KR100444002B1 - 항산화제로서8,9-데하이드로에스트론을포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항산화제로서 8,9-데하이드로에스트론 또는 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

항산화제로서 8,9-데하이드로에스트론을 포함하는 약제학적 조성물
생물학적으로 생성되는 유리 라디칼은 다수의 질환 상태와 관련되어 있다. 산소 환경에서 호기성 유기체의 생존은 매우 반응성인 화학 종의 생물학적 생성과 이들을 억제하는 유기체의 능력간의 복잡한 상호작용과 관련되어 있다[참조: Del Maestro RF, Acta Phy Scan Suppl. 492: 153-68 (1980)]. 숙주 유기체와 생물학적으로 생성되는 유리 라디칼간의 상호작용은 세포를 손상시켜 결국 유기체를 사멸시키는 심각한 생화학적 변화를 일으킨다. 유리 라디칼 반응의 축적된 생성물은 부분적으로 세포내 유리 라디칼의 증가된 유입에 의해 유도된 세포 손상으로부터 비롯된 것으로 제안된 다수의 질환 증상 중 일부를 발병시킨다. 이는 암, 심혈관 질환, 중추신경계 장애, 골 질환, 노화, 알츠하이머 치매, 염증성 장애, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 호흡곤란 및 폐기종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
많은 질환 상태와 유리 라디칼 손상과의 상관관계는 널리 입증되어 있으며 효소, 이온 채널, 구조 단백질 및 막 지질을 포함하는 많은 세포 구성성분이 반응성 유리 라디칼 종에 대해 잠재적인 표적물이다[참조: Rice-Evans C, Mol Aspects of Med 13(1):1-111(1992)]. 적합한 위치에서 항산화 상태는 손상을 제한할 것이다. 이러한 잠재적인 표적물과 유리 라디칼의 반응은 특정 범위의 세포 기능을 손상시켜 병리학적 변화를 유발하여 궁극적으로 세포를 사멸시킨다. 잠재적인 반응위치에서 항산화 상태는 손상을 제한할 것이다. 항산화제는 산화적 손상으로부터 DNA, 단백질(지단백질을 포함함) 및 막지질을 보호하는데 중요한 역할을 수행한다.
유리 라디칼 손상이 많은 만성 건강 문제의 병인이라는 강력한 증거가 있다. 대부분의 사람 질환에 있어서, 내인성 공급원으로부터 산화제의 형성은 초기 질환 과정 다음에 부수적으로 일어나지만, 산화적 손상은 1차 병변을 악화시킨다. 예를 들면, 재관류 손상은 허혈의 에피소드에 수반하는 혈류의 재개시 동안 기관에서 발생하는 손상으로 정의될 수 있다. 비록 필요할지라도, 산소 복구는 손상된 조직에서 산화제 형성을 증가시키고 일시적으로 손상을 악화시킨다[참조: Uraizee A, Circulation 75(6): 1237-1248(1987)]. 저산소증 심근층에서 항산화제 방어가 저하된 후에 재산소화되는 즉시 지질 과산화가 증가한다는 것이 가니어리(Guanieri) 의 문헌[참조: Biochim-Biophys-ACTA 718(2): 157-164(1982)]에 기술되어 있다. 재관류 손상에서, 허혈성 외상 후 내피상의 손상 부위에서의 염증성 반응은 호중구의 부착 및 활성화로부터 과산화물을 생성한다. 많은 상이한 임상학적 조건에서, 간에서의 산소 유리 라디칼의 생성이 또한 증가된다. 바이러스성 간염 및 만성 활성 간염에서, 매우 많은 자극된 대식구가 간에 축적되고 이들은 유리 라디칼을 생성한다. 많은 다수의 독성 화학물질은 사이토크롬 P-450에 의해 흔히 매개되는 간에서의 유리 라디칼 생성의 증가로 인해 독성 간을 손상시킨다. 페리틴으로부터 방출된 철에 의해 촉매되는 하이드록실 라디칼 형성은 많은 간 질환에서 흔히 발생하는 기작인 것으로 결론지을 수 있다[참조: Lee WM, N Eng J of Med; Review P. 1118 (1995)].
