쥴을 사용하여 시험 화합물로 처리하였다. 처리 개시는 감염전(예방적으로) 또는 감염후(치료적으로) 상이한 시간에 수행하였다. 예방 연구 설계에서, 시험 약제의 제 1 투여는 레이쉬마니아 종으로 인위적인 감염전 즉시 또는 그와 함께 시행하였다. 치료 연구 설계에서, 시험 약물의 제 1 투여는 레이쉬마니아 종으로 인위적인 감염을 하고 수주후 시행되었다(초기 치료=제 1 피부 손상이 나타날 때; 늦은 치료= 피부 손상이 잘 설정되거나 만성 일 때). 약제 활성을 비처리된 대조군 동물과 비교해서 관련 조직/기관에서 손상부의 중증도(1차 파라미터) 또는 관련 표적 조직/기관에서의 기생물 양(burdens)(2 차 파라미터)을 측정하여 평가하였다. 손상 크기는 J. El-On. 및 A.D. Hamburger[Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 81, 734-737(1987)]의 방법을 사용하여 정량적으로 측정하였다. 감소 퍼센트가 항레이쉬마니아 활성에 대한 표시로서 역할을 하고, 임상적으로 유용한 제제에 대한 중요한 지침을 제공한다. 가장 낮은 활성 투여량(LAD)은 손상부가 발달되는 것을 예방하하거나, 손상부의 추가의 진행을 멈추거나 1차 표적 기관 또는 조직에서의 손상부의 임상적 치료를 유도하는 가장 낮은 투여량으로 정의된다.
표 IV 피부 및 점막 피부성 레이쉬마니아 종에 대한 마우스 및 햄스터에서 생체내 항레이쉬마니아 활성
A. 예방 치료
예방 연구 설계에서, 시험 약제의 제 1 투여는 레이쉬마니아 종으로 인위적인 감염 바로직전 수행하였다.
Figure 112001011393125-pct00006
* 식:[ 수직 직경 x 수평 직경]/2 (mm2)을 사용하여
Figure 112001011393125-pct00007
* 식:[ 수직 직경 x 수평 직경]/2 (mm2)을 사용하여
Figure 112001011393125-pct00008
* 식:[ 수직 직경 x 수평 직경]/2 (mm2)을 사용하여
B. 치료 처리
치료 연구 설계에서, 시험 화합물의 제 1 투여는 레이쉬마니아 종으로 인위적인 감염을 하고 수주후(일반적으로 제 1 임상적 신호가 나타날 때) 수행된다.
Figure 112001011393125-pct00009
* 식:[ 수직 직경 x 수평 직경]/2 (mm2)을 사용하여
** 처리의 개시
Figure 112001011393125-pct00010
* 식:[ 수직 직경 x 수평 직경]/2 (mm2)을 사용하여
** 처리의 개시
Figure 112001011393125-pct00011
* 식:[ 수직 직경 x 수평 직경]/2 (mm2)을 사용하여
** 처리의 개시
표 V: 상이한 레이쉬마니아 종에 대해 PX 혼합물의 생체내 항레이쉬마니아 활성
Figure 112001011393125-pct00012
* : 내장 형태에 대한 간에서의 아마스티고트 양 및 피부 형태에 대한 손상 부위에 기초해서

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. (a) 건조된 식물 부분을 알콜로 추출하여 추출물을 농축시키고,
    (b) 비극성 용매를 이용한 액체-액체 추출에 의해 추출물로부터 비극성 분획을 제거하며,
    (c) 액체-액체-추출, 여과 및 크로마토그래피에 의해 알콜 추출물중의 사포닌을 추가로 정제하고,
    (d) 상기 크로마토그래피는
    A: 물중의 0.5% 암모늄 아세테이트
    B: 메탄올
    C: 아세토니트릴을 사용하는 구배 용리제 시스템(여기에서, t=0, (A:B:C)=(60:20:20) 및 t=종료, (A:B:C)=(0:50:50))에 의한 역상 액체 크로마토그래피를 포함하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미르시나세아에(Mirsinaceae) 과에 속하는 식물로부터 트리터펜 사포닌을 분리하는 방법에 의해 수득될 수 있으며,
    상기 사포닌은 식물 종 마에사 발란사에(Maesa balansae)로부터 분리되고 다음 특성을 갖는 트리터펜 사포닌:
    화합물 1: MW=1532, λmax=228.6 nm, λmax2=273.3 nm;
    화합물 2: MW=1510, λmax=223.9 nm, λmax2=274.5 nm;
    화합물 3: MW=1532, λmax=279.2 nm, λmax2=223.9 nm;
    화합물 4: MW=1510, λmax=280.4 nm, λmax2=222.7 nm;
    화합물 5: MW=1574, λmax=276.8 nm, λmax2=225.0 nm; 또는
    화합물 6: MW=1552, λmax=279.2 nm, λmax2=223.9 nm.
