DE19943708A1

DE19943708A1 - Neue C13-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE19943708A1
Application number: DE19943708A
Authority: DE
Inventors: Sigfrid Schwarz; Gerd Mueller; Dirk Kosemund; Margit Richter; Olaf Peters; Ina Scherlitz; Thomas Michel; Walter Elger; Gudrun Reddersen; Birgitt Schneider
Original assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 1999-09-08
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2019-09-09
Also published as: EP1212346A1; AU7773900A; JP2003508542A; DE19943708B4; WO2001018028A1; WO2001018028A8

Abstract

Die Erfindung betrifft neue C 13 -substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 in der R 1 den Acylrest, Oxycarbonylrest, Aminocarbonylrest, Sulfonylrest oder Aminosulfonylrest bedeutet und R 15 für C 2 -C 5 -Alkyl, C 2 -C 5 -Alkenyl oder C 2 -C 5 -Alkinyl steht, DOLLAR A Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Aktivität der Steroidsulfatase (EC 3.1.6.2) und zeigen keine östrogene Wirkung.

Description

Die Erfindung betrifft neue Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamate, die in C₁₃-Position einen C₂-C₅-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylrest aufweisen, und am Stick stoffatom der Sulfamatgruppierung einen Acyl-, Oxycar bonyl-, Aminocarbonyl-, Sulfonyl- oder Aminosulfonyl rest besitzen. Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als Steroidsulfatasehemmer erwiesen, die keine östrogene Wirkung aufweisen.

Östrogene werden im menschlichen Organismus vorwiegend von den Ovarien synthetisiert und sezerniert. Ent sprechend schwanken bei geschlechtsreifen Frauen die Blutspiegel an Östradiol, Östron und Östronsulfat im Verlauf des Zyklus. In der menschlichen Gravidität sezerniert die Plazenta noch wesentlich höhere Östro genmengen als das Ovar. Neben diesen Östrogenquellen spielen im menschlichen Organismus periphere Östrogen quellen eine Rolle, die in erster Linie dann Bedeutung erlangen, wenn die ovarielle Östrogensekretion er loschen oder noch nicht etabliert ist. Diese Östrogen quellen sind erwiesenermaßen auch beim männlichen Geschlecht von großer physiologischer Bedeutung.

Verschiedene Gewebe besitzen eine enzymatische Aus stattung (Purohit A et al. Regulation of aromatase and sulphatase in breast tumor cells. 150 (1996) S65), die im Gewebe die Umwandlung adrenaler Steroide in Östron und Östradiol bewirkt. Deren Wirkung erfolgt autokrin bzw. parakrin am Ort der Biosynthese, ohne daß im Blut nennenswerte Östrogenspiegel auftreten müssen. Ein weiterer Mechanismus, über den biologisch relevante Östrogenmengen im Gewebe entstehen, ist die hydroly tische Spaltung von Östrogenkonjugaten, speziell von Östronsulfat. Von besonderer pathologischer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die Generierung von Östron im Endometrium und in Brustgewebe und den Tumoren, die von diesem Gewebe ausgehen, da hierdurch das Tumorwachstum stimuliert werden kann. Es wurde gefunden, daß in Mammakarzinom über Sulfataseaktivität (Spaltung von Östronsulfat) Faktor 50-300-fach höhere Östrogenmengen generiert wurden als über die Aromatase (Pasqualini JR et al., Estrone sulfatase versus estrone sulfotransferase in human breast cancer: potential clinical applications. J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 69 (1999) 287-292. Entsprechende Befunde wurden auch von anderen Gruppen erhoben. Im Brustgewebe wird 10-fach mehr Östron aus Androstendion via Sulfatase generiert als über die Aromatase.

Es kann daher als erwiesen gelten, daß Sulfatasehemmer das Wachstum östrogenabhängiger Tumore sehr wirksam hemmen können, da sie die Östrogenkonzentration im Tumorgewebe selbst stark reduzieren.

