KR100418237B1 - 알파,알파'-디아미노알콜의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-보호된 L-페닐알라닌 저급-알킬 에스테르 및 상응하는 N-보호된 α-아미노-α'-할로케톤 및 α-아미노-α'-할로알콜을 통해 하기 일반식(I)의 α,α'-디아미노알콜을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

알파, 알파'-디아미노알콜의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A ALPHA, ALPHA'-DIAMINOALCOHOL}
본 발명은 하기 일반식(I)의 α,α'-디아미노알콜, 일명 2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급 부틸-데카하이드로(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 예를 들면, 유럽 특허 공개공보 제 0,432,695 호의 실시예 1 및 미합중국 특허 공개공보 제 5,196,438 호에 구체적으로 기술되어 있고, 약학적으로 활성있는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 중요하다. 따라서, 상기 특허 공개공보의 실시예 1 및 3에 개시된 바대로, 일반식(I)의 화합물을 바이러스성 감염, 특히 HIV및 기타 레트로바이러스로 인한 감염의 치료에 적합한 약학적으로 활성있는 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 하기 (a) 내지 (f)의 단계를 포함한다:
(a) L-페닐알라닌 저급 알킬 에스테르를 일반식 ClCOOR1(여기서, R1은 하기 정의된 바와 같다)의 클로로포름산 에스테르와 반응시키는 단계;
(b) 그 결과 생성되는 하기 일반식(II)의 디에스테르를 할로겐화 메틸리튬과 반응시키는 단계;
(c) 그 결과 생성되는 하기 일반식(III)의 할로겐화 α-아미노케톤을 환원시키는 단계;
(d) 그 결과 생성되는 하기 일반식(IV)의 할로겐화 α-아미노알콜을 염기로 고리화 반응시키는 단계;
(e) 그 결과 생성되는 하기 일반식(V)의 [(S)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐에틸]-카밤산 에스테르를 하기 일반식(VI)의 N-3급 부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드와 반응시키는 단계; 및
(f) 그 결과 생성되는 하기 일반식(VII)의 메틸 (1S,2R)-[1-벤질-3-[(3S, 4aS, 8aS)-3-3급-부톡시 카바모일 -옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일]-2-하이드록시-프로필]-카바메이트를 염기로 처리하는 단계:
상기식에서,
R은 저급 알킬이고;
R1은 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
X는 할로겐이다.
상기 "저급-알킬"이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 칭한다.
일반식(II)의 디에스테르는, L-페닐알라닌을 메탄올과 같은 저급-알카놀에서 티오닐 클로라이드와 함께 가열하고, 저급의 알카놀을 증발시키고, 그 결과 생성되는 L-페닐알라닌 저급-알킬 에스테르와 일반식 ClCOOR1의 클로로포름산(여기서, R1은 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이다)을 케틸에틸케톤과 같은 케톤, 3급 부틸메틸에테르와 같은 에테르 또는 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중에서, 저급-알킬아미드 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기와 물의 존재하에서, 0 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도 및 pH 4 내지 10, 바람직하게는 6 내지 7에서 반응시킴으로써 공지된 방법에 따라 제조한다.
그 결과 생성되는 디에스테르(II)의 할로메틸화는 바람직하게는 동일반응계에서 생성되는 할로겐화 메틸리튬을 사용하여 촉진한다. 후자는 -20 및 -120℃에서, 바람직하게는 -80℃에서 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 디할로겐화 메탄, 바람직하게는 브로모클로로메탄과 저급-알킬 리튬, 바람직하게는 부틸리튬 또는 헥실리튬을 사용하여 통상 제조한다.
디에스테르(II)의 할로겐화 α-아미노케톤(III)으로의 할로메틸화는 통상 하기 (a) 내지 (b) 단계에 의해 수행한다:
(a) 하기 일반식(II)의 디에스테르를 저급의 알킬리튬 및 일반식 ClSi(R2, R3, R4)(여기서, R2, R3및 R4는 저급-알킬 또는 페닐이다)의 유기클로로실란과 반응시키는 단계; 및
(b) 중간체로서 형성된 하기 일반식(VIII) 또는 (IX)의 실릴-보호된 화합물을 디할로겐화 메탄 및 저급-알킬 리튬의 존재하에서 반응시키는 단계:
상기식에서,
R은 저급-알킬이고;
R1은 저급알킬, 벤질 또는 페닐이고,
R2, R3및 R4는 저급알킬 또는 페닐이다.