  7. 하기 화학식의 트리터펜 사포닌:
    Figure 112001011393125-pct00013
    상기 식에서,
    R2는 -O(C=O)C6H5 또는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
    R3은 (E) 또는 (Z)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 수소 또는 -(C=O)CH3이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화합물 1에서, R2는 -O(C=O)C6H5이고,
    R3은 (Z)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 수소이고;
    화합물 2에서, R2는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
    R3은 (Z)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 수소이고;
    화합물 3에서, R2는 -O(C=O)C6H5이고,
    R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 수소이고;
    화합물 4에서, R2는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
    R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 수소이고;
    화합물 5에서, R2는 -O(C=O)C6H5이고,
    R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 -(C=O)CH3이고;
    화합물 6에서, R2는 -O(C=O)C(CH3)=CHCH3이고,
    R3은 (E)-O(C=O)CH=CH-C6H5이며,
    R4는 -(C=O)CH3인 화합물.
  9. 약제학적으로 허용되는 부형제와 활성 성분으로서 제6항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 따른 트리터펜 사포닌을 포함하는 레이쉬마니아증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 비경구 투여용 조성물.
  11. 사포닌이 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 트리터펜 사포닌, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염을 포함하는 레이쉬마니아증을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112006013084488-pct00014
    상기 식에서,
    R1은 수소, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, 페닐 치환된 -(C=O)C2-5알케닐, 모노사카라이드 그룹 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
    R2는 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이며;
    R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이고;
    R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, -(C=O)C6H5, 또는 페닐 치환된 -(C=O)C2-5알케닐이며;
    R5는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH3, CHO, COOH이거나;
    R5 및 R2는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하며;
    R6 및 R7은 수소이거나; 함께 결합을 형성하거나;
    R5 및 R6은 화학식
    -CH2-O- (a),
    -CH(OR13)-O- (b),
    -C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소, C1-6알킬 또는 -(C=O)C1-5알킬이다)을 형성하고;
    R8α 및 R8β는 각각 독립적으로 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C1-5알킬, CHO, CH(OCH3)2, CH=NOH, COOH를 나타내거나;
    R8β 및 R3는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하거나;
    R8β 및 R5는 화학식 -CH2O-CHOH-의 2가 라디칼을 형성하며;
    R9는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C1-5알킬, CHO, COOH이고;
    R10은 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)C1-5알킬, CHO, COOH이며;
    R11은 수소, 하이드록시 또는 O-C(=O)C1-5알킬이거나; R10 및 R11은 화학식 -CH2O-의 2가 라디칼을 형성하고;
    R12는 CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH3, CHO, CH=NOH 또는 COOH이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1은 수소, -(C=O)C1-5알킬, 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
    R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이고;
    R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐이며;
    R5는 CH2OH, CH2O-C(=O)CH3, CHO이고;
    R6 및 R7은 함께 결합을 형성하거나;
    R5 및 R6은 화학식
    -CH2-O- (a),
    -CH(OR13)-O- (b),
    -C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소, C1-6알킬 또는 -(C=O)C1-5알킬이다)을 형성하고;
    R7은 수소이며;
    R8β는 CH3, CH2OH, CHO, CH(OCH3)2, CH=NOH, COOH이고;
    R8α는 CH3를 나타내거나;
    R8β 및 R3는 화학식 -C(=O)-O-의 2가 라디칼을 형성하거나;
    R8β 및 R5는 화학식 -CH2O-CHOH-의 2가 라디칼을 형성하고;
    R10은 CH3, CH2OH이며;
    R11은 수소, 하이드록시 또는 O-C(=O)C1-5알킬이거나;
    R10 및 R11은 화학식 -CH2O-의 2가 라디칼을 형성하고;
    R12는 CH3, CH2OH, CH2O-C(=O)CH3, CHO, 또는 CH=NOH인 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 올리고사카라이드 그룹이고;
    R2는 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, -O(C=O)C6H5, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이며;
    R3은 수소, 하이드록시, -O(C=O)C1-5알킬, -O(C=O)C2-5알케닐, 또는 페닐 치환된 -O(C=O)C2-5알케닐이고;
    R4는 수소, C1-6알킬, -(C=O)C1-5알킬, -(C=O)C2-5알케닐, 페닐 치환된 -(C=O)C2-5알케닐이며;
    R5는 CH2OH, CH2OCH3, CH2O-C(=O)CH3, CHO, COOH이고;
    R6 및 R7은 함께 결합을 형성하거나;
    R5 및 R6은 화학식
    -CH2-O- (a),
    -CH(OR13)-O- (b),
    -C(=O)-O- (c)의 2가 라디칼(여기에서, R13은 수소이다)을 형성하고;
    R7은 수소이며;
    R8α 및 R8β는 모두 CH3를 나타내고;
    R9는 CH3이며;
    R10은 CH3이며;
    R11은 수소이고;
    R12는 CH3인 약제학적 조성물.
  14. 삭제
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