Unter therapeutischen Gesichtspunkten wird deshalb verstärkt nach Sulfatasehemmern gesucht, die selbst nicht östrogen sind und im Ergebnis der Hydrolyse auch keine östrogenen Produkte ergeben. So beschreiben beispielsweise Purohit A. et al. in J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol. 64, No. 5-6, Seiten 269-275 (1998), daß 2-Methoxy-Estron-3-O-sulfamat ein potenter Sulfa tasehemmer ist, der keine östrogene Wirkung auf das uterine Wachstum in ovariektomierten Ratten zeigt. Estron-3-O-sulfamate werden als Sulfatasehemmer auch in WO 93/05 064 beschrieben. Das am Stickstoff unsubsti tuierte Estron-3-O-sulfamat ist ein starker Sulfatase hemmer (vgl. Horwarth et al. in J. Med. Chem. 1994, 37, S. 219-221, insbesondere Fig. 3 auf Seite 220). Allerdings zeigt diese Substanz auch starke östrogene Wirkung wie von Elger W. et al. in J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (1995), S. 395-403 beschrieben wurde. Weitere Estron-3-O-sulfamate werden als Sulfatasehemmer in WO 99/33858 offenbart. Diese Verbindungen besitzen im wesentlichen keine östrogene Aktivität.

In Bioorg. & Med. Chem. Lett. 7, 24, 3075-3080 (1997) wird N-Acetyl-estron-3-O-sulfamat als Sulfatasehemmer beschrieben. Diese Verbindung besitzt jedoch eine starke östrogene Wirksamkeit, die Ethinylestradiod hinsichtlich ihrer systemischen oralen Wirksamkeit übertrifft. (vgl. WO 97/14 712).

Auch in DE 197 12 488 A1 werden Steroidsulfamate be schrieben, die die Steroidsulfatase hemmen. Diese Verbindungen zeigen eine geringe oder keine östrogene Wirkung. Es wird geschildert, daß bestimmte steroidale Sulfamoyloxyverbindungen mit mehr als einer Sulfamatgruppierung im Molekül, insbesondere solche, die an den für die estrogene Wirkung charakteristischen Positionen, einschließlich Substituenten oder Seiten ketten (z. B. in 7- und/oder 11-Stellung), die sich an der Peripherie des Steroidgerüstes befinden können, sulfamoyliert sind, eine deutliche Erhöhung der Sulfataseaktivität bei verminderter estrogener Wirkung aufweisen. So zeigen insbesondere 3,17-Disulfamoyl oxyderivate eine gute Sulfataseaktivität. Gemäß DE 197 12 488 A1 weisen auch Monosulfamate eine gute Sulfatasehemmung bei geringer Östrogenität auf, ausgenommen die Ring A-Sulfamate. Ring A-Sulfamate sind aus WO 97/14 712 - wie oben erwähnt - als Verbindungen mit ausgeprägt starker östrogener Wirkung bekannt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere Steroidsulfatasehemmer bereitzustellen, die selbst keine östrogene Wirkung zeigen und auch im Ergebnis der Hydrolyse keine östrogenen Produkte ergeben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß neue C₁₃- substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester

in der
R₁ COR₃, COOR₄, CONR₅R₆, SO₂R₄, SO₂NR₅R₆ bedeutet,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxyalkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl oder C₁-C₃-Alkylaryl, COR₃; COOR₄; CONR₅R₆; SO₂R₄; SO₂NR₅R₆ bedeuten,
R₃ H oder R₄ darstellt,
R₄ C₁-C₁₇-Alkyl, C₁-C₁₇-Halogenalkyl, C₂-C₁₇-Alkenyl, C₂-C₁₇-Alkinyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C₁- C₃-alkyl, C₁-C₃-Alkylaryl bedeutet,
R₅, R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Halogenalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, C₁- C₃-Alkylaryl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Polymethyleniminorest mit 2-6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bilden,
R₇, R₉ unabhängig voneinander H, OH, Halogen, C₁-C₅- Alkoxy oder C₁-C₅-Halogenalkoxy bedeuten
R₈ H, OH, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Halogenalkyl C₂-C₅- Alkenyl, C₂-C₅-Alkinyl oder Halogen bedeutet,
R₁₀, R₁₁ Wasserstoff bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen eine CH₂-Gruppe darstellen
R₁₂, R₁₃, R₁₄ unabhängig voneinander H, OH, C₁-C₅-Alkoxy oder C₁-C₅-Halogenalkoxy bedeuten,
oder
R₁₂ Halogen bedeutet,
oder
R₁₃ und R₁₄ zusammen Sauerstoff darstellen oder zusam men für eine =CXY-Gruppe stehen, wobei X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe bedeu ten,
oder
R₁₃, R₁₄ unabhängig voneinander C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₅- Alkenyl oder C₂-C₅- Alkinyl bedeuten,
R₁₅ C₂-C₅-Alkyl, C₂-C₅-Alkenyl oder C₂-C₅- Alkinyl bedeutet,
R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₅ unabhängig voneinander α- oder β-ständig sind und
in den Ringen B und C bis zu 2 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können,
die Aktivität der Steroidsulfatase (EC 3.1.6.2) äußerst wirksam hemmen und keine tistrogene Wirkung aufweisen.