놀랍게도, 디에스테르(II)내의 카바메이트 그룹을 실릴 그룹으로 보호하고 상기 일반식 (VIII) 또는 (IX)의 화합물을 중간체로서 형성함으로써 수득율을 현저하게 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 부틸-리튬 또는 헥실리튬을 바람직하게는 저급-알킬 리튬으로서 사용하고 클로로트리메틸실란을 바람직하게는 유기클로로실란 ClSi(R2, R3, R4)으로서 사용한다. 더우기, 상당히 더적은 저급의 알킬-리튬 및 디할로겐화 메탄을 사용하였을때 거의 완전한 전환이 이루어질 수 있다.
할로메틸 케톤(III)의 환원은 통상적으로는 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매중에서 -30 내지 80℃에서, 바람직하게는 -15 내지 50℃에서, 임의로는 감압상태에서, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드, 또는 바람직하게는 알루미늄 트리-알콕사이드 또는 리튬 알루미늄 트리-알콕시하이드라이드를 사용하여 수행한다. "알콕사이드"란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 옥사이드, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 옥사이드와 같은 1 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 산화물을 포함한다. 상기 알루미늄 화합물은 동일하거나 상이한 알콕사이드 그룹을 가질 수 있다. 알루미늄 트리-이소프로폭사이드 및 알루미늄 트리-2급-부톡사이드가 특히 바람직한 화합물이다. 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드, 알루미튬 트리-이소프로폭사이드 및 알루미늄 트리-2급-부톡사이드는 95:5의 (1S, 2S) 및 (1S, 2R) 이성질체 할로하이드린 (IV)의 의외로 높은 입체선택성을 생성하고, 이들은 99%보다 높은 광학 순도 및 높은 수득율로 반응 매체로부터 결정화된다.
일반식(IV)의 할로하이드린의 폐환 반응은 에탄올과 같은 용매, 바람직하게는 톨루엔/물 혼합물중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에, 0 내지 80℃에서, 바람직하게는 40 내지 50℃에서 통상적으로 수행되고, 이에 의해 형성되는 일반식(V)의 에폭사이드는 정제할 필요가 없다.
일반식(V)의 에톡사이드와 아미드(VI)의 반응은 통상적으로는 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 저급-알카놀, 바람직하게는 에탄올중에서 환류 온도, 바람직하게는 20 내지 100℃, 특히 80℃에서 가열함으로써 수행한다.
일반식(VII)의 화합물로부터 N-보호기의 절단은 통상적으로는 물, 에탄올 또는 그들의 혼합물과 같은 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 환류 온도, 바람직하게는 20 내지 100℃에서, 특히 80℃에서 가열시킴으로써 수행한다.
R1이 메틸인 일반식(III) 및 (IV)의 화합물, 특히 메틸(S)-1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카바메이트 및 메틸 (1S, 2S)-(1-벤질-3-클로로-2-하이드록시프로필)카바메이트, 및 R1이 메틸인 일반식(V) 및 (VII)의 화합물, 즉 메틸[(S)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페네틸]카바메이트 및 메틸 (1S,2R)-[1-벤질-3-[(3S, 4aS, 8aS)-3-3급-부톡시-카바모일-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일]-2-하이드록시프로필]카바메이트는 신규 물질이고 또한 본 발명의 목적이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조할 수 있는 일반식(I), (III) 및 (IV)의 화합물 및 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반식(III) 및 (IV)의 화합물의 용도를 포함한다.
출발물질로 사용된 일반식(VI)의 화합물은 공지되어 있고 유럽 특허 공개공보 제 0,432,695 호 및 미합중국 특허 공개공고 제 5,196,438 호에 개시된 일반식(VII)의 화합물에 해당된다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 특정 방법으로 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
0℃에서 160㎖의 티오닐 클로라이드를 800㎖의 메탄올에 적가하였다. 상기 혼합물을 330.4g의 L-페닐알라닌으로 처리하고 2.5 시간 동안 45℃로 가열하였다. 그 결과 생성되는 용액을 완전히 농축시키고 잔여물을 1.6ℓ의 물에 넣고, 40%의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6 내지 7로 유지하면서 0℃에서 185㎖의 메틸 클로로포르메이트로 처리하였다. 상기 용액을 톨루엔으로 추출하고 물로 세척한후, 추출액을 농축시켜 잔여물을 45℃/0.1 mbar에서 건조시켜 474.6g의 순수 메틸 (S)-2-메톡시카보닐아미노-3-페닐-프로피오네이트를 수득하였다(수득율 100%). IR(KBr): 3338m(NH), 1726s br. (C=O), 1531s(아미드 II).