산화 및 항산화제의 사용은 또한 많은 염증성 질환 증상의 치료를 위해 중요하다. 류마티스성 관절염(RA)은 가장 보편적인 만성 염증성 질환이다. 역학적 연구는 전형적 및 한정된 RA의 유병율이 0.3 내지 1.5%임을 나타낸다. 만성의 지속적인 관절염 질환은 염증이 유발된 류마티스 관절에서의 H2O2의 형성을 수반한다. 염증작용 동안, 특히 다핵형 백혈구(PMN) 및 대식구에 의해서도 산소 유리 라디칼이 생성된다. 임의의 만성 또는 급성 염증 질환에서, PMN 및 대식구는 O2 -및 H2O2모두를 생성할 것이다. 결핵, 건선, 전신 홍반성 낭창, 기타 자가면역 질환 및 성인 호흡곤란증후군이 산화가 원인인 염증성 질환으로 언급될 수 있고 다수의 기타 질환이 또한 이에 추가될 수 있다.
산소 라디칼의 생성 및 지질 과산화 과정이 또한 중추신경계(CNS) 외상 및 발작(예: 허혈증) 분야의 연구자에게 관심의 초점이 되어 왔다. 많은 연구는 손상된 CNS 또는 허혈증 CNS에서 유리 라디칼의 발생 및 지질 과산화 반응을 상당히 지지한다[참조: Hall ED, J-Neurotrauma 9(Suppl. 1): S165-S172(1992)].
항산화제는 유방암 및 뇌 및 간암을 포함하는 기타 암에 대해 보호 작용을 하고 심혈관 질환 및 골다공증에 대해 보호 작용을 하는 것으로 제안되었다[참조: Wiseman H, Free Radical Res 21(3): 187-94 (1994)]. 이들이 강력한 발암성 유리 라디칼 중간체 및 지질 과산화의 생성물로부터 핵막을 포함하는 세포막 및 모델을보호하는 것으로 입증되었다. 아테롬성경화증과 연관된 심각한 합병증 및 이의 통상적인 증상은, 혈관 질환 상태의 예방 및 치료가 산화적 손상으로부터 저밀도 지단백질(LDL)을 보호하는 능력으로 인해, 혈관 질환 상태의 예방 및 치료에 관심을 집중시켜왔다[참조: Steinberg D, N Engl J of Med 14: 915-924 (1989)].
본 발명에 따라, 항산화량의 8,9-데하이드로에스트론 또는 이의 3-설페이트에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 유리 라디칼 유도 질환을 치료 또는 억제하는 방법을 제공한다. 이 과정의 결과로서, 본 발명은 8,9-데하이드로에스트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 설페이트 에스테르 염을 희생 기질로서 환자의 효소, 이온 채널, 구조 단백질 또는 막지질과 선택적으로 반응하여 이들과의 유리 라디칼 반응을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 효소, 이온 채널, 구조 단백질 및 막지질과 유리 라디칼의 반응을 치료하는 방법을 제공한다. 항산화제 치료법이 적용 가능한 것으로 나타나는 구체적인 질환 상태는 암, 중추신경계 장애, 골(bone) 질환, 노화, 염증성 장애, 말초혈관 질환, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 호흡곤란, 폐기종, 재관류 손상의 방지, 바이러스성 간염, 만성 활성 간염, 결핵, 건선, 전신 홍반성 낭창, 성인 호흡곤란증후군, 중추신경계 외상 및 발작이다.
본 발명에 따른 치료는 현존하는 증상의 치료, 증상의 개선, 증상의 완화를포함하고, 억제는 증상의 진행 또는 발달을 억제하거나 예방하는 것을 포함한다.
8,9-데하이드로에스트론 3-설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염은 이에 제한되지는 않으나 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 탄소수가 1 내지 6인 알킬아민 염 또는 각각의 알킬 그룹에서 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아민 염을 포함한다.
