CN1104900C - 8,9－脱氢雌酮作为抗氧化剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用8，9-脱氢雌酮或8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯药学上可接受的盐作为抗氧化剂的方法。

Description

8，9-脱氢雌酮作为抗氧化剂的应用
生物产生的自由基与许多疾病有关。需氧生物在氧气环境中的存活涉及这些非常活泼的化学基团的生物生成和控制它们的生物能力之间复杂的相互作用(Del Maestro RF，Acta Phy Scan Suppl.492：153-68(1980))。在寄主生物和生物生成的自由基之间的相互作用导致了以细胞损伤和该生物死亡为终结的深奥的生物化学变性。自由基反应的产物的累积导致了许多病态中的一些疾病，这已被认为部分地是由细胞内自由基增长量诱发细胞损伤引起的。这些包括—但不局限于—癌症、心血管疾病、中枢神经系统紊乱、骨疾、衰老、早老性痴呆、炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫和肺气肿。
自由基损害与许多疾病的联系被广泛报道，许多细胞成分包括酶、离子通道、结构蛋白和膜脂质是活泼的自由基的可能的目标(Rice-Evans C，MolAspects of Med 13(1)：1-111(1992))。在合适的位置抗氧化剂成份将限制损害。与这些可能目标反应的自由基可以损害一系列细胞功能而导致病变和最终细胞死亡。在可能的反应位点的抗氧化剂成份将限制损害。在保护DNA、蛋白质(包括脂蛋白)和膜脂质免受氧化损害中抗氧化剂扮演了重要角色。
自由基损害对许多长期健康问题的病源产生影响是特别明显的。对于大部分人类疾病，由内源产生的氧化剂对初期疾病的过程是次要的，但氧化损害加重了开始的损伤。例如，在一段局部缺血之后在血液流通恢复期间发生在器官上的损害可被定义为消肿损伤。尽管是必须的，氧修复还是造成损伤的组织生成的氧化剂增加但也使损伤暂时恶化(Uraizee A，Circulation 75(6)：1237-1248(1987))。Guanieri(Biochim-Biophys-ACTA 718(2)：157-164(1982))描述了在含氧量低的心肌里减少抗氧剂保护，随后使起重新充氧作用的脂质过氧化增加。在消肿损伤里，局部缺血损伤后由于粘连和激活中性白细胞在内皮损伤位置处的炎性反应产生超氧化物。在许多不同的临床情况中，也增加了在肝脏氧自由基的产生。对于病毒性肝炎和慢性活动性肝炎，在肝脏累积了大量被刺激的巨噬细胞，它们产生自由基。大量有毒的化学物质使肝中毒，这是由于肝脏里增加自由基的生成，通常由细胞色素P-450做为引起的媒介。可以断定从铁蛋白释放出的铁催化羟基的生成是许多肝脏疾病易发的机理(Lee WM，N Eng J of Med；Review P.1118(1995))。
氧化和抗氧化剂的使用对于许多炎症的治疗也很重要。类风湿性关节炎(RA)是最常见的慢性炎性疾病。流行病学研究表明标准的和确定的RA流行率在0.3％和1.5％之间。慢性持续性炎性关节疾病伴随着在发炎的患风湿病的关节里生成H2O2。在发炎期间，也生成氧自由基，尤其是由多形核白细胞(PMN)和巨噬细胞产生。在任何慢性或急性炎性疾病中，PMN和巨噬细胞将产生O2 -和H2O2。结核病、牛皮癣、系统性红斑狼疮、其它自体免疫疾病和成人呼吸窘迫综合症也可以被称为由氧化作为诱因的炎性疾病，其它许多疾病还可以加入到这个行列中。
氧自由基的生成和脂质过氧化过程也已成为中枢神经系统(CNS)创伤和发作(例如局部缺血)领域的研究人员关注的焦点。许多研究提供大量证明，在损伤的或局部缺血的CNS存在自由基和脂质过氧化反应(Hall ED，J-Neurotrauma 9(Suppl，1)：S165-S172(1992))。
抗氧化剂已被建议是保护性的以抗乳癌和包括那些脑癌和肝癌的其它癌症，并且保护以抗心血管疾病和骨质疏松(Wiseman H，Free Radioal Res21(3)：187-94(1994)。它们已被证明可保护模型和包括核膜的细胞膜可能致癌的自由基中间物和脂质过氧化产物。涉及粥样硬化及其普遍发病率的严峻困难已使该血管疾病的预防和治疗成为关注的焦点，可能通过它们保护低密度脂蛋白的性能(LDL)以抗氧化损伤(Steinberg D，NEngl J of Med 14：915-924)(1989))。