Im Sinne der Erfindung sind physiologisch verträgliche Salze Alkali- oder Erdalkalisalze, insbesondere Natrium-, Kali- oder Ammoniumsalze.

Übliche physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren, mit denen freie Hydroxygruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel I verestert sein können, sind beispielsweise Phosphorsäure, Schwefel säure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure.

Alkyl bedeutet im Sinne der Erfindung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette. Halogenalkyl bedeutet entsprechend eine einfach oder mehrfach mit Halogen substituierte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette. Alkenyl bedeutet eine verzweig te oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Doppelbindung. Alkinyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Dreifachbindung.

Alkoxy bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenstoffkette, die durch ein oder mehrere Sauer stoffatome unterbrochen ist. Im Fall von Halogenalkoxy kann der Alkoxyrest ein- oder mehrfach substituiert sein.

Aryl steht im Sinne der Erfindung für einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, oder für einen Heteroarylrest, beispielsweise für Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Chinolin, Acridin, Pyri dazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Pterine, Pyrrol, Indol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Oxazol, Thiazol, Thiodiazol.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R₂ Wasserstoff. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R₁ den Acylrest -COR₃. R₁₅ steht in einer bevorzugten Ausführungsform für Ethyl oder Propyl.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:

1. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- formyl)sulfamat
2. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
3. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
4. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- propionyl)sulfamat
5. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- propionyl)sulfamat
6. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- butyryl)sulfamat
7. 17α-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- butyryl)sulfamat
8. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- valeryl)sulfamat
9. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- valeryl)sulfamat
10. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- hexanoyl)sulfamat
11. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- hexanoyl)sulfamat
12. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- decanoyl)sulfamat
13. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- stearoyl)sulfamat
14. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- cyclopentancarbonyl)sulfamat
15. 17-Oxo-14α,15α-methylen-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
16. 17β-Hydroxy-2-methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-[N-(2,2-dimethyl)propionyl]sulfamat
17. 16α-Fluor-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
18. 17β-Hydroxy-7α-methyl-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl- (N-acetyl) sulfamat
19. 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
20. 17β-Methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- formyl)sulfamat
21. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
22. 17β-Hydroxy-13-propyl-gona-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
23. 17-Oxo-13-propyl-gona-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
24. 16α-Fluor-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
25. 16β-Fluor-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
26. 16α-Fluor-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
27. 16α-Fluor-17α-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
28. 16β-Fluor-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
29. 16β-Fluor-17α-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
30. 2-Methoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
31. 17β-Hydroxy-2-methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
32. 2,17β-Dimethoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
33. 17β-tert.Butoxy-2-methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
34. 16α-Fluor-2-methoxy-17-oxo-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
35. 16α-Fluor-17β-hydroxy-2-methoxy-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
36. 2-Ethoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
37. 2-Ethoxy-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
38. 18a-Homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
39. 17-Methylen-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
40. 17-Difluormethylen-18a-homo -estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl-(N-acetyl)sulfamat
41. 17-Ethyliden-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
42. 17-Oxo-18a-homo-13α-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
43. 17β-Hydroxy-18a-homo-13α-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
44. 17-Oxo-18a-homo-13α-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
45. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
46. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
47. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),8(14)-tetraen-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
48. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl(N- trifluoracetyl)sulfamat
49. 17-Oxo-18a-homo-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- nonafluorvaleroyl)sulfamat
50. 17-Oxo-2-trifluormethoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat

Es war überraschend, daß der Ersatz der C₁₃- Methylgruppe, wie sie für Estra-1,3,5(10)-trien- Derivate charakteristisch ist, durch eine 13-ständige C₂-C₅-Alkylgruppe, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann, zum vollständigen Verschwinden der östrogenen Wirkung führt, ohne eine sulfatasehemmende Aktivität der Verbindungen zu beeinträchtigen.