8,9-데하이드로에스트론의 항산화 특성은 Cu++이온 또는 배양된 내피 세포[참조: Parthasarathy S, Proc Natl Acad Sci USA 86: 1046-1050 (1989)]에 노출시키거나 유리 알데히드의 분석을 위한 TBARS(티오바르비투르산 반응성 물질) 방법[참조: Yagi K., Biochem Med 15: 212-216 (1976)]에 의해 유도된 산화적으로 변형된 저밀도 지단백질(LDL)의 형성을 억제하는 이의 능력을 측정하는 표준 약리학적 시험 방법에서 평가된다.
표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과는 8,9-데하이드로에스트론이 100%까지 과정을 억제하는 LDL 산화의 강력한 억제제임을 입증한다. 0.22μM 및 0.12μM의 IC50이 각각 Cu++매개된 산화 및 돼지 대동맥 내피 세포 매개된 산화에서 수득되었다. 이를 비교한 결과, 돼지 대동맥 내피 세포 매개된 산화 시험 방법에서 에스트론에 대하여 0.56μM의 IC50이 수득되었다.
8,9-데하이드로에스트론의 항산화 특성을 추가로 입증하기 위해, 2가지의 추가의 표준 약리학적 시험 방법을 배양물중 세포를 사용하여 수행하였다. 처음 시험방법에서, 방사성원소 표지된-LDL(125I-LDL)[참조: McFarlane AS, In. Munro HN, Allison JB, eds. Mammalian Protein metabolism, Vol. 1 New York: Academic Press 297-341(1964)]를 8,9-데하이드로에스트론의 존재 및 부재하에서 Cu++에 노출시킴으로써 변형시켰다. 이어서, 산화적으로 변형된-LDL에 결합하는 스캐빈저 지 단백질 수용체를 발현하는 J774 대식구를 처리된125I-LDL에 노출시켰다. 본 실험결과는 8,9-데하이드로에스트론의 존재하에서 산화된 LDL의 결합이 72% 및 56%(각각 2.5 및 0.25μM의 8,9-데하이드로에스트론)로 감소된다는 것을 입증한다. 비교한 결과, 동일한 농도의 에스트론은 산화되는 LDL의 결합을 각각 39% 및 0%로 감소시켰다. 대식구에 의한 산화된 LDL의 결합 및 대사는 포말 세포 및 이에 따른 아테롬성경화증 플라크의 발달에 강하게 기여하는 것으로 사료되기 때문에, 이와 같이 LDL 산화를 감소시키고 후속적으로 스캐빈저 수용체에 결합하는 효과는 상당히 유익한 것으로 사료된다.
두 번째 시험 방법에서는, 돼지 대동맥 내피 세포(PAEC)를 8,9-데하이드로에스트론의 존재 및 부재하에서 Cu++에 노출시킴으로써 상술된 바와 같이 변형된 LDL에 노출시켰다. 산화된 LDL은 내피 세포에 세포독성인 것으로 입증된 바 있고, 이과정은 또한 죽종형성 과정에 또한 강하게 연관된다. 세포를 처리된 LDL와 함께 24시간 항온처리한 후, MTT 검정을 수행하여 세포독성을 평가하였다[참조: Hansen MB, J Immu. Methods 119: 203-210(1989)]. 이 시험 방법은 주어진 검정에서 생존하는 세포의 퍼센트를 평가한다. 본 검정에서는, 화합물의 부재하에 산화된 LDL 25㎍/ml에 노출시킨 후, 단지 2%의 세포만이 생존한 채 남아있었다. 대조적으로, 8,9-데하이드로에스트론(2.5μM)의 존재하에서 처리된 LDL CU++에 노출시킨 후 생존하는 세포의 퍼센트는 100%이상이다. 이와 동일한 검정으로 시험된 기타 화합물은 PACE(17β-에스트라디올=11% 생존; 에퀼린=4% 생존; 에스트론=37% 생존)의 보호에 있어 최소의 효과를 나타냈다. 이 시험 방법의 결과는 8,9-데하이드로에스트론의 존재하에서 변형된 LDL이 세포독성을 나타내지 않고 따라서 이러한 데이타는 TBARS 방법에 의해 입증된 바와 같이 8,9-데하이드로에스트론에 의한 산화적 변형의 억제와 일치한다는 것을 입증한다.