根据本发明，这里提供了一种通过给需要的哺动物施用抗氧化剂8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯药用可接受的盐治疗或抑制自由基诱发疾病的方法，。作为此过程的推论，本发明提供一种在哺乳动物中用酶、离子通道、结构蛋白和膜脂质处理自由基的过程，其包括施用8，9-脱氢雌酮或其药用可接受的硫酸酯作为牺牲底物以充足的量选择性地反应和抑制与患者的酶、离子通道、结构蛋白或膜脂质的自由基反应。描述为被承认的抗氧化剂疗法中有特效的情况是癌症、中枢神经系统紊乱、骨疾、衰老、炎症、末梢血管疾病、类风湿性关节炎，自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿、预防消肿损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病，牛皮癣、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合症，中枢神经系统创伤和发作。
作为根据本发明的应用，治疗包括实际病情的、改善的情况，或病情的维持减缓，和抑制包括抑制或预防过程或状况改善。
8，9-脱氢雌酮3-硫酸酯的药用可接受的盐包括—但不局限于—碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基胺盐或每个烷基含1-6个碳原子的二烷基胺盐。
8，9-脱氢雌酮的抗氧化剂性能用标准药学测试方法确定，该方法测量其抑制由暴露在Cu++离子或培养的内皮细胞诱发的氧化变性的低密度脂蛋白(LDL)的生成的能力(Parthasarathy S，Proc Natl Acad SciUSA 86：1046-1050(1989)，采用TBARS(硫代巴比土酸反应物质)方法分析游离醛(Yagi K.，Biochem Med 15：212-216(1976))。
这个标准药理学测试方法得到的结果证明，8，9-脱氢雌酮是有力的LDL氧化抑制剂，抑制过程可达100％。在Cu++传递的和猪主动脉细胞传递的氧化中分别得到0.22μM和0.12μM的IC50。通过比较在猪主动脉细胞传递的氧化测试方法中，对于此酮得到0.56μM的IC50。
为进一步证明8，9-脱氢雌酮的抗氧化性能，使用培养的细胞进行了两个附加标准药理学测试过程。在第一个测试过程中，放射性同位素标记的LDL(125I-LDL)(McFarlane AS，In：Munro HN，Allison JB，eds，Mammalian Protein metabolism，Vol.1，New York：Academic Press297-341(1964))通过在存在和不存在8，9-脱氢雌酮条件下暴露在Cu++里变性。然后，表示清除结合氧化变性LDL的脂蛋白受体的J774巨噬细胞放在处理的125I-LDL中。该试验的结果表明，在8，9-脱氢雌酮存在下氧化的LDL的结合被降低了72％和56％(分别为2.5和0.25μM 8，9-脱氢雌酮)。通过比较，同样浓度的雌酮降低了氧化的LDL的结合39％和0％。由于氧化的LDL被巨噬细胞结合和代谢被认为是对海绵状细胞的改善以及粥样硬化斑产生强烈影响，这种减少LDL氧化反应和随后结合以清除受体的影响被认为是特别有益的。
在第二个测试过程里，猪主动脉细胞(PAEC)容易受到如上所述由在8，9-脱氢雌酮存在或不存在下暴露在Cu++中的改性的LDL影响。氧化的LDL被证明对主动脉细胞有细胞毒素作用，这个过程也被证明与粥样硬化过程有很强的连带关系。随后将处理过的LDL与细胞孵育24小时。用MTT方法评估细胞毒素(Hansen MB，J Immu Methods 119：203-210(1989))。该测试方法评定在所给试样中存活的细胞的百分比。在此测试里，其后放在无化合物存在的25μg/ml氧化LDL中只有2％的细胞存活。在对此实验中，放在在8，9-脱氢雌酮(2.5μM)存在下Cu++处理的LDL中之后，存活的细胞的百分比是100％或绝大部分。在相同的试样里测试的其它化合物对PACE的保护影响最小(17β-雌二醇-11％存活。马烯雌酮＝4％存活；雌酮＝37％存活)。该测试过程的结果证明在8，9-脱氢雌酮存在下改性的LDL不是细胞毒素的，并因此得到的数据与上述用TBARS方法证明的用8，9-脱氢雌酮氧化改性的抑制相符合。
基于上述这些测试过程的结果，8，9-脱氢雌酮及其硫酸酯药用可接受的盐诸如碱金属盐碱土金属盐、铵盐、含有1-6碳原子的烷基胺盐或每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基胺盐作为抗氧化剂用于治疗和抑制导致疾病的自由基。
本发明的抗氧化剂可以配成纯的或与药用载体配合用于给药，由化合物的溶解及化学性质决定的特性选择给药途径和稳定的药理学实施。药用载体可以是固体或液体。