Die starke sulfatasehemmende Aktivität der erfindungs gemäßen Verbindungen manifestiert sich in einer reduzierten Spaltung von Oestronsulfat in Organen und Geweben von ovariektomierten Ratten. Charakteris tischerweise wird auch die Rate Toluol-extrahierbarer Metabolite von Oestronsulfat im Blut stark gesenkt. Daher erlaubt es das Wirkprofil der erfindungsgemäßen Verbindungen, diese zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen einzu setzen, nämlich für alle Therapien, bei denen die Sulfataseaktivität gehemmt werden soll und eine östrogene Nebenreaktion unerwünscht ist. Als Beispiel sei die Behandlung östrogenabhängiger Tumorerkrankungen genannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, gege benenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arznei mittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcu tanen, percutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungs mitteln und den üblicherweise verwendeten pharma zeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevor zugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungs form, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösun gen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zuberei tungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Supposi torien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmit teln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesium stearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethyl cellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylace tat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspen dierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Geeignete Dosierungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen betragen von 0,001 bis 10 mg pro Tag, je nach Körpergewicht, Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin die Reste R₁ bis R₁₅ die oben angegebene Bedeutung haben,
indem man in an sich bekannter Weise

a) geeignete Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamat-Deri vate mit den Resten R₂ und R₇ bis R₁₅ wie oben angegeben, welche am Stickstoffatom des Sulfa matrestes mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure, Sulfon säure oder Amidosulfonsäure oder einem geeigneten aktivierten Kohlensäuremonoester oder Kohlensäure monoamid

oder

a) geeignete 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivate mit den Resten R₇ bis R₁₅ wie oben angegeben mit einer aktivierten (N-COR₃)amidosulfonsäure, (N- COOR₄) amidosulfonsäure, (N-CONR₅R₆; ) amidosulfonsäure, (N-SO₂R₄) amidosulfonsäure oder (N-SO₂NR₅R₆) amidosul fonsäure,

jeweils gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls in geeigneter Weise weiter umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in physiologisch verträgliche Metallsalze oder Ester überführt.

Die Herstellung der 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- Derivate mit den Resten R₇, bis R₁₅ erfolgt nach den in der Steroidchemie üblichen Verfahren, wie sie beispielhaft in Liebigs Ann. Chem. 702 (1967) 141-148, beschrieben werden. Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfa mat-Derivate mit den Resten R₂ und R₇, bis R₁₅ können in Analogie zu Verfahren, wie sie beispielhaft in Steroids 61 (1996) 710-717 erläutert werden, bereitgestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiel 1 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-tri en-3-y1-(N- acetyl)sulfamat

a) 6.0 g (0.021 mol) 18a-Methylestron und 13.7 ml (0.123 mol) 2,4,6-Collidin wurden in 1.45 l Dichlormethan gelöst, bei Raumtemp. portionsweise mit 18.4 g (0.159 mol) Amidosulfonsäurechlorid versetzt und 4 h unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde zunächst dreimal mit jeweils 300 ml Wasser, dann zweimal mit jeweils 200 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamat; Schmp.: 180-182°C (Essigsäureethylester).
b) 5.5 g des erhaltenen Sulfamats wurden in 55.2 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemp. mit 55.2 ml (0.500 mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reaktions mischung wurde 15 h bei Raumtemp. gerührt und dann auf zerstoßenes Eis gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan ergab die Titelverbindung; Schmp.: 204-206°C (Aceton/n-Hexan).

Beispiel 2 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- propionyl)sulfamat

500 mg des in Beispiel 1a erhaltenen Sulfamats wurden in einem Gemisch aus 17 ml Dichlormethan und 0,2 ml Triethylamin gelöst. Man gab nacheinander 175 mg 4- Dimethylaminopyridin und 3,7 ml Propionsäureanhydrid zu und rührte das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wurde mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wusch man diese mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser, trocknete die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und engte im Vakuumrotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt; Fp. 187-188°C (Aceton) (Zersetzung).