실시예 2
헥산중의 2.6 몰의 헥실리튬 용액 41.7㎖을 -80℃에서 60㎖의 테트라하이드로푸란중의 9.50g의 메틸 (S)-2-메톡시카보닐아미노-3-페닐-프로피오네이트 및 3.22㎖의 브로모클로로메탄의 용액에 적가하였다. 추가로 2.14㎖의 브로모클로로메탄을 첨가하고 상기 혼합물을 다시 23㎖와 헥실리튬 용액으로 처리하고 추가로 1.54㎖의 브로모클로로메탄을 첨가하고 상기 혼합물을 다시 7.7㎖의 헥실리튬 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 -80℃에서 15㎖의 20% 메탄올성 염산으로 처리하고, 22℃로 가온하고 100㎖의 물 및 40㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석하였다. 상기 층을 분리하고 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 40㎖의 에틸 아세테이트 및 160㎖의 헥산으로 재결정화하고 결정을 건조시켜 3.83g의 순수 메틸 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소-프로필)-카바메이트를 수득하였다(수득율 37%). 융점 121-122℃. IR(KBr): 3336s(NH), 1737s 및 1686s(C=O), 1535s(아미드 II).
실시예 3
헥산중 2.6몰 헥실리튬의 용액 15.4㎖을 -80℃에서 60㎖의 테트라하이드로푸란중의 9.50g의 메틸 (S)-2-메톡시카보닐아미노-3-페닐-프로피오네이트의 용액에 적가하였다. 그런다음 상기 혼합물을 5.60㎖의 클로로트리메틸실란으로 처리하였다. 그 결과 생성되는 현탁액을 교반하고 3.22㎖의 브로모클로로메탄으로 처리하였다. 그런다음 18.4㎖의 헥실리튬 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 -80℃에서 11㎖의 20% 메탄올성 염산으로 처리하고 22℃로 가온하고 100㎖의 물 및 40㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시키고 상기 결정을 건조시켜 720g의 순수 메틸 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소-프로필)-카바메이트를 수득하였다(수득율 70%). 융점 122-123℃. IR(KBr): 3336s(NH), 1737s 및 1686s(C=O), 1535s(아미드 II).
실시예 4
(A) -15℃에서 33.06g의 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드를 280㎖의 에탄올중의 25.57g의 메틸 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소-프로필)카바메이트의 현탁액에 소량씩 나누어 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 140㎖의 3N 염산 및 170㎖의 물로 가수분해하였다. 상기 현탁액을 370㎖로 농축시키고 여과하고 잔여물을 물/에탄올(4:1)로 세척하고 건조시켜 23.27g의 순수한 이성질체 메틸 (1S,2S)-(1-벤질-3-클로로-2-하이드록시-프로필)-카바메이트를 수득하였다(수득율 90%). 융점 163-164.5℃. IR(KBr): 3323s, br. (NH, OH), 1689(C=O), 1546s(아미드 II).
(B) 22℃에서 25.57g의 메틸 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소-프로필)-카바메이트를 260㎖의 이소프로판올중의 21.44g의 알루미늄 이소프로폭사이드의 현탁액에 소량씩 나누어 첨가하였다. 상기 현탁액을 50℃/400mbar에서 2시간동안 교반하고 0℃에서 100㎖의 3N 염산으로 가수분해하고 125㎖로 농축시키고 125㎖의 물로 희석하고 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 잔여물을 물/이소프로판올(4:1)로 세척하고 건조시켜 13.01g의 이성질적으로 순수한 메틸 (1S,2S)-(1-벤질-3-클로로-2-하이드록시-프로필)-카바메이트를 수득하였다(수득율 89%). 융점 162-163.5℃. IR(KBr): 3323s, br. (NH, OH), 1689(C=O), 1546s(아미드 II).
실시예 5
-15℃에서 3.75g의 나트륨 보로하이드라이드를 275㎖의 메탄올중의 46.03g의 메틸 (S)-(1-벤질-3-클로로-2-옥소-프로필)카바메이트의 현탁액에 소량씩 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 21㎖의 아세트산 및 460㎖의 물로 희석하고 -15℃에서 1시간동안 교반하고 여과하였다. 상기 잔여물을 물로 세척하고 430㎖의 이소프로판올로부터 재결정화하고 상기 결정을 건조시켜 28.68g의 메틸-(1-벤질-3-클로로-2-하이드록시-프로필)-카바메이트의 (1S, 2S) : (1S, 2R)의 98:2 혼합물을 수득하였다(수득율 62%). 융점 161.5-162.5℃. IR(KBr): 3323s, br. (NH, OH), 1689s(C=O), 1546s(아미드 II).
실시예 6
28.35g의 메틸 (1S,2S)-(1-벤질-3-클로로-2-하이드록시 -프로필)-카바메이트, 8.8g의 수산화나트륨 및 110㎖의 톨루엔 및 110㎖의 물의 혼합물을 40℃에서 교반하고 유기층을 물로 세척하고 농축시켰다. 잔여 메틸 [(S)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐-에틸]-카바메이트를 130㎖의 에탄올에 넣고 26.22g의 N-3급-부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드로 처리하고 5.3 시간동안 가열 환류시켰다. 현탁액을 80㎖의 물로 희석하고 22℃로 냉각시키고 여과하고 잔여물을 에탄올/물의 1:1 혼합물로 세척하고 건조시켜 46.30g의 메틸 (1S,2R)-[1-벤질-3-[(3S, 4aS, 8aS)-3-3급-부톡시카바모일-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일]-2-하이드록시-프로필]-카바메이트를 수득하였다(수득율 92%).