固体载体可以包括一种或多种也可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压缩助剂、粘合或片剂崩解剂的物质；它也可以是一种用胶囊包裹的材料。在粉末里，载体是被细分的固体，其与精细分开的有效组分成混合物形式。在片剂里，有效组分与具有需要的组分性质的载体以适当的比例混合并压成所希望的形状和大小。粉末和片剂优选含最多99％的有效组分。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胺、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体在制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂和加压成分时使用。有效组分可以被溶于或悬浮于药用可接受的液体载体诸如水、有机溶剂、药用可接受的油或脂或这两者的混合物中。液体载体可含有其它适合的药用可接受的诸如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服或肠胃外给药的液体载体适合的例子包括水(部分地含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠)、醇类(包括一羟基醇类和多羟基醇类，例如甘醇)和它们的衍生物、lethicins和油类(例如精馏的椰子油和花生油)。对肠胃外给药，载体也可以是油酯。诸如油酸乙酯和肉豆蔻异丙酯。对于肠胃外给药、无菌液体载体以无菌液体形式成分使用。用于加压的成分的液体载体可以是卤化的烃或其它药用可接受的推进剂。
是无菌溶液或悬浮液的液体药用成分可通过肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉给药。本发明的化合物也可以液体或固体成分的形式口服给药。
本发明的抗氧化剂可以惯用的栓剂形式从直肠给药。为了通过从鼻内或支气管内用吸入剂或吸入剂给药，本发明的抗氧化剂可以被配成水溶液或部分水溶液然后以气雾剂形式使用。本发明的化合物也可以使用含有活性化合物和对活性化合物是惰性的对皮肤无毒的并允许经皮肤传送药剂以系统吸收到血流中的载体的透皮片经皮肤给药。载体可以采用多种形式诸如霜剂和软膏剂、糊剂、凝胶、和闭合的装置。霜剂和软膏剂可以是水包油型或油包水型的粘的液体或半固态的乳剂。由分散在含有效组分的石油或亲水石油里吸收的粉末组成的糊剂也是适用的。许多闭合装置可被用于释放有效组分进入血流里，诸如覆盖含有有效组分含或不含载体的贮器的半透膜，或含有有效组分的基层。其它闭合装置在文献里已知。
另外，本发明的抗氧化剂可以用作溶液、霜或洗液，将其与药用可接受的赋形剂配伍，活性化合物含量0.1-5％，优选2％，用于给感染真菌区域施药。
所需的测量根据使用的特定的成分、给药途径、呈现的症状的严重性和被处理的特定目标而不同。基于在标准药理学测试过程所得的结果，活性化合物的计划每日剂量应为0.02μg/kg-500μg/kg。治疗通常从小于最佳化合物剂量的小剂量开始。然后增加剂量-直达到在这些情况下的最佳作用；根据基于各个被处理的实际情况的给药物理条件确定用于口服、肠胃外、鼻内或腹膜内给药的最精确剂量。优选药用化合物是单位剂量形式，例如，片剂或胶囊。在这样的形式里，成分被再分为含有适当量的有效组分的单元剂；单位剂形可以是被包裹的成分，例如被包裹的粉末、药瓶、安瓿、预装的注射器或含液体的sachets。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或可以是任何这样的成分的适当量的组合形式。

Claims (4)

1.8，9-脱氢雌酮或8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯的药用可接受盐在制备抑制或治疗由自由基导致的疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中3-硫酸酯的药用可接受盐是碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含有1-6个碳原子的烷基胺盐或每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基胺盐。
3.8，9-脱氢雌酮或8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯的药用可接受盐在制备抑制与酶、离子通道、结构蛋白和膜脂质的自由基反应的药物中的用途。
4.8，9-脱氢雌酮或8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯的药学上可接受的盐在制备一种抑制和下列疾病发展有关的内生的自由基的药物中的用途，所述疾病包括癌症、中枢神经系统紊乱、骨疾、衰老、炎症、末梢血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿、预防消肿损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合症、中枢神经系统创伤或发作，或在消肿过程中的损伤。
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