Beispiel 3 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl(N-stearoyl)- sulfamat

363 mg des in Beispiel 1a erhaltenen Sulfamats wurden in einem Gemisch aus 5 ml Pyridin und 5 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren versetzte man diese Lösung mit 3,63 g Stearinsäurechlorid. Man ließ 22 h bei Raumtemperatur weiterrühren, dann gab man unter Eiskühlung 10 ml Wasser zu und rührte weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließen wurde die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit 2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 2N-wäßriger Kaliumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Extrakt im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Hierbei fiel die Titelverbindung als hellgelber Schaum an.

Beispiel 4 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl(N-benzoyl)- sulfamat

360 mg des in Beispiel 1a erhaltenen Sulfamats wurden in einem Gemisch aus 5 ml Dichlormethan und 5 ml Benzoylchlorid gelöst. Nach Zugabe von 1,2 ml Benzoylchlorid unter Rühren ließ am das Gemisch 70 h bei Raumtemperatur stehen. Danach wurde entsprechend Beispiel 3 aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt chromatographierte man an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat = 1/2 v/v). Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als amorphen Festkörper. MS (Elektrospray-Ionisation): 466,4 (M-H)⁺; 468,3 (M+H)⁺; 490,6 (M+Na)⁺.

Beispiel 5

Ovariektomierte adulte Ratten werden mit Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindung zwischen 1-300 µg oral behandelt. 24 Stunden nach Applikation werden Leuko zyten- und Organhomogenate dieser Tiere auf ihre Fähigkeit untersucht Oestronsulfat zu spalten. Die erfindungsgemäßen Substanzen hemmen die Hydrolyse von Oestronsulfat im genannten Dosisbereich zwischen 50-90%. Werden Tiere 24 Stunden nach Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Substanz mit Oestronsulfat behandelt, so lassen sich dessen Hydrolyseprodukte nach einer Stunde aus dem Plasma extrahieren. Erfindungsgemäße Substanzen reduzieren den extrahierten Anteil um ca. 75%.

Claims

1. Neue C₁₃-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl- sulfamate der allgemeinen Formel I,
in der
R₁ COR₃, COOR₄, CONR₅R₆, SO₂R₄, SO₂NR₅R₆ bedeutet,
R₂ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxyalkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl oder C₁-C₃-Alkylaryl, COR₃; COOR₄; CONR₅R₆; SO₂R₄; SO₂NR₅R₆ bedeuten,
R₃ H oder R₄ darstellt,
R₄ C₁-C₁₇-Alkyl, C₁-C₁₇-Halogenalkyl, C₂-C₁₇-Alkenyl, C₂-C₁₇-Alkinyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C₁- C₃-alkyl, C₁-C₃-Alkylaryl bedeutet,
R₅, R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Halogenalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, C₁- C₃-Alkylaryl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Polymethyleniminorest mit 2-6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bilden,
R₇, R₉ unabhängig voneinander H, OH, Halogen, C₁-C₅- Alkoxy oder C₁-C₅-Halogenalkoxy bedeuten
R₈ H, OH, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Halogenalkyl, C₂-C₅- Alkenyl, C₂-C₅-Alkinyl oder Halogen bedeutet,
R₁₀, R₁₁ Wasserstoff bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen eine CH₂-Gruppe darstellen
R₁₂, R₁₃, R₁₄ unabhängig voneinander H, OH, C₁-C₅-Alkoxy oder C₁-C₅-Halogenalkoxy bedeuten,
oder
R₁₂ Halogen bedeutet,
oder
R₁₃ und R₁₄ zusammen Sauerstoff darstellen oder zusam men für eine =CXY-Gruppe stehen, wobei X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe bedeu ten,
oder
R₁₃, R₁₄ unabhängig voneinander C₁-C₅- Alkyl, C₂-C₅- Alkenyl oder C₂-C₅-Alkinyl bedeuten,
R₁₅ C₂-C₅-Alkyl, C₂-C₅-Alkenyl oder C₂-C₅- Alkinyl bedeutet,
R₈, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₅ unabhängig voneinander α- oder β-ständig sind und
in den Ringen B und C bis zu 2 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können,
deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten R₁ COR₃ mit R₃ in der in Anspruch 1 genannten Bedeutung darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₂ Wasserstoff bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁₅ Ethyl oder Propyl bedeutet.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen sind:

1. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- formyl)sulfamat
2. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
3. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
4. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- propionyl)sulfamat
5. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(Npropionyl)sulfamat
6. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- butyryl)sulfamat
7. 17α-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-butyryl)sulfamat
8. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- valeryl)sulfamat
9. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-valeryl)sulfamat
10. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- hexanoyl)sulfamat
11. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-hexanoyl)sulfamat
12. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- decanoyl)sulfamat
13. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- stearoyl)sulfamat
14. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- cyclopentancarbonyl)sulfamat
15. 17-Oxo-14α,15α-methylen-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
16. 17β-Hydroxy-2-methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-[N-(2,2-dimethyl)propionyl]sulfamat
17. 16α-Fluor-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
18. 17β-Hydroxy-7α-methyl-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
19. 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-20-in-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
20. 17β-Methoxy-18a-homo-estra-1, 3,5(10)-trien-3- yl-(Nformyl)sulfamat
21. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
22. 17β-Hydroxy-13-propyl-gona-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
23. 17-Oxo-13-propyl-gona-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
24. 16α-Fluor-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
25. 16β-Fluor-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
26. 16α-Fluor-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
27. 16α-Fluor-17α-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
28. 16β-Fluor-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
29. 16β-Fluor-17α-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
30. 2-Methoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
31. 17β-Hydroxy-2-methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
32. 2,17β-Dimethoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl-(N-acetyl)sulfamat
33. 17β-tert.Butoxy-2-methoxy-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
34. 16α-Fluor-2-methoxy-17-oxo-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
35. 16α-Fluor-17β-hydroxy-2-methoxy-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
36. 2-Ethoxy-17-oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl-(N-acetyl)sulfamat
37. 2-Ethoxy-17β-hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
38. 18a-Homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- acetyl)sulfamat
39. 17-Methylen-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl) sulfamat
40. 17-Difluormethylen-18a-homo-estra-1,3,5(10)- trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat
41. 17-Ethyliden-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
42. 17-Oxo-18a-homo-13α-estra-1,3,5(10)-trien-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
43. 17β-Hydroxy-18a-homo-13α-estra-1,3,5(10)-trien- 3-yl-(N-acetyl)sulfamat
44. 17-Oxo-18a-homo-13α-estra-1,3,5(10),8-tetraen- 3-yl-(N-acetyl)sulfamat
45. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3- yl-(N-acetyl)sulfamat
46. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3-yl- (N-acetyl)sulfamat
47. 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10),8(14)-tetraen- 3-yl-(N-acetyl)sulfamat
48. 17β-Hydroxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3- yl(N-trifluoracetyl)sulfamat
49. 17-Oxo-18a-homo-1,3,5(10)-trien-3-yl-(N- nonafluorvaleroyl)sulfamat
50. 17-Oxo-2-trifluormethoxy-18a-homo-estra- 1,3,5(10)-trien-3-yl-(N-acetyl)sulfamat

6. Verfahren zur Herstellung von neuen C₁₃- substituierten Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfama ten der allgemeinen Formel I,

worin die Reste R₁ bis R₁₅ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
indem man

a) geeignete Estra-1,3,5(10)-trien-3-y1-sulfamat-Deri vate mit den Resten R₂ und R₇, bis R₁₅ wie oben angegeben, welche am Stickstoffatom des Sulfa matrestes mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure, Sulfonsäure oder Amidosulfonsäure oder einem geeigneten aktivierten Kohlensäuremonoester oder Kohlensäuremonoamid
oder
b) geeignete 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivate mit den Resten R₇ bis R₁₅ wie oben angegeben mit einer aktivierten (N-COR₃)amidosulfonsäure, (N- COOR₄) amidosulfonsäure, (N-CONR₅R₆) amidosulfonsäure, (N-SO₂R₄) amidosulfonsäure oder (N-SO₂NR₅R₆) amido sulfonsäure,
jeweils gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls in geeigneter Weise weiter umsetzt und gege benenfalls die so erhaltenen Produkte in physiologisch verträgliche Metallsalze oder Ester überführt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-5, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.