융점 194-195℃. IR(KBr): 3411m 및 3317m(NH, OH), 1715s 및 1659s(C=O), 1548s(아미드 II).
실시예 7
90㎖의 에탄올, 90㎖의 물중의 41.37g의 메틸 (1S,2R)-[1-벤질-3-[(3S, 4aS, 8aS)-3-3급-부톡시카바모일-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일]-2-하이드록시-프로필]-카바메이트 및 23.0g의 수산화나트륨의 현탁액을 3.5시간동안 가열 환류시키고 45㎖의 물로 희석하고 22℃로 냉각시키고 분리된 고체를 여과해내고 에탄올/물의 1:4 혼합물로 세척하고 건조시켜 35.35g의 순수한 2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐-부틸]-N-3급-부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드를 수득한다(수득율 98%). 융점 173-175℃. IR(KBr): 3435m, br. (NH, OH), 1665s(C=O), 1562m(아미드 II).

Claims (7)

  1. (a) L-페닐알라닌 저급 알킬(탄소수 1 내지 8) 에스테르를 일반식 ClCOOR1(여기서, R1은 하기 정의된 바와 같다)의 클로로포름산 에스테르와 반응시키는 단계;
    (b) 그 결과 생성되는 하기 일반식(II)의 디에스테르를 할로겐화 메틸리튬과 반응시키는 단계;
    (c) 그 결과 생성되는 하기 일반식(III)의 할로겐화 o -아미노케톤을 환원시키는 단계;
    (d) 그 결과 생성되는 하기 일반식(IV)의 할로겐화 α-아미노알콜을 염기로 고리화 반응시키는 단계;
    (e) 그 결과 생성되는 하기 일반식(V)의 [(S)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐에틸]-카밤산 에스테르를 하기 일반식(VI)의 N-3급 부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드와 반응시키는 단계; 및
    (f) 그 결과 생성되는 하기 일반식(VII)의 메틸 (1S,2R)-[1-벤질-3-[(3S, 4aS, 8aS)-3-3급-부톡시카바모일-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일]-2-하이드록시-프로필]-카바메이트를 염기로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 일반식(I)의 2-[3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-3급-부틸-데카하이드로(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드의 제조방법.
    상기 식에서,
    R은 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬이고;
    R1은 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    X는 할로겐이다.
  2. (a) 하기 일반식(II)의 디에스테르를 탄소수 1 내지 8의 저급-알킬 리튬 및 일반식 ClSi(R2, R3, R4)(여기서, R2, R3및 R4는 하기 정의된 바와 같다)의 유기클로로실란과 반응시키는 단계; 및
    (b) 중간체로서 형성된 하기 일반식(VIII) 또는 (IX)의 실릴-보호된 화합물을 디할로겐화 메탄 및 탄소수 1 내지 8의 저급-알킬 리튬의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식(III)의 할로겐화 α-아미노케톤의 제조방법:
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    R은 탄소수 1 내지 8의 저급-알킬이고;
    R1은 탄소수 1 내지 8의 저급-알킬, 벤질 또는 페닐이고,
    R2, R3및 R4는 탄소수 1 내지 8의 저급-알킬 또는 페닐이다.
  3. 알루미늄 트리알콕사이드 또는 리튬 알루미늄 트리알콕시하이드라이드를 환원제로서 사용함을 포함하는, 하기 일반식(III)의 α-아미노케톤을 환원시키는 방법:
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고 R1은 탄소수 1 내지 8의 저급-알킬, 벤질 또는 페닐이다.
  4. 하기 일반식(III) 또는 (IV)에서 X가 할로겐이고 R1이 메틸인 화합물, 특히 메틸 (S)-1-벤질-3-클로로-2-옥소프로필)카바메이트 또는 메틸 (1S, 2S)-(1-벤질-3-클로로-2-하이드록시프로필)카바메이트.
  5. 하기 일반식 (V) 또는 (VII)에서 R1이 메틸인 화합물, 즉 메틸[(S)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페네틸]카바메이트 또는 메틸(1S,2R)-[1-벤질-3-[(3S, 4aS, 8aS)-3-3급-부톡시-카바모일-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일]-2-하이드록시프로필]카바메이트.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 하기 일반식(I)의 2-[3(S)-
    아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐-부틸]-N-3급-부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복사미드를 제조하기 위한 화합물:
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
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