이 시험 방법에서 수득된 결과에 기초하여, 8,9-데하이드로에스트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 설페이트 에스테르 염(예: 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 탄소수가 1 내지 6인 알킬아민 염 또는 각각의 알킬 그룹에서 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아민 염)이 항산화제로서 유용하고 유리 라디칼 유도된 질환 상태의 치료 또는 억제에 유용하다.
본 발명의 항산화제는 단독으로 또는 투여용 약제학적 담체와 함께 제형화될 수 있고 이의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약리학적 관행에 의해 결정된다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충진제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있고 이는 캅셀화 기재일 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 가진 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게 99%이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 일릭서제 및 압축된 조성물을 제조하는데 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 농후제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 (셀룰로즈 유도체, 바람직하게 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 상기 첨가제를 부분적으로 함유하는) 물, (1가 알콜 및 글리콜과 같은 다가 알콜을 포함하는)알콜 및 이의 유도체, 레티신 및 오일(예: 분별 코코낫 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여에 있어서, 담체는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다. 멸균된 액체 담체는 비경구 투여용 멸균된 액체 형태 조성물중에 유용하다. 가압된 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 촉진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하내 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액을 정맥내로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 항산화제는 통상적인 좌제 형태로 직장내로 투여될 수 있다. 비내 또는 기관지내 흡입 또는 취입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 항산화제는 수성 또는 부분적인 수성 용액으로 제형될 수 있고, 이는 에어로졸 형태로 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독성이고 피부를 통해 혈류내로 전신성 흡수를 위한 제제의 운반이 가능한 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치와 같은 임의의 다수 형태를 취할 수 있다. 크림 또는 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점액 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유중 분산된 흡수성 산제로 이루어진 페이스트가 적합할 수 있다. 담체와 또는 담체없이 활성 성분을 함유하는 저장소를 덮는 반투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다양한 폐색 장치가 혈류중으로 활성성분을 방출시키기 위해 사용된다. 기타 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 항산화제는 진균류 감염된 영역에 투여될 수 있는 0.1 내지 5%, 바람직하게는 2%의 활성 성분을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비히클과 제형화함으로써 용제, 크림 또는 로션으로서 사용될 수 있다.
용량은 사용된 특정 조성물, 투여 경로, 나타나는 증상의 심각성 및 치료되는 특정 대상에 따라 다양하다. 표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과에 기초하여, 활성 화합물의 투입되는 1일 용량은 0.02 내지 500㎍/kg이다. 일반적으로 화합물의 최적 용량 미만의 소 용량으로 치료를 시작한다. 이후에, 상기 상황하에서 최적 효과에 도달할 때까지 용량을 증가시키고, 경구, 비경구, 비강 또는 기관지 투여에 대한 정확한 용량이 치료될 개체와의 경험을 토대로 투여 내과의에 의해 결정된다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 정제 또는 캅셀제와 같은 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되고; 단위 용량 형은 예를 들어 팩킹된 산제, 바이알, 앰푸울, 액체를 함유하는 예비충전된 주사기 또는 사세(sachet)와 같은 팩킹된 조성물일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들어 캅셀제 또는 정제 자체일 수 있고 팩킹 형태인 적합한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.

Claims (2)

  1. 항산화량의 8,9-데하이드로에스트론 또는 8,9-데하이드로에스트론-3-설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암, 중추신경계 장애, 골(bone) 질환, 노화, 염증성 장애, 말초혈관 질환, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 호흡곤란, 폐기종, 재관류 손상의 방지, 바이러스성 간염, 만성 활성 간염, 결핵, 건선, 전신 홍반성 낭창, 성인 호흡곤란증후군, 중추신경계 외상 및 발작 또는 재관류 수술 동아 손상의 억제 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 3-설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 탄소수가 1 내지 6인 알킬아민 염 또는 각각의 알킬 그룹에서 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아민 염인 약제학적 조성물.
KR1019960061345A 1995-12-04 1996-12-03 항산화제로서8,9-데하이드로에스트론을포함하는약제학적조성물 KR100444002B1 (ko)

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